← Danmark

sø- & handelsrettens dombog

- mne udskrift af sø- & handelsrettens dombog ____________ kendelse afsagt den 12. februar 2016. a-38-15 1) astrazeneca ab 2) astrazeneca a/s (advokat peter-ulrik plesner for begge) mod hexal a/s (advokat jeppe brinck-jensen) sagens baggrund og parternes påstande denne sag om midlertidigt forbud og påbud angår navnlig, om astrazeneca ab og astraze- neca a/s (herefter tilsammen astrazeneca) har godtgjort eller sandsynliggjort, at hexal a/s’ udbud mv. i danmark af lægemidlet quetiapin ‛hexal‛ udgør en krænkelse af astrazenecas patent nr. dk/ep 0 907 364, herunder om patentet er gyldigt. -2- sagen omhandler samme patent og samme påstået krænkende produkt, som var genstand for sø- og handelsrettens kendelse af 6. november 2015 i sagen astrazeneca mod orion corporation og orion pharma a/s (a-34-15), hvor retten nedlagde midlertidigt forbud og påbud mod orion. store dele af oplysningerne i disse sager er derfor sammenfaldende, dog med den væsentlige forskel at hexal i nærværende sag – i modsætning til sagsøgte i den tid- ligere sag – har gjort gældende, at astrazenecas patent er ugyldigt. astrazeneca har nedlagt følgende påstande: 1. det forbydes hexal a/s i danmark at udbyde, bringe i omsætning eller anvende lægemidlet quetiapin "hexal", omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med d.sp.nr. 24638, jf. bilag 5, eller importere eller besidde det med et sådant for- mål. 2. det forbydes hexal a/s i danmark at udbyde, bringe i omsætning eller anvende lægemidlet quetiapin "hexal", omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsføringstilladelsesnumrene 52681 (50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300

  1. mg)og 52685 (400 mg), jf. bilag 5, eller importere eller besidde det med et sådant formål. 3. det påbydes hexal a/s at tilbagekalde allerede skete leverancer af quetiapin "he- xal", omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsføringstilla- delsesnumrene 52681 (50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300
  2. mg)og 52685 (400 mg), jf. bilag 5, fra samtlige grossister og apoteker, hvortil levering er fo- retaget af hexal a/s, 4. det påbydes hexal a/s at anmode sine distributører i danmark af quetiapin "he- xal", omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsføringstilla- delsesnumrene 52681 (50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300
  3. mg)og 52685 (400
  4. mg)jf. bilag 5, om at tilbagekalde og returnere til hexal a/s de pågæl- dendes leverancer af nævnte lægemiddel fra samtlige grossister og apoteker. -3- 5. det påbydes hexal a/s omgående at afmelde markedsføring af lægemidlet que- tiapin "hexal" omhandlet af hexal a/s' markedsføringstilladelse med markedsfø- ringstilladelsesnumrene 52681 (50 mg), 52682 (150 mg), 52683 (200 mg), 52684 (300
  5. mg)og 52685 (400 mg), jf. bilag 5, hos sundhedsstyrelsen. astrazeneca påstår de midlertidige forbud og påbud nedlagt, så længe astrazenecas patent nr. dk/ep 0 907 364 er i kraft i danmark. hexal har nedlagt påstand om frifindelse overfor samtlige astrazenecas påstande. oplysningerne i sagen sagens parter astrazeneca-koncernen driver virksomhed globalt inden for forskning og udvikling af origi- nale lægemidler. astrazeneca ab er indehaver af patent nr. dk/ep 0 907 364 (stridspatentet) og har stået for udviklingen af det originale lægemiddel seroquel prolong (også kaldet sero- quel xl). astrazeneca a/s forestår markedsføringen af seroquel prolong i danmark. hexal a/s er en del af sandoz, en division af novartis koncernen, som er en verdensom- spændende virksomhed inden for generiske lægemidler, med bl.a. markedsføring af det i sa- gen omhandlede påståede krænkende produkt, lægemidlet quetiapin ‛hexal‛. stridspatentet astrazeneca ab er som nævnt indehaver af stridspatentet dk/ep 0 907 364. stridspatentet er udstedt af epo (the european patent office) den 14. august 2002 og har prioritet fra den 31. maj 1996. stridspatentet er valideret i danmark. i den danske oversættelse har stridspatentets krav 1 følgende ordlyd: -4- ‛formulering med langvarig frigivelse, der omfatter et geleringsmiddel og 11-[4-[2- (2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin eller et farmaceu- tisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable exci- pienser.‛ aktivstoffet 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin er og- så kendt under navnet ‛quetiapin‛. quetiapin var kendt forud for stridspatentet. quetiapin eller quetiapinfumarat (dvs. et farmaceutisk acceptabelt salt af quetiapin) anvendes som læ- gemiddel til behandling af forskellige former for psykiske lidelser, herunder skizofreni. opfindelsen i stridspatentet angår en formulering, der giver langvarig frigivelse af quetiapin eller quetiapinfumarat. om baggrunden herfor anføres i stridspatentets beskrivelse (den danske oversættelse) bl.a.: ‚det er ønskeligt ved behandling at et antal sygdomme, både terapeutisk og profy- laktisk, at tilvejebringe den aktive farmaceutiske bestanddel i en form med langvarig frigivelse. den langvarige frigivelse tilvejebringer ønskeligt en generelt ensartet og konstant frigørelseshastighed i løbet af en længere tidsperiode, hvorved der opnås et stabilt og ønsket blod- (plasma-) niveau af aktiv bestanddel uden behov for hyppig indgivelse at medikamentet. medens der er talrige formuleringer med langvarig frigivelse kendt inden for faget, der gør anvendelse af geleringsmidler, såsom hydroxypropylmethylcelluloser, har det vist sig at være vanskeligt at formulere formuleringer med langvarig frigivelse af opløselige medikamenter og geldannende midler, såsom hydroxypropylmethylcellu- lose, af adskillige grunde. først og fremmest vil aktive bestanddele, der er opløselig i vand, have tendens til at danne et produkt med langvarig frigivelse, der er udsat for et fænomen kendt som dosisdumping. dvs. frigivelse af den aktive bestanddel er for- sinket en periode, men når frigivelsen begynder, er frigivelseshastigheden meget høj. endvidere er der tendens til fluktuationer i plasmakoncentrationer af den aktive be- standdel, hvilket forøger sandsynligheden for toksicitet. endvidere er der også blevet observeret nogen grad af daglig variation i plasmakoncentration af den aktive be- standdel. endelig har det vist sig at være vanskeligt at opnå de ønskede fortyndings- profiler eller at kontrollere frigivelseshastigheden for det opløselige medikament. følgelig er der et behov for formuleringer med langvarig frigivelse af opløselige me- dikamenter, såsom [quetiapin] eller et farmaceutisk acceptabelt salt, hvilke formule- ringer overvinder, eller i det mindste letter, en eller flere af de ovenfor beskrevne be- sværligheder, og som endvidere tilvejebringer den fordelagtige egenskab at tillade det aktive medikament at indgives mindre hyppigt, for eksempel en gang dagligt, medens der opnås blod- (plasma) niveauer svarende til dem, der opnås ved indgivel- se af mindre doser af medikamentet oftere, for eksempel to eller flere gange dagligt.‛ -5- ved opfindelsen i stridspatentet omfatter formuleringen med den langvarige frigivelse af quetiapin eller quetiapinfumarat et ‛geleringsmiddel‛. stridspatentets beskrivelse (den dan- ske oversættelse) indeholder bl.a. følgende omtale heraf: ‛udtrykket geleringsmiddel betyder, som det er anvendt heri, ethvert stof, navnlig et hydrofilt stof, der danner en gel, når det bringes i kontakt med vand, og indbefatter således sådanne stoffer som hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, me- thylcellulose, ethylcellulose, carboxyethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellu- lose, carbomer, natriumcarboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende, el- ler blandinger deraf. geleringsmidlet er fortrinsvis hydroxypropylmethylcellulose.‛ gyldighed – modhold spørgsmålet om gyldighed handler om, hvorvidt stridspatentet med langvarig frigivelse af quetiapin opfylder kravene om nyhed og opfindelseshøjde, herunder på baggrund af det tid- ligere stofpatent om selve aktivstoffet quetiapin, som i stofpatentet indgår i formulering til umiddelbar frigivelse. til støtte for påstanden om manglende gyldighed er der fremlagt følgende materiale, der vedrører tiden før stridspatentets prioritetsdato (31. maj 1996): i astrazenecas engelske stofpatentansøgning fra 1986, ep 0 240 228 a1, som omhandler stof- fet quetiapin, fremgår det blandt andet: ‛the new compound of the invention is a central nervous system depressant and may be used as a tranquilizer for the relief of hyperactivity states, for example, in mice, cats rats, dogs and other mammalian species, and additionally for the management of psychotic states in man, in the same manner as chlorpromazine. for this purpose a compound of formula ii, or non-toxic physiologically acceptable acid addition salts thereof, may be administered orally or parenterally in a conventional dosage form such as tablet, pill, capsule, injectable or the like< for humans, a dosage of about 1.0 to 40 mg/kg per day will be effective, for example, about 50 to 200 mg/day for an average person weighing 50 kg. the dosage can be given once daily or in divided doses, for example, 2 to 4 doses dai- ly, and such will depend on the duration and maximum level of activity of a particular compound<‛ -6- stofpatentansøgningen indeholder følgende tre eksempler, som ubestridt alle vedrører for- muleringer til umiddelbar frigivelse af aktivstoffet: example a tablets: each tablet contains: compound of formula ii 5 mg lactose 88 mg magnesium stearate 1 mg polyvinylpyrrolidone 2 mg sodium starch glucolate 4 mg. example b tablets: each tablet contains: compound of formula ii 250 mg lactose 122 mg magnesium stearate 4 mg pregelatinized starch 8 mg. sodium starch glucolate 16 mg. example c tablets: each tablet contains: compound of formula ii 100 mg lactose 84 mg stearic acid 4 mg pregelatinized starch 4 mg. starch (maize) 8 mg. parterne har særligt beskæftiget sig med eksempel a, idet polyvinylpyrrolidon i stridspaten- tet er nævnt som geleringsmiddel og dermed sat i forbindelse med langvarig frigivelse. michael e. aulton omtaler i sin artikel ‛the science of dosage form design‛

(1988)bl.a. de generelle fordele ved langvarig frigivelse, herunder; ‛1.(
  1. a)improved treatment of many chronic illnesses< (
  2. b)maintenance of the therapeutic action of a drug during overnight no dose pe- riods< (
  3. c)reduction in the incidence and severity of untoward systemic side effects< (
  4. d)reduction in the total amount of drug administered over the period of drug treat- ment< 2. improved patient compliance resulting from the reduction in the number and fre- quency of doses required to maintain the desired therapeutic response< -7- 3. there is a reduction in the incidence and severity of localized gastrointestinal side effects produced by ‘dose dumping’< 4. economic savings<‛ fordelene ved langvarig frigivelse omhandles ligeledes generelt i en udateret artikel af char- les chou and joseph r. robinsons : ‛sustained-release drug delivery systems‛ , som ube- stridt ligger forud for stridspatentets prioritet. denne artikel omtales i sagen tillige som‛remington‛. med hensyn til brugen af hpmc, som er nævnt som et foretrukket geleringsmiddel og der- med middel til langvarig frigivelse i stridspatentet, er der fremlagt en brochure fra produ- centen, dow, der før stridspatentets prioritetsdag under overskriften ‛formulating for controlled release with methocel premium cellulose ethers‛, beskriver, hvorfor hpmc ofte anvendes som ‚controlled release agent‛; ‚the widespread use of hydroxypropyl methylcelluose (hpmc) as a sustained release agent in matrix systems is easily understood as well. hpmc is a well-known excipient and all needed data are readily available<‛ i en artikel fra 1995 i european neuropsychopharmacology beskriver gefvert tidsforløbet for dopamin og serotonin receptor okkupans i hjernen af skizofrene patienter efter dosering med 150 mg. seroquel tre gange dagligt. af artiklen fremgår bl.a., at et mere bekvemt doserings- regime vil være fordelagtigt. artiklen lyder som følger i dansk oversættelse: -8- -9- den 3. oktober 1995 udsendte firmaet eurand følgende pressemeddelelse om et samarbejde med astrazeneca om seroquel: - 10 - astrazeneca udsendte ligeledes i oktober 1995 følgende pressemeddelelse: ‚important results presented today from the first major phase iii clinical trial of ‛sero- quel‛ confirm that this new ‛atypical‛ antipsychotic beding developed by zeneca phar- maceuticals should offer substantial benefits in the management of schizophrenial. a convenient, twice dayli dosing regime of ‚seroqeul‛ offers effective management of both the ‚positive and negative‛ symptoms of schizophrenia and fewer of the disturbing side-effects associated with current antipsychotic drugs. movement disorders (so-called extrapyramidal side effects) with ‚seroquel‛ have been no greater than those shown with placebo – a feature which helps to confirm its profile as an ‚atypical‛ antipsychotic.‛ der er under sagen fremlagt en række udenlandske domme vedrørende prøvelse af patentets gyldighed. i marts 2012 afsagde the high court of justice i england dom i sagen sandoz limited mfl. mod astrazeneca. the high court fandt patentet ugyldigt. den 30. april 2103 stadfæstede united kingdom court of appeal afgørelsen. - 11 - den 13. november 2012 i sagen teva mfl. mod astrazeneca afgjorde bundespatentgericht i tyskland, at patentet var ugyldigt, hvilket bundesgerichthofs stadfæstede den 13. januar 2015. i oktober 2013 erklærede barcelona provincial high court patentet ugyldigt i sagen sandoz m.fl mod astrazeneca. afgørelsen er anket. i december 2013 erklærede the court of justice of antwerp i belgien ligeledes patentet ugyl- digt i sagen sandoz m.fl. mod astrazeneca. afgørelsen er anket. den 10. juni 2014 afsagde the hauge court of appeal i holland dom i sagen sandoz b.v. og hexal ag mod astrazeneca, hvor patentet blev erklæret ugyldigt, hvorved domstolen om- gjorde resultatet fra første instans, som havde opretholdt patentet. den 1. juni 2015 bestemte the ordinary court of turin i italien, at patentet var ugyldigt i sa- gen sandoz s.p.a. m.fl mod astrazeneca. afgørelsen er anket. i usa har united states court of appeals for the federal circuit den 14. februar 2013 stad- fæstet en førsteinstans afgørelse fra district court of new jersey af 28. marts 2012, hvor pa- tentet blev opretholdt. krænkelse - geleringsmiddel et hovedspørgsmål i relation til krænkelsesspørgsmålet er, om der i det påståede krænkende produkt anvendes et ‛geleringsmiddel‛ i patentets forstand. stridspatentets beskrivelse af geleringsmiddel fremgår under det indledende afsnit om stridspatentet overfor. som yderligere fortolkningsbidrag til forståelsen af begrebet ‛gel‛ er der under sagen frem- lagt uddrag fra faglitteratur. af henning gjelstrup kristensens lærebog ‛almen farmaci‛ (3. udgave, 2000) fremgår således bl.a.: - 12 - ‛6.4 geler en gel er et fast eller halvfast disperst system, bestående af mindst to komponenter; en geldannende komponent, der danner et sammenhængende netværk, og som inde- slutter en flydende komponent. < det tredimensionale polymernetværk i en hydrogel kan være dannet ved tværbin- ding af polymeren eller ved, at molekylerne holdes sammen af intermolekylære kræf- ter. tværbundne polymerer holdes sammen af kovalente bindinger. en sådan poly- mer kvælder, men kan ikke opløses i vand. de kaldes hydrogeler og betegnes under- tiden type i geler.‛ af ‛compendium of chemical terminology‛ (gold book, version 2.3.3, 2014), som udgives af iupac (international union of pure and applied chemistry), fremgår bl.a. følgende defi- nitioner: ‛gel non-fluid colloidal network or polymer network that is expanded throughout its whole volume by a fluid. notes: 1. a gel has a finite, usually rather small, yield stress. 2. a gel can contain: < 2. a polymer network formed through the physical aggregation of polymer chains, caused by hydrogen bonds < the resulting swollen network may be termed a thermoreversible gel if the regions of local order are thermally revers- ible. < swelling < the increase in volume of a gel or solid associated with the uptake of a liquid or gas.‛ spørgsmålet om forståelsen af begreberne ‛gelling‛ og ‛swelling‛ (på dansk: ‛gelering‛ og ‛kvældning‛) og sammenhængen mellem disse begreber er nærmere omtalt i visse af de til brug for sagen indhentede erklæringer samt under forklaringerne afgivet for retten. der er mellem parterne enighed om, at i hvert fald stoffet hydroxypropylmethylcellulose er et geleringsmiddel i stridspatentets forstand. det fremgår desuden af beskrivelsen i stridspa- - 13 - tentet, at dette geleringsmiddel er den foretrukne udførelsesform af stridspatentet. hydro- xypropylmethylcellulose kendes også som ‛hpmc‛. om mængden af geleringsmidlet anføres i stridspatentets beskrivelse (den danske oversæt- telse) bl.a.: ‛mængden af geleringsmiddel, fortrinsvis *hpmc+, er fortrinsvis udvalgt sådan, at den aktive bestanddel frigives fra formuleringen på kontrolleret vis i løbet at en peri- ode på 4 h eller længere, fortrinsvis i løbet af en periode på 8 h eller længere og navn- lig i løbet at en periode på mellem 8 og 24 h, dvs. så mindst 60 % af den aktive be- standdel blevet frigivet ved slutningen af denne periode. geleringsmidlet, fortrinsvis [hpmc], er hensigtsmæssigt til stede som ca. 5-50 % (med hensyn til vægt), mere hensigtsmæssigt ca. 5-40 %, mest hensigtsmæssigt ca. 8- 35 % og navnlig ca. 10-35 %. det er generelt foretrukket, at geleringsmidlet, fortrins- vis [hpmc], er til stede som ca. 10-30 %, mere fortrinsvis ca. 15-30 %.‛ der er ikke mellem parterne enighed om, i hvilket omfang geleringsmidlet skal medvirke til den langvarige frigivelse af quetiapin/quetiapinfumarat i henhold til opfindelsen i stridspa- tentet. astrazenecas lægemiddel seroquel prolong i danmark sælger astrazeneca quetiapin (som et quetiapinfumarat-salt) formuleret i hen- hold til stridspatentet under navnet seroquel prolong. astrazeneca fik første gang markeds- føringstilladelse til produktet den 10. januar 2008. seroquel prolong markedsføres i sammen- sætninger indeholdende 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg quetiapinfumarat. af produktresuméet for seroquel prolong fremgår bl.a., at produktet er godkendt til behand- ling af skizofreni, bipolar lidelse og depressive episoder hos patienter med unipolar depres- sion. grundet formuleringen med den langvarige frigivelse skal seroquel prolong kun tages én gang dagligt. udover selve aktivstoffet, quetiapinfumarat, indeholder seroquel prolong i tabletkernen bl.a. hpmc, hvilket er det stof, der som geleringsmiddel giver den forlængede frigivelse af que- - 14 - tiapinfumarat. seroquel prolong er således udtryk for den foretrukne udførelsesform efter stridspatentet. det påståede krænkende produkt, quetiapin "hexal" den 10. marts 2015 fik hexal udstedt markedsføringstilladelse til lægemidlet quetiapin "he- xal‛, og efter anmeldelse af sine priser på lægemidlet til sundhedsstyrelsen blev det den 14. september 2015 tilgængeligt på hjemmesiden www.medicinpriser.dk. hexal markedsfører quetiapin "hexal‛ i sammensætninger indeholdende quetiapin (quetia- pinfumarat) i doser på 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg samt 400 mg. af produktresuméet for quetiapin "hexal‛ fremgår, at produktet er godkendt til behandling af de samme symptoner som seroquel prolong, og at quetiapin "hexal‛ også kun tages én gang dagligt. der er mellem parterne enighed om, at quetiapin "hexal‛ som nævnt indeholder aktivstoffet quetiapin (som et quetiapinfumarat-salt). der er endvidere enighed om, at der er tale om en depottablet, dvs. en formulering med langvarig frigivelse af aktivstoffet. parterne er derimod ikke enige om, hvorvidt den langvarige frigivelse i quetiapin "hexal‛ sker ved dannelsen af et geleringsmiddel som foreskrevet i stridspatentet. af produktresuméet for quetiapin "hexal‛ fremgår, at quetiapin "hexal‛ anvender følgende hjælpestoffer: ‛kerne methacrylsyre – ethylacrylat copolymer (1:1) lactose, vandfri magnesiumstearat krystallinsk maltose talcum overtræk methacrylsyre – ethylacrylat copolymer (1:1) triethylcitrat‛ - 15 - methacrylsyre – ethylacrylat copolymer (1:1), som findes i både tabletkernen og tabletover- trækket i quetiapin "hexal‛, er også kendt under navnet ‛eudragit l 100-55‛. tvisten mel- lem parterne går særligt på, om eudragit l 100-55 i stridspatentets forstand er et gelerings- middel, der fører til den langvarige frigivelse af aktivstoffet. nærmere om eudragit l 100-55 producentens produktspecifikationer eudragit l 100-55 produceres af den tyske koncern evonik industries. af en af producenten udsendt specifikation for eudragit l 100-55 fremgår om stoffets kemiske struktur bl.a.: ‛eudragit® l 100-55 contains an anionic copolymer based on methacrylic acid and ethyl acrylate. the ratio of the free carboxyl groups to the ester groups is approx. 1:1‛ om de nærmere karakteristika ved eudragit l 100-55 fremgår af en anden produktspecifika- tion bl.a: ‚product form: powder targeted drug release area: duodenum dissolution: above ph 5.5 characteristics:  effective and stable enteric coatings with a fast dissolution in the upper bo- wel  granulation of drug substances in powder form for controlled release <‛ duodenum er den latinske betegnelse for tolvfingertarmen. pharmathens udviklingsrapport og patentansøgning hexal har oplyst, at quetiapin "hexal‛ er produceret af pharmathen s.a. (herefter phar- mathen). hexal har under sagen fremlagt uddrag af pharmathens udviklingsrapport vedrø- - 16 - rende quetiapin "hexal‛. om eudragit l 100-55 og om stoffets virkningsfunktion for den langsomme frigivelse af quetiapinfumarat-saltet i quetiapin "hexal‛ fremgår af udviklings- rapporten bl.a.: ‛b. pharmathen’s quetiapine sustained release product – formulation technology pharmathen’s quetiapine sustained release product is dissolution/erosion-controlled matrix system also having ph-independent release properties. the development of the products is based on: - a core matrix consisting of water soluble (or conditionally water soluble) com- ponents including < eudragit l100-55, lactose (sd 250), maltose (advantose 100). - an enteric coating system consisting of < eudragit l30-d55. < eudragit l 100-55 and l 30 d-55 consist of linear polymeric chains. due to the absen- ce of any crosslinking entanglement between the polymer chains, eudragit l-55 tran- sits abruptly from non-soluble state to soluble state (by changing ph value) without any swelling. < the ph-independent release of pharmathen’s quetiapine product is achieved not through the use of a buffer, as with astrazeneca seroquel, but through the opposing ph-dependent water solubility of the polymeric matrix-forming material eudragit l- 55 and quetiapine drug substance. eudragit l-55 contributes to the retardation of the drug release (acting as erosion-suppress agent) in the stomach because of its limited solubility in low ph values. at low ph quetiapine has a high solubility and whilst the erosion of the formulation is limited some of the quetiapine is able to diffuse from the matrix. on the contrary eudragit l-55 acts as erosion-inducing agent at higher ph values (in the intestine) and thus facilitates the drug release at these ph values by allowing the erosion of the matrix to occur speeding up release. at the same time at the higher ph the solubility of quetiapine is low thus less quetiapine diffuses from the matrix. thus the combined effects of the ph dependent solubility of the quetia- pine is counteracted by the ph dependent erosion of the matrix in the formulation.‛ det fremgår endvidere af udviklingsrapporten, at indholdsprocenten i quetiapin "hexal‛ af eudragit l 100-55 er 12,337 %. det fremgår desuden, at 96,3 % af quetiapinfumarat-saltet vil være opløst 12 timer efter indtagelsen af tabletten. der er under sagen fremlagt pharmathens patentansøgning wo 2014/037022, som blev ind- leveret den 10. september 2012. hexal har ikke under denne sag taget direkte stilling til, hvorvidt det pharmathen-produkt, som hexal sælger som quetiapin "hexal‛, er omfattet af - 17 - patentansøgningen. orion oplyste i sagen a-34-15, at orions tilsvarende pharmathen- produkt, ketipinor, var omfattet af patentansøgningen. pharmathens patentansøgnings krav 1 har følgende ordlyd: ‛1. an extended release pharmaceutical composition for oral administration compris- ing quetiapine or a pharmaceutical acceptable salt thereof, as an active ingredient and an effective amount of a matrix forming non-gelling, non-swellable, methacrylic acid-based enteric polymer.‛ af patentansøgningens beskrivelse fremgår om opfindelsens virkemekanisme bl.a.: ‛several attempts have been made to overcome ph-dependent variability in sus- tained release formulations of weakly basic drugs. the present invention ensures pharmaceutical availability of quetiapine or pharmaceutical acceptable salt thereof from extended release dosage forms using micro-environmental ph modulators and/or materials with ph-dependent solubility, such as polymethacrylates, in order to create a system with ph-independent dissolution profile. these formulations pro- vide constant release of quetiapine during the transit through the gastro-intestinal tract in spite of the variation in ph values. enteric polymers or co-polymers, such as polymethacrylates, can contribute to the re- tardation of the release phenomenon in the stomach (by adjusting tablet’s micro- environmental
  5. ph)while acting as pore-forming agents at higher ph values (intes- tine). moreover, the same type of enteric polymers or copolymers can also be used as coating agents to enhance ph-independent dissolution behaviour when the formula- tion is transferred from stomach to small intestine. < example 3 eudragit ll00-55 was selected instead of eudragit l100 for both tablet core and coat- ing layer. compared to eudragit l100, eudragit l100-55, which is also an anionic co- polymer, dissolves at a slightly lower ph value (about 5.5) and indicates a signifi- cantly higher dissolution rate in neutral and alkaline mediums. additionally, two sugar types was decided to be added in the core as water soluble non-gelling exci- pients in order to facilitate release of the active substance from the core at the initial acidic ph of the stomach. the first sugar type was decided to be lactose and the other one selected from maltose or dextrose. < all tested tablets showed extended release profiles of quetiapine. the profiles indi- cated a combination of two dissolution mechanisms depending on the ph of the dis- solution medium. in the acidic medium, where quetiapine indicates higher solubility as a weakly basic drug, tablets acted as reservoir type matrices (diffusion through the coating layer). the release of the drug through the enteric coating depended on the hydrophilicity of the core and the thickness of the coating layer. since the conditions - 18 - and the weight gain of tablets during coating remained constant, differences between the dissolution profiles of the experiments were attributed to differences in the core. on the contrary, at higher ph values, where quetiapine indicates lower solubility and coating is freely soluble, erosion was the main release mechanism. the erosion rate of the matrix was mainly controlled by the solubility of the quetiapine and the hydrophilicity of the core excipients.‛ af patentansøgningen fremgår endvidere, at opfindelsen beskrevet som eksempel 3 består af 43,81 % quetiapinfumarat, 12,38 % eudragit l 100-55, 28,58 % maltose, 9,52 % lactose, 3,81 % talkum og 1,90 % magnesiumstearat. faglitteratur astrazeneca har under sagen fremlagt faglitteratur, som beskriver brugen af eudragit som gelformulering. astrazeneca har fremlagt artiklen ‛preparation and evaluation of eudragit gels. iii: rectal gel preparations for sustained release of pentoxifylline‛ af nak-seo kim m.fl.
(1991), hvoraf fremgår bl.a: ‛eudragit l, eudragit s, and eudisperts are block copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate in ratios of —1:1, —1:2, and —7:3, respectively. < experimental section < hydrogel preparations — pentoxifylline was dissolved in purified water, and then eudragit l, eudragit s, and eudisperts were added in amounts that were 5-15 % (w/w) of the total weight. < results and discussion determination of amounts of naoh added for hydrogel formation of eudragit l, eudragit s, and eudisperts— < ranges between 3.0 and 3.5 meq naoh for eudra- git s, between 3.0 and 5.75 meq naoh for eudragit l, and between 4.0 and 7.5 meq naoh for eudisperts hv, mv, or lv are desirable. if a very small amount of naoh or no naoh is incorporated, no hydrogel will be produced. if more naoh is incorpo- rated, the hydrogel will be strongly alkaline and not suitable for use in a living body.‛ - 19 - kim-artiklen nævner ikke specifikt eudragit l 100-55. astrazeneca har derudover fremlagt artiklen ‛hydrogels: a smart drug delivery system‛ af chauhan sandeep
(2012), hvoraf fremgår bl.a. (noter er udeladt): ‛classification of hydrogels < hydrogels may also show a swelling behavior dependent on the external environ- ment. these polymers are physiologically-responsive hydrogels, where polymer complexes can be broken or the network can be swollen as a result of the changing external environment. these systems tend to show drastic changes in their swelling ratio as a result. some of the factors affecting the swelling of physiologically respon- sive hydrogels include ph, ionic strength, temperature and electromagnetic radia- tion. a list of few ph sensitive polymers is given in table 2 along with their corres- ponding threshold ph. < advantages of hydrogels hydrogels being three-dimensional, hydrophilic, polymeric networks capable of im- bibing large amounts of water or biological fluids may offer several advantages: 1. sustained and prolonged action in comparison to conventional drug delivery sys- tems. 2. decreased dose of administration.‛ i tabel 2 i sandeep-artiklen nævnes eudragit l 100-55 udtrykkeligt, og det angives, at dette stofs ‛threshold ph‛ er 5,5. astrazeneca har endvidere fremlagt faglitteratur om polymeren carbomer, som i stridspa- tentets beskrivelse nævnes som eksempel på et muligt geleringsmiddel. det fremgår heraf, at carbomer, ligesom eudragit l 100-55, indeholder methacrylsyre, men at carbomer er ‛cross- linked‛. erklæringer der er afgivet en række skriftlige erklæringer til brug for sagen, herunder følgende: - 20 - professor sven frøkjær har afgivet erklæring af 12. april 2012 om gyldighed. professor sven frøkjær og professor henning gjelstrup kristensen har afgivet erklæring af 26. marts 2014 om gyldighed, hvoraf bl.a. fremgår følgende: ‛undertegnede professorer ved københavns universitet, sven frøkjær og henning gjelstrup kristensen, er af advokat peter-ulrik plesner blevet bedt om en vurdering af dansk patent dk/ep 0 907 364 med benævnelsen ‛farmaceutiske præparater med lang- varig frigivelse indeholdende et dibenzothiazapin-derivat‛ med henblik på belysning af fagmandens motivation og forventning om succes på prioritetsdatoen 31. maj 1996 i ud- viklingen af en oral depotformulering af nævnte dibenzoethiazapinderivat, der i dag er kendt under inn-navnet quetiapin. vi har som grundlag for vores erklæring modtaget kopi af følgende paten- ter/patentansøgning: 1. dk/ep 0 907 364, i det følgende betegnet stridspatentet; 2. ep 240 228 a1 3. dk 174 618 c stridspatentet omhandler farmaceutiske formuleringer med langvarig frigivelse af que- tiapin efter oral indgift. quetiapin tilhører gruppen af atypiske antipsykotika, som an- vendes til behandling af sindssygdomme. efter at have studeret stridspatentet er det vo- res opfattelse, at fagmanden, som stridspatentet retter sig mod, er et team af akademiske medarbejdere, som omfatter personer med erfaring i behandlingen af psykotiske syg- domme, såsom skizofreni, præklinisk og klinisk vurdering af antipsykotika og personer med industriel erfaring i farmaceutisk udvikling. undertegnedes baggrund for at fremsætte denne erklæring fremgår af de vedlagte bilag 1 og 2. sven frøkjær er professor i lægemiddelformulering. han har, foruden sin ekspertise i lægemiddelformulering, i kraft af sit medlemskab af registreringsnævnet (i dag læge- middelnævnet) under sundhedsstyrelsen, indgående kendskab til den nødvendige do- kumentation for godkendelse af lægemidler til markedsføring. henning gjelstrup kri- stensen er professor emeritus i farmaceutisk teknologi med ekspertise inden for formule- ring og fremstilling af orale lægemidler, dvs. lægemidler til indtagelse gennem munden. 1. terminologi - 21 - stridspatentet er en oversættelse af det europæiske patentskrift med titlen ‛sustained re- lease pharmaceutical compositions comprising a dibenzoethiazepine derivative‛. beteg- nelsen ‛sustained release formulation‛ er især tidligere blevet anvendt for tabletformule- ringer, som i dag i usa betegnes ‛extended release tablets‛ (i litteraturen ofte forkortet til er-tablets, xr-tablets, sr-tablets) og i europa betegnes ‛prolonged-release tablets‛. fæl- les for disse er, at den hastighed, hvormed det aktive indholdsstof (lægemiddelstoffet, api) frigives fra en tablet i mave-tarm kanalen, er kontrolleret af formuleringen og de in- deholdte hjælpestoffer (eng.: excipiens). frigivelsen af lægemiddelstof fra en simpel tab- letformulering er derimod styret af api’s egenskaber. denne konventionelle formule- ringstype betegnes i usa ‛immediate release tablet‛ (eller ir-tablet) og i europa ‛con- ventional-release tablet‛. i danmark anvendes betegnelsen ‛depottablet‛ for sustained release tablet og ‛tablet‛ for immediate release tablet. 2. orale depotformuleringer vi er blevet bedt om en beskrivelse af orale depotformuleringer med vægt på, hvilken vi- den man før maj 1996 havde om de terapeutiske muligheder og begrænsninger, som gør sig gældende, når fagmanden skal beslutte sig for, om et givet lægemiddelstof skal ud- vikles som en depotformulering. de forhold, der er omtalt i det følgende, var fagmanden velkendt i maj 1996. de er be- skrevet i en række oversigter og artikler, bl.a. de velkendte oversigter:  j.r.robinson: sustained and controlled release drug delivery systems, 1978, marcel dekker;  lachman, lieberman & kanig: the theory and practice of industrial pharmacy, 1970. lea & fibiger, kapitel 11;  banker & rhodes: modern pharmaceutics second ed., 1987. marcel dekker, kapitel 16;  m.e. aulton: pharmaceutics: the science of dosage form design, 1988. churchill living- stone, kapitel 11;  remington’s the science and practice of pharmacy, 1995; kapitel 94. 2.1 depotformuleringer generelt - 22 - figur 1. plasmakoncentration-tid sammenhæng efter gentagen indgivelse af en dosis, d. (fra aulton 1988, figur 11.4). figur 1 skitserer, hvorledes plasmakoncentrationen (dvs. koncentrationen i blod, hvor blodlegemerne er fjernet) kan variere over tid efter gentagen indgivelse af en konventio- nel tablet. når den konventionelle tablet henfalder i mavesækken, frigøres api, som op- løses i mave-tarmvæskerne. det opløste stof absorberes gennem tarmvæggen og optages i det vaskulære blodsystem, der fører api via leveren frem til det cirkulerende blodsy- stem. efter indgivelse af den første konventionelle tablet stiger plasmakoncentrationen til en vis koncentration, som derefter aftager, indtil den næste tablet indgives. plasmakon- centrationen øges herefter til et lidt højere niveau således, at den i det skitserede tilfælde efter 3-4 doseringer holdes inden for de angivne grænser, mec og msc. plasmakoncentrationen varierer over tid på grund af to sideløbende processer: 1. tilførsel af api i takt med de gentagne doseringer, og 2. fjernelse af api på grund af stoffets forde- ling til andre væv uden for blodbanen, nedbrydning (metabolisering) og elimination, dvs. fjernelse fra organismen f.eks. ved udskillelse via urinen. lægemidlets effekt beror på, at der kan opnås og vedligeholdes en passende api koncen- tration på virkningsstedet i væv og organer uden for blodbanen. der eksisterer i alminde- lighed en ligevægt mellem stoffets koncentration i blodet og på virkningsstedet. af prak- tiske årsager er det derfor koncentrationen i det cirkulerende blod, som danner grundlag for vurderinger af lægemiddelstoffers og lægemiddel-formuleringers absorption og bio- tilgængelighed. biotilgængeligheden af en tabletformulering udtrykker, hvor stor andel af den indgivne dosis af api, der optages i det cirkulerende blod, og den hastighed, hvormed api opta- ges. når biotilgængeligheden af en formulering beskrives som f.eks. 70-90 % betyder det, at mellem 70 og 90 % af den indgivne dosis optages i det cirkulerende blod. i lægemid- - 23 - delformulering tilstræbes det at opnå så høj biotilgængelighed, som muligt; ikke alene for at opnå den maksimale terapeutiske effekt af api’en, men især for at opnå forudsigelig- hed og dermed bedst mulig kontrol af plasmakoncentrationen. lav biotilgængelighed af en api indebærer andre problemer såsom den uundgåelige variation mellem patienter og for samme patient mellem gentagne doseringer, der resulterer i markante variationer i niveauet for plasmakoncentrationen. koncentrationen i blodet bør overstige mec (minimum effective concentration), men ik- ke overstige msc (maximum safe concentration). disse to koncentrationer er ikke velde- finerede størrelser, men koncentrationsområder, som man får erfaring for gennem den kliniske anvendelse af hver enkelt lægemiddel, idet de varierer fra lægemiddel til læge- middel; hvilken plasmakoncentration skal man generelt opnå for at sikre effekt, og ved hvilke plasmakoncentrationer begynder bivirkninger at indtræffe? de pågældende kon- centrationsområder kan være varierende fra patient til patient, og endog for den enkelte patient mellem doseringer. dette er årsagen til, at man i klinikken for nogle api må ‛ti- trere‛ den enkelte patient, dvs. indstille dosis og dosisfrekvens til et niveau, som indebæ- rer effekt, men uden alvorlige bivirkninger. området mellem mec og msc betegnes det terapeutiske område. der er for nogle stoffer forholdsvis lille forskel på mec og msc (dvs. et snævert terapeutisk område), mens der for andre stoffer kan være stor forskel på mec og msc. valget af dosisstørrelse og/eller dosisinterval for den enkelte patient kan medføre, at den i figur 1 skitserede plasmakoncentration fluktuerer så kraftigt, at den maksimale plasma- koncentration overstiger grænsen for bivirkningers indtræden og tilsvarende, at man pe- riodevis ikke opnår en plasmakoncentration, der indebærer den ønskede kliniske effekt. figur 2. plasmakoncentration-tid sammenhæng for tre formuleringstyper (fra banker & rhodes, figur 1). - 24 - figur 2 illustrerer forskellen mellem tre forskellige formuleringer: 1. den konventionelle tablet, 2. tabletten med forlænget afgift (sustained release), og 3. en særlig formulering, som over tid opretholder en konstant afgiftshastighed (zero-order release), der afbalance- rer den hastighed, hvormed api fjernes fra blodet ved fordeling, metabolisme og elimina- tion. sustained release formuleringen kan ikke opretholde konstant afgiftshastighed un- der afgiften af hele sit indhold; afgiften bliver gradvist langsommere, hvorfor plasma- koncentrationen aftager, men ikke så hurtigt som for den konventionelle tablet. den vedvarende afgift af api fra depotformuleringen indebærer en reduktion af de fluk- tuationer i plasmakoncentrationen, som følger gentagen dosering af en konventionel tab- let jf. figur 1. hermed reduceres risikoen for plasmakoncentrationer, der når op i msc området, ligesom risikoen for plasma-koncentrationer, der underskrider mec området, reduceres. man opnår desuden, at det ønskede niveau for plasmakoncentration opret- holdes over en længere tidsperiode end den, man opnår med en konventionel tablet. det fremgår af det ovenstående, at den hastighed, hvormed lægemiddelstoffet optages i blodet, er styret af afgiftshastigheden fra dosis i mave-tarmkanalen. det er derfor en for- udsætning for depotformulering, at stoffet skal kunne absorberes hurtigere over tarm- væggen, end det bliver frigjort fra dosis og opløst i mave-tarm væskerne svarende til at afgifthastigheden er det hastighedsbestemmende trin for absorptionsprocessen. 2.2 hvad kan man opnå med depotformulering? motivationen for valg af en depotformulering/sustained release formulering frem for en konventionel formulering ligger normalt i et erkendt klinisk behov for at løse problemer knyttet til den konventionelle tabletformulering. de vigtigste er, i uprioriteret rækkeføl- ge: 1. reducere eller eliminere lokale bivirkninger i mave-tarm systemet, f.eks. vævsirritationer på grund af lokalt høje api koncentrationer; 2. reducere eller eliminere systemiske bivirkninger ved at undgå periodevis for høje plas- makoncentrationer; 3. forøge behandlingseffektivitet ved at reducere fluktuationer i plasmakoncentrationen, herunder at undgå periodevis for lave koncentrationer; 4. minimere akkumulering af lægemiddelstoffet i diverse væv og organer i forbindelse med kronisk brug; 5. minimere potentiering eller reducering af lægemidlets effekt i forbindelse med kronisk brug; 6. forbedre patientefterlevelse (compliance). hvad angår motivationen til at udvikle en depottablet af quetiapin henviser vi til afsnit 5-8 nedenfor. - 25 - motiveringen for depotformulering kan også ligge i særlige forhold knyttet til den enkel- te patient, f.eks. behovet for smertebehandling i nattens løb og om morgenen hos en gigt- patient ved indtagelse af en tablet før sengetid. vedrørende punkt 6 er det almindelig erkendt, at dosering én eller to gange i døgnet frem for multiple doseringer medvirker til, at patienten i højere grad efterlever lægens anvisninger mht. dosering og doseringsfrekvens. greenberg [3] har i en litteraturoversigt over sammenhængen mellem doseringsskema og efterlevelse vist, at dosering én eller to gange daglig indebærer omtrent samme grad af efterlevelse, mens efterlevelsen falder markant ved doseringer tre eller fire gange daglig. en oral depottablet vil oftest have et indhold af api i hver tablet, som er større end ind- holdet i den konventionelle tablet, for at sikre opretholdelse af den ønskede plasmakon- centration i en længere periode end den, der opnås med den konventionelle tablet. hen- synet til patienternes evne til at sluge store tabletter begrænser imidlertid den mængde api, der kan administreres i en depottablet. den samlede vægt af en tablet bør generelt ikke overskride ca. 1 gram. afhængigt af forholdet mellem api og hjælpestoffer i depot- tabletter bør indholdet af api i depottabletten derfor ikke overskride omkring 500 – 700 mg. 3. faktorer, der har betydning for en succesfuld depotformulering. muligheder og begrænsninger i valg af depotformulering og designet heraf er påvirket af en lang række faktorer knyttet til lægemiddelstoffets egenskaber, fysiologiske og biologi- ske faktorer, herunder absorption, fordeling i organismen, metabolisme og elimination (samlet benævnt adme), patientens tilstand og behandlingens varighed. disse faktorer kan ydermere være indbyrdes afhængige, f.eks. interaktioner mellem lægemiddelstoffets fysisk-kemiske egenskaber og fysiologiske forhold. 3.1 det gastro-intestinale system funktionen af det gastro-intestinale system (dvs. mund, mavesæk, tolvfingertarm, tynd- og tyktarm og endetarm) er fordøjelse og absorption af fødens bestanddele. fordøjelses- processerne understøttes af enzymer, overfladeaktive stoffer, mave-tarmsafternes ph og den naturlige flora af mikroorganismer. mange lægemiddelstoffer absorberes ligesom fø- dens bestandele ved diffusion over tarmvæggen ved en proces, der er styret af koncentra- tionsgradienten over tarmvæggen. nogle stoffer, f.eks. en række peptider, absorberes ved en aktiv transportproces. absorption af fødens bestanddele og opløst lægemiddelstof sker altovervejende fra tolvfingertarm og tyndtarmen. absorption fra mavesækken er - 26 - minimal på grund af en meget lille absorptionsoverflade sammenlignet med den meget store absorptionsoverflade i tolvfingertarm og tyndtarm. plasmaprofilen (dvs. plasmakoncentration-tid sammenhængen) er derfor påvirket af den tid, lægemiddeldosis opholder sig i mavesækken (dvs. af hastigheden for maveudtøm- ning) og af transporthastigheden gennem tarmsystemet. det har desuden betydning, at nogle lægemiddelstoffer primært absorberes fra segmenter af tarmen, især fra tolvfinger- tarmen og den øverste del af tyndtarmen. opholdstiden i mavesækken er påvirket af partikelstørrelsen af den indgivne dosis og af samtidig fødeindtagelse. litteraturen viser, at en vandig opløsning eller en suspension af fine partikler hos en fastende udtømmes inden for ca. ½ time og efter et fedtrigt måltid inden for 1-1½ time. opholdstiden for en ikke-henfaldende tablet er typisk 1-2 timer i fa- stende tilstand og længere efter et fedtrigt måltid; især hos ældre patienter kan op- holdstiden for en ikke henfaldende tablet undertiden være timer til dage. depottabletter er, uanset formuleringstype, ikke-henfaldende. effekten af lang opholds- tid i mavesækken modvirkes af det forhold, at depottabletten også i mavesækken frigiver opløst lægemiddelstof, der løbende kan udtømmes til tarmen. man foretrækker ofte en type depotformulering, som består af tabletter, der henfalder i mavesækken til granula, der besidder de ønskede depotegenskaber; formålet er at opnå ensartet og forudsigelig passagetid gennem mavesæk og tyndtarm og dermed mere reproducerbar plasmaprofil. passagetiden gennem tolvfingertarmen er kort. den er ligesom passagetiden i tyndtar- men ikke påvirket af partikelstørrelse. passagetiden gennem tyndtarmen er påvirket af en række faktorer som f.eks. patientens tilstand og samtidig fødeindtag. i de fleste oversigter anslås passagetiden til omkring 6 – 8 timer, men den kan være både kortere og/eller læn- gere. for en ikke-henfaldende tablet, f.eks. en depottablet, er passagetiden gennem mavesæk og tyndtarm typisk omkring 8-12 timer. hvis lægemiddelstoffet ikke absorberes eller har en mindre absorption i tyktarmen, vil den maksimale absorptionstid derfor være ca. ½ døgn, således at depottabletten skal administreres to gange i døgnet. tyktarmens primære funktion er at absorbere vand fra det relativt tyndflydende tarm- indhold, der overføres fra tyndtarmen. af betydning er desuden absorption af aminosy- rer og kortkædede fedtsyrer, begge dannet ved enzymatiske nedbrydningsprocesser i tyktarmen af fødens komponenter. passagetiden kan være meget lang, men anslås ofte til omkring 16 timer eller mere. i overensstemmelse med at tyktarmen ikke er et egentligt absorptionsorgan, er absorptionsoverfladen er lille i sammenligning med tyndtarmen. - 27 - det er dog fundet, at en række api kan absorberes fra tyktarmen. forudsætningen for at kunne administrere en depottablet én gang i døgnet er dels, at api frigives fra depottab- letter inden for mindre end 24 timer, dels at api også absorberes i rimelig grad fra tyk- tarmen, især fra den øverste del, således at hele den indgivne dosis kan blive absorberet. ph-værdien (surhedsgraden) af mave-tarmsafterne skifter under passagen fra mavesæk over tyndtarm til tyktarm. ph i mavesaften er sur (ph 1-3), men er påvirket af fødeindta- gelse, som bevirker, at ph hurtigt øges til 5-6 og derefter aftager igen i løbet af et par ti- mer. ved udtømning fra mavesæk til tolvfingertarm øges ph brat til 5-7 på grund af til- førsel af bugspyt. i tyndtarmen øges ph gradvist til omkring 8 ved overgangen til tyk- tarmen, men aftager en smule igen under passage af tyktarmen. disse forhold har særlig betydning for lægemidler med ph-afhængig opløselighed, f.eks. quetiapin; se afsnittet om syre-base egenskaber neden for. 3.2 lægemiddelstoffets fysisk-kemiske egenskaber forud for det egentlige formuleringsarbejde udføres en række rutinemæssige præformu- leringsstudier, som har til formål at generere mere information om den aktuelle api, f.eks. dens vandopløselighed, syre-base egenskaber og fordelingsforholdet mellem lipid- fase (fedtfase) og vandfase for den aktuelle api. kendskab til disse tre egenskaber er en forudsætning for formulering af lægemidler til oral indgift og hjælper formuleringskemi- keren i vurderingen af, om et aktuelt stof er en god eller dårlig kandidat for depotformu- lering. vandopløselighed. det er en forudsætning for absorption, at api er opløst i de gasto- intestinale væsker. hvis stoffet har en høj vandopløselighed (oftest udtrykt som mg/ml), vil det i form af en konventionel tablet hurtigt kunne opløses og blive tilgængelig for ab- sorption. hvis vandopløseligheden er lav, mindre end 0,1-1 mg/ml, og stoffet i øvrigt kan absorberes, vil hastigheden for opløsning i mave-tarm væskerne virke begrænsende på absorptionshastigheden, dog afhængigt af den aktuelle terapeutiske dosis. man vil nor- malt ikke vælge depotformulering af en tungtopløselig api, fordi den ønskede absorpti- onshastighed kan opnås ved passende valg af api’s partikelstørrelse, der har effekt på opløsningshastigheden, og en konventionel tabletformulering. selv om der er undtagel- ser, er det normalt, at de api, som formuleres som depottabletter, har vandopløselighed over 0,1 mg/ml, men ikke ekstremt høj vandopløselighed, fordi det vanskeliggør styring af afgiftshastigheden fra dosis. syre-base egenskaber. de fleste lægemiddelstoffer er svage syrer eller svage baser, hvis syre-base egenskaber karakteriseres ved syrestyrkeeksponenten pka. idet base betegnes - 28 - b, vil der i opløsning med vand, h2o, indstille sig en ligevægt mellem b og ioniseret b+: b + h2o ↔b+ + oh-. hvis en opløsning af en svag base har en phder er lig basens pk a, vil opløsningen indeholde lige mange molekyler af b og b+. ph i det omgivende miljø har stor indflydelse på vandopløseligheden af en tungtopløselig base, fordi forskydning af ph i sur retning forskyder balancen mellem basen og den mere vandopløselige ion, som dannes ved ionisering af basen. hvis opløseligheden af base er s 0 vil opløseligheden s ved en given ph være: s = s0(1 + 10pka-
  1. ph)ligningen viser, at vandopløseligheden i et ph-interval omkring pka-værdien øges med en faktor ca. 10 for hver enhed ph forskydes i sur retning. ph effekten på vandopløselig- heden af en svag base er imidlertid oftest mindre end ligningen angiver, når man sam- menligner effekten over et bredt ph område, f.eks. mellem ph 1 og ph 8; det kan f.eks. skyldes, at molekylet indeholder flere syre/base grupper. quetiapin er et eksempel på en svag, tungtopløselig base, som anvendes i form af et he- mifumarat salt. saltet har en væsentlig større vandopløselighed end quetiapin basen. vandopløseligheden er imidlertid påvirket af ph. i mavesækken (ph 1-3) er opløselighe- den markant større end opløseligheden i tyndtarmen (ph omkring 7). det er blevet rap- porteret, at opløseligheden af quetiapin ved sur ph (ph 1,0) ved den menneskelige le- gemstemperatur er mere end 80 mg/ml og 0,4 mg/ml ved ph 7,5[17]. vandopløselighe- den varierer således med en faktor 200 inden for det fysiologiske ph område. en så stor variation er i almindelighed uønsket for depotformulering; quetiapin er dermed ikke en god kandidat for depotformulering. alt andet lige kan man forvente en væsentlig større afgiftshastighed fra depotformule- ringen i mavesækken end i tyndtarmen. når opløsningen udtømmes fra mavesæk til tarm vil andelen af quetiapinbase i opløsningen øges på grund af ph skiftet. dette be- gunstiger absorptionen over tarmvæggen, fordi det altovervejende er koncentrationen af quetiapinbase, dvs. den ikke-ioniserede form, der driver absorptionshastigheden. fordelingsforholdet mellem lipid- og vandfase. lægemiddelstoffet, der frigives i mave- tarm kanalen, skal på sin vej frem til virkningsstedet passere flere biologiske barrierer; først gennem tarmvæggens epitel og dernæst over barrieren til blodsystemet, og endelig fra det cirkulerende blod ud til væv og/eller organer som f.eks. gennem blod-hjerne bar- rieren. man kan i simplificeret form beskrive disse barrierer som lipid membraner. det er derfor i al væsentlighed den ikke-ioniserede form af api, der passerer en given barriere. diffusionen over en lipidmembran er påvirket af lægemiddelstoffets opløselighed i såvel - 29 - lipider som i vandige væsker. fordelingsforholdet p for et stof udtrykker forholdet mel- lem ligevægtskoncentrationen af stoffet i henholdsvis en lipidfase (f.eks. octanol) og en vandfase, der er i indbyrdes kontakt. for en svag base udtrykker p fordelingen af basen som sådan mellem de to faser. da ph har effekt på basens ionisering vælger man ofte i stedet forholdet d, der udtrykker forholdet mellem de totale mængder af base og ionise- ret base i de to faser ved en fastlagt ph (oftest ph 7.4) i vandfasen. man kan groft sagt sige, at jo større p er, desto hurtigere vil stoffet kunne penetrere og passere lipidmembranen. for passagen over tarmvæggen ind i det vaskulære blodsystem regner man med, at en p værdi omkring 1000 (dvs. log p = 3) er optimal. hvis p er væ- sentlig større vil stoffet tendere til at blive tilbageholdt i lipidmembranen på grund af den høje fedtopløselighed. stoffer, der er meget fedtopløselige, tenderer til at bindes til prote- iner, hvilket sinker absorptionen. der er forskel på optimal log p for de forskellige li- pidmembraner i organismen. det gælder generelt, at lægemiddelstoffer med log p værdi- er over ca. 2 absorberes hurtigt over tarmvæggen, men hastigheden afhænger også af an- dre faktorer som molekylets størrelse og – indirekte – af eventuel proteinbinding. kemisk stabilitet. lægemidler kan undergå kemisk nedbrydning i mave-tarm systemet, f.eks. hydrolyse af estere, der er ph afhængig, og enzymatisk betinget nedbrydning. api’er med væsentlige stabilitetsproblemer i hele eller segmenter af mave-tarm kanalen er ikke egnede for depotformuleringer med mindre formuleringen beskytter mod de fak- torer, der betinger nedbrydningen; f.eks. beskyttelse af api i mavesækken mod syre- betinget hydrolyse ved overtrækning med et syre-resistent overtræk. 3.3 proteinbinding mange api, især api med høj fordelingskoefficient, danner komplekser med proteinstof- fer i en ligevægt mellem bundet og ikke bundet protein; hvis koncentrationen af ikke- bundet api reduceres, vil ligevægten mellem bundet og ikke-bundet api forskydes i ret- ning af ikke-bundet api. proteinbinding har betydning for den hastighed, hvormed api absorberes og fordeles i organismen, fordi det er koncentrationen af api, der er i fri form og ikke bundet til proteiner i mave-tarmkanalen, der er drivende for passagen af de bio- logiske barrierer. scheld [4] omtaler som eksempel, at optaget af antibiotika med høj pro- teinbinding [> 90 %) over blod-hjerne barrieren i kaniner er markant begrænset. en umiddelbar konsekvens af høj proteinbinding i blodet er reduktion af den hastighed, hvormed api forsvinder fra blodet ved bl.a. fordeling til væv og organer. halveringsti- den (se nedenfor) kan være forlænget så meget, at det umiddelbare argument for valg af depotformulering ikke er gældende. - 30 - 3.4 farmakokinetik farmakokinetiske parametre beskriver absorption, fordeling, metabolisme og elimination af en api administreret i form af en given formulering. uanset typen af formulering er kendskab til de farmakokinetiske parametre essentielle for succesfuld lægemiddelformu- lering. vurdering af farmakokinetiske parametre sker normalt ved undersøgelse af plas- maprofilen for et begrænset antal raske forsøgspersoner og etablering af en matematisk model for omfang og hastighed af de forskellige processer; hvis den aktuelle sygdomstil- stand påvirker de farmakokinetiske data, må der suppleres med tilsvarende undersøgel- ser af patienter. absorption. betegnelsen ‛absorption‛ refererer til lægemiddelstoffets passage over tarmvæggen. det absorberede stof transporteres af det vaskulære blod via leveren til det cirkulerende blod. som omtalt i det følgende kan der under absorptionen ske enzymatisk betinget nedbrydning af stoffet i både tarmvæg og i lever således, at ikke alt absorberet stof når frem til det cirkulerende blod. begrebet systemisk absorption refererer til den mængde api, der når frem til det cirkulerende blod. faktorer som absorptionshastighed, absorberet mængde og ensartethed af absorptionen gennem tarmsystemet er væsentlige faktorer for formulering af depottabletter. som om- talt i det foregående er en depottablet af sustained release type udviklet til at frigøre op- løst api med en ønsket konstant hastighed under tablettens passage af mave-tarm kana- len. denne hastighed skal være mindre end den opnåelige absorptions-hastighed for, at det er muligt at styre plasmakoncentrationen. hvis absorptionen primært sker i et seg- ment af tarmen, vil dette vanskeliggøre opretholdelse af konstant plasmaniveau. metabolisme. api undergår i organismen i større eller mindre grad omdannelse til andre kemiske forbindelser. i mange tilfælde er en eller flere af de dannede metabolitter farma- kologisk aktive. kendskab til metabolisering, metabolitter og deres farmakokinetik samt stabilitet er naturligvis afgørende for fastlæggelse af api dosis og doseringsskema for api formuleringen. metabolisering til inaktive metabolitter er i sig selv ikke hindrende for en succesfuld depotformulering, men forudsætningen er, at processen skal være kendt og hastigheden ikke for høj. hvis metabolitterne er farmakologisk aktive, ændres situationen væsentligt, fordi vurderingen af det indgivne stofs farmakokinetiske data, halveringstid skal suppleres med tilsvarende data for den aktive metabolit. der er ganske mange api, der metaboliseres ved enzymatiske processer i tarmvæggen, ligesom mange api metaboliseres, når de når frem til leveren. man taler her om første- - 31 - passage metabolisme (eng.: first-pass metabolisme), som betyder, at ikke hele den admi- nistrerede dosis når frem til det cirkulerende blod; absorptionsfraktionen (eller biotil- gængeligheden) er mindre end 100 %. udpræget første-passage metabolisme i leveren indebærer derfor lav biotilgængelighed. da første-passage metabolisme er underkastet vanlig biologisk variation, vil man kun kunne forudsige biotilgængelighed og plasma- koncentration inden for visse grænser. hvis biotilgængeligheden specielt er meget lav, vil selv mindre variationer få en dramatisk effekt på det opnåelige plasmaniveau. de fleste første-passage metaboliseringer skyldes enzymaktivitet i tarmvæg og især i le- veren. disse processer kan mættes, hvilket betyder, at omfanget af metabolisering ned- sættes, når der administreres en dosis, der er større end en vis grænse. resultatet er, at biotilgængeligheden af en mindre dosis er større end biotilgængeligheden af en stor do- sis. dette forhold vurderes i biotilgængelighedsundersøgelser af flere dosisstørrelser. hvis biotilgængelighed er uafhængig af dosis inden for the terapeutisk relevante område, taler man om lineær farmakokinetik. fordeling. det i blodet opløste lægemiddelstof vil i større eller mindre grad og med stør- re eller mindre hastighed fordeles til væv og organer uden for blodbanen. stoffer med høj fordelingskoefficient, som absorberes hurtigt, vil kunne fordeles til bl.a. fedtvæv og der fungere som et depot, hvorfra stoffet kan tilbageføres til blodet. plasmahalveringstid. effekten af fordeling, metabolisering og elimination er, at plasma- koncentrationen reduceres med en hastighed, der er proportional med den øjeblikkelige koncentration. man karakteriserer derfor effekten ved plasmahalveringstiden, der angi- ver, hvor lang tid det tager for at reducere den øjeblikkelige plasmakoncentration til det halve. halveringstiden er væsentlig for beslutningen om depotformulering af en api. hvis den er meget kort, f.eks. 2 timer, vil det i praksis ikke være muligt at opretholde plasmakon- centrationen over særlig lang tid uden hyppige doseringer eller med mindre depottablet- ten indeholder en urealistisk høj dosis. hvis plasmahalveringstiden er længere, f.eks. 8 timer, vil depotformulering ofte være overflødig, når man med en konventionel formule- ring og to daglige doser heraf kan opretholde en plasmakoncentration inden for det øn- skede område i tilstrækkelige tid. der eksisterer således et område af halveringstider, som gør en api til en mulig kandidat for depotformulering, og områder, der gør en api mindre velegnet. dog er halveringstid kun én af flere parametre, der indgår. gennemgang af litteraturen fra før 1996 viser, at man i almindelighed anser, at halveringstider mellem 2 og 8 timer berettiger til en nær- - 32 - mere undersøgelse af en api som kandidat for depotformulering og dermed reduktion af antal daglige doser til én eller to doser pr. døgn af api’en. en kort halveringstid favorise- rer ikke mulige kandidater for depotformulering. den konkrete vurdering af plasmahal- veringstidens betydning for eventuel depotformulering vil inddrage en vurdering af eventuelle aktive metabolitter og deres farmakokinetiske data. vurderingen er desuden afhængig af niveauerne for mec og msc (jf. figur 1) og især forskellen mellem disse. hvis lægemiddelstoffet har et snævert terapeutisk område, vil halveringstider på f.eks. 2- 3 timer ikke være motiverende for depotformulering. hvis der er stor forskel på mec og msc vil halveringstider på f.eks. 6-8 timer ikke være motiverende, fordi man trods varia- tioner i plasmakoncentrationen vil kunne opnå et effektivt niveau med en konventionel tabletformulering. 4. antipsykotika dansk psykiatrisk selskabs klaringsrapport, behandling med antipsykotika, fra 1998 [5] indeholder vejledende retningslinier for behandling. baggrunden for vejledningen må antages at være kliniske erfaringer indhentet før maj 1996. afsnit 2, ‛klassifikation og receptorbinding‛, opdeler antipyskotika i typiske (overvejen- de ældre) antipsykotika og atypiske (nyere) antipsykotika. det fremgår, at de typiske an- tipsykotika er karakteriseret ved en udtalt blokering af hjernens dopamin d2-receptorer, hvilket på opfindelsestidspunktet var anset for at være mekanismen bag deres effekt, og at deres hovedbivirkning er eps (ekstrapyrimidal syndrom). tabel 1 og 2 viser receptor- bindingsprofiler for typiske og atypiske antipsykotika; quetiapin er inkluderet i tabel 1, selv om lægemidlet ikke var markedsført. de atypiske antipsykotika har affinitet til mul- tiple receptorer, herunder serotonin 5-ht2 receptorer; de har en lavere d2 – receptorblokade og medfører færre eps end de typiske antipsykotika, når de doseres i klinisk effektive doser. det var i 1996 en almindelig opfattelse, at blokering af dopamin- og serotonin receptorerne kunne kontrollere symptomerne på skizofreni, men blokering af dopamin-receptorerne (dopamin-teorien) var dog den mest accepterede teori, som blev opfattet således, at d2 -receptor blokering var nødvendig for behandlingen af skizofrene patienter. afsnit 3, farmakokinetik, oplyser, at de fleste antipsykotika er meget fedtopløselige og derfor absorberes let fra tarmkanalen. på grund af første-passage metabolisme er kun 50 % af en given oral dosis virksom; dette niveau opfattes som høj første-passage metabo- lisme. halveringstider varierer fra 4 til 54 timer, for et enkelt stof er halveringstiden ca. - 33 - 120 timer. varigheden af den antipsykotiske effekt kan ikke vurderes på baggrund af halveringstiden. effekten kan holde sig i uger til måneder efter seponering. kendskab til halveringstiden kan derimod være vejledende for fastlæggelse af et passende doserings- interval (svarende til halveringstiden) og for beregning af den tid, det tager at opnå lige- vægt (ca. 5 gange halveringstiden). da halveringstiden i mange tilfælde er 24 timer eller mere, kan man for de pågældende stoffer nøjes med at dosere én gang i døgnet. det oplyses videre i afsnit 3, at plasmakoncentrationen (ved ligevægt) kan variere med mindst en faktor 10 hos patienter, der behandles med samme dosis. man må være op- mærksom på, at også de optimale plasmakoncentrationer er individuelle, varierende med en faktor 10 (f.eks. for perfenazin). bindingen til hjernens dopamin d2-receptorer følger almindelige receptorkinetiske love. det betyder, at man over en vis grænsekoncentration kun i beskeden grad kan øge den antipsykotiske effekt ved at øge dosis. ovenstående vejledning fra dansk psykiatrisk selskab er naturligvis generaliserende for antipsykotikas egenskaber, men rummer alligevel nogle udsagn, der har betydning for fagmandens motivation for depotformulering af antipsykotika:  plasmahalveringstiden er ikke direkte korreleret til den terapeutiske effekt af antipsyko- tika;  plasmahalveringstiden kan anvendes som indikator for doseringsfrekvens;  der kan være stor individuel variation i steady-state plasmakoncentration, dvs. ligevæg- ten man opnår efter gentagne doseringer;  der kan være stor individuel variation i den optimale plasmakoncentration. oversigten omtaler ikke variation i halveringstid. den som bilag 6 vedlagte oversigt fra 1992 over klinisk farmakokinetiske data viser, at der er endog megen stor variation i de rapporterede halveringstider (t½) for antipsykotiske midler. dette kan være årsagen til, eller i det mindste have sammenhæng med de individuelle variationer i plasmaniveau, som omtales i vejledningen. af betydning for variationen i halveringstider er desuden proteinbinding. det forhold at antipsykotiske midler er meget fedtopløselige, dvs. har re- lativt høje log p værdier, er en stærk indikator for proteinbinding. proteinbinding vil som nævnt tidligere reducere den hastighed, hvormed api fordeles til væv og organer uden for blodbanen. det bemærkes, at dansk psykiatrisk selskabs vejledning bygger på kliniske erfaringer med konventionelle formuleringer. der var før maj 1996 ingen antipsykotiske midler formuleret som orale depottabletter (eller depotkapsler) på det danske marked. der var - 34 - derimod enkelte lægemidler formuleret som depotinjektionsvæsker beregnet for intra- muskulær injektion og med en virkningsvarighed over dage til uger. der var på det danske marked flere tabletformuleringer indeholdende api med halve- ringstider inden for det ovennævnte område på ca. 2 – 8 timer –alle formuleret til øjeblik- kelig frigivelse, ikke som depotformulering: 1. melperon (buronil© lundbeck). tablet indeholdende 25 mg melperon. halveringstid ca. 4 timer. biotilgængelighed ca. 65 %. 2. sulperid (dogmatil© sanofi). tablet indeholdende 200 eller 400 mg. halveringstid ca. 7 timer (bilag 6: 6-41 timer). biotilgængelighed 25-35 %. 3. perphenazin (trilafon© schering-plough). formuleret som tabletter indeholdende 2, 4, 8 og 16 mg, og som dråber indeholdende 3,2 mg/ml. halveringstid ca. 9 timer (bilag 6: 8-21 timer). biotilgængelighed ukendt. perphenazin makedsføres også som injektionsvæske indeholdende perphenazin deca- noat, der er en prodrug, som i organismen spaltes til det aktive perphenazin. 4. chlorprotixen (truxal© lundbeck). tablet indeholdende 5, 15, 25 eller 100 mg. halvering- stid ca. 9 timer (bilag 6: 8-12 timer). biotilgængelighed ca. 40 %. bilag 6 nævner yderligere to stoffer med lave halveringstider. trifluroperazin, der ikke var markedsført i danmark, men i f.eks. england i form af en tablet, og droperidol, der er et anæstesimiddel, som markedsføres i danmark som injektionsvæske. ovennævnte tabletformuleringer doseres flere gange dagligt med en individuel valgt døgndosis. andre markedsførte antipsykotika kunne doseres én gang i døgnet og vedli- geholde et ønsket niveau for plasmakoncentrationen på grund af de generelt lange halve- ringstider. 5. quetiapin quetiapin er første gang beskrevet i europæisk patent ep 240 228 - og efterfølgende i dansk patent dk 174 618 - med prioritetsdato 27.3.1986 som en forbindelse med antido- paminerg virkning. patentkravene omfatter dels quetiapin, dels farmaceutisk acceptable salte (hemifumarat, hydrochlorid), og et farmaceutisk præparat. ifølge det danske patent side 9 linje 22-27 vil en daglig dosis på ca. 1,0 til 40 mg/kg for mennesker være effektiv, dvs. for et menneske, der vejer 50 kg en døgndosis på mellem 50 og 2000 mg. dosis kan gives én gang daglig eller i delte doser, f.eks. 2 til 4 doser dagligt. ifølge side 9, linje 27-30 kan dosis hensigtsmæssigt formuleres i en oral eller en parenteral dosisform ved at sam- mensætte konventionelle hjælpestoffer med ca. 25 til 500 mg quetiapin per dosis. i modsætning til det danske patent rummer det europæiske patent tre eksempler på tab- letformuleringer, eksempel a, b og c side 11. eksemplerne er konventionelle formulerin- - 35 - ger, som fremstilles ved at vådgranulere en blanding af det aktive stof, lactose og et sprængemiddel med povidon (eksempel
  2. a)eller pregelatineret stivelse (eksempel b og c). som sprængemiddel anvendes natriumstivelsesglykollat (eksempel a og
  3. b)eller majsstivelse (eksempel c). det tørrede granulat iblandes glittemiddel og komprimeres til tabletter. alle tre eksempler er hurtigt henfaldende tabletter. patent omtaler således konventionelle formuleringer af quetiapin; behov eller mulighed for depotformulering er ikke omtalt. vi har forstået, at quetiapin på prioritetsdatoen 31. maj 1996 for stridspatentet fortsat var i klinisk afprøvning og derfor ikke markedsført som lægemiddel. vi kan derfor konklude- re, at der ikke forelå brede erfaringer med anvendelse i klinisk praksis af konventionelle formuleringer af quetiapin, som kunne motivere terapeutiske behov for en oral depot- formulering. casey [7] rapporterer resultaterne af de prækliniske og kliniske undersøgelser af imme- diate release tabletformuleringer, der er foretaget af zeneca pharmaceuticals indtil 1996. de kliniske undersøgelser omfatter fase ii og fase iii studier, som involverer et stort an- tal patienter. følgende kan uddrages af artiklen:  der er anvendt døgndoser fra initialt 50 mg stigende til en døgndosis, som medførte ad- ækvat terapeutisk respons; i én serie var den maksimale døgndosis 750 mg (side 943, høj- re kolonne) hvilket ligger over den planlagte maximale dosis i undersøgelsen;  dosis-respons data fra studie 8 indikerer, at doser større end 250 mg/dag vil være effekti- ve i behandlingen af psykoser. dette bekræftes i studie 13, som foreslår en optimal dose- ring på 300 mg/dag. resultaterne af studie 12 foreslår, at et doseringsskema på to gange daglig er at foretrække frem for tre gange daglig (side 956, venstre kolonne)  vedr. farmakokinetiske data oplyses, at quetiapin absorberes godt, men metaboliseres ef- ter oral indgift i så høj grad, at mindre end 5 % af den indgivne dosis udskilles uændret i urin og fæces. halveringstiden er omkring 6 timer og højere i ældre patienter. farmako- kinetikken er lineær i det anvendte doseringsområde, som i studie 13 går op til 750 mg/dag (side 942 højre kolonne);  omkring 83 % af quetiapin bindes til plasmaproteiner (side 942, højre kolonne). det er vores opfattelse, at de rapporterede fase ii og iii studier af konventionelle tabletter ikke leder fagmanden frem mod depotformulering. det var på tidspunktet uafklaret, om den konventionelle tablet var effektiv og den rapporterede metabolisme og proteinbin- ding peger væk fra depotformulering. fabre et al. [8] beskriver resultaterne af en klinisk undersøgelse omfattende 12 patienter. patienterne modtog 25 mg doser stigende over de første dage til 250 mg/dag fordelt på fi- re doseringer. plasmahalveringstiden rapporteres at være omkring 3 timer. - 36 - wetzel et al. [9] beskriver en klinisk undersøgelse omfattende 12 patienter, hvoraf fire behandles med placebo. der anvendes stigende doser op til 750 mg/dag. forfatterne kon- kluderer side 237, højre kolonne: ved doser op til 750 mg var den antipsykotiske effekt ikke fuld tilfredsstillende. de anbefaler for fremtidige undersøgelser at undersøge højere daglige doser i en tilstrækkelig behandlingsperiode. uden kendskab til, om der var en ef- fektiv konventionel tablet og usikkerheden mht. behov for større doser, ville fagmanden ikke overveje depotformulering. wetzel et al. omtaler i introduktionen side 232, højre kolonne, med henvisning til ‛sero- quel investigators brochure‛, at dyrestudier har vist, at quetiapins orale biotilgængelig- hed er 5 – 15 % med en halveringstid på 1-3 timer. stoffet undergår udpræget første- passage metabolisme. gefvert et al. [10] er en kongrespræsentation, der viser resultaterne af en undersøgelse af quetiapins binding til d2 og 5-ht2 receptorer. resultaterne baseres på et meget begrænset patientmateriale. 150 mg quetiapin blev indgivet 3 gange daglig i fire uger. 2 timer efter indgivelse af den sidste dosis på 150 mg quetiapin er 44 % af d 2 receptorerne blokeret, ef- ter 8 timer 30 %, efter 12 timer 27 % og efter 26 timer 0 %. blokeringen af 5-ht2 recepto- rerne falder i samme tidsrum fra 72 % til 50 %. forfatterne konkluderer, at én eller to dag- lige doseringer muligvis ville kunne vedligeholde en blokade af receptorerne, der er til- strækkelig for det terapeutiske formål. forfatterne varsler derfor et større studium, hvor 2 eller 3 daglige doseringer sammenlignes. det rapporteres endvidere, at plasmahalve- ringstiden er mellem 2,7 og 9,3 timer med en middelværdi på 5.3 timer (8 patienter). hvis denne rapporterede variation i halveringstid er gyldig også for et større patientmateriale, vil det aktive stof være mindre egnet for depotformulering. gefvert et al. [10] oplyser, at quetiapin blev indgivet i form af seroquel, der var i fase iii udvikling af zeneca pharmaceuticals. dette sammenholdt med tre daglige doseringer samt data for plasmaprofilen over 26 timer viser, at gefvert et al. anvender en konventio- nel tabletformulering. de ovennævnte publikationer tillod ikke i 1996 en klar konklusion mht. den optimale do- sering af quetiapin. mens casey [7] konkluderede, at den optimale døgndosis er 300 mg, som kan administreres som to doser à 150 mg, anbefalede wenzel et al. [9] at anvende døgndoser, der er større end 750 mg, i det mindste for nogle patienter. vi har ikke baggrund for at vurdere, hvorvidt blokeringen af d 2 receptorerne i hjernen som rapporteret af gefvert et al. [10] er tilstrækkelig for en sikker terapeutisk effekt. umiddelbart vil vi med reference til dansk psykiatrisk selskabs vejledning og oplysnin- - 37 - gerne heri om betydningen af d2 receptorblokade tro, at en højere grad af blokering ville være hensigtsmæssig for en sikker terapi. det ville muligvis kunne opnås ved at anvende en større døgndosis af quetiapin end den anvendte på 750 mg. gefvert et al.’s resultater viser, at blokaden af d2 receptorerne 12 timer efter sidste indgift af 150 mg quetiapin er aftaget fra initialt 44 % til 27 %, mens plasmakoncentrationen er af- taget fra 402,8 ng/ml til 47 ng/ml. blokaden af 5ht 2 receptorerne falder i samme tidsrum fra 72 % til 58 %. der er dermed ikke proportionalitet mellem plasmakoncentration og re- ceptorblokade. dette stemmer overens med vejledningen fra dansk psykiatrisk selskab [4], der er omtalt ovenfor i afsnit 4. det nævnes i vejledningens afsnit 3, farmakokinetik, at varigheden af den antipsykotiske effekt ikke kan vurderes på baggrund af halverings- tiden. effekten kan holde sig i uger til måneder efter seponering pga. en relativ fast bin- ding til hjernens receptorer og ikke-farmakologiske forhold. oplysningerne om plasmahalveringstiden er noget varierende. casey [7] angiver en hal- veringstid omkring 6 timer og noget højere for ældre. denne halveringstid må vurderes at være pålidelig på grund af det store patientmateriale, som tallet baseres på. fabre et al. [8] finder en halveringstid på omkring 3 timer. gefvert et al. [10] finder en halveringstid på 5.3 timer, men varierende mellem patienter fra 2,7 til 9,3 timer. det er en variation, som går igen i de oplysninger om antipsykotikas halveringstider, der er oplyst i bilag 6. som tidligere nævnt kan denne variation ses i sammenhæng med quetiapins høje prote- inbinding, som generelt bevirker forlængelse af fedtopløselige stoffers halveringstider. mht. quetiapins orale biotilgængelighed oplyser casey [7], at mindre end 5 % udskilles uændret. det stemmer overens med wetzel et al.’s *9+ oplysning om 5-15 % biotilgænge- lighed og udpræget første passage metabolisme i dyrestudier. man vil forvente, at tilsva- rende første-passage metabolisme og biotilgængelighed gør sig gældende for mennesker, men der fandtes i 1996 ingen tilgængelige oplysninger herom. casey’s *7+ oplysning om lineær farmakokinetik må være pålidelig på grund af det store patientmateriale. lineær farmakokinetik betyder, at den dobbelte dosis giver den dob- belte mængde stof optaget i blodbanen. det betyder, at biotilgængeligheden ikke er på- virket af dosisstørrelse inden for det undersøgte område. studierne bekræfter, at quetiapin absorberes godt fra tarmen, og at der sker en høj grad af proteinbinding til plasmaproteiner, hvilket er typisk for fedtopløselige stoffer. høj prote- inbinding vil som tidligere omtalt forsinke fordelingen af quetiapin i organismen, herun- der til hjernen. proteinbindingen vil ikke i sig selv være hindrende for passagen over blod-hjerne barrieren. - 38 - 6. motivation for depotformulering af quetiapin quetiapin var jf. casey [7] i maj 1996 fortsat i fase iii studier med en konventionel tablet- formulering og derfor ikke markedsført som lægemiddel, hverken som konventionel tab- let eller depottablet. de kliniske erfaringer fra casey motiverede ikke udvikling af en de- potformulering, men derimod yderligere undersøgelser af en formulering med øjeblikke- lig frigivelse (side 954, venstre spalte). den kliniske litteratur på dette tidspunkt viste, at ingen overvejede depotformulering. i det aktuelle tilfælde vedrørende quetiapin er det vores opfattelse, at ingen af de generel- le betragtninger for depotformulering kunne motivere fagmanden til at overveje depot- formulering; tværtom ville han finde at de pegede i anden retning, f.eks.: 1. quetiapins plasmahalveringstid: casey [7] oplyser, at halveringstiden er omkring 6 ti- mer og højere for ældre patienter. dette estimat er baseret på et væsentlig større patient- materiale end fabre et al. [8] og gefvert et al. [10] og må derfor anses for den mest pålide- lige kilde. en halveringstid omkring 6 timer ligger inden for det område på 2 – 8 timer, som litteraturen i 1996 angav som motiverende for depotformulering. vurdering af hal- veringstidens betydning skal imidlertid sammenholdes med det terapeutiske område, dvs. det område af plasmakoncentrationer mellem mec og msc, der er optimalt for be- handlingseffektivitet. casey [7] konkluderer side 954, at quetiapin er vel tolereret, men der var som omtalt ovenfor i afsnit 5 forsat usikkerhed om den optimale dosering og dermed det optimale plasmaniveau. casey [7] redegør for bivirkninger og deres frekvens i forskellige studier, som omfatter varierende døgndoser; mens frekvensen af eps er rela- tiv lav, er der ikke nogen klar sammenhæng mellem døgndosis og frekvens af de hyppigt observerede bivirkninger (søvnighed og motorisk hyperaktivitet, jf. side 954). der er så- ledes intet, der tyder på et snævert terapeutisk område. vi er af den opfattelse, at en plasmahalveringstid på 6 timer og højere i det aktuelle tilfælde ikke er klart motiverende for depotformulering af quetiapin. 2. reduktion af uønskede bivirkninger: de af casey [7] rapporterede bivirkningsprofiler viser, at frekvensen af eps er relativ lav, mens andre, hyppige bivirkninger som nævnt ovenfor er konstateret uanset størrelsen af den administrerede dosis. resultaterne af fase ii og fase iii studierne viser dermed, at en forbedret kontrol af plasmakoncentrationen qua depotformulering næppe ville kunne ændre bivirkningsprofil og frekvens. 3. ønsket om bedst mulig patientefterlevelse (compliance): fenton et al. [11] publicerede i 1997 en litteraturoversigt over skizofrene patienters efterlevelse i klinisk praksis af medi- - 39 - cineringsanvisninger; selv om artiklen er af senere dato end stridspatentets prioritetsdato, er dens indhold baseret på arbejder publiceret før prioritetsdatoen og derfor kendt på dette tidspunkt. forfatterne understreger i det indledende abstract, at den individuelle patients accept eller forkastelse af en foreskreven farmakologisk behandling ofte er den vigtigste determinant for behandlingens effektivitet. litteraturoversigten bygger på et meget stort antal publikationer. det demonstreres, at manglende efterlevelse har multiple årsager knyttet til sygdomskarakteristika, patient-læge relationer, patientens omgivelser m.v. betydningen af doseringsskema omtales side 642, hvor det nævnes af kun én af i alt fire artikler viser statistisk signifikant sammenhæng mellem doseringsskema og efterle- velse. spørgsmålet om dosering én, to, tre eller fire gange daglig spiller dermed en un- derordnet rolle for efterlevelsen hos denne patienttype. fenton et al. anfører i andet afsnit på side 638, at de rapporterede grader af efterlevelse hos skizofrene patienter ligger i midten af efterlevelsesgrader rapporteret for andre almindelige sygdomme. greenberg [3] publicerer i 1984 en litteraturoversigt over rapporterede patientefterlevel- ser for patienter med forskellige sygdomme. tabel 1 side 594 viser, at der generelt ikke er forskel på patientefterlevelsen ved dosering én og to gange dagligt. casey [7] kunne rapportere som et resultat af en fase iii undersøgelse, at dosering to gange daglig af quetiapin ville være at foretrække frem for tre gange daglig. det fore- kommer, at der næppe ville være forskel på patientefterlevelsen ved en depotformulering med én daglig dosering og en konventionel formulering med dosering to gange daglig. det er vores konklusion, at der i maj 1996 ikke var en klar, endsige dokumenteret motiva- tion for at frembringe en quetiapin depottablet frem for den konventionelle tabletformu- lering, som var i klinisk fase iii afprøvning. 7. sandsynligheden i 1996 for succesfuld depotformulering det følgende er skrevet under den forudsætning, at der var taget beslutning om at udvikle en que- tiapin depottablet. 7.1 stridspatentets formuleringer som det fremgår af de oversigtsartikler, der er nævnt i starten af afsnit 2, var flere typer af depotformuleringer kendt i maj 1996. hyppigt anvendte og velkendte principper var enten overtrækning af en kærne (tablet, krystal) med et diffusionskontrollerende over- træk eller fremstilling af en kvældende matrikstablet. der forelå en righoldig litteratur om begge typer. - 40 - stridspatentet beskriver formuleringer, der fremstilles ved vådgranulering af en blanding af quetiapin og geldannende polymerer (f.eks. hpmc), efterfølgende blanding med for- skellige hjælpestoffer og endelig komprimering til tabletter. formuleringen er af en type, der ofte betegnes kvældbar matrikstablet. depoteffekten skyldes, at den anvendte hpmc hydreres, kvælder og danner et gellag på tablettens overflade i et omfang, der er tilstræk- kelig til at frembringe depoteffekten. denne proces skal ske med en hastighed, der er større end hastigheden for opløsning af den i øvrigt vandopløselige polymer, og så hur- tigt, at det forhindrer api i at blive opløst før dannelsen af gellaget. egnede hpmc typer (k-type, e-type) er beskrevet i bl.a. brochurer fra dow chemicals. det dannede gel lag kontrollerer den hastighed, hvormed opløst api diffunderer gennem laget og frigøres til mave-tarmvæskerne. det er vores opfattelse, at i maj 1996 var hpmc-baserede kvældbare matrikstabletter vel- kendt teknik. anvendelsen af et ph modificerende middel (natriumcitrat) til at justere ph i tabletkærnen under stofafgiften var beskrevet for formuleringer baseret på diffusi- onskontrollerende overtræk. vi er ikke bekendt med tidligere anvendelser af dette prin- cip i kvældbare matrikstabletter. det er korrekt, når det i stridspatentet side 1, linje 26, nævnes, at der for denne formule- ringstype er en risiko for ‛dosisdumpning‛ (en lidt skæv oversættelse af det engelske ‛dose dumping‛). begrebet refererer til risikoen for hurtig opløsning af den andel af api, der befinder sig i tablettens yderste lag, før polymeren har dannet et gellag på overfladen. problemet kan illustreres med indholdet i en kugle; 50 % af kuglens volumen ligger i den yderste skal, hvis tykkelse er 20 % af kuglens diameter. hvis api er letopløselig og gel- dannelsen en anelse for langsom i forhold til api’s opløsningshastighed, vil måske 50 % eller mere af api blive frigjort så snart tabletten udsættes for vandig væske. i stridspatentet oplyses, at quetiapin-hemifumarat har en vandopløselighed på 3,3 mg/ml. da det er en blanding af en svag syre og en svag base, vil ph af den vandige op- løsning formentlig være omkring neutral, dvs.7. man må forvente, at vandopløselighe- den ved ph 1 (som i mavesækken) er væsentlig større jf. omtalen af vandopløselighed i afsnit 3.2. ph effekten på vandopløselighed vil betyde en større hastighed for stofafgift i mavesækken end i tarmen, hvor ph er omkring neutral. tilsætning af natriumcitrat har til formål at øge ph i den befugtede del af tabletkærnen og dermed at modvirke effekten af den sure ph, dvs. at tilstræbe en ph-uafhængig hastighed for stofafgift gennem mave- tarm kanalen. vi nævnte ovenfor, at princippet ikke tidligere var anvendt i kvældbare matrikstabletter. en årsag kan være den åbenlyse risiko for, at natriumcitrat diffunderer - 41 - hurtigere ud gennem gel laget end quetiapin-hemifumarat, der har en noget større mole- kylstørrelse end natriumcitrat, og at man dermed taber den tilsigtede effekt. 7.2 fysisk-kemiske og farmakokinetiske data selvom fagmanden i maj 1996 i den tilgængelige litteratur ikke kunne finde oplysninger om quetiapins ph-opløselighedsprofil, pka, fordelingsforhold og stabilitet vil han relativ let selv kunne producere disse data i laboratoriet. mht. farmakokinetiske data for quetiapin, så forelå der oplysninger om absorption og plasmahalveringstid samt at farmakokinetikken er lineær. ifølge casey [7] har quetiapin en god absorption fra konventionelle tabletter, og plasmahalveringstiden er 6 timer eller mere. som tidligere omtalt udviser quetiapin i dyreforsøg udpræget første-passage meta- bolisme og biotilgængelighed mellem 5 og 15 %. med disse oplysninger er det utænke- ligt, at fagmanden skulle starte arbejdet med en depotformulering uden forud at have indsamlet oplysninger om biotilgængeligheden af en konventionel quetiapin tablet ved undersøgelse i en begrænset patientgruppe af absorption, fordeling, metabolisme og eli- mination. dette ville afsløre, hvad vi ved efter markedsføring af den konventionelle tab- let, nemlig at biotilgængeligheden er omkring 10 %, og at quetiapin undergår udpræget første-passage metabolisme. hvis biotilgængeligheden varierer mellem patienter eller mellem gentagne doseringer til den samme patient i størrelsesordenen 5 - 15 %, betyder det, at plasmakoncentrationen af quetiapin i steady-state (ligevægt) vil være varierende med en faktor 3 alene på grund af variationen i biotilgængelighed. fagmanden ville vide, at også andre faktorer knyttet til bl.a. patientens tilstand og f.eks. den høje binding til plasmaproteiner kan bidrage til va- riationen i plasmakoncentration. han ville derfor ikke forvente, at det er muligt at opnå en forudsigelig og konstant plasmakoncentration gennem depotformulering. bindingen til plasmaproteiner er ikke i sig selv hindrende for depotformulering, men proteinbindingen har betydning for quetiapins penetration og passage af de forskellige barrierer i organismen, herunder blod-hjerne barrieren. 7.3 sandsynligheden for succes mens man i 1996 relativt let i laboratoriet kunne frembringe de nødvendige data om que- tiapins ph-opløselighedsprofil, pka, fordelingsforhold og stabilitet, var den tilgængelige viden om quetiapins farmakokinetik (absorption, fordeling, metabolisme, elimination) utilstrækkelig som grundlag for depotformulering. der var ingen tilgængelig viden om metabolitter og deres eventuelle farmakologiske aktivitet, og heller ikke om metabolitters - 42 - farmakokinetik. med henblik på en én gange daglig depotformulering manglede viden om absorptionsforholdene i tarmsystemets forskellige afsnit. af væsentlig betydning for en succesfuld depotformulering er især spørgsmålet om que- tiapins biotilgængelighed. tilgængelige data indikerede i 1996 en lav biotilgængelighed, hvilket ville foranledige fagmanden til at foretage en nærmere undersøgelse. denne un- dersøgelse ville afsløre en biotilgængelighed omkring 10 % som følge af udpræget første passage metabolisme i leveren. det er vores vurdering, at forventningen i 1996 til at kunne udvikle en succesfuld depot- formulering var lille. med ‛succesfuld‛ mener vi en formulering, der muliggør oprethol- delse over forlænget tid af den tilsigtede terapeutiske effekt, men uden bivirkninger, der skyldes uønsket høje plasmakoncentrationer. 8. konklusion fagmandens motivation for at frembringe en depotformulering af en given api beror normalt på problemstillinger og erfaringer med konventionelle formuleringer af samme api, der er indsamlet i klinisk praksis. dette var i 1996 ikke tilfældet for quetiapin, fordi en konventionel tabletformulering fortsat var i klinisk afprøvning og derfor endnu ikke godkendt af myndighederne til markedsføring. motivationen for depotformulering måtte derfor bygge på de fordele, som normalt og generelt fremføres for depot-formuleringer: 1. ønsket om at reducere bivirkninger og de- res frekvens generelt, og 2. det generelle ønske om bedst mulig patientefterlevelse. vi har i afsnit 6 diskuteret disse to forhold og påvist, at det er tvivlsomt, om man med en depot- formulering kunne opnå forbedringer. vi har desuden i afsnit 6 omtalt quetiapins plas- mahalveringstid, ca. 6 timer, som ligger i et område, der ofte anføres som værende moti- verende for en depotformulering; depotformuleringen ville kunne reducere de fluktuati- oner i plasmakoncentrationen, som ledsager gentagen dosering, og dermed undgå bi- virkninger, som skyldes særlig høje plasmakoncentrationer, eller svigtende effekt på grund af særligt lave koncentrationer. det er vores vurdering, at det terapeutiske område for quetiapin er så bredt, at de fluktuationer i plasmakoncentrationen, der ledsager de to daglige doseringer, der jf. casey [7] anbefales på basis af kliniske undersøgelser, ikke har særlige konsekvenser for effekt og sikkerhed. det er derfor vores konklusion, at fagmanden i maj 1996 ikke ud fra et farmaceu- tisk/farmakologisk synspunkt ville være motiveret til at formulere quetiapin som depot- formulering. - 43 - hvis fagmanden skulle vurdere dette hypotetisk - selvom der var dokumentation, der vi- ser, at man ikke ville have været motiveret til af fremstille en depotformulering af quetia- pin - og alligevel skulle beslutte sig for at undersøge muligheden for depotformulering af quetiapin, ville han erkende, at der i maj 1996 ikke var den fornødne tilgængelige viden om quetiapins fysisk-kemiske egenskaber, stabilitet og farmakokinetiske data. nogle af disse data kan relativt let genereres i laboratoriet, mens andre data vedrørende metaboli- sering, metabolitters eventuelle farmakologiske virkning og farmakokinetik samt absorp- tionsegenskaber i tarmsystemets forskellige afsnit kræver langvarige undersøgelser. vi anser det for afgørende for fagmanden at opnå viden om quetiapins biotilgængelig- hed. som nævnt i afsnit 7 ville en undersøgelse kunne afsløre, at quetiapin undergår væ- sentlig første-passage metabolisme i leveren, og at biotilgængeligheden er omkring 10 %. alene af denne grund vanskeliggøres styringen af den ønskede plasmakoncentration, fordi selv mindre variationer i biotilgængelighed, f.eks.- 5 – 15 %, i sig selv vil resultere i plasmakoncentrationer, der varierer med en faktor 3. hertil kommer forskellen mellem patienter, der som nævnt i vejledningen fra dansk psykiatrisk selskab [5] kan resultere i plasmavariationer, der varierer med en faktor 10 eller mere, når de behandles med sam- me dosis. gefvert et al. [10] viser, at der ikke er en lineær sammenhæng mellem plasmakoncentra- tion og blokade af receptorerne i hjernen og dermed terapeutisk effekt. dette er i overens- stemmelse med udsagnet fra dansk psykiatrisk selskab [5], der er omtalt i afsnit 4. dette bidrager til den usikkerhed, der måtte være i maj 1996, med hensyn til at kunne frem- bringe en succesfuld depotformulering, forstået som en formulering, der over forlænget tid kan opretholde den ønskede terapeutiske effekt. det er vores samlede konklusion, at fagmanden i maj 1996 ud fra en farmaceu- tisk/farmakologisk vurdering ikke ville være motiveret for en depotformulering af que- tiapin. skulle fagmanden imidlertid alligevel beslutte sig for depotformulering - selvom der var dokumentation, der viser, at man ikke ville have været motiveret til af fremstille en depotformulering af quetiapin - måtte han erkende, at den for depotformulering nød- vendige viden ikke var tilgængelig. dele heraf kunne genereres i laboratoriet, mens andre dele forudsatte omfattende undersøgelser på mennesker. biotilgængelighedsundersøgel- ser i mennesker, som vi anser for en absolut nødvendig forudsætning for formulering, ville afsløre høj første-passage metabolisme og lav biotilgængelighed. ingen kunne i maj 1996 forvente, at man med succes kunne udvikle en depotformulering af quetiapin, som over forlænget tid kunne opretholde den ønskede terapeutiske effekt af quetiapin.‛ - 44 - dr. shen yung luk har afgivet erklæring af 29. maj 2014 (herefter luk 1). af erklæringen fremgår bl.a.: ‛gelling characteristics of eudragit l100-55 < 1) i was asked by astrazeneca to determine whether eudragit l100-55 can form a gel in the context of european patent ep907364 [stridspatentet]. 2) eudragit l100-55 is copolymer comprised of methacrylic acid and ethylacrylate, with a range of methacrylic acid units between 46.0% to 50.6%. the material is supplied by evonik industries ag pharma polymers & services, kirschenallee, 64293 darmstadt, germany. i attach a copy of the specification and test methods documentation of eudragit l100-55 as appendix 1. 3) according to appendix 1, a test solution is made by forming a 12.5% weight/volume solution, see page 2 *‛a 12.5 % solution of the dry substance in iso- propyl alcohol/water is used for the test solution: a quantity of eudragit® l 100-55 corresponding to 12.5 g dry substance is dissolved in a mixture of 84.9 g isopropyl alcohol and 2.6 g water‛.+ 4) from this < solution a film can be prepared, see also page 2 *‛when the test solu- tion is poured onto a glass plate, a clear film forms upon evaporation of the sol- vent‛+. 5) in order to test whether a gel forms with eudragit l100-55, i prepared a film exact- ly according to the steps outlined in paragraph
(3)and
(4)to form a transparent film, with the exception that i cast a film on a ptfe (polytetrafluroethylene) sub- strate. i cast a film onto ptfe to facilitate removal of the film so that i could sepa- rate the film from the supporting substrate. the film so prepared was brittle and rigid. i enclose a photograph of a film prepared in this manner in appendix
  1. in this image, the circular film was snapped into two halves, illustrating its brittle na- ture. 6) in order to determine whether this film forms a gel, i immersed this film into disso- lution media of ph 6.2 prepared according to ep907364 at page 5, lines 55-
  2. i per- formed this test on the two semi-circular films prepared and shown in appendix
  3. 7) when i immersed the film into ph 6.2 media, the film turned from a brittle and ri- gid film into a non-rigid, hydrated and pliant film. i enclose < photographs of the two films exposed to ph 6.2 in appendix
  4. 8) i subsequently weighed this film as a wet gel and also after drying the film at 105° c. the film exposed to ph 6.2 contained approximately 80% water by weight. i en- close an image of the film after removal of the aqueous phase in appendix
  5. 9) these results show that a eudragit l100-55 film prepared in accordance with the technical specification sheet of evonik, exposed to ph 6.2 (the dissolution media in - 45 - ep907364) shows that the film swells in this media, absorbing approximately 5 ti- mes the films weight. this behaviour is indicative of a gel, and consequently eu- dragit l100-55 forms a gel when placed in ph 6.
  6. < appendix
  7. image of film prepared according to evonik specification sheet. appendix
  8. image of film prepared according to evonik specification sheet immersed in dissolu- tion media, ph 6.
  9. - 46 - appendix
  10. image of film prepared according to evonik specification sheet immersed in dissolu- tion media, ph 6.2 and dried at 105° c. <‛ professor jukka seppälä har afgivet erklæring af
  11. december 2014 (herefter seppälä 1). af erklæringen fremgår bl.a: ‛expert statement on solubility properties of polymer eudra- git l 100-55 < background on polymer solubility properties polymers are by definition high molecular weight substances that dissolve somewhat differently in comparison to small molecules. basic chemical composition is a key pa- - 47 - rameter to dictate the solubility of linear polymers into water. it is essential that the water molecules have the natural ability to penetrate among the polymer molecules and that the polymer molecules eventually transfer into the surrounding water phase. due to the large molecular size, the first temporary stage in this process is usually swelling. gel and its formation the swelling phenomenon in connection to dissolving polymer has to be differen- tiated from another phenomenon named gelling. gel has the following definition in polymer science: a gel is a substance composed of at least two components: 1) the first component, usually a polymer, forms a three dimensional network by virtue of covalent or non- covalent bonding; 2) the second component is liquid, e.g. water, which functions as a medium of the aforesaid network making it elastic. thus, a gel and a soluble polymer shall not be conceptually mixed with each other. in gel, the polymer absorbs the liquid, in this case water, but the molecular network structure prevents the polymer from dissolving. it is essential that the gel has a po- lymer network structure, it is non-creeping and it shows long standing stable shape which even recovers elastically after deformations. conclusion; eudragit l 100-55 is not a gelling agent polymer known with the trade name eudragit l 100-55 is an anionic copolymer based on methacrylic acid and ethylacrylate. it dissolves in neutral and basic aqueous conditions when the anionic carboxyl groups included in its chemical structure form a salt at ph values above 5.
  12. in evaluating the nature of the polymer, one has to consider the aforementioned scientific definition of polymeric gel stating that in gel, the polymer forms a three dimensional network. furthermore, one has to take into account the chemical compo- sition and the linear structure of eudragit l 100-55 which is not susceptible for such a network formation in water, and also the well-known polymer supplier’s specifica- tion (evonik <) stating fast dissolution in the upper bowl at ph over 5.
  13. on the basis of the aforesaid, i consider to be clear that eudragit l 100-55 is a soluble polymer which does not fall within the category of polymers forming a gel when in contact with water.‛ dr. luk har afgivet supplerende erklæring af
  14. juni 2015 (herefter luk 2). af erklæringen fremgår bl.a.: ‚gelling characteristics of eudragit l100-55 < - 48 - 1) i was asked by counsel for astrazeneca to provide my comments to the points rai- sed by orion in respect to [luk 1] and to the reports submitted by persons retained by orion. the initial testing described in [luk 1] < 3) as described in [luk 1], in order to test whether a gel forms with eudragit l100-55, i prepared a film exactly according to the steps outlined in paragraph
(6)and
(7)of the evonik specification sheet < to form a transparent film, with the exception that i cast a film on a ptfe (polytetrafluroethylene) substrate (the reason for mak- ing this exception – which did not have any impact on the result – is that the film prepared according to evonik is for identification by infrared spectroscopy which commonly uses a nacl crystal as an infrared transparent support. in my experi- ments i used a ptfe substrate for ease of delaminating the film so that i could per- form the test exposing the film to water solution). this is the manufacturer’s test that describes how to prepare a film. this allows a look into how the eudragit l100-55 functions in the dosage form, by forming a barrier layer, to control the re- lease of the active ingredient. 4) as further described in [luk 1], in order to determine whether this film forms a gel, i immersed the film into dissolution media of ph 6.2 prepared according to ep907364 at p. 5, ll. 55-
  1. the dissolution media has the same ph as the gastroin- testinal tract where the barrier layer will form and control the release of the active ingredient. 5) the purpose of the experiment was to determine whether eudragit l100-55 beha- ves as a gel in accordance with ep
  2. accordingly, the experiment was perfor- med using instructions from evonik industries in view of the dissolution testing described in ep907364 at p. 5, ll. 54-
  3. 6) the experiment definitively concluded that eudragit l100-55 forms a gel when in contact with water as can be seen by the pictures attached to my initial expert re- port (appendixes 2-4 to [luk 1]). in addition to my experiment, this conclusion is supported by the literature from the time of the invention. for example < *kim- artiklen+ < manufactured drug containing hydrogels based on eudragit l as the gelling agent, for the purpose of controlled release formulation of that drug. eu- dragit l is a methacrylic acid:ethyl acrylate copolymer, as referred to in the evonik literature < 7) thus, eudragit l100 55 can function as a gel that retards the release of drug. fur- thermore, eudragit l100-55 behaves in this manner because at a range physiologi- cal ph values (which is, through the intestine, approximately ph 7), there exists two functional groups, a carboxylic acid group which can form strong hydrogen bonds and is insoluble in water, and an ionized function group, which is water so- luble < however, in the presence of unionized carboxylic acid, a situation which exists at a ph of 6.2 (under which i performed my test and in accordance with the teachings of ep907364), the carboxylic acid groups present form h-bonded cross- links and therefore prevent or retard dissolution of the ionized carboxylic acid groups < collectively, this combination of carboxylic acid and carboxylate salt gives rise to a mixture of water soluble regions (in blue) and water insoluble re- - 49 - gions (in red) which is represented schematically in figure
  4. this leads to the gel i observed in my experiment, and is also the basis of the gel based preparations re- ported by kim et al. this is also consistent with professor seppälä’s definition of a gel (although i disagree that such a narrow description is taught by the ep907364). < figure 3: schematic of hydrogel comprising hydrophilic carboxylate ion groups on polymer (----), insoluble carboxylic acid h-bonded cross-links (----) and water, hydra- ting carboxylic ion groups . <‛ dr. luk har endvidere afgivet supplerende erklæring af
  5. juli 2015 (herefter luk 4) (dr. luks tredje erklæring er ikke fremlagt under denne sag). af erklæringen fremgår bl.a.: ‛final report: swelling tests of ketipinor <
  6. ketipinor, 200mg tablets
(100x), batch 1404835, expiry 11/2017 < swelling test in water (ph 5-7) the swelling in a neutral ph (ph 5-7) as demonstrated below is in accordance with the neutral conditions that is relevant for the small and large intestine where the re- lease and absorption of quetiapine occurs over a sustained time period. visual assessment (videography) of the swelling behaviour of the product following the below parameters (as outlined in ep 0 907 364 b1; pg 5, para 0036-0037, line 53 - 54) was performed.
  1. i)dissolution media: ultra-pure water 900 ml apparatus: paddles speed: 100 rpm time period: 8 hours - 50 - in the presence of ultra-pure water, the tablet swells markedly, in all directions, e.g. length, width and height. in my opinion, this behaviour is consistent with the formu- lation forming a hydrophilic matrix tablet, where the water soluble components (lac- tose, maltose and quetiapine fumarate) are contained within a hydrophilic gel. in this case, the gel can only have been formed from eudragit l100-55, which is present as a coating and also within the interior of the tablet. conclusion ketipinor is not immediately dissolved in the presence of water, but rather forms a hydrophilic matrix tablet, wherein the gelling agent is eudragit l100-55.‛ professor seppälä har afgivet supplerende erklæring af 20. august 2015 (herefter seppälä 2). af erklæringen fremgår bl.a.: ‛dissolution tests of ketipinor and seroquel tablets a test run series was carried out to demonstrate ketipinor tablet behavior in condi- tions corresponding to stomach acidic conditions (0.1n hcl aqueous solution ph around 1), and corresponding to intestine conditions (buffered solution of ph 6.2). experiment no. 1 a ketipinor tablet 200 mg (orion pharma) was immersed into 900 ml of 0.1 n hcl in a standard dissolution device vessel stirred with rotating paddle 50 rpm. rotation speed of 50rpm was used instead of 100rpm to avoid any disintegration of the tablets - 51 - due to mechanical shearing. after 4 hours the tablet was removed, surface dried, weighted and photographed. initial weight: 518 mg weight after 4 hours in 0.1n hcl: 397 mg the experiment shows a 23 % weight reduction of the ketipinor tablet after 4 hours in around ph 1 (i.e. 0.1n hcl). no gel formation was observed at any stage of the experiment. figure 1 left: ketipinor tablet before (upper) and after (lower) 4 hours immersion in 0.1 n hcl. right: tablet cut after 4 hours immersion in 0.1 n hcl. experiment no. 2 ketipinor tablet 200 mg (orion oyj) was immersed into 900 ml of 0.1 n hcl in a stan- dard dissolution device vessel stirred with a rotating paddle 50 rpm. after 7.75 hours the tablet was removed, surface dried, weighted and photographed. initial weight: 525 mg weight after 7.75 hours in 0.1 n hcl: 397 mg the experiment shows a 24 % weight reduction of the ketipinor tablet after 7.75 hours in 0.1 n hcl. no gel formation was observed at any stage of the experiment. figure 2. ketipinor tablet before (upper) and after (lower) 7.75 hours immersion in 0.1 n hcl. experiment no. 3 - 52 - 3.1 a ketipinor tablet 200 mg (orion oyj) was immersed into 900 ml of 0.1 n hcl in a standard dissolution device vessel stirred with a rotating paddle 50 rpm. after 2 hours the tablet was removed, surface dried, weighted and photographed. thereafter the same tablet was immersed into 900 ml ph 6.2 buffered aqueous solu- tion in a stirred vessel of the same kind. the tablet was removed and weighted at time points 1 hour and 4 hours from the time of immersion into ph 6.2. weight in change vs. initial milligrams weight initial weight 523 weight after 2 hours in 0.1 n hcl 489 -6.5 % weight after 1 hour in ph 6.2 424 -19 % weight after 4 hours in ph 6.2 232 -56 % the sample started to disintegrate in fifteen minutes after immersion into ph 6.2 and was significantly eroded after four hours in ph 6.2. the experiment shows a 56 % overall weight reduction of the ketipinor tablet. no gel formation was observed. 3.2 a seroquel prolong® tablet 200 mg (astrazeneca) was immersed into 900 ml of 0.1 n hcl in a standard dissolution device vessel stirred with a rotating paddle 50 rpm. af- ter 2 hours the tablet was removed, surface dried, weighted and photographed. thereafter the same tablet was immersed into 900 ml ph 6.2 buffered aqueous solu- tion in a stirred vessel of the same kind. the tablet was removed and weighted at time points 1 hour and 4 hours from the time of immersion into ph 6.2. weight in change vs. initial milligrams weight initial weight 627 weight after 2 hours in 0.1 n hcl 933 +49 % weight after 1 hour in ph 6.2 749 +19 % weight after 4 hours in ph 6.2 823 +31 % the seroquel sample retained the gelly structure over the entire experiment, and increased in the weight 19 – 49 %. - 53 - figure 3 left: ketipinor tablet before (upper) and after (lower) 2 hours immersion in 0.1 n hcl followed by 4 hours immersion in ph 6.2 buffered solution. right: seroquel tablet before (upper) and after (lower) 2 hours immersion in 0.1 n hcl fol- lowed by 4 hours immersion in ph 6.2 buffered solution. experiment no. 4 a ketipinor 200 mg tablet was weighted (520
  2. mg)and immersed into 900 ml of ion exchanged water, magnetic stirring at 37 °c. the tablet was removed from water after one hour time, surface dried and weighted. weight: 545 mg. no gel was observed (see figure 4). figure 4. left: ketipinor tablet after 1 hour immersion into ion-exchanged water for 1 hour. right: tablet after 1 hour, broken to two halves. conlusions experiment 1  after 4 hours immersion in 0.1 n hcl, a 23 % weight reduction was observed in the ketipinor tablet weight, which is not compatible with the idea of a gel. no gel formation was observed at any stage of the experiment. - 54 - experiment 2  after 7.75 hours immersion in 0.1n hcl, a 24 % weight reduction was ob- served in the ketipinor tablet, which is not compatible with the idea of a swel- ling gel. no gel formation was observed at any stage of the experiment. experiment 3  in the experiment where the ketipinor tablet was first exposed to acidic condi- tions for 2h, followed by ph 6.2 exposure for 4 h, an overall weight reduction of 56 % was measured in the ketipinor tablet. such weight reduction is not compatible with the idea of a swelling gel. no gel formation was observed at any stage of the experiment.  cutting of the ketipinor tablets showed powdery structure, no gel.  some apparent deformation of a tablet is not an indication of gel formation.  in the same conditions, the astrazeneca seroquel tablet swells (gains weight and increases in size in all dimensions) and the observations shows a wet, sticky and viscous material. these characteristics are consistent with the iupac definition of a gel. experiment 4  after 1 hours immersion into 900 ml of ion exchanged water, cutting of the ke- tipinor tablet showed a powdery core structure, no gel.  the tablet’s change in weight was less than 5 %. overall conclusion the observations as well as the weight measurements show that orion’s ketipinor tablet does not show any indications of gel formation when exposed to either ion ex- changed water, conditions corresponding to stomach ph or conditions correspond- ing to intestine ph.‛ professor sven frøkjær har afgivet erklæring af 20. august 2015 (herefter frøkjær 1). af den danske oversættelse af erklæringen fremgår bl.a.: ‛det spørgsmål, som jeg er blevet bedt om at tage stilling til, er: om hvorvidt eudragit l 100-55 – som jeg forstår, er en ingrediens i kernen af orions ketipinor tabletter – danner en gel, når det bringes i kontakt med vand, som stridspa- tentet kræver (afsnit *0010+), og derfor kan betragtes som et ‛geleringsmiddel‛ i en formulering med langvarig frigivelse ifølge krav 1 i patentet. i henhold til patentet [0010] betyder udtrykket geleringsmiddel et hvilket som helst stof, især et hydrofilt stof, som danner en gel, når det bringes i kontakt med vand, og omfatter følgelig sådanne stoffer som [hpmc] osv. - 55 - krav 1 i stridspatentet definerer en formulering med langvarig frigivelse, som omfat- ter et geleringsmiddel og [quetiapin] eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sam- men med en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser. smpc for ketipinor < angår quetiapinfumarat formuleret som en depottablet. exci- pienserne i tabletkernen omfatter lactose (anhydrat/vandfri), magnesiumstearat, methacrylsyre - ethylacrylat-copolymer (1:1) type a, maltose og talkum. tabletcoa- tingen omfatter methacrylsyre-ethylacrylat-copolymer (1:1) type a og triethylacetat. eudragit l 100-55 er en copolymer bestående af en methacrylsyre og ethylacrylat og opfylder specifikationen i overensstemmelse med ph.eur. monografien for metha- crylsyre - ethylacrylat-copolymer (1:1) type a. [luk 4] viser, at ketipinor ikke opløses med det samme eller desintegrerer ved tilste- deværelse af vand, men kvælder på en måde, der er i overensstemmelse med opførs- len af en hydrofil matrixtablet, som indeholder et geleringsmiddel som dem, der er beskrevet i stridspatentet. når man betragter listen af excipienser i tabletkernen, kan kvældningsadfærden kun tilskrives eudragit l 100-55 og dets interaktion med vand. en depotvirkning af en tabletformulering kan opnås på forskellige måder, f.eks. ved en coating, der kontrollerer frigivelsen af lægemiddelstoffet eller med en matrixstruk- tur, hvor frigivelsen af lægemiddelstoffet kontrolleres af diffusionen via matrixen. i ketipinor-depottabletten kan eudragit l 100-55-coatingen ikke virke som en frigi- velseskontrollerende coating, fordi tabletten kvælder op, hvilket vil medføre, at fil- men går i stykker – hvis den ikke allerede er opløst efter at have passeret maven – på grund af ændringen fra en sur ph til en ph på ca. 5,5. dette tyder stærkt på, at den kontrollerede frigivelse af quetiapinfumarat opnås på grund af matrixstrukturen af den kvældende/kvældede ketipinor-tablet. ... dette er < i overensstemmelse med definitionen *af en gel+ i den danske lærebog ‛almen farmaci‛ af henning gjelstrup kristensen < eudragit l 100-55 er en hydrofil polymer, hvor polymerkæderne kan bindes sammen via intermolekylære kræfter, f.eks. iontiltrækning og hydrogenbindinger. at dette faktisk finder sted i ketipinor-depotformuleringen, er tydeligt dokumenteret ved hjælp af det forsøg, som dr. luk har udført. skønt eudragit l 100-55 til sidst kan op- løses helt under passagen gennem mave-tarmkanalen, står det absolut klart for mig, at ketipinors egenskaber med hensyn til langvarig frigivelse må tilskrives matrix- strukturen (den kvældede tablet), og at matrixstrukturen er en hydrofil gel dannet af eudragit l 100-55 på grund af intermolekylære bindinger mellem polymerkæderne. konklusion: på grundlag af den dokumentation, jeg har modtaget, og min generelle ekspertise in- den for farmaceutiske formuleringer konkluderer jeg, at eudragit l 100-55 i kernen af ketipinor-depottabletten danner en gel, når det bringes i kontakt med vand eller et vandigt medium, såsom tarmvæsken, og følgelig er et geleringsmiddel som defineret i patent ep 0 907 364 b1 *0010+.‛ - 56 - professorerne jukka seppälä og thomas rades har afgivet en fælles erklæring af 16. septem- ber 2015 (herefter seppälä/rades’ fælles erklæring). af erklæringen fremgår bl.a.: ‛dissolution tests of ketipinor and seroquel tablets two test run series was carried out to demonstrate ketipinor tablet (orion pharma) behavior in various ph-conditions: experiment set no. 1: phosphate buffer ph 5.5, phosphate buffer ph 6.8, de-ionized water, experiment set no. 2: aqueous solution 0.1n hcl (ph1.2), phosphate buffer ph 5.5, phosphate buffer ph 5.8, phosphate buffer ph 6.2. seroquel tablets (astrazeneca) were used as comparative reference. experiment set no. 1 test 1a. a ketipinor tablet (orion pharma) and a seroquel tablet (astrazeneca) were im- mersed into 900 ml of phosphate buffer ph 5.5 in two separate standard dissolution device vessels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 30min, 1h, 3,5h and 8hrs the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical cha- racter, weighted and photographed. table 1. test run 1a in aqueous phosphate buffered solution ph 5.5. time ketipinor / orion seroquel / astrazeneca point/ weight physical appearance weight physical appearance hrs mg +/- mg +/- % % 0 526 622 0.5 540 +2.7 solid, dry surface 796 +28 wet, gelly, swollen 1 544 +3.4 dry, non-sticky surface 804 +29 sticky swollen 3.5 541 +2.8 non-sticky surface 684 +10 sticky swollen 8 470 -11 non-sticky surface. 236 -62 sticky swollen core: wet fine powder like ‛wet sand‛ - 57 - figure 1. dissolution in ph 5.5 at time point 0.5 hour. left: ketipinor right: seroquel. figure 2. ph 5.5 at time point 3.5hrs. left: ketipinor right: seroquel. figure 3. ph 5.5 at time point 8hrs. left: ketipinor right: seroquel. figure 4 a. ketipinor after 8hrs at ph 5.5 after cutting, ‛wet sand‛. left before and right after standing in ambient conditions overnight. - 58 - figure 4 b. seroquel after 8hrs at ph 5.5. left before and right after standing in ambient condi- tions overnight. test 1b. a ketipinor tablet (orion pharma) was immersed into 900 ml of phosphate buffer ph 6.8 in a standard dissolution device vessels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 30min, 1h, 3,5h and 8hrs the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical character, weighted and photographed. table 2. test run 1b in aqueous phosphate buffered solution ph 6.8. time ketipinor / orion point/ hrs weight physical appearance mg +/- % 0 520 0.5 470 -10 solid, dry surface, starting to erode 1 309 -41 non-sticky surface, eroded 3.5 71 -86 largely eroded 8 - figure 5 ketipinor tablet at ph 6.8 after 1h. test 1c. a ketipinor tablet (orion pharma) and a seroquel tablet (astrazeneca) were im- mersed into 900 ml of de-ionized water in two separate standard dissolution device vessels stirred with rotating paddle 100 rpm, temperature 37°c. after 30min, 1h, 3,5h and 8hrs the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical character, weighted and photographed. table 3. test run 1c de-ionized water. - 59 - time ketipinor / orion seroquel / astrazeneca point/ weight physical appearance weight physical appearance hrs mg +/- mg +/- % % 0 522 608 0.5 536 +2.7 solid, dry surface, text 780 +28 wet, swollen surface visible 1 518 -0.7 non-sticky surface 805 +32 swollen, sticky 3.5 494 -5.3 non-sticky surface 740 +22 swollen, sticky 8 386 -26 non-sticky surface, 187 -69 swollen, sticky core: grainy, ‛wet sand‛ core: sticky, swollen like powdery figure 6. left: ketipinor tablet after 1h in deionized water. right: seroquel tablet after 1h in de-ionized water. figure 7. de-ionized water 3.5hrs. left: ketipinor. upper: intact reference. lower: sample. right: seroquel. upper: intact reference. lower: sample experiment set no. 2 test 2a a ketipinor tablet (orion pharma) was immersed into 900 ml of 0.1n hcl (ph 1.2) aqueous solution in a standard dissolution device vessel stirred with rotating paddle - 60 - 100 rpm, temperature 37°c. after 1h and 2hrs the tablets were removed, surface dried, evaluated in physical character, weighted and photographed. table 4. test run 2a 0.1n hcl aqueous solution ph 1.2. time ketipinor / orion point/ hrs weight physical appearance mg +/- % 0 518 1 488 -5.8 dry on touch, solid, mark visible 2 369 -29 dry non-sticky solid surface core: dry compressed tablet figure 8. ketipinor tablet in 0.1n hcl. left: 1h time point. right upper: 2 hrs time point. right lower: intact reference. test 2b a ketipinor tablet (orion pharma) and a seroquel tablet (astrazeneca) were im- mersed into 900 ml of phosphate buffer ph 5.5 in two separate

🔗 Til officiel kilde

AI-forklaring ud fra den officielle lovtekst. Vejledende, erstatter ikke juridisk rådgivning.