sø- & handelsrettens retsbog

(1)om stridspatentets og -brugsmodellernes genstand går ud over indholdet af ansøgningen (spørgsmål om manglende basis),

(2)om stridspatentet og -brugsmodellerne angår en opfindelse, som ikke er så tydeligt beskrevet, at en fagmand på grundlag af beskri- velsen kan udøve den (spørgsmål om utilstrækkelig beskrivelse), samt

(3)om opfindelsen i stridspatentet og -brugsmodellerne adskiller sig væsentligt fra det, der var kendt før ansøg- ningens indleveringsdag (spørgsmål om opfindelseshøjde henholdsvis frembringelseshøjde). såfremt sø- og handelsretten måtte finde, at stridspatentet og stridsbrugsmodellerne er gyl- dige, er der mellem parterne enighed om, at orifarm generics a/s (herefter ”orifarm”) ved sin markedsføring i danmark af det generiske lægemiddel ”orivast”, som er et depotplaster til brug for behandlingen af demens og alzheimers-sygdom, krænker stridspatentet og stridsbrugsmodellerne (både den af orifarm markedsførte orivast i styrkerne 4,6 mg/24 ti- mer, 9,5 mg/24 timer og 13,3 mg/25 timer). gyldighedsspørgsmålet er udskilt til særskilt behandling og afgørelse, jf. retsplejelovens § 253, således at behandlingen af parternes påstande vedrørende frigivelse af sikkerhed samt parternes erstatningspåstande er udskudt til et senere tidspunkt. parterne er enige om, at der først træffes afgørelse om sagsomkostninger i forbindelse med afslutningen af sagen. novartis har under denne delforhandling af sagen nedlagt følgende endelige påstande:

1. principalt: orifarm skal anerkende, at fremstilling, udbud, bringe i omsætning eller an- vendelse af lægemidlet orivast 4,6 mg/24 timer depotplaster, orivast 9,5 mg/24 timer depotplaster og orivast 13,3 mg/24 timer depotplaster i danmark, jf. d.sp.nr. 28273, el- ler import eller besiddelse med et sådant formål udgør en krænkelse af novartis’ ret- tigheder, så længe dansk patent nr. dk/ep 2 292 219 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 0014 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 0059 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00015 er i kraft. -3- orifarm forbydes at fremstille, udbyde, bringe i omsætning eller anvende lægemidlet orivast 4,6 mg/24 timer depotplaster, orivast 9,5 mg/24 timer depotplaster og orivast 13,3 mg/24 timer depotplaster i danmark, jf. d.sp.nr. 28273, eller importere eller besid- de det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. dk/ep 2 292 219 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00014 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 0059 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00015 er i kraft. subsidiært: orifarm skal anerkende, at fremstilling, udbud, bringe i omsætning eller anvendelse af lægemidlet orivast 4,6 mg/24 timer depotplastre i danmark, jf. d.sp.nr. 28273, eller import eller besiddelse med et sådant formål udgør en krænkelse af novar- tis’ rettigheder, så længe dansk patent nr. dk/ep 2 292 219 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00014 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00059 og/eller dansk brugs- model nr. br 2013 00015 er i kraft. orifarm forbydes at fremstille, udbyde, bringe i omsætning eller anvende lægemidlet orivast 4,6 mg/24 timer depotplastre i danmark, jf. d.sp.nr. 28273, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. dk/ep 2 292 219 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00014 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00059 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00015 er i kraft.
2. orifarm skal anerkende, at anvendelse af det danske produktresumé for orivast i for- bindelse med udbud, bringe i omsætning eller anvendelse af produkter udgør en krænkelse af novartis’ rettigheder, så længe dansk patent nr. dk/ep 2 292 219 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00014 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00059 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00015 er i kraft.
3. orifarm skal anerkende, at anvendelse af den danske indlægsseddel for orivast i for- bindelse med udbud, bringe i omsætning eller anvendelse af produkter udgør en krænkelse af novartis’ rettigheder, så længe dansk patent nr. dk/ep 2 292 219 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00014 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00059 og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00015 er i kraft. -4-
4. det statueres, at pålægget til orifarm om at tilbagekalde allerede skete leverancer af orivast, jf. d.sp.nr. 2873, i henhold til den principale påstand 1, fra alle erhvervsmæssi- ge kunder, herunder koncernforbundne selskaber og apoteker, hvortil levering var fo- retaget af orifarm, var berettiget. novartis har på grundlag af sine påstande i sagen nedlagt påstand om frifindelse over for orifarms selvstændige påstande. over for orifarms selvstændige påstand 6 har novartis subsidiært nedlagt påstand om frifindelse for så vidt angår stridsbrugsmodellerne. orifarm har nedlagt påstand om frifindelse over for novartis’ påstande. orifarm har under sagen endvidere nedlagt følgende selvstændige endelige påstande:
5. patent dk/ep 2 292 219 erklæres ugyldigt i sin helhed.
6. dansk brugsmodel nr. br 2013 00014 og dansk brugsmodel nr. br 2013 0059 erklæres ugyldige i deres helhed.
7. dansk brugsmodel nr. br 2013 00015 erklæres ugyldig i sin helhed.
8. rettens dom i nærværende sag om ophævelse af forbuddet og tilknyttede accessoriske foranstaltninger pålagt orifarm skal være eksigibel, uanset om afgørelsen appelleres før fuldbyrdelsesfristens udløb. nærværende hovedsag er anlagt af novartis i henhold til retsplejelovens § 425 som følge af det midlertidige forbud, der blev nedlagt mod orifarm den
9. august 2014 af sø- og han- delsretten (sag a-6-14), jf. nærmere herom nedenfor. -5- oplysningerne i sagen sagens parter novartis ag er en af verdens største internationale producenter af lægemidler. selskabet dri- ver bl.a. virksomhed inden for forskning og udvikling af originale lægemidler. novartis healthcare a/s er novartis ag’s danske datterselskab. orifarm generics a/s er et selskab i orifarm-koncernen, der markedsfører en lang række ge- neriske lægemidler. de omhandlede produkter exelon i 2007 ansøgte novartis om og opnåede markedsføringstilladelse til det transdermale tera- peutiske system (herefter ”tts”) exelon® (herefter ”exelon”) depotplastre hos det europæi- ske lægemiddelagentur. exelon er godkendt til brug i eu, og der er på nuværende tids- punkt udstedt godkendelse til et 4,6 mg/24 timer depotplaster, der er på 5 cm² (indeholdende 9 mg af aktivstoffet rivastigmin), et 9,5 mg/24 timer depotplaster, der er på 10 cm² (indehol- dende 18 mg rivastigmin), og et 13,3 mg/24 timer depotplaster, der er på 15 cm² (indehol- dende 27 mg rivastigmin). af det fremlagte produktresumé for exelon-plastrene fremgår, at produktet anvendes i en metode til symptomatisk behandling af let til moderat svær alz- heimers demens. i behandlingen administreres rivastigmin i en godkendt dosis. behandlin- gen indledes med en dosis på 4,6 mg per 24 timer administreret i et 5 cm² stort depotplaster indeholdende 9 mg rivastigmin. efter mindst fire ugers behandling, og hvis denne dosis iføl- ge den behandlende læge tåles godt, bør dosis øges til 9,5 mg per 24 timer administreret i 10 cm² stort depotplaster indeholdende 18 mg rivastigmin. hvis også denne dosis ifølge den behandlende læge tåles godt, kan der endvidere om nødvendigt foretages yderligere optitre- ring af rivastigmin-dosis ved hjælp af det 15 cm² store depotplaster. -6- exelon findes også som et oralt kapseldosisregime for rivastigmin, som har været kendt og anvendt til behandling af alzheimers siden
10. produktresuméet for exelon-kapseldosisre- gimet er også fremlagt under sagen. for en beskrivelse af kapselbehandlingen henvises til gengivelsen af stridspatentet nedenfor, herunder særligt stridspatentets eksempel iv. orivast den
11. april 2013 fik orifarm markedsføringstilladelse fra sundhedsstyrelsen til i danmark at markedsføre et tts benævnt ”orivast”. som tilfældet er med exelon-tts’et, findes ori- vast i et 4,6 mg/24 timer depotplaster, der er på 5 cm² (indeholdende 9 mg rivastigmin), et 9,5 mg/24 timer depotplaster, der er på 10 cm² (indeholdende 18 mg rivastigmin), og et 13,3 mg/24 timer depotplaster, der er på 15 cm² (indeholdende 27 mg rivastigmin). af det danske produktresumé for orivast fremgår, at dette produkt også anvendes til symptomatisk til be- handling af let til svær moderat alzheimers demens. behandlingsforløbet med orivast sva- rer til behandlingsforløbet med exelon. novartis’ patent- og brugsmodelrettigheder stridspatentet novartis er indehaver af dansk patent nr. dk/ep 2 292 219 (bilag 1) (stridspatentet), der har prioritet fra den
12. december
13. af den danske oversættelse af stridspatentet fremgår bl.a.: ”< den foreliggende opfindelse angår rivastigmin som fri base eller i form af et farma- ceutisk acceptabelt salt, til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori rivastigmin ad- ministreres i et transdermalt terapeutisk system og hvor startdosis er som defineret i krav
14. baggrund for opfindelsen -7- transdermale terapeutiske systemer (tts’er) og deres fremstilling er almindelig kendt i teknikken. ep 1047409 omtaler et tts, der indeholder rivastigmin og en anti- oxidant. gb 2203040 omtaler et tts, der indeholder rivastigmin og en hydrofil poly- mer. disse tts’er har værdifulde egenskaber. imidlertid er der et behov for yderligere tts’er med forbedrede egenskaber. der er især et behov for at tilvejebringe tts’er til forbedring af komplians, vedhæftning, tolerabilitet og/eller sikkerhed. de 19918106a1 omtaler et tts der omfatter mindst et farmaceutisk aktivt stof og et neutraliseret syrepolyakrylat tryksensitivt klæbemiddel hvori rivastigmin er omtalt som et egnet farmaceutisk aktivt stof. tse francis l. s. et al., pharmaceutical research, vol 15, no. 10

(1998), pages 1614- 1620 omtaler transdermal, oral og intravenøs administrering af rivastigmin til mini- grise. således er det et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et tts med forbedrede komplians-, vedhæftnings-, tolerabilitets- og/eller sikkerhedsegenskaber. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et tts med en forholdsvis stor mængde aktivt stof, som har en klæbestyrke til at sikre sik- ker påføring i hele påføringstidsrummet. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et tts med en forholdsvis stor mængde aktivt stof uden at have et uhensigtsmæssigt stort areal. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et tts med forbedrede klæbeegenskaber uden at ændre frigivelsesprofilen for det aktive stof. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en be- handlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt forbedrer rivastigmins virkningsfuldhed og tolerabilitet. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en be- handlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt nedsætter den nødvendige tid og de nødvendige ressourcer til at administrere ri- vastigmin til opnåelse af en terapeutisk fordel. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en be- handlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt forbedrer komplians med rivastigminbehandling. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en be- handlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der har væsentlig mindre inter-individuel variation med hensyn til de plasmakoncentrationer af ri- vastigmin, som er nødvendige for at opfinde en terapeutisk fordel uden uacceptable bivirkninger. -8- dette opnås ved et tts som defineret i det tilhørende krav. resume af opfindelsen udførselsformer af den foreliggende opfindelse fremgår af det tilhørende uafhængi- ge krav. i ét aspekt angår den foreliggende opfindelse rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse, behand- ling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori ri- vastigmin administreres i et tts, og hvor startdosis er som defineret i krav 1. fig. 1 viser et søjlediagram, der illustrerer de forskellige klæbestyrker for et tts med et yderligere silikoneklæbelag (tts nr. 2) og et tts uden noget yderligere silikone klæbelag (tts nr. 1). fig. 2 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for ri- vastigmin gennem human hud i fuld tykkelse, administreret ved hjælp af et tts med et yderligere silikoneklæbelag (tts nr. 2) eller et tts uden noget yderligere siliko- neklæbelag (tts nr. 1). fig. 3 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for ri- vastigmin gennem en eva-membran, administreret ved hjælp af et tts med et yder- ligere silikoneklæbelag (tts nr. 2) eller et tts uden noget yderligere silikoneklæbe- lag (tts nr. 1). fig. 4 viser et diagram, der illustrerer plasma-pk-profiler efter administrering af kapsler (ovenfor) eller tts nr. 2 (nedenfor). < resultaterne af de af ansøgeren udførte forsøg med transdermal påføring af aktive stoffer til behandling af alzheimers sygdom kan selvfølgelig overføres til andre grupper aktive stoffer. det kan derfor generelt fastslås, at en tiltagende andel af ak- tivt stof i tts’ets klæbende polymermatrix for mange aktive stoffer nedsætter tts’ets klæbeegenskaber betydeligt, hvis de aktive stoffer er faste ved stuetemperatur. hvis de aktive stoffer er i flydende tilstand ved stuetemperatur, må store mængder såkald- te ”fortykkelsespolymere” (f.eks. cellulose- eller polyacrylatderivater) sædvanligvis tilsættes for at opnå mekanisk forarbejdelighed af de polymere, hvilket også fører til en nedsættelse af klæbeegenskaberne. i en udførselsform tilvejebringer den foreliggende beskrivelse tts’er, der omfatter et bagsidelag, et reservoir, der indeholder mindst ét aktivt stof og en polymer, et klæbe- lag, der omfatter en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier). et tts ifølge beskrivelsen udviser forbedrede klæbeegenskaber. endvidere har det således opnåede tts meget overraskende i det væsentlige samme frigivelsesprofil, når det sammenlignes med et standard-tts. den foreliggende opfindelse angår endvidere væsentlig forbedring af rivastigmins virkningsfuldhed og tolerabilitet, ved påføring af et tts i området 2 til 50 cm 2, idet præparatet tilvejebringer en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration på ca. 1 til -9- 30 ng/ml fra et gennemsnit på ca. 2 til 16 timer efter påføring og en auc 24h på ca. 25 til 450 ng h/ml efter gentagen ”qd” administrering (dvs. én gang daglig). et tts som anvendt i opfindelsen udviser ganske overraskende forbedret tolerabili- tet, især med hensyn til gastrointestinale uønskede begivenheder, såsom kvalme og opkastning, i forhold til ækvivalente dosisniveauer (auc24h) af exelon®-kapsler. < i en foretrukken udførelsesform har tts’et et størrelsesområde fra 2 til 50 cm², især 5 til 20 cm². i en foretrukken udførelsesform tilvejebringer tts’et en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af rivastigmin på 1 til 30·ng/ml fra et gennemsnit på 2 til 16 ti- mer efter påføring med en auc24h, på 25 til 450 ng h/ml, og især tilvejebringer tts’et en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af rivastigmin på 2,5 til 20 ng/ml fra et gennemsnit på 4 til 12 timer efter påføring med en auc24h på 45 til 340 ng h/ml. i en yderligere udførelsesform hvori tts’et omfatter et klæbelag omfattende en sili- konepolymer og en klæbeformidler (tackifier) og et reservoir omfattende et aktivt stof i form af en polymermatrix indeholder ikke blot polymatrixen de aktive stoffer, men også silikoneklæbelaget. i et yderligere aspekt tilvejebringer opfindelsen rivastigmin i fri base form eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse ved forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af demens hvori rivastigminen administreres i et tts og startdo- sis er som defineret i krav 1. i et yderligere aspekt tilvejebringer opfindelsen rivastigmin til anvendelse i en frem- gangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af demens forbin- delse med parkinsons sygdom hvori rivastigminen administreres i et tts og startdo- sis er som defineret i krav 1. i et yderligere aspekt tilvejebringer opfindelsen rivastigmin til anvendelse i en frem- gangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af alzheimers syg- dom hvori rivastigminen administreres i et tts og startdosis er som defineret i krav 1. fremstillingen af et tts ifølge opfindelsen kan udføres ved en vilkårlig fagmanden bekendt fremgangsmåde. en metode til fremstilling af tts’et anvendt i den foreliggende opfindelse omfatter passende følgende trin:

1. a)fremstilling af en klæbemiddelopløsning indeholdende det aktive stof,
2. b)påføring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof,
3. c)tørring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof
4. d)fremstilling af silikone-klæbemiddelopløsningen,
5. e)påføring af silikone-klæbemiddelopløsningen,
6. f)laminering af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof med sili- koneklæbemiddelopløsningen,
7. g)udstansning og anbringelse i en lomme. - 10 - om rivastigmins biofarmaceutiske egenskaber i mennesker er kun lidt blevet publi- ceret detaljeret. det absorberes hurtigt og fuldstændigt. vi har fundet, at det hoved- sagelig metaboliseres ved hydrolyse med esteraser, f.eks. acetyl- og butyryl- cholinesterase, og har en plasmahalveringstid på 1 time. det er genstand for præsy- stemisk og systemisk stofskifte. vi har nu fundet, at et tts, der indeholder rivastig- min, kan fremstilles med fordelagtige egenskaber, f.eks. bedre tolerabilitet. en fagmand er fortrolig med, hvorledes et tts med de ovenfor definerede plasma- profiler skal fremstilles. en fagmand vil værdsætte, at sådanne plasmaprofiler kan opnås ved at variere f.eks.:  sammensætningen af den første og/eller den anden komponent, f.eks., arten og mængden af excipienser og/eller aktive stoffer,  typen af klæbelaget,  plasterets dimension et tts kan formuleres med henblik på følgende aspekter:  tiden indtil frigivelsen af det aktive stof (forhalingstid),  frigivelseshastigheden af det aktive stof (hurtig eller langsom),  varigheden af frigivelsen af det aktive stof (lang eller kort),  nedsættelse af first-pass-metabolisme,  forbedring af patienternes komplians,  nedsættelse af påføringsintervaller. sådanne aspekter kan iagttages i standardopløsningsforsøg in vitro, f.eks. i vand eller om ønsket i legemsvæsker, f.eks. kunstig mavesaft. om præparater med pålidelig tidsstyret frigivelse, der tillader frigivelse på et forud- bestemt tidspunkt af en enkelt eller gentagne doser af aktive stoffer, er kun lidt blevet publiceret. der består et behov for sådanne præparater, som er kommercielt accep- table. efter omfattende forsøg har vi nu fundet, at det er muligt at producere et tts, der er i stand til på et specifikt tidspunkt, dvs. med en tidsforhaling eller forsinkelse, at frigi- ve et farmaceutisk aktivt middel eller en blanding af aktive midler. f.eks. i det væ- sentlige uafhængigt af koncentrationen og typen af tilstedeværende ioner i det gastrointestinale miljø, f.eks. hydrogenioner og hydroxylioner, dvs. uafhængigt af ph, phosphationer og også uafhængigt af enzymer, der findes i den omgivende le- gemsvæske. de nøjagtige mængder af doser af aktive stoffer og af det tts, der skal administreres, afhænger af et antal faktorer, f.eks. den tilstand, der skal behandles, den ønskede va- righed af behandlingen og det aktive middels frigivelseshastighed. eksempelvis kan den nødvendige mængde af det aktive middel og dets frigivelses- hastighed bestemmes på grundlag af kendte teknikker in vitro eller in vivo ved be- stemmelse af, hvor længe koncentrationen af et bestemt aktivt middel i blodplasmaet forbliver på et acceptabelt niveau til en terapeutisk effekt. - 11 - tts’et anvendt i opfindelsen tillader f.eks. fremstilling af lægemiddelformer til ad- ministrering en gang daglig for patienter, som må indtage mere end en dosis af et ak- tivt middel pr. dag, f.eks. på specifikke tidspunkter, således at deres behandling for- enkles. med sådanne sammensætninger kan tolerabiliteten for rivastigmin forbedres, og dette kan tillade en højere startdosis og et nedsat antal dosistitreringstrin. en ved sammensætningerne forøget tolerabilitet af rivastigmin kan iagttages i stan- darddyreforsøg og i kliniske forsøg. følgende ikke-begrænsende eksempler illustrerer opfindelsen: eksempel i. fremstilling af tts følgende forsøgseksempler udførtes under anvendelse af cholinesteraseinhibitoren rivastigmin i form af dens frie base. til forsøgene fremstilledes to tts’er: tts nr. 1: substratdele med en fladevægt på 60 g/m2 med følgende sammensætning fremstilledes: rivastigmin (fri base) 30,0 vægt% durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt% plastoid® (acrylatcopolymer) 20,0 vægt% vitamin e 0,1 vægt% tts nr. 2: substratdele fremstilledes i form af et tolagspræparat, hvor det ene lag i to- lagspræparatet svarer til tts nr. 1. det nævnte lag forsynes med et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m² i overensstemmelse med følgende sammensætning: bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt% silikoneolie 1,0 vægt% vitamin e 0,1 vægt% mætningsopløseligheden af rivastigmin i form af dets frie base i silikoneklæbemidlet er ca. 5 vægt%. ii. bestemmelse af klæbestyrke begge tts’ers klæbestyrke bestemtes ved fagmanden bekendte fremgangsmåder, idet følgende detaljer toges i betragtning: - størrelse af substratdele: 10 cm2 - prøveplade: stål - aftrækningsvinkel: 90° - aftrækningshastighed: 300 mm/min. for de to tts’er opnåedes de i fig. 7 viste klæbestyrker. diagrammet i fig. 1 viser klart, at påføring af et silikoneklæbelag på acrylatklæbematrixen forøget dens klæbe- styrke signifikant. - 12 - rivastigmin er i form af sin frie base flydende ved stuetemperatur. det var derfor nødvendigt at tilsætte en ”fortykkelsespolymer” (plastoid® b), når der indarbejdedes 30 vægt% aktivt stof. således opnåedes et substrat med lav klæbestyrke. når der an- vendtes et yderligere silikoneklæbelag, er klæbestyrken ca. fem gange klæbestyrken for et sammenligneligt tts uden yderligere silikoneklæbelag. iii. permeeringsegenskaber for at bestemme, om påføringen af et yderligere silikoneklæbelag påvirker frigivel- sen af det aktive stof, afprøvedes permeringen af rivastigmin gennem human hud i fuld tykkelse og eva-membraner for begge tts’er. for permeeringsforsøgene gæl- der følgende betingelser: den humane hud i fuld tykkelse og eva-membranen indførtes hver især i en modifi- ceret franz-diffusionscelle. diffusionsarealet var 1,51 cm2. phosphatpuffer (ph 5,5) med 0,1% natriumazid anvendtes som acceptormedium. acceptormediet havde et rumfang på 9 ml. forsøgstemperaturen indstilledes til 32°c ved hjælp at et vandbad og svarede således til overfladetemperaturen af human hud in vivo. hele acceptormediet udskiftedes med frisk acceptoropløsning efter 8, 24, 32, 48, 56 og 72 timer for at sikre perfekte opløsningsbetingelser i hele forsøgsperioden. indholdet af rivastigmin i acceptormediet bestemtes ved hplc. resultatet af permeeringsforsøgene er vist grafisk i fig. 2 og 3. resultaterne illustrerer, at der praktisk taget ikke iagttoges nogen forskelle med hen- syn til permeeringshastigheder for rivastigmin i form af dens frie base gennem hu- man hud mellem de to tts’er (fig. 2). de små forskelle skyldes sandsynligvis anven- delsen af et biologisk materiale som hud og kan forklares ved lokale hudvariationer som f.eks. mikrolæsioner eller hårfollikler. for at eliminere variationer, der forårsages ved anvendelsen af biologisk materiale, gentoges permeeringsforsøgene under anvendelse af en kunstig membran (eva- membran). de i fig. 3 viste resultater bekræftet de med human hud i fuld tykkelse opnåede resultater, nemlig at de to tts’er ikke afviger med hensyn til deres permee- ringsegenskaber. overraskende har påføringen af det yderligere silikoneklæbelag ingen indflydelse på permeeringen af det aktive stof gennem huden. ifølge den foreliggende beskrivelse kan der derfor produceres tts’er med betydelig højere klæbestyrke, medens deres oprindelige størrelse bevares. iv. farmakokinetiske egenskaber en open-label undersøgelse med parallelle grupper i fire perioder med proportionalt stigende dosis udførtes til bedømmelse af 5 cm², 10 cm², 15 cm² og 20 cm² tts nr. 2 og 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg og 6 mg exelon® kapsler to gange daglig (bid) ved stationær tilstand (steady state) i patienter med let til moderat alzheimers sygdom. - 13 - patienter diagnosticeret med let til moderat alzheimers sygdom randomiseredes til behandling enten med tts nr. 2 eller med kapsler. kriterierne for medtagelse var: mandlige eller kvindelige (ikke fertile) patienter i en alder på 50 til 85 år, som opfyl- der kriterierne (dsm-
8. iv)for demens af alzheimers type. patienterne bør være diag- nosticeret med sandsynlig alzheimers sygdom i overensstemmelse med nincds- adrda-kriterierne med en mmse-bedømmelse på 10-26 (begge inklusive) og ingen andre medicinske tilstande, der kunne påvirke undersøgelsens resultater. på grundlag af tidligere erfaring i kliniske forsøg implementeredes 14 dages tritre- ringstrin til denne undersøgelse. på tidspunktet for denne analyse fuldførte følgende antal patienter hver af de fire pe- rioder og medtoges i den farmakokinetiske bedømmelse: kapsel tts nr. 2 19 patienter med dosis 1,5 mg 2 x dagligt 18 patienter med 5 cm²-dosis 18 patienter med dosis 3,0 mg 2 x dagligt 18 patienter med 10 cm²-dosis 13 patienter med dosis 4,5 mg 2 x dagligt 16 patienter med 15 cm²-dosis 12 patienter med dosis 6,0 mg 2 x dagligt 11 patienter med 20 cm²-dosis rivastigmins farmakokinetik undersøgtes efter begge behandlinger på den sidste dag i hver titreringsperiode, undtagen ved de højeste doser, hvor den undersøgtes på den tredje titreringsdag (for ikke at gå glip af plasmaprøver i tilfælde af tidlige udfald på grund af ringere tolerabilitet). plasmaprøver analyseredes for rivastigmin ved an- vendelse af lc-ms/ms med en nedre mængdebestemmelsesgrænse (lloq) på 0,2 ng/ml. farmakokinetiske ikke-kompartment-standardparametre afledtes af de indi- viduelle plasmakoncentration/tids-profiler under anvendelse af winnonlin pro. de farmakokinetiske parametre for rivastigmin er sammenfattet i tabel 1 (kapselbe- handling) og tabel 2 (behandling med tts nr. 2). de gennemsnitlige profiler over plasmakoncentration mod tiden (±
9. sa)fremgår af fig. 4. under påføringen af tts nr. 2 opnåedes en plateaukoncentration af rivastigmin ved en median tmax på 8,0 timer for alle tts-størrelser. optagelsen tiltog også overpropor- tionalt med tiltagende doser, som det fremgår af tabel 3, men i mindre udstrækning end med kapslen, især for auc24h. den inter-individuelle variation mellem individerne som bedømt ved variations- koefficienterne (cv’erne) for optagelsesparametrene for rivastigmin (cmax og auc24h) var generelt lavere efter administrering med plaster (cv’er på 33-48%) i sammenlig- ning med oral administrering (cv’er fra 39-68%). v. farmakologiske egenskaber tts nr. 2 udviser forbedrede farmakologiske egenskaber i sammenligning med et kapselpræparat som vist i et standarddyreforsøg og i kliniske forsøg. - 14 - - 15 - krav 1. rivastigmin til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administre- res i et transdermalt terapeutisk system (tts), og startdosis er som for et tolaget tts på 5 cm², som indeholder rivastigmin i form af en dosis på 9 mg, hvori det ene lag: har en fladevægt på 60g/m² og den følgende sammensætning: - rivastigmin (fri base) 30,0 vægt% - durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt% - plastoid® b (acrylatcopolymer) 20,0 vægt% - vitamin e 0,1 vægt% og hvori ovennævnte lag er påført et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m² ifølge følgende sammensætning: - bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt% - silikoneolie 1,0 vægt% - vitamin e 0,1 vægt% - 16 - - 17 - <” termen ”auc” (forkortelse for: ”area under the curve”), som anvendes flere steder i stridspatentet, er efter det oplyste udtryk for den målte plasmakoncentration i blodet, dvs. den totale mængde aktivstof (rivastigmin), der i den målte periode er optaget i organismen. denne kaldes også for den ”biotilgængelige dosis”. termen ”cmax”, som også anvendes flere steder i stridspatentet, er efter det oplyste den maksimale plasmakoncentration, der nås. stridsbrugsmodellerne novartis er endvidere indehaver af følgende registrerede brugsmodeller:  br 2013 00014,  br 2013 00059, og  br 2013 00015. - 18 - de tre stridsbrugsmodeller er af novartis indleveret til patent- og varemærkestyrelsen den 31. januar 2013 (br 2013 00014 og br 2013 00015) henholdsvis den 12. april 2013 (br 2013 00059) og har alle samme prioritetsdato som stridspatentet, dvs. fra den 1. december 2005. br 2013 00014 og br 2013 00059, som begge er uprøvede, har identiske krav med stridspa- tentet. br 2013 00015 er udstedt efter prøvning hos patent- og varemærkestyrelsen. br 2013 00015 blev oprindeligt indleveret med et krav rettet mod en ”starting dose higher than 3 mg ri- vastigmine per day”, men endte med at blive udstedt med et krav, der for alle praktiske formål er identisk med kravet i stridspatentet og de to uprøvede brugsmodeller. behandlingsforlø- bet for patent- og varemærkestyrelsen, herunder korrespondancen mellem novartis og sty- relsen, er dokumenteret for sø- og handelsretten. parterne er enige om, at frembringelserne ifølge stridsbrugsmodellerne skal vurderes i hen- hold til brugsmodelloven. stamansøgningen, den udskilte ansøgning om stridspatentet og sagsbehandlingen ved epo’s examining division ansøgningen om stridspatentet, ep 2 292 219 (bilag 10), er en afdelt ansøgning fra den inter- nationale patentansøgning, wo 2007/064407 (bilag 17) (herefter ”stamansøgningen”). de tre stridsbrugsmodeller er alle indleveret som forgreninger af den udskilte ansøgning om stridspatentet (bilag 10). parterne er enige om, at såvel stridspatentet som stridsbrugsmodel- lerne skal have basis i stamansøgningen (bilag 17). af kravene i stamansøgningen fremgår bl.a.: ”< claims 1. a transdermal therapeutic system (tts) comprising
10. a)a backing layer, - 19 -
11. b)a reservoir layer comprising one or more pharmaceutically active ingredients and one or more polymers,
12. c)an adhesive layer comprising a silicone polymer and a tackifier. < 15. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti- cally acceptable salt form and providing a maximum plasma concentration of about 1 to 30 ng/ml from a mean of about 2 to 16 hours after application. 16. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti- cally acceptable salt form and providing a maximum plasma concentration of about 2.5 to 20 ng/ml from a mean of about 4 to 12 hours after application. 17. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti- cally acceptable salt form and having an auc24h of about 25 to 450 ng*h/ml after repeated once daily administration. 18. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti- cally acceptable salt form and having an auc 24h of about 45 to 340 ng*h/ml after repeated once daily administration. < 21. a method for the prevention, treatment or delay of progression of alzheimer’s disease in a subject in need of such treatment, which comprises administering to said subject a therapeutically effective amount of a tts according to any of claims 1 to 17. < 26. use of a tts according to any of claims 1 to 17 for prevention, treatment of delay of progression of alzheimer’s disease, dementia associated with parkinsons dis- ease, symptoms of traumatic brain injury. <” beskrivelsen i stridspatentet er i al væsentlighed indeholdt i beskrivelsen i stamansøgningen. eksempelvis er udtrykket ”startdosis”, som fremgår på side 9 i stridspatentet, nævnt på side 11 i stamansøgningen (”starting dose”). eksemplerne i stridspatentet, herunder eksempel iv, samt de tilhørende tabeller og figurer, indgår også i stamansøgningen. i den udskilte ansøgning til stridspatentet (bilag 10) har novartis medtaget nogle af kravene fra stamansøgningen. krav 1 i ansøgningen til stridspatentet svarer til krav 17 i stamansøg- ningen. - 20 - i forbindelse med epo’s examining divisions behandling af ansøgningen til stridspatentet, blev der indgivet indsigelser mod patentansøgningen fra tredjemand. ved breve af 24. juni 2011 og 9. september 2011 forholdt novartis sig til indsigelserne og fremsendte et nyt krav- sæt. der er fremlagt ”third party observation” af 1. oktober 2012. ved brev af 16. oktober 2012 fra epo fremgår, at examining division vurderede, at patentansøgningen ikke opfyldte kravene i den europæiske patentkonvention (epk). af begrundelsen i brevet fremgår bl.a.: ”< addition of subject-matter the present claims appear not to comply with art. 76

(1)and art. 123

(2)epc, in that an administration at a ”starting dose” of 3 mg of rivastigmine (claim 1) is not dis- closed for the claimed medical use of the tts neither in the original application docu- ments, nor in the parent application. analogous considerations apply even more to claims 2-27, in that further unallowable combinations are claimed, singling out sub- ject-matter that was not present in the original application or parent application doc- uments. < inventive step < no inventive step could be acknowledged to the present claims under art. 56 epc. as far as the use of rivastigmine in form of a tts in general is concerned, it would be obvious for the skilled person to use a tts containing acetylcholinestaerase inhibitors, and in particular rivastigmine in the therapeutical context where they are usually employed, namely dementias, parkinson’s and alzheimer’s disease, brain injury, in summary central neurodegenerative disorders, without the exercise of an inventive activity. e.g. d7 points out why it is appropriate to choose a tts, rather than oral or intravenous administration, for the administration of rivastigmine. silicon adhesive layers with an adhesive force for tts for use in a human as claimed in claims 4-8 are not considered inventive either, as well as the area of the patches and the concentrations of claims 12-

1. the latter are chosen by the skilled person as ap- propriate for the necessary dosages without the exercise of an inventive skill. as far as the ”starting dose” of higher than 3 mg is concerned, it is not seen what spe- cific technical problem it solves, nor is it clear from the examples. therefore, the tech- nical problem would be to prepare an alternative tts for use in the therapy of demen- tias and alzheimer’s disease. d4, d5 and d6 however both suggest to include more than 3 mg active principle in the patch. therefore the starting dosage does not seem to be inventive either. <” - 21 - novartis fremsendte herefter nye krav den
2. november
3. den
4. december 2012 blev der afholdt en telefonkonference mellem epo og novartis’ repræsentant. af referatet fra te- lefonkonferencen fremgår bl.a.: ”< the examiner explained that the files set of claims is still problematic with respect to art. 123

(2). in particular, this regards the feature ”a starting dose< higher than 3 mg rivastigmine per day”. the representative explained that the (implicit) basis for this feature can be found by analysing p. 11, paragraph

1. there it is mentioned that the invention allows ”a higher starting dose and a reduced number of dose titration steps”. on the other hand, the constant object of comparison in the whole application is what was commercially available at the priority date, namely the ®exelon capsules (see e.g. p. 3, fourth complete paragraph, and examples iv and v). example v and d9 fur- thermore show what was known to the skilled person at the priority date, namely that the starting dose of ®exelon capsules was 3mg/day. so, inevitably the higher starting dose mentioned on p. 11 would mean ”higher than 3 mg/day”. although not devoid of a certain plausibility, the examiner thinks that this reasoning contains too many logical steps to constitute a direct and unambiguous (albeit impli- cit) disclosure of the feature ”a starting dose < higher than 3 mg rivastigmine per day”, especially in view of the fact that the claim is directed to a dosage regimen. <” epo indkaldte efterfølgende novartis til mundtlig forhandling den
2. februar
3. under den mundtlige forhandling indgav novartis tre alternative kravsæt. krav 1 i det første alternative kravsæt havde følgende ordlyd: ”rivastigmine, in free base or pharmaceutically acceptable salt form, for use in a method of preventing, treating or delaying progression of dementia or alzheimer’s disease, wherein the rivastigmine is administered in a tts and the starting dose is a tts with a size of 5 cm2 and a 9 mg loaded dose.” krav 1 i det andet alternative kravsæt havde følgende ordlyd: ”rivastigmine, in free base or pharmaceutically acceptable salt form, for use in a me- thod of preventing, treating or delaying progression of dementia or alzheimer’s dis- - 22 - ease, wherein the rivastigmine is administered in a tts and the starting dose is that of the 5 cm2 (9 mg loaded dose) tts#2 described in the sample herein.” det tredje og sidste kravsæt er det, som epo’s examining division endte med at godkende, og som fremgår af det udstedte krav i stridspatentet. efter den mundtlige forhandling, men inden udstedelsen af stridspatentet, modtog epo endnu en ”third party observation” af
4. april
5. heraf fremgår bl.a.: ”< what is a ‘starting dose’? central to the determining the scope of claim 1 is the interpretation of ‘starting dose’. no clear guidance is provided in the application as to what this term means. the term is only used once, in passing, in the application as filed. the term ‘loaded dose’ is used in the application, and also in claim 1 as accepted. it is not clear whether the term ‘loaded dose’ is synonymous with ‘starting dose’, or whether ‘starting dose’ means something else. clarification by amendment of the claims must be provided. added matter present claim 1 covers the use of a tts providing the starting dose of tts#2 but hav- ing any formulation and structure. however, only one formulation exhibiting the claimed starting dose was clearly and unambiguously disclosed in the application as files, namely tts#2 itself. insofar as claim 1 encompasses the use of other tts formulations, this constitutes an impermissible generalization of the application as filed which contravenes the provi- sions of article 123

(2)epc. this deficiency can only be remedied by limiting claim 1 to state that the tts recited therein actually has the formulation of tts#2.” den 16. april 2013 kvitterede epo’s examining division for modtagelsen af den nævnte ”third party observation”, men fandt ikke, at dette gav anledning til ændring af stridspaten- tet. den 12. juni 2014 blev stridspatentet udstedt. - 23 - prøvelse ved epo’s opposition division og domstolsprøvelse den 12. august 2014 nedlagde sø- og handelsretten på betingelse af en sikkerhedsstillelse på 5 mio. kr. et midlertidigt forbud mod orifarms markedsføring af orivast 4,6 mg/24 timer og orivast 9,5 mg/24 timer på baggrund af stridspatentet og de to uprøvede stridsbrugsmodel- ler, br 2013 00014 og br 2013 00059 (sag a-6-14). af sø- og handelsrettens afgørelse fremgår bl.a.: ”< på baggrund af de angivne forklaringer står det efter rettens opfattelse klart, at start- dosis er den initiale dosis, som optages i kroppen over 24 timer. patentets definition af startdosis som værende den mængde, der administreres i et nærmere defineret plaster på 5 cm² indeholdende 9 mg rivastigmin, samt den i tabel 2 beskrevne opta- gelse, som en sådan dosering giver patienten, udgør efter rettens opfattelse en klar definition af startdosis. <” den 14. august 2014 blev sikkerhedsstillelsen stillet af novartis. efter udstedelsen af stridspatentet – og parallelt med forbudssagen ved de danske domstole – har epo’s opposition division behandlet en indsigelsessag, hvor 14 forskellige parter har indleveret indsigelser mod stridspatentets gyldighed. den 19. februar 2015 forelå der en fore- løbig vurdering fra opposition division, hvoraf fremgår bl.a.: ”< 6. claim interpretation the opposition division construes granted claim 1 as encompassing any tts as long as it comprises rivastigmine and as long as in the use of claim 1 there is provided a certain ”starting dose”. the amount of the starting dose is corresponding to that pro- vided by the tts having the structural features as indicated in claim 1. these struc- tural features, however, are intended to define the starting dose only, not the tts employed in the medical use of claim 1 as such. 7. the provisional opinion of the opposition division with regard to the objection un- der art. 100(c), added subject-matter epc is as follows: 7.1 the definition of a tts for use in a medical claim defined by a starting dose cor- responding to that of a tts as in example 2 (tts#2) is not originally disclosed in the application as filed. - 24 - 7.1.1 the application as filed describes the tts defined by structural elements. how- ever, claim 1 of the patent indicates that the tts is no longer defined by structural features, but only by the fact that it comprises rivastigmine and that it is used in a certain treatment. any tts providing a starting dose as the reference tts specified in claim 1 is covered by the therapeutic application. compared to the application as filed, the restriction to a particular tts in claim 1 has been removed. the application as filed contains the term ”starting dose” only in one instance, i.e. b29, page 11, par. 1. the starting dose is discussed in this context only in connection with a tts having the specific structure of claim 1 as originally filed. the application as filed does not provide a specific starting dose with respect to ex. tts#2, corres- ponding to the tts defined in claim 1 of the patent. the description does not define the starting dose. table 2 concerns the auc after 24 hours upon application at tts#2. however, this does not provide information regarding a specific starting dose. this feature is not directly and unambiguously derivable from the application as tiled. the application as filed discloses that the objectives of the invention are achieved by a tts defined by structural features. the subject-matter of claim 1 therefore presents the person skilled in the art with new information that is not directly and unambiguously derivable from the application as filed (art. 100(

1. c)epc). < 7.3 the proprietor’s argument that the higher starting dose referred to on page 11 of b29 would only be understood as a reference to a starting dose which is higher than the oral form, does not help to overcome the insufficient definition of the term ”start- ing dose” as such. also claims 15-17, referred to by p, do not provide any teaching as to the definition at the starting dose. 8. the provisional opinion at the opposition division with regard to the objection un- der art. 100(
2. b)epc, insufficiency at disclosure, is as follows: 8.1 the term ”starting dose” is net defined in the application as filed, nor is its exact meaning common general knowledge. the term is mentioned once (b29, p. 11, par. 1) without further definition. the burden of determining whether a tts has a starting dose corresponding to that of tts#2 is unduly high. firstly, tts#2 must be reproduced. it is questionable whether the application as filed discloses all information required to reproduce the tts#2. secondly, its starting dose must be determined despite no guidance being provided in the patent as to what ”starting dose” means or how it is determined. whether the term ”starting dose” is equivalent to the loaded dose, or derives from a not further defined measurement at the administered dose after a certain, not further defined, time period is not disclosed in the application. it is not defined which period is to be considered when determining the released amount of active agent. the person skilled in the art is not able, on the basis of the disclosure as a whole and using his common general knowledge, to identify what the term ”starting dose” is in- tended to define and how to determine the ”starting dose” of claim 1, and therewith - 25 - solve the problem underlying the patent. the patent does not meet the requirements under art 100(
3. b)epc. 8.2 the proprietor argues that the skilled person would understand the term ”start- ing dose” to mean a treatment-establishing initial dose. the starting dose referred to the dose of rivastigmine which is administered at the beginning of the long-term therapy. the ”starting dose” was not the loaded dose. the application duration was 24 hours. the ”starting dose” was the dose administered by the patch defined in the second half of the claim. the opposition division, in its provisional opinion, does not see a direct and unambiguous disclosure in b29 that the ”starting dose” is the same as aug24 of the treatment-establishing initial dose. <” orifarm kærede den del af sø- og handelsrettens forbudskendelse, der omhandlede orivast 9,5 mg/24 timer depotplaster, og østre landsret opretholdt forbuddet ved kendelse af 23. fe- bruar 2015. orifarm fik efterfølgende en markedsføringstilladelse til orivast 13,3 mg/24 timer depotpla- ster, og parterne indgik aftale om, at orivast 13,3 mg/24 timer depotplaster også skulle anses for omfattet af det midlertidige forbud. dette er baggrunden for, at orivast 13,3 mg/24 timer også er inddraget i nærværende hovedsag, jf. novartis’ påstande. den 15. december 2015 traf epo’s opposition division efter en mundtlig forhandling afgø- relse om, at stridspatentet var ugyldigt på grund af manglede basis i stamansøgningen. den 16. december 2015 blev afgørelsen appelleret af novartis til epo’s boards of appeal. novar- tis’ appel har opsættende virkning i henhold til epk artikel 106. boards of appeal har endnu ikke truffet afgørelse i anden instans. begrundelsen for opposition divisions afgørelse og referat af den mundtlige forhandling fo- relå den 15. marts 2016. heraf fremgår bl.a.: ”< reasons for the decision < 4. admissibility of amendments (art. 100(c), 123

(2)and 76 epc) the opposition division considers that the claim of the mr does not comply with the requirements of art. 100(c), 123

(2)and 76 epc, for the following reasons: - 26 - the definition of a tts for use in a medical claim defined by a starting dose corres- ponding to that of a tts of example ii (tts#2) as the reference tts is not originality disclosed in the application as tiled (b29). the term starting dose is mentioned only once in page 11 at b

1. in this passage, the starting dose is linked to the ”tts of the invention” and not to any reference tts, let alone to a reference tts defined by a tts taken from an example. according to the original application, there were three types at tts present which are considered ”tts of the invention” but which could not serve as a basis for present claim 1: a tts according to original claim 1, a tts according to original inde- pendent claims 15 and 16 and a tts according to original independent claims 17 and
2. the description in its example iv described two types of patch (tts#1 and tts#2) and elucidated that an adhesive layer was not detrimental to the release profile. nei- ther the tts of the original claims nor those of the examples were in present claim
3. in claim 1 of the contested patent the tts is thus no longer defined. any tts provid- ing a starting dose as the reference tts specified in claim 1 is covered by the thera- peutic application. compared to the application as filed, the restriction to a particular ”tts of the invention” has been removed. even if taken p’s line of argumentation and considering the broadest disclosure of a tts in b29 (page 8, par. 2-4), there is no basis in the whole original disclosure for a medical use claim comprising a dosage regime characterized by a starting dose de- fined by a reference tts, irrespective of whether this reference tts was a tts of the invention, namely tts#
4. furthermore, the tts#2 of claim 1 was taken from the example and inadmissibly ge- neralized. b29 discloses two ttss in the examples (tts#1 and tts#2) and demonstrates, in fig- ures 2 and 3, that the same amount of rivastigmine is released over time from these ttss despite their different formulations. as reported in example iii of b29, the pres- ence of an additional adhesive layer containing a silicone polymer and tackifier did not have any impact on the release of the active ingredient from the patch. page 2, fi- nal full paragraph of b29 further confirms that the adhesive layer featured in tts#2 did not reduce the release of active ingredient from the matrix and its permeation through the skin. however, these examples only show that the adhesive layer appears not to influence the release. no conclusion can be drawn however that the structure of the tts com- position was not essential for the provision of the desired starting dose of the inven- tion. equally, the skilled person would not have deduced from these results that the struc- ture of the 5 cm2 tts#2 was not essential for obtaining improved tolerability. also none of the examples mentioned a starting dose or a dosage regimen in the con- text of a therapeutic treatment. the examples i to iii explain the structure of tts#1 - 27 - and tts#2 and show that the increased adhesiveness does not have a substantial im- pact on the release properties (see figure 1). example iv discloses the pharmacokinetic properties of the one specific tts of the invention, namely tts#2 and it is compared to a rivastigmine capsule in terms of to- lerability. the table on page 15 shows that for exelon(r) capsule treatment 7 patients dropped out which the same as for tts#2 (none of them experienced a pretreatment). it might be concluded from example iv that patches are equally tolerated by the patients as the capsules. moreover, when considering that the auc24h for patches was much higher than for the capsules then the equal tolerability contributed to the improved pharmacological properties as stated at the bottom paragraph of page
5. this, how- ever, relates to the aspect of drug tolerability and does not provide any link to the ef- fective starting dose as such for the claimed medical indication. this is confirmed by the definition of the problem posed disclosed in the original dis- closure. the problem to be solved according to paragraph 4 of b29 is ”to provide a tts with improved compliance, adhesion, tolerability and / or safety”. the further objects of the invention lack any indication to a dosage regimen. on the contrary, pa- ragraph 3 on page 2 relates to a structurally defined patch (original claim 1) or to a maximum plasma concentration (original claims 15 and 16) or to a defined auc24h after repeated once daily administration (original claims 17 and 18). none of these features are present in claim 1 of the contested patent. further, in paragraph 8 on page 2 the solution for the posed objectives is an adhesive layer without reducing the release of active ingredient. there is no mention of either a starting dose or a dosage regimen. the opposition division holds that the proprietor’s argument that the higher starting dose referred to on page 11 of b29 would only be understood as a reference to a start- ing dose which is higher than the oral form, does not help to overcome the insuffi- cient definition of the term ”starting dose” as such, let alone as a value defined by a reference tts which was not originally disclosed. also claims 15-17 do not provide any teaching as to the definition of the starting dose. furthermore, tts#2 which was used for defining said ”reference tts” was taken from the example and the dosage regime inadmissibly generalized. the claim recited neither the subsequent steps of the specific dosage regimen disclosed in example iv nor the time periods for which each step is administered to the patient. thus, the claim encompasses any dosage regimen starting with a dose defined by non-disclosed reference tts and every further continuation of said dosage regimen according to the practitioner’s discretion. the subject-matter of claim 1 of the patent in suit is not directly and unambiguously disclosed in the original application b
6. for these reasons, the claim of the main request does not comply with articles 100(c), 123

(2)and 76 epc. <” - 28 - den 12. maj 2016 traf sø- og handelsretten afgørelse om, at det midlertidige forbud over for orivast ikke skulle ophæves efter opposition divisions afgørelse. denne afgørelse fra sø- og handelsretten er af orifarm blevet kæret til østre landsret, hvor den fortsat beror. modhold for sø- og handelsretten har orifarm efter dennes endelige anbringender alene procederet på amerikansk patentansøgning us 2001/0048938 (bilag

1. h)som nærmest kendte teknik i re- lation til spørgsmålet om opfindelseshøjde/frembringelseshøjde. orifarm har således ikke procederet på international patentansøgning wo 2005/079784 (bilag
2. i)– hverken stående alene eller i kombination med us 2001/0048938 (bilag
3. h)– som modhold til stridspatentet og stridsbrugsmodellerne. us 2001/0048938 (bilag
4. h)angår en opfindelse af et ”tts containing an antioxidant” og har prioritet fra den 12. januar 1998, dvs. før stridspatentet og stridsbrugsmodellerne. us 2001/0048938 er nært beslægtet med det europæiske patent, ep 1 047 409 (bilag f), som angår samme opfindelse og har samme prioritetsdato. en væsentlig forskel mellem de to patent- skrifter er dog, at der i us 2001/0048938 er medtaget et eksempel 4, som ikke er medtaget i det europæiske patent. under behandlingen af stridspatentet har epo’s examining division kun medtaget det europæiske patent. af us 2001/0048938 fremgår bl.a.: ”< [0001] the invention relates to a pharmaceutical composition for systemic adminis- tration of a phenyl carbamate, e.g. by transdermal administration. in particular this invention relates to a pharmaceutical composition of the phenyl carbamate–(s).n- ethyl-3-[1-dimethylamino)ethyl]-n-methyl-phenyl-carbamate–(hereinafter referred to as compound
5. a)in free base or acid addition gb 2 203 040, the contents of which are incorporated herein by reference. [0002] compound a is useful in inhibiting acetylcholinesterase in the central nerv- ous system, e.g. for the treatment of alzheimer’s disease. < - 29 - [0011] as a polymer one can mention in particular an acrylate co-polymer, e.g. co- polymer of butyl acrylate, ethyl hexyl acrylate and vinyl acetate. preferably the po- lymer is cross-linked. a preferred acrylate polymer is one of the durotak brand available from national starch and chemical company, zutphen, holland, e.g. du- rotak 87-2353 (hereinafter polymer a), 387-2051 or 387-2052 (hereinafter polymer d). < [0016] examples of commercially available polymers of this type include: [0017] 1) polymers of methacrylate containing alkyl (c 1-4) ester groups. preferably the polymer matrix is a mixture of an acrylate polymer and a methacrylate poly- mer e.g. in a weight ratio of from 5:1 to 1:1, e.g. 4:1 to 2:1 e.g. 3:1, e.g. butylmetha- crylate and methylmethylacrylate, mw 20000, e.g. plastoid b from röhm, darmstadt, germany (hereinafter polymer b). < [0018] 3) polymers of methacrylate esters containing trimethylaminoethyl cationic ester groups and other natural (c1-4) alkyl ester groups. chloride ions may be present. mean molecular weight 150,000. viscosity (20° c.) 10 cp. refractive index 1.38. density 0.815. alkali number of 180 mg koh per gram polymer (eudragit e 100, registered trademark, also available from röhm and hereinafter referred to as polymer c). < [0070] the transdermal device aforementioned may be conveniently formed in con- tinuous sheets and may be cut into patches of any desirable size or configuration be- fore use. however, the patches so-formed may expose the pharmaceutical composi- tion-containing layer of the laminate to the atmosphere at the outer edges of the patch. < [0075] the transdermal devices of the invention in general have, for example an ef- fective contact area of pharmaceutical composition on the skin of from about 1 to about 80 square centimeters, preferably about 10 square centimeters, and are in- tended to be applied at intervals of about one every 1 to 7 days, preferably 1-3 days. compound a is well tolerated at a dose of 36 mg in free base form in up to 80 cm² of patches according to the invention containing 36 mg compound a from which 12 mg was absorbed. compound a may, for example be administered at a dose of 8 mg in a patch of ca. 10 cm², once every day. the patch may be applied, for example on the abdomen, thigh, behind an ear or on a shoulder or upper arm. [0076] the pharmaceutical composition, optionally formed as a transdermal device, of the present invention are useful for the same indications as for known composi- tions containing compound a. the exact amounts of compound a to be administered may depend on a number of factors, e.g. the drug release characteristics of the com- positions, the drug penetration rate observed in vitro and in vivo tests, the duration of action required, the form of compound a, and for transdermal compositions the size of the skin contact area, and the part of the body to which the unit is fixed. the amount of and e.g. area of the composition etc. may be determined by routine bio- availability tests comparing the blood levels of active agents after administration of compound a in a composition according to the invention to intact skin and blood le- - 30 - vels of compound a observed after oral administration of a therapeutically effective dose of the compound. [0077] orally, the compound a is well tolerated at an initial dose of 1.5 mg twice a day orally and the dose may be stepped up to 3 mg twice daily in week 2. higher do- sages are possible, for example 4.5 mg twice daily and even 6 mg twice daily. tolera- bility is seen to be even better for the transdermal device, wherein 24 mg were ab- sorbed in 24 hours. < example 4 [0085] a two-parts composition is prepared consisting of the following compo- nents. composition per unit (10 cm²) [0086]______________________________________________________________________ compound a 18 mg 30% polymer 29,94 mg 49,85% methacrylate 12 mg 20% α-tocopherol 0.06 0,1% total 1st part 70 mg 100% (area weight 60 mg/10cm²)____________________________________________________ and bio-psa q7-4302 29.67 mg 98,9% silicone oil q7-9120 0.3 mg 1,0% α-tocopherol 0.03 mg 0.1% total 2nd part 30 mg 100% (area weight 30 mg/10cm²)____________________________________________________ [0087] the two parts are then put together in the form of a patch. <” parterne har i relation til spørgsmålet om kendt teknik desuden fremlagt og gennemgået bl.a. følgende dokumenter:  uk patentansøgning nr. 2 203 040, der er en patentansøgning på selve aktivstoffet rivastigmin. denne ansøgning er nævnt i stridspatentet som relevant prior art.  en videnskabelig artikel publiceret af abhilash desai og george grossberg under overskriften ”rivastigmine for alzheimer’s disease”. artiklen er publiceret kort tid inden stamansøgningens indlevering. artiklen behandler bl.a. spørgsmål om ab- - 31 - sorption og distribution, sikkerhed og tolerabilitet samt dosering i relation til aktiv- stoffet rivastigmin.  en videnskabelig artikel publiceret af ronald polinsky under overskriften ”clinical pharmacology of rivastigmine: a new-generation acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of alzheimer’s disease”. artiklen er publiceret i 1998 og behand- ler flere af de samme emner som desai og grossberg. syn og skøn der har under sagen været gennemført syn- og skøn ved skønsmændene, lars pallisgaard olsen og jens hansen, der har afgivet skønserklæringer af 20. oktober 2015 og 20. januar 2016. af skønsmændenes erklæringer af 20. oktober 2015 fremgår bl.a.: ”svar på sagsøgers skønsspørgsmål – gyldighed 1. ep 2 292 219 eksempel iv beskriver en open-label undersøgelse med parallelle grupper i fire perioder med proportional stigende dosis til bedømmelse af 5 cm2, 10 cm2, 15 cm2 and 20 cm2 transdermalt terapeutisk system tts#2 og 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg and 6 mg exelon®-kapsler to gange daglig (bid). som det fremgår af eksemplet, blev patienterne randomiseret til behandling enten med tts#2 eller med kapsler og deltog i 14-dages titreringstrin ved hver individuel dosis. antallet af patienter for hver dosis var som følger: kapsel tts nr. 2 19 patienter med dosis 1,5 mg 2 x daglig 18 patienter med 5 cm2-dosis 18 patienter med dosis 3,0 mg 2 x daglig 18 patienter med 10 cm2-dosis 13 patienter med dosis 4,5 mg 2 x daglig 16 patienter med 15 cm2-dosis 12 patienter med dosis 6,0 mg 2 x daglig 11 patienter med 20 cm2-dosis som det fremgår af side 13, linje 3-6, undersøgtes rivastigmins farmakokinetik efter begge behandlinger på den sidste dag i hver titreringsperiode (undtagen ved de højeste doser) og resultaterne (cmax, tmax, auc12h, auclast, t½ og auc24h) er vist i henholdsvis tabel 1 (kapseladministrering) og tabel 2 (påføring af tts nr. 2) og i figur 4 (gennemsnitlige profiler over plasmakoncentration mod ti- den). kan skønsmændene bekræfte, at 5 cm2 tts#2 plasteret, som er det plaster, be- handlingen indledes med i de patienter, der er randomiserede til transdermal - 32 - administration, må anses som værende det plaster, der tilvejebringer ”startdo- sis” for den behandling, hvorved rivastigmin administreres i et tts? svar: ja, 5 cm2 tts#2 plasteret er det plaster som tilvejebringer/indeholder ”startdosis” i den open-label undersøgelse, der er beskrevet i eksempel iv. < 3. i fortsættelse af de foregående spørgsmål spørges, om skønsmændene er enige i, at udtrykket ”startdosis” i forbindelse med rivastigmin kapsel-dosisregimet på prioritetsdagen for ep 2 292 219 ville være blevet forstået som den indle- dende dosis, der administreres til en patient ifølge kapsel-dosisregimet, dvs. 1,5 mg rivastigmin bid (”to gange dagligt” eller ”to gange per 24 timer”), og at det i mangel af yderligere anvisninger ville have været rimeligt at forstå ud- trykket ”startdosis” på en tilsvarende måde i forbindelse med et transdermalt behandlingsdosisregime, dvs. som den indledende dosis, der administreres til en patient i løbet af en 24-timers periode ved anvendelse af et sådant i øvrigt uspecificeret transdermalt dosisregime? svar: det fremgår af produktresumeet (bilag 4) at ”startdosis” for de speci- fikke exelon 1,5 mg hårde kapsler er 1,5 mg to gange daglig. det kan ikke udledes heraf om der med ”startdosis” menes indholdet i kapslerne eller det som optages systemisk af patienten. på samme måde er det uklart ved brug af plastre om der med ”startdosis” menes indholdet i det specifikke plaster, det som administreres til patienten over huden fra det specifikke plaster el- ler det som optages systemisk af patienten i løbet af 24 timer. det er derfor svært at afgøre hvad der er rimeligt at forstå ved udtrykket ”startdosis” i stridspatentets kontekst. 4. ep 2 292 219 eksempel i beskriver to transdermale terapeutiske systemer, tts#1 og tts#2, der er strukturelt forskellige. ep 2 292 219 eksempel iii be- skriver en undersøgelse af rivastigmins permeering gennem human hud i fuld tykkelse og eva-membraner for henholdsvis tts#1 og tts#2, og det konklu- deres, at der praktisk taget ikke iagttoges nogen forskelle med hensyn til per- meeringshastigheder for rivastigmin gennem human hud mellem de to tts’er. det fremgår endvidere, at dette resultat blev bekræftet ved permeeringsforsøg under anvendelse af en kunstig membran (eva-membran). kan skønsmændene bekræfte, at de informationer, der fremgår af eksempel i angående den strukturelle opbygning af tts#1 og tts#2; de informationer der fremgår af eksempel iii angående manglen på signifikante forskelle i permee- ringsegenskaberne mellem tts#1 og tts#2; og de informationer der fremgår af eksempel iv hvor et 5 cm2 tts#2 sammenlignes med den anbefalede start- dosis på 1,5 mg bid i det orale system, ville have været tilstrækkelige til, at en fagmand ville have forventet, at anvendelse af et 5 cm2 tts#1 ville give anled- ning til farmakokinetiske egenskaber svarende til dem, der observeredes efter anvendelse af et 5 cm2 tts#2 i ep 2 292 219 eksempel iv, dvs. en c max på om- kring 2.66±1.15, en tmax på 8 timer og en auc24h på omkring 45.6±16.6? svar: nej – da fagmanden ville vide at in vitro release resultater (human hud og eva membran) ikke nødvendigvis kan overføres til in vivo situatio- nen. - 33 - 5. kan skønsmændene bekræfte, at en fagmand, der på prioritetstidspunktet for ep 2 292 219 ønskede at udvikle et transdermalt system indeholdende ri- vastigmin, og som ønskede at undersøge, om dette system gav anledning til en startdosis som for et tolaget 5 cm2 tts#2, som indeholder rivastigmin i form af en dosis på 9 mg, som defineret i dk/ep 2 292 219 krav 1, i udgangspunktet ville udføre sådanne sammenlignende undersøgelser mellem dette nyudvikle- de system og et 5 cm2 tts#2, som indeholder rivastigmin i form af en dosis på 9 mg, under sammenlignelige betingelser? svar: en fagmand der ønskede at udvikle et transdermalt system på priori- tetstidspunktet for stridspatentet – og som havde/fik kendskab til tts#2 be- skrevet i stridspatentet, og til de forsøg som er beskrevet i stridspatentet – ville sandsynligvis benytte de samme forsøg og forsøgsbetingelser som be- skrevet i stridspatentet til at sammenligne hans nyudviklede system med tts#2. han ville dog vide at selvom han fik de samme permeeringsresulta- ter ville det på ingen måde være lig med at han også ville få den samme farmakokinetik i alzheimer patienter. 6. i fortsættelse af spørgsmål 5 spørges, om skønsmændene kan bekræfte, at selvom der var forskellige metoder til rådighed til bestemmelse af startdosis, og de værdier for startdosis, der kunne opnås ved brug af disse metoder, mu- ligvis ville variere metoderne imellem, ville dette forhold være uden betydning for fagmanden, idet fagmanden i udgangspunktet ville vælge den samme me- tode til at teste startdosis for det nyudviklede system, som den metode fag- manden havde valgt til at bestemme startdosis for et tolaget 5 cm2 tts#2, som indeholder rivastigmin i form af en dosis på 9 mg, som defineret i dk/ep 2 292 219 krav 1? svar: ja, hvis der med ”startdosis” menes den mængde rivastigmin der administreres til patienten over 24 timer fra et tolaget 5 cm2 tts#2, som in- deholder rivastigmin i form af en dosis på 9 mg, som defineret i dk/ep 2 292 219 krav 1 og ikke ”loading-dose”, ville det være naturligt for fagmanden at bruge samme permeeringssystemer som i eksempel iii i stridspatentet som et initialt forsøg. < 9. tabellen i dk/ep 2 292 219 eksempel iv (som gengivet ovenfor i spørgsmål 1) viser antallet af patienter, ved hver enkelt dosis i forsøget ved henholdsvis den orale behandling og den transdermale behandling. der observeredes lavere pa- tientfrafald fra startdosis til første vedligeholdelsesdosis og fra første vedlige- holdelsesdosis til efterfølgende vedligeholdelsesdosis ved den transdermale administration end ved den orale administration. kan skønsmændene bekræfte, at dette resultat kan tolkes derhen, at det trans- dermale dosisregime, som er beskrevet i dk/ep 2 292 219, udviser en bedre to- lerabilitet end det orale dosisregime, som blev anvendt på prioritetstidspunk- tet for dk/ep 2 292 219? svar: plastrene viser et lavere frafald end kapslerne fra 1. dosis til 2. dosis (0/1) og fra 2. dosis til 3. dosis (2/5), medens plastrene viser et højere frafald - 34 - end kapslerne fra 3. dosis til 4. dosis (5/1). der kan derfor ikke konkluderes noget generelt om bedre tolerabilitet for plastrene end for kapslerne. i øvrigt er patientgruppen alt for lille til at dette på nogen måde er vist statistisk. < 11. det fremgår af de ema retningslinjer (note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms, 1999 – bilag 36), der var i kraft på priori- tetstidspunktet for ep 2 292 219, side 4, afsnit 4.1, at: ”the marketed immediate release product of the same active substance (same salt) should serve as the reference product.” (”det markedsførte produkt med øjeblikkelig frigivelse, som indeholder det samme akti- ve stof (samme salt), skal anvendes som referenceprodukt”) (vor oversættelse). det fremgår endvidere af sidste afsnit på side 3 at: ”modified release forms are developed based on the rationale that there is a relationship between the pharmacological/toxicological response and the systemic exposure to the drug/metabolite(s). the aim of the modified release formulation is therefore, in most cases, to reach a similar total exposure (auc) to drug and/or metabolite(
6. s)as for the immediate release formulation. this does not necessitate that the same nominal doses are given (the modified release formulation may have a different bioavailability)”. (”modificerede frigivelsesformer er udviklet på basis af det rationale, at der er et for- hold mellem det farmakologiske/toksikologiske respons og den systemiske eksponering til stoffet/metabolit(ter). målet med modificerede frigivelsesformuleringer er derfor i de fleste tilfælde at opnå en tilsvarende total eksponering (auc) til stoffet og/eller meta- bolit(ter) som for formuleringen med øjeblikkelig frigivelse. dette medfører ikke nødvendigvis at de samme nominale doser administreres (den modificerede frigivelses- formulering kan have en anden biotilgængelighed)”) (vor oversættelse). er skønsmændene enige i, at en fagmand, der på prioritetstidspunktet for ep 2 292 219 ønskede at udvikle et transdermalt system indeholdende rivastigmin og som ønskede at agere i overensstemmelse med de relevante ema retnings- linjer, ville have valgt den orale doseringsform som referenceprodukt og ville have forsøgt at tilvejebringe et dosisregime som, på hvert trin i behandlingsre- gimet, udviste samme totale eksponering i form af auc som det tilsvarende behandlingstrin med den orale formulering med øjeblikkelig frigivelse? svar: ifølge ema-retningslinierne skal man i de fleste tilfælde forholde sig til både auc, cmax og tmax. i øvrigt synes krav 1 ikke at angå et defineret helt dosisregime, men kun 1. trin i et behandlingsregime. 12. det var på prioritetsdagen for ep 2 292 219 kendt, at det aktive stof rivastigmin udviste en udpræget ”first-pass”-effekt, når det administreredes oralt (se ek- sempelvis produktresumeet for exelon kapsel systemet (bilag 4) afsnit 5.2, som er identisk med det produktresume, der var tilgængeligt på prioritetsdagen for ep 2 292 219 eller desai and grossberg (bilag 30), side 567 første spalte). ”first- pass”-effekten er en præ-systemisk metabolisme af den orale formulering, der nedsætter aktivstoffets biotilgængelighed således, at den totale mængde af ak- tivstof, der administreres oralt, ikke når ud i patientens blodbane, idet en del af den administrerede dosis går tabt ved nedbrydning. ”first-pass”-effekten ob- serveres ved oral administration, idet aktivstoffet transporteres til leveren via - 35 - tarmen, før det absorberes i blodbanen. en del af aktivstoffet nedbrydes i leve- ren, og derfor er den mængde af aktivstof, der optages i blodbanen mindre end den mængde aktivstof, som patienten indtager oralt. er skønsmændene enige i, at en fagmand, der på prioritetstidspunktet for ep 2 292 219 ønskede at udvikle et transdermalt system indeholdende rivastigmin, ikke ville have været tilskyndet til at administrere en transdermal startdosis, der var højre end den orale startdosis på 3 mg om dagen, idet fagmanden ville have været klar over, at den mængde, der blev optaget i patientens blodbane, var mindre end de 3 mg, der administreredes oralt, hvorimod omtrent hele den mængde, der administreredes transdermalt, ville blive optaget i patientens blodbane, idet der ikke forekommer en ”first-pass”-effekt ved transdermal administration? svar: det kan man ikke sige noget om, da fagmanden ville vide at absorp- tionen over huden er langt mindre end over tarmen, foregår over lang tid og at plasteret i modsætning til tabletten ikke vil afgive hele den loadede dosis. det centrale er hvad forholdet er mellem penetration over en hud membran kontra absorption over en tarm væg af rivastigmin og hvad forholdet er mel- lem first pass metabolisme ved optagelse over huden kontra over mave- tarmkanalen. 13. rivastigmin udviser en ikke-lineær farmakokinetik på grund af kapacitets- begrænset udskillelse, som medfører, at cmax og auc stiger over-proportionalt med stigende doser (se eksempelvis produktresumeet for exelon kapslerne (bi- lag 4) afsnit 5.2, som er identisk med afsnit 5.2 i det produktresume, som var tilgængeligt på prioritetstidspunktet for ep 2 292 219). er skønsmændene enige i, at en fagmand, der på prioritetstidspunktet for ep 2 292 219 ønskede at udvikle et transdermalt system indeholdende rivastigmin, ville have været tilbageholdende med at øge startdosis til en dosis, der var hø- jere end startdosis i det godkendte orale dosisregime, og ville have været usik- ker på, hvor stor en stigning i cmax og auc dette ville medføre? svar: på prioritetsdagen kendte man ikke farmakokinetikken for rivastig- min i et tts. der kunne derfor ikke sluttes noget om lineær eller ikke li- neær farmakokinetik for rivastigmin i et transdermalt system. fagmanden ville ikke vide hvad cmax og auc vil blive for en given loaded dosis i et transdermalt system, men man vil vide at cmax formentlig vil blive mindre end i et oralt system for en tilsvarende loaded dosis – afhængig af first-pass metabolismen (som i øvrigt var kendt). se i øvrigt svar på spørgsmål 12. ovenstående grunde ville ikke få fagmanden til at være tilbageholdende med at øge loaded dose i et transdermalt system. 14. i gb 2203040 (bilag
7. g)nævnes følgende (side 17, sidste afsnit): ”a drug with a high first pass effect may require a relatively low quantity in the transdermal composi- tion when compared with the oral daily dose, since the first pass effect will be avoided”. - 36 - (”et lægemiddel med en høj first-pass-effekt kan medføre, at en relativ lav mængde i den transdermale sammensætning er påkrævet i forhold til den daglige orale dosis, idet first-pass-effekten undgås”) (vor oversættelse) er skønsmændene enige i, at en fagmand, der på prioritetstidspunktet for ep 2 292 219 ønskede at udvikle et transdermalt system indeholdende rivastigmin, således ville have forventet, at det ville være nødvendigt at administrere en la- vere mængde af rivastigmin transdermalt for at opnå en auc24h-værdi, der svarer til den værdi, der opnås ved den orale kapsel dosis på 1,5 mg bid, og at fagmanden derfor ville have valgt en dosis, der var mindre end 1,5 mg bid som transdermal rivastigmin startdosis? svar: fagmanden havde på prioritetstidspunktet ingen anelse om hvor godt/dårligt rivastigmin penetrerede over huden og blev optaget i organis- men. under den forudsætning at man ville opnå en auc 24h-værdi for et transdermalt system som for den orale kapsel, og der er en høj first-pass me- tabolisme, vil der skulle administreres en lavere mængde rivastigmin via tts. med ”administreres” menes den mængde som optages i organismen. 15. i artiklen af desai and grossberg (bilag 30), der blev publiceret kort før priori- tetsdagen for ep 2 292 219, fremgår følgende (side 573, ”dosing”): ”rivastigmine is a white to off-white, fine crystalline powder that is soluble in water and alcohol. the commercial drug is available as 1.5, 3.0, 4.5 and 6.0 mg cap- sules…*..+…a liquid solution formulation (2 mg/
8. ml)of the drug is now available, and a patch formulation is under development. both formulations have the same dosing and titration schedule” (”rivastigmin er et hvidt til rå-hvidt, fint krystallinsk pulver, der er opløseligt i vand og alkohol. det markedsførte lægemiddel er tilgængeligt i form af 1,5, 3,0, 4,5 og 6,0 mg kapsler…..*…+….. lægemidlet er nu tilgængeligt i væskeform som en opløsning (2mg/
9. ml)og en transdermal formulering er under udvikling. begge formuleringer har samme doserings- og titreringsplan”) (vor oversættelse) er skønsmændene enige i, at en fagmand, der på prioritetstidspunktet for ep 2 292 219 ønskede at udvikle et transdermalt system indeholdende rivastigmin, ikke på baggrund af denne artikel ville have været tilskyndet til at tilvejebringe en højere startdosis end startdosis for den orale dosisform? svar: artiklen tilskynder ikke direkte til anvendelse af en højere startdosis i et transdermalt system end for den orale dosisform. på den anden side ville fagmanden heller ikke afvise at kunne bruge en højere startdosis; jf. svaret på spørgsmål [13] ovenfor. 16. kan skønsmændene bekræfte, at opfindelsen ifølge ep 2 292 219 ikke kun an- går tilvejebringelse af en relevant startdosis som sådan men tillige angår det faktum, at en passende startdosis er væsentlig højere (som angivet ved auc) end den startdosis, der var anbefalet ved oral administration, og at denne høje- re startdosis alligevel tolereres bedre end den orale startdosis? svar: opfindelsen som den er defineret i krav 1 i stridspatentet angår en tilvejebringelse af et transdermalt system med en relevant startdosis af ri- - 37 - vastigmin til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af de- mens eller alzheimers. auc24h opnået med tts’en ifølge krav 1 er 3-4 højere end auc opnået med startdosis for den orale kapsel. cmax (median) er imid- lertid nogenlunde ens ved startdosis for de 2 administrationssystemer, me- dens cmax (gennemsnit) ved startdosis er lidt højere for kapslerne end for det transdermale system. cmax synes at være afgørende for tolerabiliteten, hvor- for tolerabiliteten ikke synes at være blevet væsentligt forbedret. < 21. i us 2001/0048938 (bilag h), afsnit [0075]-[0077] fremgår følgende: ”[0075] the transdermal devices of the invention in general have, for example an effec- tive contact area of pharmaceutical composition on the skin of from about 1 to about 80 square centimeters, preferably about 10 square centimetres, and are intended to be ap- plied at intervals of about once every 1 to 7 days, preferably 1-3 days. compound a is well tolerated at a dose of 36 mg in free base form in up to 80 cm2 of patches according to the invention containing 36 mg compound a from which 12 mg was absorbed. compound a may, for example be administered at a dose of 8 mg in a patch of ca. 10 cm2, once every day. the patch may be applied, for example on the abdomen, thigh, be- hind an ear, or on a shoulder or upper arm. [0076] the pharmaceutical composition, optionally formed as a transdermal device, of the present invention are useful for the same indications as for known compositions containing compound a. the exact amounts of compound a to be administered may depend on a number of factors, e.g. the drug release characteristics of the compositions, the drug penetration rate observed in vitro and in vivo tests, the duration of action re- quired, the form of compound a, and for transdermal compositions the size of the skin contact area, and the part of the body to which the unit is fixed. the amount of and, e.g. area of the composition etc. may be determined by routine bioavailability tests compar- ing the blood levels of active agents after administration of compound a in a composi- tion according to the invention to intact skin and blood levels of compound a observed after oral administration of a therapeutically effective dose of the compound. [0077] orally, the compound a is well tolerated at an initial dose of 1.5 mg twice a day orally and the dose may be stepped up to 3 mg twice daily in week 2. higher do- sages are possible, for example 4.5 mg twice daily and even 6 mg twice daily. tolerabil- ity is seen to be even better for the transdermal device, wherein 24 mg were absorbed in 24 hours.” (”de transdermale anordninger ifølge opfindelsen har generelt f.eks. et effektivt kon- taktareal af farmaceutisk præparat på huden på ca. 1 til ca. 80 cm2, fortrinsvis ca. 10 cm2, og tilsigtes at blive påført med mellemrum på ca. 1 til ca. 7 dage, fortrinsvis 1-3 dage. forbindelse a tåles godt i en dosis på 36 mg i form af fri base i plastre på op til 80 cm2 ifølge opfindelsen indeholdende 36 mg forbindelse a, hvoraf 12 mg absorberes. forbindelse a kan f.eks. anvendes i en dosis på 8 mg i et plaster på ca. 10 cm2 én gang om dagen. plastret kan f.eks. placeres på abdomen, lænd, bag et øre, eller på en skulder eller overarm. de farmaceutiske præparater, valgfrit formet som en transdermal anordning, ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til de samme indikationer som kendte præparater indeholdende forbindelse a. de nøjagtige mængder af forbindelse a, som skal anven- des, kan afhænge af et antal faktorer, f.eks. præparaternes lægemiddelfrigørelseskarakte- ristika, lægemiddelpenetrationshastigheden observeret ved prøver in vitro og in vivo, den nødvendige virkningsvarighed, formen af forbindelse a, og for transdermale præ- parater størrelsen af hudkontaktarealet og den del af kroppen, hvor enheden fastgøres. - 38 - mængden og f.eks. arealet af præparatet osv. kan bestemmes ved rutinemæssige bio- tilgængelighedsforsøg ved sammenligning af blodniveauerne af aktive midler efter an- vendelse af forbindelse a i et præparat ifølge opfindelsen på intakt hud og blodni- veauerne af forbindelse a observeret efter oral indgivelse af en terapeutisk effektiv dosis af forbindelsen. oralt tåles forbindelse a godt i en udgangsdosis på 1,5 mg to gange om dagen, og do- sen kan optrappes til 3 mg to gange om dagen i uge 2. højere doser er mulige, f.eks. 4,5 mg to gange om dagen og endog 6 mg to gange om dagen. tolerancen ses at være end- nu bedre for den transdermale anordning, hvorved 24 mg absorberes i løbet af 24 ti- mer.”) (jf. dk/ep 104709 t3 der er den tilsvarende europæiske ansøgning til us 2001/0048938). ”forbindelse a”, som nævnt i us 2001/0048938 (bilag h), er rivastigmin. er skønsmændene enige i, at det ikke fremgår klart af afsnittene [0075]-[0077] i us 2001/0048938 (bilag h), hvorvidt de foreslåede rivastigmindoser kan/skal anvendes som startdoser eller som vedligeholdelsesdoser? svar: ja, der omtales kun ”initial dose” og det er kun i forbindelse med oralt indtag. < svar på sagsøgtes skønsspørgsmål – ugyldighed < manglende basis i den oprindelige patentansøgning wo 2007/064407 (bilag 17) 1. kan skønsmændene bekræfte at tts nr. 2 i eksemplet i den oprindelige pa- tentansøgning wo 2007/064407 (side 12-13) er defineret ved følgende specifik- ke strukturelle træk: tolags præparat, hvor det ene lag i tolagspræparatet har en fladevægt på 60 g/cm2 med følgende sammensætning: - rivastigmin (fri base) 30,0 vægt% - durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt% - plastoid® b (acrylatpolymer) 20,0 vægt% - vitamin e 0,1 vægt% og hvori ovennævnte lag er påført et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/cm2 med følgende sammensætning: - bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt% - silikoneolie 1,0 vægt% - vitamin e 0,1 vægt%. svar: bortset fra at fladevægtene er hhv. 60 g/m 2 og 30 g/m2 kan det bekræf- tes. 2. kan skønsmændene bekræfte, at der ikke i den oprindelige ansøgning wo 2007/0644407 (bilag 17) findes nogen beskrivelse af et tts indeholdende ri- - 39 - vastigmin, som udelukkende er defineret funktionelt ved, at det tilvejebringer en startdosis ”som for” tts nr. 2 i eksempel 1 i stridspatentet (bilag 1)? svar: ja 3. sagsøger gør gældende, at krav 1 i stridspatentet (bilag 1) skal forstås således, at det omfatter ethvert tts indeholdende rivastigmin til anvendelse i en meto- de til forebyggelse, behandling eller forhaling udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, såfremt administration i overensstemmelse med krav 1 tilvejebringer en startdosis ”som for” tts nr. 2 i eksempel 1 i stridspatentet (alt- så svarende til den startdosis der tilvejebringes af tts nr. 2), jf. eksempelvis stævningen, side 12, 1. nye afsnit og side 28, næstsidste afsnit. såfremt denne forståelse af krav 1 i stridspatentet lægges til grund, kan skønsmændene da bekræfte, at et sådant tts indeholdende rivastigmin i hen- hold til krav 1 i stridspatentet udelukkende er defineret funktionelt ved, at det tilvejebringer en ”startdosis” svarende til tts nr. 2 i eksempel 1? svar: ja manglende beskrivelse – fagmanden kan udøve opfindelsen (insufficiency of disclosure) 4. kan skønsmændene bekræfte at termen ”startdosis” kun er nævnt et sted i stridspatentansøgningen (bilag 17), nemlig på side 11, 1. afsnit? svar: ja 5. kan skønsmændene bekræfte at termen ”startdosis” ikke er defineret i strids- patentansøgningen (bilag 17)? svar: ja 6. er den eksakte betydning af termen ”startdosis” almindelig fagmandsviden på stridspatentets prioritetsdato? i bekræftende fald bedes skønsmændene re- degøre for den eksakte betydning af termen ”startdosis” i henhold til alminde- lig fagmandsviden? svar: nej 7. vil ”startdosis” være forskellig alt efter om der med termen ”startdosis” menes (
10. i)indeholdt dosis (”loaded dose”), (
11. ii)frigiven dosis (”administered dose”) el- ler (iii) den biotilgængelige dosis (”bioavailable dose” = auc)? svar: ja < 12. vil det være muligt for fagmanden entydigt at fastlægge ”startdosis” og der- med afgøre om et tts af interesse har en ”startdosis” som for tts nr. 2 i ek- sempel 1 i stridspatentet? - 40 - svar: nej, det er ikke muligt ud fra stridspatentet at afgøre, hvad der menes med udtrykket ”startdosis” som anvendt i krav 1. opfindelseshøjde < 18. er skønsmændene enige i, at et tts i henhold til eksempel 4 i us 2001/0048938 (bilag
12. h)vil kunne have eksakt samme struktur som tts nr. 2 i stridspatentet (bilag 1)? hvis det vurderes, at der vil være strukturelle forskelle, bedes skønsmændene specificere disse. svar: ja 19. er skønsmændene enige i, at fagmanden der læser us 2001/0048938 (bilag
13. h)vil forstå, at dette dokument relaterer sig til en farmaceutisk sammensætning indeholdende rivastigmin til behandling af bl.a. alzheimers sygdom (se f. eks. afsnit [0001 og 0002] i bilag h)? svar: ja 20. i us 2001/0048938 (bilag
14. h)afsnit [0077] anføres det: ”orally, the compound a is well tolerated at an initial dose of 1.5 mg twice a day oral- ly and the dose may be stepped up to 3 mg twice daily in week 2. higher dosages are possible, for example 4.5 mg twice daily and even 6 mg twice daily. tolerability is seen to be even better for the transdermal device, wherein 24 mg were absorbed in 24 hours.” er skønsmændene enige i, at det i dette afsnit [0077] anføres, at der ses en for- bedret tolerabilitet ved administration af rivastigmin i form af et tts end ved oral administration? svar: ja, det er anført for en dosis på 24 mg/24 timer. 21. er det skønsmændenes vurdering, at us 2001/0048938 (bilag
15. h)beskriver alle strukturelle træk ved tts nr. 2 i henhold i krav 1 i stridspatentet, med undta- gelse af den specifikke størrelse af plasteret (tts) på 5 cm² (eksempel 4 i bilag h omtaler en unit størrelse på 10 cm²) og den indeholdte dosis på 9 mg dosis (eksempel 4 i bilag h omtaler en indeholdt dosis på 18 mg)? svar: ja 22. kan skønsmændene bekræfte, at eksempel iv i stridspatentet sammenligner farmakokinetiske egenskaber ved et 5 cm² tts nr. 2 ifølge stridspatentet med et 10 cm² tts nr. 2 og at det i tabel 2 (side 16 i stridspatentet (bilag 1)) er vist at den maksimale plasmakoncentration (cmax) er lavere for det 5 cm² tts nr. 2 end for det 10 cm² tts nr. 2? svar: ja; egenskaberne ved brug af 10 cm2 tts er målt for de samme patien- ter i et titreringsforløb efter en start (14 dage) med et 5 cm2 tts. - 41 - 23. kan skønsmændene bekræfte, at en teknisk effekt relateret til forskellen mel- lem et 5 cm² tts nr. 2 i følge stridspatentet og et 10 cm² tts i henhold til ek- sempel 4 i us 2001/0048938 er en lavere cmax for rivastigmin? svar: ja, sandsynligvis, men polymeren i eksempel 4 i us 2001/0048938 er ikke specifikt nævnt at være durotak 387-2353. 24. kan skønsmændene bekræfte, at det objektive tekniske problem, der skal løses i forhold til us 2001/0048938 (bilag h), kan ses som tilvejebringelse af et tts med en tolerabel startdosis? svar: ja 25. i us 2001/0048938 (bilag
16. h)anføres i afsnit [0076]: ”the pharmaceutical composition, optionally formed as a transdermal device, of the present invention are useful for the same indications as for known compositions con- taining compound a. the exact amounts of compound a to be administered may de- pend on a number of factors, e.g. the drug release characteristics of the compositions, the drug penetration rate observed in vitro and in vivo tests, the duration of action re- quired, the form of compound a, and for transdermal compositions the size of the skin contact area, and the part of the body to which the unit is fixed. the amount of and, e.g. area of the composition etc. may be determined by routine bioavailability tests compar- ing the blood levels of active agents after administration of compound a in a composi- tion according to the invention to intact skin and blood levels of compound a observed after oral administration of a therapeutically effective dose of the compound.” er skønsmændene enige i, at fagmanden ved rutine biotilgængelighedstests (cmax og auc) vil kunne bestemme en passende størrelse på et tts som be- skrevet i us 2001/0048938 (bilag h)? svar: ja; men i citatet tilstræbes en ”terapeutisk effektiv dosis”, ikke en ”startdosis”. 26. i artiklen af desai og grossberg (bilag 30) med titlen ”rivastigmine for alz- heimer’s disease” og publikation reference ”expert review of neurotherapeu- tics 5.5 (september 2005): 563-80” anføres det på side 567 i afsnittet under figur 1: ”food slows the absorption of rivastigmine (tmax is delayed by 90 min) and decreases the maximum concentration by approximately 30%, with a subsequent increase in area under the curve (auc) of 30%. taking rivastigmine with food enhances its bioavaila- bility and increases tolerability; gastrointestinal (
17. gi)adverse effects may be associated with high peak plasma levels.” kan skønsmændene bekræfte, at termen ”high peak plasma levels” i ovenstå- ende afsnit fra desai og grossberg (bilag 30) af fagmanden vil forstås som sva- rende til den maksimale plasmakoncentration (cmax)? svar: ja - 42 - 27. kan skønsmændene bekræfte, at det af ovenstående afsnit fra desai og gross- berg (bilag 30) fremgår, at indtagelse af mad vil nedsætte absorptionshastighe- den af rivastigmin og at indtagelse af mad giver lavere c max værdier og højere auc værdier? svar: ja 28. kan skønsmændene bekræfte, at det i ovenstående afsnit fra desai og gross- berg (bilag 30) fremgår, at indtagelse af mad forbedrer tolerabiliteten af ri- vastigmin? svar: ja 29. er skønsmændene enige i, at fagmanden vil forstå ovenstående afsnit fra desai og grossberg (bilag 30) således, at cmax formodentlig er mere kritisk for tolera- biliteten end auc? svar: ja 30. er det skønsmændenes vurdering, at fagmanden vil forstå ovenstående afsnit fra desai og grossberg (bilag 30) således, at man formodentlig godt vil kunne forøge auc værdierne uden at det giver bivirkninger så længe c max ikke bliver for høj? svar: ja < 33. er skønsmændene enige i, at fagmanden som led i udviklingen af et tts inde- holdende rivastigmin til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklin- gen af demens eller alzheimers sygdom rutinemæssigt som led i præformule- ringsarbejdet ville foretage måling af cmax og auc værdier for de på markedet værende exelon® kapsler? svar: ja 34. er skønsmændene enige i, at fagmanden som led i udviklingen af et tts inde- holdende rivastigmin til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklin- gen af demens eller alzheimers sygdom rutinemæssigt som led i formule- ringsarbejdet ville foretage måling af cmax og auc værdier? svar: ja, idet vi går ud fra at der menes måling af cmax og auc værdier for tts’erne under udviklingen. < 38. såfremt spørgsmål 34 besvares bekræftende er det da skønsmændenes vurde- ring, at fagmanden i lyset af den viden han har fra artiklen af desai og gross- berg (bilag 30) ville indse, at det er sandsynligt (”plausible”), at et tts med målte cmax værdier, som tts nr. 2 (der er en smule lavere end ved administra- tion af en exelon® kapsel med en dosis på 1,5 mg to gange dagligt) ikke ville give flere bivirkninger end administration i form af en exelon® kapsel med en dosis på 1,5 mg to gange dagligt? - 43 - svar: ja 39. er det skønsmændenes vurdering, at fagmanden baseret på den viden han har fra artiklen af desai og grossberg (bilag 30) og sin almindelige fagmandsviden samt det rutinemæssige præformulerings- og formuleringsarbejde ville finde det sandsynligt (”plausible”) at tts nr. 2 med en størrelse 5 cm² (9 mg inde- holdt dosis) løser ovenstående nævnte objektive tekniske problem (se spørgs- mål 24)? svar: det ville være forventeligt at tts nr. 2 med en størrelse på 5 cm² (9 mg indeholdt dosis) ville forbedre tolerabiliteten forhold til de tts’er der er beskrevet i us 2001/0048938 (bilag h), men det ville være umuligt at forud- sige om tts nr. 2 med en størrelse på 5 cm² (9 mg indeholdt dosis) ville være den optimale tolerable startdosis. kravene i stridspatentansøgningen 40. kan skønsmændene bekræfte at tts’er i henhold til krav 1-14 og 19 i stridspa- tentansøgningen (bilag 17) alle er defineret ved specifikke strukturelle træk? svar: krav 1-7 angår et tts hvori der indgår strukturelle træk som er define- ret funktionelt. krav 8-14 og 19 definerer hver især et af de funktionelle træk ved specifikke udførelsesformer. < 45. kan skønsmændene bekræfte at ingen af kravene 15-18 i stridspatentansøg- ningen (bilag 17) indeholder nogen definition eller anden beskrivelse af eller henvisning til termen ”startdosis”? svar: ja < svar på sagsøgers skønsspørgsmål – krænkelse < 3. af side 4, linje 7-10 i dk/ep 2 292 219 fremgår det – under overskriften ”resu- mé af opfindelsen” – at: ”et tts som anvendt i opfindelsen udviser ganske overraskende forbedret tolerabilitet, især med hensyn til gastrointestinale uønskede begivenheder, såsom kvalme og opkast- ning, i forhold til ækvivalente dosisniveauer (auc24h) af exelon® -kapslen.” af side 9, linje 12-18 i dk/ep 2 292 219 fremgår det – under samme overskrift – at: ”tts’et anvendt i opfindelsen tillader f.eks. fremstilling af lægemiddelformer til admi- nistrering én gang daglig for patienter, som må indtage mere end én dosis af et aktivt middel pr. dag, f.eks. på specifikke tidspunkter, således at deres behandling forenkles. med sådanne sammensætninger kan tolerabiliteten for rivastigmin forbedres, og dette kan tillade en højere startdosis og et nedsat antal doseringstrin” - 44 - af et uddrag fra den udgave af ”lægemiddelkataloget”, som var tilgængelig på prioritetsdagen for ep 2 292 219 (se ”lægemiddelkataloget 2005-2006”, side 752), fremgår det, at den på prioritetsdagen godkendte orale lægemiddelform exelon® kapsler, skulle administreres som følger: ”doseringsforslag. voksne. initialt 1,5 mg 2 gange dgl. i forbindelse med et måltid. hvis dosis tolereres, kan den øges efter mindst 2 ugers behandling til 3 mg 2 gange dgl. og evt. yderligere med to ugers intervaller til 4,5 mg 2 gang dgl. og 6 mg 2 gange dgl., som er maksimal døgndosis.” det på prioritetstidspunktet gældende produktresume for exelon® kapslerne svarer med visse for sagen irrelevante ændringer til produktresumeet fremlagt som bilag 4, hvoraf der af punkterne 4.2 og 4.4 fremgår følgende: ”4.2……………….. …………. initialdosis 1,5 mg to gange daglig. dosistitrering startdosis er 1,5 mg to gange daglig. hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling, kan dosis øges til 3 mg to gange daglig. efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange daglig skal også være baseret på god tolerance af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst to ugers behandling på det pågældende dosisniveau. hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløs- hed), vægttab eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos pati- enter med demens, associeret med parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved udeladelse af en eller flere doser. hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt nedsættes til det niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres. ………….. 4.4…………… forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. hvis behandlingen afbrydes i mere end nogle dage, må behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange daglig for at formindske muligheden for bivirkninger (f.eks. opkastninger).” er skønsmændene enige i, at udtrykket ”startdosis”, som det er anvendt i krav 1 i dk/ep 2 292 219, på prioritetsdagen for dk/ep 2 292 219 af en person, som var bekendt med den på prioritetsdagen godkendte anvendelse af rivastigmin, ville blive forstået, som henvisende til den initialdosis af rivastigmin, der ad- ministreres fra et transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1 – det vil sige at ”startdosis” i krav 1 har en tilsvarende betydning, som når der på prioritets- dagen henvistes til ”startdosis” eller ”initial dosis” i relation til behandling med exelon® kapsler? svar: det er ikke klart fra stridspatentet om der med udtrykket ”startdo- sis” i krav 1 i stridspatentet menes ”loaded dosis” eller ”administreret dosis” eller noget helt andet. fagmanden ville dog på prioritetstidspunktet og med udgangspunkt i lægemiddelkataloget højest sandsynlig have forstået ud- trykket ”startdosis” som den initialt administrerede dosis. < - 45 - 10. dk/ep 2 292 219 beskriver på side 10 – 11 et permeeringsegenskabs-forsøg (ek- sempel iii), der har til formål at undersøge, om forskellene i sammensætningen mellem de to transdermale terapeutiske systemer (tts#1 og tts#2) – hvis fremstilling er beskrevet i eksempel i – ”< påvirker frigivelsen af det aktive stof” (side 10, linje 34-35). eksemplet omfatter en undersøgelse af permeeringen af rivastigmin gennem henholdsvis human hud i fuld tykkelse og eva-membraner for begge trans- dermale terapeutiske systemer (tts#1 og tts#2). forsøgets resultater er vist grafisk i dk/ep 2 292 219 figur 2 og 3. er skønsmændene enige i, at de resultater, der er vist for det transdermale te- rapeutiske system #1 (tts#1) i dk/ep 2 292 219 figur 2 og 3, ikke er fuldstæn- dig identiske med de resultater, der er vist for det transdermale terapeutiske system #2 (tts#2) i dk/ep 2 292 219 figur 2 og 3? svar: kurverne for tts#1 og tts#2 vist i figur 2 (human hud) og i figur 3 (eva-membran) er ikke fuldstændig identiske i absolut forstand, men ens for alle praktiske formål, idet usikkerheden ved målingerne (sandsynligvis) vil kunne forklare den manglende fuldstændige identitet. < 12. såfremt spørgsmål 11 besvares bekræftende, spørges skønsmændene, om de er enige i, at man på baggrund af eksemplerne i dk/ep 2 292 219 ville blive be- kendt med mindst ét andet transdermalt terapeutisk system (tts#1), som har en sammensætning, der er forskellig fra sammensætningen af tts#2 og som ville kunne forventes at levere en startdosis, der praktisk taget ikke ville afvige fra betingelserne i krav 1, d.v.s. en startdosis der er ”som for et tolaget tts på 5 cm2, som indeholder rivastigmin i form af en dosis på 9 mg, hvori det ene lag: har en fladevægt på 60 g/m2 og den følgende sammensætning: - rivastigmin (fri base) 30,0 vægt% - durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt% - plastoid® b (acrylatcopolymer) 20,0 vægt% - vitamin e 0,1 vægt% og hvori ovennævnte lag er påført et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m2 ifølge følgende sammensætning: - bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt% - silikoneolie 1,0 vægt% - vitamin e 0,1 vægt%”? svar: ja, tts#1 < svar på sagsøgtes skønsspørgsmål – krænkelse < 3. kan skønsmændene bekræfte, at orivast 9,5 mg/24 timer depotplaster på 10 cm2 (indeholdende 18 mg rivastigmin) (bilag 5) ikke har en ”startdosis” som for det specifikke reference tts på 5 cm2 (indeholdende 9 mg rivastigmin), der er angivet i stridspatentets krav 1? - 46 - svar: ja, 10 cm2 tts’et indeholder ikke en ”startdosis” ifølge krav 1 i stridspatentet. 4. kan skønsmændene bekræfte, at orivast 4,6 mg/24 timer depotplaster på 5 cm2 (indeholdende 9 mg rivastigmin) (bilag 5) er et tts, som er strukturelt forskelligt fra det specifikke reference tts på 5 cm2 (indeholdende 9 mg ri- vastigmin), der er angivet i stridspatentets krav 1? svar: de er strukturelt ens da de begge består af 2 lag men kompositioner- ne er lidt forskellige. således indeholder orivast ingen e-vitamin i de to lag. orivast indeholder heller ikke silikoneolie i silikoneklæbelaget. 5. i lyset af svaret på spørgsmål 4 og såfremt skønsmændenes svar på spørgsmål 12 (ugyldighed) er helt eller delvis benægtende, kan skønsmændene da be- kræfte, at det ikke er muligt for fagmanden at afgøre/måle om orivast 4,6 mg/24 timer depotplaster på 5 cm2 (indeholdende 9 mg rivastigmin) (bilag 5) er et tts med en ”startdosis” som for det specifikke reference tts på 5 cm 2 (in- deholdende 9 mg rivastigmin), der er angivet i stridspatentets krav 1? svar: da det ikke er muligt at afgøre ud fra stridspatentet hvad den menes med udtrykket ”startdosis” i krav 1 i stridspatentet, vil det være svært at af- gøre hvad der skal måles og herefter afgøre om orivast 4,6 mg/24 timer de- potplaster på 5 cm2 (indeholdende 9 mg rivastigmin) er et tts med en ”startdosis” som for det specifikke reference tts på 5 cm2 (indeholdende 9 mg rivastigmin), som angivet i krav 1. hvis det er besluttet hvad der skal måles, vil fagmanden kunne måle, sammenligne og afgøre om orivast 4,6 mg/24 timer depotplaster på 5 cm2 er som defineret i krav 1 i stridspatentet. < 9. var det kendt for fagmanden på stridspatentets prioritetstidspunkt (1. decem- ber 2005), at behandling med rivastigmin skulle påbegyndes med en lavere ”startdosis”, som derefter øges i takt med at dosis tolereres af patienten? svar: ja, for eksempel som angivet for administration af kapslerne. <” af skønsmændenes supplerende erklæring af 20. januar 2016 fremgår bl.a.: ”i svar på sagsøgers supplerende skønsspørgsmål af 23. november 2015 1. den patentsagkyndige skønsmand bedes forklare, hvilken type data der gene- relt kan siges at være påkrævet i en patentansøgning, for at sandsynliggørelsen af en opfindelse inden for det medicinske område kan siges at være tilstrække- lig underbygget, herunder om statistisk signifikante data for en påstået effekt er påkrævet eller om dokumentation for en effekt baseret på forsøg med men- nesker er påkrævet? - 47 - svar: der findes inden for europæisk patentpraksis ikke nogen generel type af data, som er påkrævet for at det kan konkluderes, at det er sandsynlig- gjort, at en opfindelse inden for det medicinske område kan siges at være tilstrækkelig underbygget. det afgørende er – uanset typen af tilgængelig dokumentation/data – at det for fagmanden/sagsbehandleren er blevet sand- synliggjort, enten ved forklaring eller ved dokumentation, at den påberåbte effekt kan opnås med opfindelsen. hvis effekten er en forbedring af kendt teknik, kræves der som regel sammenligningsforsøg, som viser den påbe- råbte forbedrede effekt i forhold til den nærmeste kendte teknik. om der kræves statistisk signifikante data og/eller data baseret på forsøg på menne- sker afhænger af den nærmeste kendte teknik og hvilken effekt der påberå- bes i forhold til den kendte teknik, dvs. om det er afgørende for sandsynlig- gørelsen at data er statistisk signifikante eller om det er afgørende for sand- synliggørelsen om forsøget er udført på mennesker kontra forsøgsdyr eller ved in vitro forsøg. 2. nedenstående figur 13.13 fra physical pharmacy

(1993)(bilag 38) viser et læ- gemiddels passage over hudens overflade og videre til de underliggende der- mislag i en situation, hvor dette administreres fra et vehikel, eksempelvis et tts. er skønsmændene med udgangspunkt i ovenstående figur enige i, at såfremt det samme lægemiddel administreres fra to forskellige tts’er, og den samme koncentrationsgradient for lægemidlet observeres i det øverste hudlag (be- nævnt h1 i figuren) for begge tts’er, ville man forvente at få samme eller i det mindste en meget lig flux fra begge tts’er og videre ned i det underliggende dermislag og dermed, at de to tts’er i forlængelse heraf ville give anledning til samme eller i det mindste meget ens farmakokinetisk(e) profil(er)? svar: nej, det er skønsmændene ikke enige i. for eksempel viste godwin et al. (eur j. pharm.biopharm. 2002; 53

(1), 23-27; ikke fremlagt i sagen) i en undersøgelse af virkningen af de to absorptions- promotorer af ultraviolet lys (sol-blokkere) oxybenzonei og cinnamate, at når koncentrationen af hjælpestoffet transcutol, som er et ofte anvendt hjælpestof i topiske formuleringer, blev varieret mellem 0 og 50%, forblev permeationen af de to sol-blokkere ind i huden den samme – men at de to - 48 - sol-blokkere blev deponeret i huden i en mængde afhængig af hvilken kon- centration af hjælpestoffet, der blev anvendt i formuleringen. hvis en sådan deponering af lægemidlet opstår i huden, vil det betyde, at selvom transporten ind i huden er den samme vil blodkoncentrationerne som funktion af tiden fra de to forskellige tts være farmakokinetisk for- skellige. i tts-formuleringsteknikken anvender man i nogle tilfælde, at man til en vis grad kan deponere lægemidlet i huden hvorved en længere virkningstid opnås. 3. er skønsmændene enige i, at rivastigmins opløselighed i et vehikel-reservoir (herunder et tts) jævnfør det, der er vist i figur 13.13 fra physical pharmacy

(1993)(bilag 38), kan ændres ved anvendelse af forskellige polymerer, og at dette – alt andet lige – ville forventes at resultere i en ændret koncentrations- gradient i det øverste hudlag (h1) som en konsekvens af den dermed ændrede fordelingskoefficient for rivastigmin mellem reservoirets polymer i tts’et og det øverste hudlag (h1)? ville dette i så fald forventes at influere på hastighe- den af den transdermale transport (flux) af rivastigmin? svar: nej, det vil man ikke umiddelbart kunne sige noget om et transdermalt system (tts) er karakteriseret ved, at det er systemet der be- stemmer hastigheden af frigivelsen af lægemidlet og så snart det frigives fra tts’et, vil stoffet blive absorberet i huden. det er altså ikke stratum cor- neum (hornlaget illustreret som h1 i figur 13.13) der er det hastighedsbe- stemmende trin for absorptionen af lægemidlet ind i huden, som det ellers er almindelig kendt fra andre topiske lægemiddelformuleringer (geler, cremer og salver), men frigivelsen fra det transdermale system. ifølge pharmaceutical applications of polymers for drug delivery; david jones i smithers rapra ublishing, 2004 (ikke fremlagt i sagen) gælder føl- gende mht. frigivelseshastigheden for et lægemiddel fra et transdermalt sy- stem: ”in situations where the drug is dissolved in a polymer matrix (termed mono- lithic device) the release rate of the drug (dm/

1. dt)from a slab geometry way may be described using the following equation: over the first 60% release: (dm/
2. dt)= mt (d / l2 π t)0,5” < bemærk i øvrigt at ovenstående ligning viser, at fordelingsforholdet mellem det transdermale system og det øverste hudlag ingen betydning har for pe- netrationen af lægemidlet, hvilket skyldes at det i et transdermalt system er systemet som sådan, der bestemmer frigivelsen og ikke penetrationen ind gennem stratum corneum. - 49 - 4. det nævnes i polinsky, 1998 (bilag 39) på side 639, første spalte, at rivastigmins biotilgængelighed stiger i takt med dosis på grund af mætning af ”first-pass” metabolismen. artiklen nævner endvidere på side 640, første spalte, at ri- vastigmins farmakokinetik er ikke-lineær, hvilket kobles til det faktum, at ri- vastigmin er underlagt en omfattende mættelig ”first-pass” metabolisme (på side 634, anden spalte). er skønsmændene enige i, at fagmanden på baggrund af polinsky artiklen ville antage, at den ikke-linære farmakokinetik, som ob- serveres for rivastigmin efter oral administrering, kunne skyldes en mætning af den proces hvorved rivastigmin nedbrydes i leveren? svar: det nævnes i polinsky, 1998 (bilag 39) på side 639, første spalte, i for- bindelse med dyrestudier at rivastigmins biotilgængelighed synes at stige i takt med dosis på grund af mætning af ”first-pass” metabolismen, hvor bio- tilgængeligheden var størst hos hunde (40%) og mindst hos rotter (3%). det skal bemærkes, at der med reference 13 henvises til ikke-publicerede data fra novartis. på side 640, første spalte, nævnes at humane studier har vist, at rivastigmins farmakokinetik er ikke-lineær. der nævnes ikke noget om bio- tilgængeligheden hos mennesker. i abstraktet side 634 nævnes at en ud- strakt men mættelig grad af first-pass metabolisme for rivastigmin fører til en biotilgængelighed på 35% af den administrerede dosis og en ikke-lineær farmakokinetik. det fremgår ikke af abstraktet om den nævnte biotilgænge- lighed på 35% gælder for mennesker. det fremgår af omtalen af inaktiverin- gen af rivastigmin på side 635, at det ikke involverer det hepatiske cytokrom p-450 (cyp-450) i metabolismen, som det ellers er tilfældet for andre tilsva- rende ache inhibitorer. pga. mangel på andre oplysninger om metabolis- men/nedbrydningen af rivastigmin i mennesker er det svært at udtale sig om den observerede ikke-lineære farmakokinetik skyldes en mætning af ned- brydningsprocessen i leveren hos mennesker. <” udenlandske afgørelser der er under sagen fremlagt afgørelser vedrørende stridspatentet fra england, holland, spa- nien, sverige og tyskland. forklaringer der er under sagen afgivet fælles forklaring af skønsmændene, lars pallisgaard olsen og jens hansen, som har vedstået deres fælles erklæringer. skønsmændene har supplerede forklaret bl.a., at lars pallisgaard olsen er uddannet kemiin- geniør. han har tidligere arbejdet som examiner ved patent- og varemærkestyrelsen og epo - 50 - og har siden 1998 arbejdet som patentagent, først hos zacco og efterfølgende hos guardian ip consulting. jens hansen er uddannet farmaceut og har hele sin karriere arbejdet hos for- skellige virksomheder med udvikling af farmaceutiske formuleringer. kapselregiment og det transdermale system (tts) er to forskellige måder, hvorved et aktiv- stof kan administreres til en patient. på prioritetstidspunktet for stridspatentet var det kendt, at et tts ikke afgiver hele mængden af aktivstof, der er påført plasteret, til patienten. en del af aktivstoffet forbliver tilbage på plasteret, mens resten optages i organismen over en perio- de. tilsvarende er det i princippet heller ikke hele mængden af aktivstof i en kapsel, som op- tages i organismen, efter at patienten har indtaget kapslen, idet en del af aktivstoffet fortsæt- ter igennem kroppen og ud igen uden at blive optaget. i begge systemer er ”loaded dosis”, dvs. den mængde aktivstof, som er indeholdt i plasteret eller kapslen, og den dosis, som en- der med at blive optaget i organismen, altså noget forskelligt. sidstnævnte dosis vil afhængig af konteksten være det, der betegnes som den ”administrerede dosis”. ved kapselregimet er man dog i almindeligt fagsprog blevet enige om at anse mængden af aktivstof i kapslen (dvs. loaded dosis) for det samme som den administrerede dosis; man har i denne forbindelse be- vidst valgt at bortse fra det forhold, at ikke alt aktivstof fra kapslen bliver optaget i kroppen, efter at patienten har indtaget kapslen. uden kontekst er det ikke til at vide, hvad der herudover menes med udtrykket ”startdosis”; dette udtryk kan både være en reference til loaded dosis og den administrerede dosis. i kon- tekst af produktresuméet for exelon-kapslerne skal der ved ”startdosis” for kapslerne sand- synligvis forstås den initialt administrerede dosis. i stridspatentet må udtrykket ”startdosis”, som anvendes i linje 5 i kravet, være noget andet end udtrykkene ”dosis på 9 mg” i linje 6 i kravet og ”9 mg påført dosis” i stridspatentets tabel 2, som begge må anses for henvisninger til loaded dosis. ellers ville det være en dårlig formulering af kravet at tale om en startdosis ”som for”; i så fald ville man i stedet blot skrive ”startdosis på 9 mg”. dermed imidlertid ik- ke sagt, at det i øvrigt er klart, hvad der menes med udtrykket ”startdosis” i stridspatentet. udtrykket ”højere startdosis” på side 9 i stridspatentets beskrivelse, som på det pågældende sted anføres i forbindelse med en omtale af ”tolerabiliteten” for rivastigmin, kunne således lige så vel være en reference til en højere loaded dosis, som det kunne være en reference til - 51 - den administrerede dosis. formålet med en sådan højere loaded dosis kunne være at få et højere ”influx”, således at patienten kunne tåle en større mængde af aktivstoffet. det er korrekt, at ”implicit disclosure” i en stamansøgning ifølge epo’s praksis kan være til- strækkeligt, når det skal vurderes, om et patent har basis i stamansøgningen. ved besvarel- sen af sagsøgtes spørgsmål 2 og 3 vedrørende ugyldighed har skønsmændene da også set på hele stamansøgningen (bilag 17) som sådan, og ikke kun på kravene i stamansøgningen. der findes ikke en henvisning til et ”reference tts” i stamansøgningen, heller ikke på side 11 i stamansøgningen. skønsmændene er enige i, at den øvre grænse for de auc-værdier, der er angivet i krav 17 i stamansøgningen, er højere end dem, der er angivet for de enkelte titreringstrin i eksempel iv i stamansøgningen ved brug af kapselregimet. auc-værdierne i krav 17 ligger inden for middelværdien af de auc-værdier, som tts #2 giver i eksempel iv. skønsmændene er end- videre enige i, at auc-værdierne for et 5 cm2 tts (indeholdende en dosis på 9 mg rivastig- min) er nogenlunde de samme som auc-værdierne efter oral indgivelse af 3 mg rivastigmin to gange dagligt. auc-værdierne for et 20 cm2 tts (indeholdende en dosis på 36 mg ri- vastigmin) er meget større end ved oral indgivelse af 6 mg rivastigmin to gange dagligt. ved det første titreringstrin i eksempel iv opnås der i det hele taget en ca. 4 gange højere auc for tts #2 end for kapslerne. man kan ikke ud fra eksempel iv udlede noget om, hvorvidt strukturen på det i eksemplet anvendte tts #2 har betydning for de opnåede resultater. skønsmændene kan ikke sige, om den højere auc, som er opnået i eksempel iv ved tts #2, er udtryk for, at der er mulighed for en højere ”startdosis” ved anvendelse af et tts end for kapsler, og om det er dette, der henvises til på side 11 i stamansøgningen, når der tales om ”allow a higher starting dose”. det er ikke til at vide, heller ikke på baggrund af stamansøg- ningen, hvad der menes med en højere ”starting dose”, bortset fra at man i titreringsforløbet i eksempel iv ved anvendelse af tts’et selvfølgelig også må være startet med en eller anden dosis, når man har foretaget sammenligningen med kapsler. det er ikke til at vide, om den startdosis, der har været anvendt i eksempel iv for tts’et, er den samme startdosis, som an- vendes under en faktisk behandling med tts’et; eksempel iv er således for tts’ets ved- - 52 - kommende alene en farmakokinetisk måling af blodkoncentrationen – der er ikke tale om et behandlingsforløb for patienter. titreringsforløbet for kapslerne i eksempel iv svarer der- imod til behandlingsforløbet gengivet i produktresuméet for exelon-kapslerne. en sammenligning af tabel 1 og tabel 2 i stamansøgningen viser, at cmax-værdierne om afte- nen forbliver stort de samme for tts’et og kapsler. når en fagmand skal vurdere, om et tts giver øget tolerabilitet hos patienten, vil han normalt interessere sig primært for størrelsen af cmax; det er velkendt, at cmax har stor betydning for bivirkninger, da det er cmax, der påvirker hjernen. fagmanden ved, at der opnås en højere tolerabilitet, hvis cmax sænkes. omvendt be- høver man ikke nødvendigvis at få en øget effekt af aktivstoffet ved en øget auc; en patients dosisrespons fungerer på en sådan måde, at når auc kommer op på et vist niveau, så kan effekten af aktivstoffet ikke forøges yderligere, uanset hvor meget aktivstof, der gives til pa- tienten. det centrale i stridspatentet er, at man har vist, at det afgørende er at få sænket c max, og det må være dette, som der henvises til, når der flere steder i stamansøgningen tales om en øget tolerabiliteten. den øgede tolerabilitet er formentlig ikke en henvisning til øget auc. selv om visse af de spørgsmål, som skønsmændene er blevet stillet under sagen, udlægger stamansøgningen som et tolerabilitetsstudie, er det faktisk svært at se af eksempel iv, at det- te skulle være tilfældet. det fremgår, at der faldt nogle patienter fra undervejs i titreringsfor- løbet, men ikke hvorfor patienterne faldt fra. de anvendte dosisintervaller på 14 dage i eksempel iv i stamansøgningen fremgår ikke af stridspatentets krav 1. hvis man i stedet anvendte nogle meget korte intervaller, f.eks. to da- ge, ville man få andre værdier ved de foretagne blodmålinger. de i eksempel iv anvendte in- tervaller er dog efter skønsmændenes opfattelse de relevante. parternes synspunkter novartis har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med påstandsdokumentet af 13. juni 2016, dog således at novartis under hovedforhandlingen har gjort gældende, at det orale exelon-kapseldosisregime er nærmest kendte teknik i forhold til bedømmelse af opfindelses- - 53 - henholdsvis frembringelseshøjde for stridspatentet og stridsbrugsmodellerne. af påstands- dokumentet fremgår bl.a.: ”< 1. indledning < 1.3 betydningen af opfindelsen baggrunden for opfindelsen er følgende: mens det orale doseringsregime for ri- vastigmin, der var kendt teknik, er fordelagtig, idet det tillader patienter at titrere op til højere doser uden væsentlige bivirkninger, så er det orale titreringsregime forbun- det med adskillige ulemper, hvilket den nærværende opfindelse overkommer. for eksempel var det kendte orale doseringsregime kompliceret, idet patienterne skulle påbegynde doseringsregimet ved en terapeutisk ineffektiv dosis alene med det for- mål at tillade pa