← Danmark

sø- & handelsrettens dombog

- kbn udskrift af sø- & handelsrettens dombog ____________ kendelse afsagt den 12. august 2014 a-6-14 1) novartis ag 2) novartis healthcare a/s (for begge advokat peter-ulrik plesner) mod orifarm generics a/s (advokat klaus ewald madsen) indledning sagen handler om, hvorvidt orifarm generics a/s’ (herefter orifarm) markedsføring af et depotplaster til brug for behandlingen af demens eller alzheimers krænker novartis ag’s og novartis healthcare a/s’ (herefter samlet novartis) patent- og brugsmodelret- tigheder. -2- påstande novartis har nedlagt følgende påstande: 1. principalt: det forbydes orifarm i danmark at fremstille, udbyde, bringe i om- sætning eller anvende lægemidlet orivast 4,6 mg/24 timer depotpla- ster og orivast 9,5 mg/24 timer depotplaster, jf. d.sp.nr. 28273, eller importere eller besidde det med et sådan formål, så længe dansk pa- tent nr. dk/ep 2 292 219, (bilag 1) og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00014 (bilag 2) og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 0059 (bi- lag 3) er i kraft. subsidiært: det forbydes orifarm i danmark at fremstille, udbyde, bringe i om- sætning eller anvende lægemidlet orivast 4,6 mg/24 timer depotpla- stre, jf. d.sp.nr. 28273, eller importere eller besidde det med et sådan formål, så længe dansk patent nr. dk/ep 2 292 219, (bilag 1) og/eller dansk brugsmodel nr. br 2013 00014 (bilag 2) og/eller dansk brugs- model nr. br 2013 0059 (bilag 3) er i kraft. 2. det forbydes orifarm i danmark at anvende produktresuméet for

  1. a)orivast, jf. d.sp.nr. 28273, bilag 5, og/eller
  2. b)det svenske produktresumé for orivast, jf. bilag 6, og/eller
  3. c)det norske produktresumé for orivast, jf. bilag 7, i forbindelse med udbud, bringe i omsætning eller anvendelse af produkter. 3. det forbydes orifarm i danmark at anvende indlægssedlen for
  4. a)orivast, bilag 8, og/eller
  5. b)det svenske indlægsseddel for orivast, jf. bilag 9, og/eller
  6. c)den norske ind- lægsseddel for orivast, jf. bilag 16, i forbindelse med udbud, bringe i omsætning eller anvendelse af produkter. -3- 4. det påbydes orifarm at tilbagekalde allerede skete leverancer af
  7. a)orivast, jf. d.sp.nr. 28273, og/eller
  8. b)orivast (sverige), jf. bilag 6, og/eller
  9. c)orivast (norge), jf. bilag 7, i det omfang, der nedlægges forbud i henhold til påstand 1, fra alle erhvervsmæssige kunder, herunder koncernforbundne selskaber og apoteker, hvortil levering er foreta- get af orifarm. 5. det påbydes orifarm at afmelde orivast, jf. d. sp.nr. 28273 (bilag 5), fra sundhedssty- relsens specialitetstakst (medicinpriser). orifarm har nedlagt påstand om principalt overfor påstand 1, 2 og 3, at forbuddet nægtes fremme, og overfor påstand 4 og 5, at påbuddet nægtes fremme, subsidiært, at forbud og påbud nedlægges mod en af sø- og handelsretten fastsat sikkerhed på mi- nimum 16. mio. kr. oplysningerne i sagen sagens parter og de omhandlede produkter novartis ag er en af verdens største internationale producenter af lægemidler. selska- bet driver blandt andet virksomhed inden for forskning og udvikling af nye originale lægemidler. novartis healthcare a/s er novartis ag’s danske datterselskab. orifarm er et selskab i orifarm koncernen, der markedsfører en lang række gene- riske lægemidler. novartis ansøgte om og opnåede markedsføringstilladelse til det transdermale terapeutiske system (herefter tts) exelon® (herefter exelon) depotplastre hos det eu- ropæiske lægemiddelagentur (herefter ema). exelon er godkendt til brug i eu, og der er på nuværende tidspunkt udstedt godkendelse til plastre af størrelserne 5 cm², 10 cm² og 15 cm². plastrene anvendes til behandling af demens og alzheimers. af produktre- suméet for exelon fremgår, at produktet anvendes i en metode til symptomatisk be- handling af let til moderat svær alzheimers demens. i behandlingen administreres læ- -4- gemidlet rivastigmin i en godkendt dosis. behandlingen indledes med en dosis på 4,6 mg per 24 timer administreret i et 5 cm² stort depotplaster indeholdende 9 mg ri- vastigmin. efter mindst fire ugers behandling, og hvis denne dosis ifølge den behand- lende læge tåles godt, bør dosis øges til 9,5 mg per 24 timer administreret i 10 cm² stort depotplaster indeholdende 18 mg rivastigmin. orifarm fik den 29. april 2013 markedsføringstilladelse fra sundhedsstyrelsen i danmark til at markedsføre et tts benævnt orivast. af det danske produktresumé for orivast (bilag 5) fremgår, at orivast findes i et 4,6 mg/24 timer depotplaster, der er på 5 cm², og 9,5 mg/24 timer depotplaster, der er på 10 cm². af produktresuméet fremgår endvidere, at produktet anvendes til symptomatisk til behandling af let til svær mode- rat alzheimers demens. behandlingen indledes med 4,6 mg per 24 timer administreret i et 5 cm² stort depotplaster indeholdende 9 mg rivastigmin. efter mindst fire ugers be- handling og hvis denne dosis ifølge den behandlende læge tåles godt, bør dosis øges til 9,5 mg per 24 timer administreret i et 10 cm² stort depotplaster indeholdende 18 mg ri- vastigmin. af den danske indlægsseddel for orivast (bilag 8) fremgår, at: ‛orivast indeholder: aktivt stof: rivastigmin. - orivast 4,6/24 timer depotplaster: hvert depotplaster frigiver 4,6 mg rivastigmin pr 24 timer, er 5 cm² og inde- holder 9 mg rivastigmin. - orivast 9,5 mg/24 timer depotplaster: hvert depotplaster frigiver 9,5 mg rivastigmin pr. 24 timer, er 10 cm² og inde- holder 18 mg rivastigmin.‛ sundhedsstyrelsen anser orivast depotplastre for substituerbare med exelon depotpla- stre. der er i sagen fremlagt en oversigt over forskelle mellem det plaster, der er be- skrevet i stridspatentets krav 1 og de to orivast plastre (bilag m). kravet i dk/ep 2292219t3 orifarm plaster orifarm plaster (”stridspatentet”) 4,6mg/24 timer 9,5mg/24 timer 5 cm² 5 cm² 10 cm² 9 mg rivastigmin 9 mg rivastigmin 18 mg rivastigmin -5- ene lag ene lag ene lag durotak ® 387-2353 (po- durotak ® 87-235 (polyacry- durotak ® 87-235 (polyacry- lyacrylatklæbemiddel) latklæbemiddel) latklæbemiddel) plastoid ® b (acrylatcopoly- plastoid ® b (acrylatcopoly- plastoid ® b (acrylatcopoly- mer) mer) mer) vitamin e intet intet silikoneklæbelag silikoneklæbelag silikoneklæbelag bio-psa® q7-4302 bio-psa® q7-4302 bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9% (silikoneklæbemiddel) 100% (silikoneklæbemiddel) 100% silikoneolie 1,0% intet intet vitamin e 0,1% intet intet novartis patent- og brugsrettigheder novartis er indehaver er europæisk patent nr. dk/ep 2 29 2 219 t3 (bilag 1) (herefter stridspatentet), der har prioritet fra den 1. december 2005. af den danske oversættelse af stridspatentet fremgår følgende: ” … den foreliggende opfindelse angår rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt, til anvendelse i en metode til forebyggelse, behand- ling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori ri- vastigmin administreres i et transdermalt terapeutisk system og hvor startdosis er som defineret i krav 1. baggrund for opfindelsen transdermale terapeutiske systemer (tts'
  10. er)og deres fremstilling er almindelig kendt i teknikken. ep 1047409 omtaler et tts, der indeholder rivastigmin og en an- tioxidant. gb 2203040 omtaler et tts, der indeholder rivastigmin og en hydrofil polymer. disse tts'er har værdifulde egenskaber. imidlertid er der et behov for yder- ligere tts'er med forbedrede egenskaber. der er især et behov for at tilvejebringe tts'er til forbedring af komplians, vedhæftning, tolerabilitet og/eller sikkerhed. de 19918106a1 omtaler et tts der omfatter mindst et farmaceutisk aktivt stof og et neutraliseret syrepolyakrylat tryksensitivt klæbemiddel hvori rivastig- min er omtalt som et egnet farmaceutisk aktivt stof. tse francis l. s. et al., pharmaceutical research, vol 15, no. 10

(1998), pages 1614- 1620 omtaler transdermal, oral og intravenøs administrering af rivastigmin til minigrise. således er det et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et tts med forbedrede komplians-, vedhæftnings-, tolerabilitets- og/eller sikkerheds- egenskaber. det er et yderligere formål med den foreliggende oprindelse at tilvejebringe et tts med en forholdsvis stor mængde aktivt stof, som har en klæbestyrke til at sikre sikker påføring i hele påføringstidsrummet. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et tts med en forholdsvis stor mængde aktivt stof uden at have et uhensigtsmæs- sigt stort areal. -6- det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et tts med forbedrede klæbeegenskaber uden at ændre frigivelsesprofilen for det aktive stof. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væ- sentligt forbedrer rivastigmins virkningsfuldhed og tolerabilitet. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væ- sentligt nedsætter den nødvendige tid og de nødvendige ressourcer til at admini- strere rivastigmin til opnåelse af en terapeutisk fordel. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væ- sentligt forbedrer komplians med rivastigminbehandling. det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der har væsentlig mindre inter-individuel variation med hensyn til de plasmakoncentrati- oner af rivastigmin, som er nødvendige for at opfinde en terapeutisk fordel uden uacceptable bivirkninger. dette opnås ved et tts som defineret i det tilhørende krav. resume af opfindelsen udførselsformer af den foreliggende opfindelse fremgår af det tilhørende uaf- hængige krav. i ét aspekt angår den foreliggende opfindelse rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et tts, og hvor startdosis er som defineret i krav 1. fig. 1 viser et søjlediagram, der illustrerer de forskellige klæbestyrker for et tts med et yderligere silikoneklæbelag (tts nr. 2) og et tts uden noget yderligere silikone klæbelag (tts nr. 1). fig. 2 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for rivastigmin gennem human hud i fuld tykkelse, administreret ved hjælp af et tts med et yderligere silikoneklæbelag (tts nr. 2) eller et tts uden noget yderli- gere silikoneklæbelag (tts nr. 1). fig. 3 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for rivastigmin gennem en eva-membran, administreret ved hjælp af et tts med et yderligere silikoneklæbelag (tts nr. 2) eller et tts uden noget yderligere siliko- neklæbelag (tts nr. 1). fig. 4 viser et diagram, der illustrerer plasma-pk-profiler efter administre- ring af kapsler (ovenfor) eller tts nr. 2 (nedenfor). … resultaterne af de af ansøgeren udførte forsøg med transdermal påføring af aktive stoffer til behandling af alzheimers sygdom kan selvfølgelig overføres til andre grupper aktive stoffer. det kan derfor generelt fastslås, at en tiltagende andel af ak- tivt stof i tts'ets klæbende polymermatrix for mange aktive stoffer nedsætter tts'ets klæbeegenskaber betydeligt, hvis de aktive stoffer er faste ved stuetempe- ratur. hvis de aktive stoffer er i flydende tilstand ved stuetemperatur, må store mængder såkaldte "fortykkelsespolymere" (f.eks. cellulose- eller polyacrylatderiva- ter) sædvanligvis tilsættes for at opnå mekanisk forarbejdelighed af de polymere, hvilket også fører til en nedsættelse af klæbeegenskaberne. -7- i en udførselsform tilvejebringer den foreliggende beskrivelse tts'er, der omfatter et bagsidelag, et reservoir, der indeholder mindst ét aktivt stof og en po- lymer, et klæbelag, der omfatter en silikonepolymer og en klæbeformidler (tacki- fier). et tts ifølge beskrivelsen udviser forbedrede klæbeegenskaber. endvidere har det således opnåede tts meget overraskende i det væsentlige samme frigivel- sesprofil, når det sammenlignes med et standard-tts. … i en foretrukken udførelsesform har tts'et et størrelsesområde fra 2 til 50 cm², især 5 til 20 cm². i en foretrukken udførelsesform tilvejebringer tts'et en gennemsnitlig mak- simal plasmakoncentration af rivastigmin på 1 til 30·ng/ml fra et gennemsnit på 2 til 16 timer efter påføring med en auc24h, på 25 til 450 ng h/mi, og især tilveje- bringer tts'et en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af rivastigmin på 2,5 til 20 ng/ml fra et gennemsnit på 4 til 12 timer efter påføring med en auc24h på 45 til 340 ng h/ml. i en yderligere udførelsesform hvori tts'et omfatter et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) og et reservoir omfattende et aktivt stof i form af en polymermatrix indeholder ikke blot polymatrixen de aktive stoffer, men også silikoneklæbelaget. i et yderligere aspekt tilvejebringer opfindelsen rivastigmin i fri base form eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse ved forebyggelse, be- handling eller forhaling af forløbet af demens hvori rivastigminen administreres i et tts og startdosis er som defineret i krav 1. i et yderligere aspekt tilvejebringer opfindelsen rivastigmin til anvendelse i en fremgangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af de- mens forbindelse med parkinsons sygdom hvori rivastigminen administreres i et tts og startdosis er som defineret i krav 1. i et yderligere aspekt tilvejebringer opfindelsen rivastigmin til anvendelse i en fremgangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af alz- heimers sygdom hvori rivastigminen administreres i et tts og startdosis er som defineret i krav 1. fremstillingen af et tts ifølge opfindelsen kan udføres ved en vilkårlig fagmanden bekendt fremgangsmåde. en metode til fremstilling af tts'et anvendt i den foreliggende opfindelse omfatter passende følgende trin:
  1. a)fremstilling af en klæbemiddelopløsning indeholdende det aktive stof,
  2. b)påføring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof,
  3. c)tørring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof
  4. d)fremstilling af silikone-klæbemiddelopiøsningen,
  5. e)påføring af silikone-klæbemiddelopløsningen,
  6. f)laminering af klæberniddelopløsningen indeholdende det aktive stof med silikoneklæbemiddelopløsningen,
  7. g)udstansning og anbringelse i en lomme. om rivastigmins biofarmaceutiske egenskaber i mennesker er kun lidt blevet pub- liceret detaljeret. det absorberes hurtigt og fuldstændigt. vi har fundet, at det ho- vedsagelig metaboliseres ved hydrolyse med esteraser, f.eks. acetyl- og butyryl- cholinesterase, og har en plasmahalveringstid på 1 time. det er genstand for præ- -8- systemisk og systemisk stofskifte. vi har nu fundet, at et tts, der indeholder ri- vastigmin, kan fremstilles med fordelagtige egenskaber, f.eks. bedre tolerabilitet. en fagmand er fortrolig med, hvorledes et tts med de ovenfor definerede plasmaprofiler skal fremstilles. en fagmand vil værdsætte, at sådanne plasmaprofi- ler kan opnås ved at variere f.eks.:  sammensætningen af den første og/eller den anden komponent, f.eks., ar- ten og mængden af excipienser og/eller aktive stoffer,  typen af klæbelaget,  plasterets dimension et tts kan formuleres med henblik på følgende aspekter:  tiden indtil frigivelsen af det aktive stof (forhalingstid),  frigivelseshastigheden af det aktive stof (hurtig eller langsom),  varigheden af frigivelsen af det aktive stof (lang eller kort),  nedsættelse af first-pass-metabolisme,  forbedring af patienternes komplians,  nedsættelse af påføringsintervaller. sådanne aspekter kan iagttages i standardopløsningsforsøg in vitro, f.eks. i vand eller om ønsket i legemsvæsker, f.eks. kunstig mavesaft. om præparater med pålidelig tidsstyret frigivelse, der tillader frigivelse på et forudbestemt tidspunkt af en enkelt eller gentagne doser af aktive stoffer, er kun lidt blevet publiceret. der består et behov for sådanne præparater, som er kommer- cielt acceptable. efter omfattende forsøg har vi nu fundet, at det er muligt at producere et tts, der er i stand til på et specifikt tidspunkt, dvs. med en tidsforhaling eller for- sinkelse, at frigive et farmaceutisk aktivt middel eller en blanding af aktive midler. f.eks. i det væsentlige uafhængigt af koncentrationen og typen af tilstedeværende ioner i det gastrointestinale miljø, f.eks. hydrogenioner og hydroxylioner, dvs. uaf- hængigt af ph, phosphationer og også uafhængigt af enzymer, der findes i den omgivende legemsvæske. de nøjagtige mængder af doser af aktive stoffer og af det tts, der skal ad- ministreres, afhænger af et antal faktorer, f.eks. den tilstand, der skal behandles, den ønskede varighed af behandlingen og det aktive middels frigivelseshastighed. eksempelvis kan den nødvendige mængde af det aktive middel og dets fri- givelseshastighed bestemmes på grundlag af kendte teknikker in vitro eller in vivo ved bestemmelse af, hvor længe koncentrationen af et bestemt aktivt middel i blodplasmaet forbliver på et acceptabelt niveau til en terapeutisk effekt. tts'et anvendt i opfindelsen tillader f.eks. fremstilling af lægemiddelformer til administrering en gang daglig for patienter, som må indtage mere end en dosis af et aktivt middel pr. dag, f.eks. på specifikke tidspunkter, således at deres be- handling forenkles. med sådanne sammensætninger kan tolerabiliteten for ri- vastigmin forbedres, og dette kan tillade en højere startdosis og et nedsat antal do- sistitreringstrin. en ved sammensætningerne forøget tolerabilitet af rivastigmin kan iagttages i standarddyreforsøg og i kliniske forsøg. følgende ikke-begrænsende eksempler illustrerer opfindelsen: eksempel -9- i. fremstilling af tts følgende forsøgseksempler udførtes under anvendelse af cholinesteraseinhibitoren rivastigmin i form af dens frie base. til forsøgene fremstilledes to tts'er tts nr. 1: substratdele med en fladevægt på 60 g/m2 med følgende sammensæt- ning fremstilledes: rivastigmin (fri base) 30,0 vægt% durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt% piastoid® (acrylatcopolymer) 20,0 vægt% vitamin e 0,1 vægt% tts nr. 2: substratdele fremstilledes i form af et tolagspræparat, hvor det ene lag i tolagspræparatet svarer til tts nr. 1. det nævnte lag forsynes med et silikoneklæ- belag med en fladevægt på 30 g/m² i overensstemmelse med følgende sammen- sætning: bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt% silikoneolie 1,0 vægt% vitamin e 0,1 vægt% … iv. farmakokinetiske egenskaber en open-label undersøgelse med parallelle grupper i fire perioder med proportio- nalt stigende dosis udførtes til bedømmelse af 5 cm², 10 cm², 15 cm² og 20 cm² tts nr. 2 og 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg og 6 mg exelon® kapsler to gange daglig (bid) ved stationær tilstand (steady state) i patienter med let til moderat alzheimers sygdom. patienter diagnosticeret med let til moderat alzheimers sygdom randomise- redes til behandling enten med tts nr. 2 eller med kapsler. kriterierne for medta- gelse var: mandlige eller kvindelige (ikke fertile) patienter i en alder på 50 til 85 år, som opfylder kriterierne (dsm-
  8. iv)for demens af alzheimers type. patienterne bør være diagnosticeret med sandsynlig alzheimers sygdom i overensstemmelse med nincds-adrda-kriterierne med en mmse-bedømmelse på 10-26 (begge inklu- sive) og ingen andre medicinske tilstande, der kunne påvirke undersøgelsens re- sultater. på grundlag af tidligere erfaring i kliniske forsøg implementeredes 14 dages tritreringstrin til denne undersøgelse. på tidspunktet for denne analyse fuldførte følgende antal patienter hver af de fire perioder og medtoges i den farmakokinetiske bedømmelse: kapsel tts nr. 2 19 patienter med dosis 1,5 mg 2 x dagligt 18 patienter med 5 cm²-dosis 18 patienter med dosis 3,0 mg 2 x dagligt 18 patienter med 10 cm²-dosis 13 patienter med dosis 4,5 mg 2 x dagligt 16 patienter med 15 cm²-dosis 12 patienter med dosis 6,0 mg 2 x dagligt 11 patienter med 20 cm²-dosis rivastigmins farmakokinetik undersøgtes efter begge behandlinger på den sidste dag i hver titreringsperiode, undtagen ved de højeste doser, hvor den undersøgtes på den tredje titreringsdag (for ikke at gå glip af plasmaprøver i tilfælde af tidlige - 10 - udfald på grund af ringere tolerabilitet). plasmaprøver analyseredes for rivastig- min ved anvendelse af lc-ms/ms med en nedre mængdebestemmelsesgrænse (lloq) på 0,2 ng/ml. farmakokinetiske ikke-kompartment-standardparametre af- ledtes af de individuelle plasmakoncentration/tids-profiler under anvendelse af winnonlin pro. de farmakokinetiske parametre for rivastigmin er sammenfattet i tabel 1 (kapselbehandling) og tabel 2 (behandling med tts nr. 2). de gennemsnitlige pro- filer over plasmakoncentration mod tiden (±
  9. sa)fremgår af fig. 4. under påføringen af tts nr. 2 opnåedes en plateaukoncentration af ri- vastigmin ved en median tmax på 8,0 timer for alle tts-størrelser. optagelsen tiltog også overproportionalt med tiltagende doser, som det fremgår af tabel 3, men i mindre udstrækning end med kapslen, især for auc 24h. den inter-individuelle variation mellem individerne som bedømt ved varia- tionskoefficienterne (cv'erne) for optagelsesparametrene for rivastigmin (c max og auc24h) var generelt lavere efter administrering med plaster (cv'er på 33-48%) i sammenligning med oral administrering (cv'er fra 39-68%). v. farmakologiske egenskaber tts nr. 2 udviser forbedrede farmakologiske egenskaber i sammenligning med et kapselpræparat som vist i et standarddyreforsøg og i kliniske forsøg. - 11 - krav 1. rivastigmin til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forha- ling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et transdermalt terapeutisk system (tts), og startdosis er som - 12 - for et tolaget tts på 5 cm², som indeholder rivastigmin i form af en dosis på 9 mg, hvori det ene lag: har en fladevægt på 60g/m² og den følgende sammensætning: - rivastigmin (fri base) 30,0 vægt% - durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt% - plasteroid® b (acrylatcopolymer) 20,0 vægt% - vitamin e 0,1 vægt% og hvori ovennævnte lag er påført et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m² ifølge følgende sammensætning: - bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt% - silikoneolie 1,0 vægt% - vitamin e 0,1 vægt% - 13 - - 14 - ‛ novartis er endvidere indehaver af de registrerede identiske brugsmodeller uden prøvning, br 2013 0014 og br 2013 00059. brugsmodellerne har samme krav som stridspatentet. brugsmodellerne er indleveret til patent- og varemærkestyrelsen den - 15 - 31. januar 2013 og har prioritet fra den 1. december 2005. af sammendragene for brugsmodellerne fremgår: ‛frembringelsen angår rivastigmin som fri base eller i form af farmaceutisk accep- tabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et transdermalt terapeutisk system, og hvor startdosis er som defineret i krav 1.‛ sagsbehandlingen ved epo ansøgningen om stridspatentet er en afdelt ansøgning fra stamansøgningen wo 2007/064407. af kravene i den oprindelige ansøgning fremgår blandt andet; ‛claims 1. a transdermal therapeutic system (tts) comprising
  10. a)a backing layer,
  11. b)a reservoir layer comprising one or more pharmaceutically active ingrediets and one or more polymers,
  12. c)an adhensive layer comprising a silicone polymer and a tackifier. … 15. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti- cally acceptable salt form and providing a maximum plasma concentration of about 1 to 30 ng/ml from a mean of about 2 to 16 hours after application. 16. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti- cally acceptable salt form and providing a maximum plasma concentration of about 2.5 to 20 ng/ml from a mean of about 4 to 12 hours after application. 17. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti- cally acceptable salt form and having an auc 24h of about 25 to 450 ng*h/ml after repeated once daily administration. 18. a tts comprising as active ingredient rivastigmine in free base or pharmaceuti- cally acceptable salt form and having an auc 24h of about 45 to 340 ng*h/ml after repeated once daily administration. 19. a tts according to any of claims 1 to 14 comprising as active ingredient rivas- tigmine and memantine. 20. a process for manufacturing a tts according to any of the preceding claims comprising the steps of
  13. a)manufacturing of the active ingredient in adhesive solution
  14. b)coating of the active ingredient in adhesive solution
  15. c)drying of the active ingredient in adhesive solution
  16. d)manufacturing of the silicone adhesive solution
  17. e)coating of the silicone adhesive solution
  18. f)laminating of the silicone adhesive layer to the drug in adhesive layer
  19. g)punching and pouching. - 16 - 21. a method for the prevention, treatment or delay of progression of alzheimer’s disease in a subject in need of such treatment, which comprises administering to said subject a therapeutically effective amount of a tts according to any of claims 1 to 17. … 26. use of a tts according to any of claims 1 to 17 for prevention, treatment of de- lay of progression of alzheimer’s disease, dementia associated with parkinsons disease, symptoms of traumatic brain injury.‛ i ansøgningen til stridspatentet, nr. ep 2 292 219 b1, har novartis taget nogle af krave- ne fra den oprindelige ansøgning. krav 1 i ansøgningen til stridspatentet svarer til krav 17 i den oprindelige ansøgning. i forbindelse med epos behandling af ep 2 292 219 b1, blev der indgivet indsi- gelser mod patentansøgningen fra tredjemand. ved brev af 24. juni 2011 og 9. septem- ber 2011 forholdt novartis sig til indsigelserne og fremsendte et nyt kravsæt. der er under sagen fremlagt third party observation af 1. oktober 2012. ved brev af 16. oktober 2012 fra epo fremgår, at epo har vurderet, at patentansøgningen ikke opfylder kravene i den europæiske patentkonvention. det fremgår blandt andet af be- grundelsen, at: “… addition of subject-matter the present claims appear not to comply with art. 76
(1)and art. 123
(2)epc, in that an administration at a "starting dose" of 3 mg of rivastigmine (claim 1) is not disclosed for the claimed medical use of the tts neither in the original application documents, nor in the par- ent application. analogous considerations apply even more to claims 2-27, in that further unallowable combinations are claimed, singling out subject-matter that was not present in the original application or parent application documents. … novelty notwithstanding the above objections relating to art. 123
(2)and 76
(1)epc, the sub- ject-matter of present claims 1-27 is formally novel over d7 under art. 54
(1)and
(2)epc. transdermal patches comprising rivastigmine are tested on minipigs and provide the claimed auc and cmax values in d
  1. however, the animals are not treated against dementia. they only constitute a model for the pharmacokinetics of rivastigmine in the claimed dosage ranges. however, d4-d6 are still considered novelty destroying , albeit silent on the auc values, at least to claim 1, since they disclose the same dosages (› 3mg) in the patch and mention the use against alzheimer's disease. inventive step even if the applicant could convincingly establish novelty over the cited prior art, no inventive step - 17 - could be acknowledged to the present claims under art. 56 epc. as far as the use of rivastigmine in form of a tts in general is concerned, it would be obvious for the skilled person to use a tts containing acetylcholinestaerase inhibitors, and in particular rivas- tigmine in the therapeutical context where they are usually employed, namely dementias, par- kinson's and alzheimer's disease, brain injury, in summary central neurodegenerative disorders, without the exercise of an inventive activity. e.g. d7 points out why it is appropriate to choose a tts, rather than oral or intravenous administration, for the administration of rivastigmine. silicon adhesive layers with an adhesive force for tts for use in a human as claimed in claims 4-8 are not considered inventive either, as well as the area of the patches and the concentrations of claims 12-
  2. the latter are chosen by the skilled person as appropriate for the necessary do- sages without the exercise of an inventive skill. as far as the "starting dose" of higher than 3 mg is concerned, it is not seen what specific technical problem it solves, nor is it clear from the examples. therefore, the technical problem would be to prepare an alternative tts for use in the therapy of dementias and alzheimer's dis- ease. d4, d5 and d6 however both suggest to include more than 3 mg active principle in the patch. therefore the starting dosage does not seem to be inventive either. art. 53(c) the subject matter of the claims is allowable under art. 53(c) epc since it relates to sub- stances/compositions known from the state of the art for use in a therapeutic application and are phrased according to art. 54
(5)epc. it is not at present apparent which part of the application could serve as a basis for a new, allowable claim. should the applicant nevertheless regard some particular matter as patentable, an independent claim should be filed taking account of rule 43
(1)epc. the applicant should al- so indicate how the subject-matter of the new claim differs from the state of the art and the significance thereof. …‛ novartis fremsendte herefter nye krav den
  1. november
  2. den
  3. december 2012 blev der afholdt en telefonkonference mellem epo og novartis’ repræsentant. af refe- ratet fra telefonkonferencen fremgår følgende: ‛the examiner explained that the files set of claims is still problematic with respect to art. 123
(2). in particular, this regards the feature ‚a starting dose… higher than 3 mg rivastigmine per day‛. the representative explained that the (implicit) basis for this feature can be found by analysing p. 11, paragraph
  1. there it is mentioned that the invention al- lows ‚a higher starting dose and a reduced number of dose titration steps‛. on the other hand, the constant object of comparison in the whole applica- tion is what was commercially available at the priority date, namely the ®exelon capsules (see e.g. p. 3, fourth complete paragraph, and examples iv and v). exam- ple v and d9 furthermore show what was known to the skilled person at the prior- ity date, namely that the starting dose of ®exelon capsules was 3mg/day. so, in- evitably the higher starting dose mentioned on p. 11 would mean ‚higher than 3 mg/day‛. although not devoid of a certain plausibility, the examiner thinks that this reasoning contains too many logical steps to constitute a direct and unambiguous (albeit implit) disclosure of the feature ‚a starting dose … higher than 3 mg rivas- tigmine per day‛, especially in view of the fact that the claim is directed to a do- sage regimen. - 18 - a discussion on novelty is not really meaningful at this stage. the examiner plans to summon the applicant for oral proceedings. the representative expressed the intention to waive the usual 4 months time interval between the summons and the oral proceedings. furthermore, he offered his availability to a personal interview with the examiner should it be helpful for speeding up the procedure.‛ den
  2. december 2012 indkaldte epo til mundtlig forhandling den
  3. februar
  4. af indkaldelsen fremgår blandt andet: ‚… added subject matter (art. 76
(1)and 123
(2)epc) the newly filed set of claims does not comply with the requirements of art. 123
(2)and 76
(1)epc. in particular, this regards the feature "a starting dose higher than 3mg ri- vastigmine per day" in claim 1. reference is made to the published pct application w02007/064407 a. the representative explained, both in the written submissions and during a tele- phone interview, that the (implicit) basis for this feature can be found by analysing p. 11, paragraph 1 of the description. there it is mentioned that the invention al- lows " a higher starting dose and a reduced number of dose titration steps". on the other hand, the constant object of comparison in the whole application is what was commercially available at the priority date, namely the ®exelon cap- sules (see e.g, p. 3, fourth complete paragraph, and examples iv and v). example v and d9 furthermore show what was known to the skilled person at the priority date, namely that the starting dose of ®exelon capsules was 3mg/day. so, inevitably the higher starting dose mentioned on p. 11 would mean ‚higher than 3 mg/day". although not devoid of a certain plausibility, this reasoning contains too many logical steps to constitute a direct and unambiguous (albeit implicit) disclosure of the feature "a starting dose higher than 3mg rivastigmine per day", especially in view of the fact that the claim is directed to a dosage regimen. novelty (art 54
(2)epc) should the above objection be convincingly overcome, in the oral proceedings no- velty at least over d4 and d6 will be discussed. both disclose tts systems com- prising rivastigmine in the context of alzheimer therapy. in d4, [0049140050], a patch to be administered at a dose of 8 mg once a day is disclosed. d6, p. 18 second para- graph, discloses an administration at a dose of 10 mg once every three days, i.e. a mean value of 3.3 mg/day, or, more probably, a higher starting and progressively de- creasing dose, depending on the release/absorption equilibrium rate that develops in time. the representative argued that there is no mention of a starting dose higher than 3mg/ day. however, the examining division is of the opinion that there is a clear instruction in d4 and d6 to administer their products either once a day or once every three days. therefore, the first time the patient is treated with the tts of d4 or d6, he/she will receive a starting dose that is higher than 3mg/day, unless the ap- plicant will be able to show that anything else is meant. actually, the problem is the definition of the "starting" dose. …‛ - 19 - under den mundtlige forhandling ved epo indgav novartis tre alternative kravsæt, hvoraf det sidste kravsæt, er det som epo har godkendt. af de tre alternative kravsæt fremgår: - 20 - - 21 - - 22 - af referatet af den mundtlige forhandling fremgår blandt andet følgende: ”… 3 the requirements of articles 76
(1)and 123
(2)epc with respect to claim 1 of the main request was discussed. concerning the feature ‚starting dose is higher than 3 mg‛ the representative pointed to the wording ‚higher start- ing dose‛ on page 11, line 4 of the parent application and argued that the on- ly dosage form available at the priority date having more than one dosage per day was an oral dosage form with a starting dose of 3 mg. in this respect he pointed to page 14, line 14 referring to 1.5 mg bid exelon® capsules. hence, ‚higher than 3 mg‛ should be considered an implicit disclosure. … 6 the representative submitted auxiliary request 1 (see annex i), in which the features of dependent claim 9 of the main request have been incorporated in- to claim 1. … 9 the chairman declared that the examining division has come to the conclu- sion that the subject-matter of the auxiliary request 1 does not meet the re- quirements of articles 76
(1)epc. … 16 the chairman declared that the examining division has come to the conclu- sion that the subject-matter of auxiliary request 2 meets the requirements of articles 76
(1)and 123
(2). however, he raised an objection under art. 84 epc to the fact that claim 1 of the auxilliary request 2 has a reference to the description. he went on to state that the subject-matter of the auxiliary request 2 is con- sidered novel (art. 52
(1)and 54 epc). 17 the inventive step (art. 52
(1)and 56 epc) of the subject-matter of claim 1 of auxiliary request 2 was discussed. the representative explained that in contrast to the known capsules the patch according to present claim 1 starts therapy immediately without adverse effect. in this respect he submitted page 9 of d10 (see annex v). concerning the documents d4 and d10 (which were considered clos- est prior art) the representative argued that there were no hints therein that the 9 mg loaded dose of present claim 1 would be effective. he emphasized the advantages of the present invention, namely the instant treatment, fewer titration steps and less adverse effects. … 19 the chairman declared that the examining division has come to the conclu- sion that the subject-matter of auxiliary request 2 meets the requirements of inventive step (art 52
(1)and 56 epc). however, the features of tts#2 as disclosed in the description should be brought into claim 1 (art. 84 epc), and the dependent claims and the de- scription should be accordingly adapted. 20 the oral proceedings were interrupted from 12:45 to 14:
  1. 21 the representative submitted a new request consisting of one claim (see annex iii) and stated that this is the new main request. it was agreed to de- lete the brackets around the term “free base” and to add the symbol ® twice in said claim (see annex iii). - 23 - also an adapted version of the description was submitted (see annex iv). 22 the chairman declared that the examining division intends to grant a pa- tent on the basis of the new main request and the adapted description. 23 the oral proceedings were closed at 14:30.” efter den mundtlige forhandling, men inden selve udstedelsen af patentet, modtog epo endnu en third party observation af
  2. april
  3. heraf fremgår blandt andet: ‚…in oral proceedings that took place in connection with this application on 28 february 2013, a claim filed by the applicant as part of auxillary request 3 was found to be acceptable by the examining division. that claim can be summarised as follows: rivastigmine for use in a method of preventing, treating or delaying progression of dementia or alzheimers disease, wherein the rivastigmine is administered in a tts, and the starting dose is that of a [tts referred to as tts#2 in the application]. importantly, this claim does not require that the tts used in the recited me- thod has the same composition and structure as tts#2, but simply that it provides a starting dose corresponding to that of tts#
  4. while we recognize that the examining division’s consideration of this ap- plication up to and as a part of the oral proceedings was thorough, this claim re- mains incompatible with the requirements of the european patent convention for the following reasons at least. result to be achieved as mentioned above, present claim 1 covers the use of a tts having any formula- tion as long as it provides a starting dose corresponding to that provided by tts#
  5. there are no structural or composition features recited in claim 1 which contribute to the provision of the result. given that the sole limiting feature of the tts recited by claim 1 is defined in terms of the result to be achieved (the provision of a certain starting dose of rivastigmine), that claim does not meet the requirements of article 84 epc for the reasons explained in the guidelines at part f, chapter iv, paragraph 4.
  6. it would not be problematic for the applicant to define the subject matter of claim 1 in more concrete terms; the application as files provides ample basis for specifying the composition which provides the claimed starting dose. the lack of clarity of present claim 1 is compounded by determination of the ‘result’ requiring undue experimentation. more specifically, if the skilled per- son were seeking to determine whether a candidate tts provided the claimed starting dose, they would have to:  prepare a reproduction of tts#2  devise and conduct a study to determine the starting dose of that tts  devise and conduct a comparative study to determine the starting dose of the candidate tts.  compare the results obtained in the respective studies - 24 - in view of the excessive burden placed upon the skilled person to determine whether their activities fall within the scope of the claim as presented worded, fur- ther limitation is required. essential features missing as mentioned above, the only limitation of the tts recited in claim 1 is that it pro- vides a starting dose corresponding to that of tts#
  7. however, not every tts in- cluding rivastigmine will provide this starting dose. in the absence of the inclusion of any structural or composition feature/s in claim 1 which are responsible for the claimed starting dose, that claim does not meet the requirements of article 84 epc, for the reasons set out in guidelines, part f, chapter iv, paragraph 4.
  8. indeed from reviewing the application ad filed, no link whatsoever is made between any feature of the exemplified formulations which provide the claimed starting dosage. in the absence of any such teaching, the skilled person is not equipped to work the invention across the scope of claim 1; s/he would not be able to produce tts patches having substantially differing formulations which provide the claimed starting dose, despite such formulations all being covered by claim
  9. accordingly, the subject matter of claim 1 is insufficiently disclosed and is thus invalid under article 83 epc. what is a ‘starting dose’? central to the determining the scope of claim 1 is the interpretation of ‘starting dose’. no clear guidance is provided in the application as to what this term means. the term is only used once, in passing, in the application as filed. the term ‘loaded dose’ is used in the application, and also in claim 1 as ac- cepted. it is not clear whether the term ‘loaded dose’ is synonymous with ‘starting dose’, or whether ‘starting dose’ means something else. clarification by amendment of the claims must be provided. added matter present claim 1 covers the use of a tts providing the starting dose of tts#2 but having any formulation and structure. however, only one formulation exhibit- ing the claimed starting dose was clearly and unambiguously disclosed in the ap- plication as files, namely tts#2 itself. insofar as claim 1 encompasses the use of other tts formulations, this con- stitutes an impermissible generalization of the application as filed which contra- venes the provisions of article 123
(2)epc. this deficiency can only be remedied by limiting claim 1 to state that the tts recited therein actually has the formulation of tts#2.‛ epo har den 16. april 2013 kvitteret for modtagelsen af third party observation, men ikke fundet, at det har givet anledning til ændring af patentet. modhold - 25 - der er under sagen fremlagt uk patent ansøgning nr. 2 203 040, der er en ansøgning på lægemidlet rivastigmin. denne ansøgning er nævnt i stridspatentets beskrivelse. der er under sagen fremlagt international patent ansøgning nr. wo 2005/079784 (herefter wo 784), der har prioritet fra den 19. februar 2004. dette patentskrift var ikke en del af sagsbehandlingen af stridspatentet ved epo. af wo 784 fremgår det, at "the invention relates to the use of cholinesterase inhibitors in treating vascular depression" og at området for opfindelsen er "..the areas of neurodegenerative diseases and, more particularly, to the treatment of vascular depression". af wo 784 kan fremhæves føl- gende afsnit: ‛… cholinesterase inhibitors including the aforementioned rivastigmine, are useful in treating a number of physiological disorders responsive to the activation of acetyl cholinereceptors, e.g. senile dementia, alzheimer’s disease, huntingdon’s chorea, tardive ataxia, multiple sclerosis and vascular dementia. however, there is nothing in the literature which teaches that cholinesterase inhibitors would be useful in treating late-onset vascular depression. … the present invention is directed to a method of treating vascular depression uti- lizing a cholinesterase inhibitor. … for treating vascular depression, the appropriate dosage will of course vary de- pending upon, e.g., the compound employed, the host, the mode of administration and the nature and severity of the condition being treated. however, in general, sa- tisfactory results are obtained when the cholinesterase inhibitor is administrated in the form that it is marketed. more particularly, rivastigmine tartrate can be admi- nistered in tablet or capsule form or as a liquid oral concentrated under the trade- name exelon® in a total daily dosage of between 3 mg and 12 mg. alternatively, rivastigmine can be administered transdermally in free base form, preferably via a transdermal patch of between 2 and 20 square centimeters (cm²). more preferably rivastigmine can be administered at a dose of 9 mg in a patch of 5 cm² or at a dose of 18 mg in a patch, once every day. as regards to cholinesterase inhibitors, done- pezil hydrochloride can be administered in tablet form under the tradename ari- cept® in a total daily dosage of between 5 mg and 10 mg; and galanthamine bro- mide can be administered in tablet form under the tradename reminyl® in a total daily dosage of between 12 mg and 24 mg, e.g., 12 mg twice a day. … accordingly, the present invention also provides a commercial package compris- ing a combination as disclosed herein together with instructions for simultaneous or sequential use thereof in the treatment of vascular depression, preferably late- onset vascular depression. a preferred commercial package is one wherein one of the active ingredients is exelon®. what is claimed is: 1. a method of treating vascular depression comprising administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of a - 26 - cholinesterase inhibitor, in free form or in pharmaceutically acceptable salt form. 2. a method according to claim 1 for treating late-onset vascular depression. 3. a method according to claim 1 wherein the cholinesterese inhibitor is ri- vastigmine tartrate (exelon®), donepezil hydrochloride (arlepte) or galan- thamine hydrobromide (reminyle). 4. a method according to claim 3 wherein the cholinesterase inhibitor is ri- vastigmine tartrate (exelone). 5. a method according to claim 4 wherein rivastigmine tartrate (exelone) is administered at a daily dosage of between 3 mg and 12 mg. 6. a method according to claim 1 wherein the cholinesterase inhibitor is ri- vastigmine which is administered transdermally in free base form. 7. a method according to claim 6 wherein rivastigmine is administered at a dose of 9 mg in a transdermal patch of - 5 cm², once every day. 8. a method according to claim 6 wherein rivastigmine is administered at a dose of 18 mg in a transdermal patch of - 10 cm², once every day. 9. a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent and a therapeutically effective amount of: 1) a cholineste- rase inhibitor; and 2) an anti-depressant, said cholinesterase inhibitor and anti-depressant being in free form or pharmaceutically acceptable salt form. … 13. a systemic transdermal pharmaceutical composition according to claim 9 wherein the cholinesterase inhibitor is rivastigmine in free base form, 14. a composition according to claim 13 wherein rivastigmine is present in an amount of mg in a transdermal patch of - 5 cm². 15. a composition according to claim 13 wherein rivastigmine is present in an amount of 18 mg in a transdermal patch of -10 cm². …‛ der er endvidere fremlagt amerikansk patentansøgning us 2001/0048938 (herefter us 938) og europæisk patent nr. ep 1 047 409 b1 (herefter ep 409). begge patentskrifter an- går samme opfindelse og har prioritet fra den 12. januar 1998. under behandlingen af stridspatentet har epo kun medtaget det europæiske patentskrift. en væsentlig forskel mellem de to patentskrifter er, at der i us 938 er medtaget et eksempel 4, som ikke var medtaget i det europæiske patent. af us 938 kan fremhæves følgende: ‛*0001+ the invention relates to a pharmaceutical composition for systemic admin- istration of a phenyl carbamale, e.g. by transdermal administration. in particular this invention relates to a pharmaceutical composition of the phenyl carbamate- (s).n-ethyl-3-[1-dimethylamino)ethyl]-n-methyl-phenyl-carbamate-(hereinafter re- ferred to as compound
  1. a)in free base or acid addition gb 2 203 040, the contents of which are incorporated herein by reference. [0002] compound a is useful in inhibiting acetylcholinesterase in the central nervous system, e.g. for the threatment of alzheimer’s disease. … - 27 - [0044] in another aspect the present invention provides the use of an anti-oxidant to stabilize a pharmaceutical composition containing compound a. … [0070] the transdermal device aforementioned may be conveniently formed in con- tinuous sheets and may be cut into patches of any desirable size or configuration before use. however, the patches so-formed may expose the pharmaceutical com- position-containing layer of the laminate to the atmosphere at the outer edges of the patch. … [0075] the transdermal devices of the invention in general have, for example an ef- fective contact area of pharmaceutical composition on the skin of from about 1 to about 80 square centimeters, preferably about 10 square centimeters, and are in- tended to be applied at intervals of about one every 1 to 7 days, preferably 1-3 days. compound a is well tolerated at a dose of 36 mg in free base form in up to 80 cm² of patches according to the invention containing 36 mg compound a from which 12 mg was absorbed. compound a may, for example be administered at a dose of 8 mg in a patch of ca. 10 cm², once every day. the patch may be applied, for example on the abdomen, thigh, behind an ear or on a shoulder or upper arm. [0076] the pharmaceutical composition, optionally formed as a transdermal device, of the present invention are useful for the same indications as for known compositions containing compound a. the exact amounts of compound a to be administered may depend on a number of factors, e.g. the drug release characteris- tics of the compositions, the drug penetration rate observed in vitro and in vivo tests, the duration of action required, the form of compound a, and for transder- mal compositions the size of the skin contact area, and the part of the body to which the unit is fixed. the amount of and e.g. area of the composition etc. may be determined by routine bioavailability tests comparing the blood levels of active agents after administration of compound a in a composition according to the in- vention to intact skin and blood levels of compound a observed after oral admin- istration of a therapeutically effective dose of the compound. [0077] orally, the compound a is well tolerated at an initial dose of 1.5 mg twice a day orally and the dose may be stepped up to 3 mg twice daily in week 2. higher dosages are possible, for example 4.5 mg twice daily and even 6 mg twice daily. tolerability is seen to be even better for the transdermal device, wherein 24 mg were absorbed in 24 hours. … example 4 [0085] a two-parts composition is prepared consisting of the following compo- nents. composition per unit (10 cm²) [0086] compound a 18 mg 30% polymer 29,94 mg 49,85% methacrylate 12 mg 20% α-tocopherol 0.06 0,1% total 1st part 70 mg 100% (area weight 60 mg/10cm²) and bio-psa q7-4302 29.67 mg 98,9% silicone oil q7-9120 0.3 mg 1,0% - 28 - α-tocopherol 0.03 mg 0.1% total 2nd part 30 mg 100% (area weight 30 mg/10cm²) [0087] the two parts are then put together in the form of a patch. 1. a pharmaceutical composition comprising -(s).n-ethyl-3-[1-dimethylamino) ethyl]-n-methyl-phenyl-carbamate (compound
  2. a)in free base or acid addition salt form and an anti-oxidant. …‛ erklæringer der er under sagen afgivet følgende skriftlige erklæringer: patentagent ejvind j. christiansen har den 5. marts 2014 afgivet en erklæring til brug for sagen. af erklæringen fremgår blandt andet: ‛… indledning dette krav er af typen "further medical use", der har gennemgået en udvikling via case law fra epo's appelkamre siden g5/83, der tillod at opfindelser på "second medical use", - altså en ny og fordelagtig terapeutisk indikation af et kendt læge- middel-, blev beskyttet ved de såkaldte "swiss-type" krav: "anvendelse af (kendt) forbindelse x til fremstilling af et lægemiddel til behandling af (
  3. ny)sygdom y". rationalet var, at det at finde en (uventet) ny indikation af et kendt læge- middel kunne være en ligeså værdifuld og dermed patentværdig opfindelse som det at finde et nyt lægemiddel. gennem epo's praksis udviklede der sig så en række mere specifikke karak- teristika end blot sygdommen, som kunne lede til patent, f.eks. specifikke grupper af patienter (t19/86, t893/90,t233/96 ), specifikke doseringsregimer (t1002/03) og specielt tilpassede administrationsformer mv. (t51/93), (t138/95). ved udarbejdelsen af epc 2000 blev forbuddet mod patent på "method of treatment" flyttet fra art 52
(2)epc til en ny art 53c. samtidig blev det under art 54 epc vedr. "novelty" præciseret i art 54
(5), at patenterbarheden af "any substance or composition ... for any specific use in a method referred to in art 53(c)epc" ikke var udelukket, hvis den pågældende "use" ikke var kendt teknik. ændringen af art 54
(5)medførte endvidere, at man opgav den tidligere "swiss type kravformulering, og nu skulle rette kravene på "forbindelse x til be- handling af sygdom y" med de nærmere specificeringer, f.eks. af patientgrupper, dosisregimer mv. sagen måtte kræve. efter ikrafttrædelsen af epc2000 (i 2007) har epo's enlarged board of ap- peals (eba)1 afgørelsen g2/08 blåstemplet den praksis, der tidligere var nedlagt i t1002/03 og ovennævnte afgørelser, herunder altså også anvendelser, der hviler på specifikke doseringsregimer af i sig selv kendte administrationsformer. umiddelbar læsning af patentkravet - 29 - en umiddelbar læsning af patentkravet, der er affattet efter art 54
(5)epc, fortæller fagmanden, at den relevante aktive forbindelse er rivastigmin, og at denne er til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom (i det følgende "behandling af alzheimer"). denne formulering afspejler, at det også før stridspatentets prioritetsdato var al- mindelig kendt for fagmanden at anvende rivastigmin til at behandle alzheimer. den eneste kendte og anvendte behandling med rivastigmin var på priori- tetstidspunktet baseret på patenthavers "exelon" kapsler i forskellig styrke, der er omtalt i stridspatentet, bl.a. side 4 og
  1. denne behandlingsmetode var velkendt for fagmanden, der beskæftigede sig med alzheimer. den første markedsføringstil- ladelse for exelon kapsler i danmark blev udstedt i
  2. det fremgår, at patienten ved behandlingens begyndelse indgives en dosis på 1,5 mg rivastigmin to gange i døgnet, altså at startdosis (eller initialdosis) for doseringsregimet er 3 mg i døgnet. hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling, kan dosis øges til 3 mg to gange i døgnet. efterfølgende trinvise øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange i døgnet skal også være baseret på god tolerance og kan overvejes efter mindst to uger på hvert trin. formålet med denne trinvise øgning i forhold til startdosis, der i fagsproget benævnes "titrering", var/er at finde den højeste dosis, som patienten tåler godt og dermed opnå maximal terapeutisk effekt. på denne baggrund omhandler stridspatentet anvendelse af rivastigmin i en ny "metode" (et nyt doseringsregime), hvor rivastigmin administreres ved hjælp af et transdermalt terapeutisk system ("tts"). tts defineres i stridspatentet, jf. s. 4,
  3. afsnit, som "[...] enhver indretning, der er i stand til at frigive et farmaceutisk aktivt stof gennem huden. dette indbefatter især selvklæbende indretninger, så- som plastre." det omhandlede tts er specielt derved, at det er indrettet sådan, at "startdosis" ved "metoden" er "som for" et tts med en sammensætning som nærmere beskre- vet i kravet. det fremgår af kravet, at "metoden" (doseringsregimet) ikke er begrænset til en specifik formulering af tts doseringen, idet kravet alene foreskriver en særlig "startdosis". med baggrund i den anvendelse af rivastigmin, der allerede var kendt på prioritetstidspunktet, ligger det endvidere i anvendelsen af begrebet "dosis" i kra- vet, at rivastigmin i tts'en administreres i løbet af et døgn, dvs. i 24 timer. startdo- sis (eller initialdosis) er simpelthen den daglige dosis, hvormed tts metoden før- ste gang tages i brug overfor patienten. som nærmere forklaret ovenfor var det på prioritetstidspunktet almindelig fagmandsviden, når en rivastigmin behandling påbegyndtes, at administrere en dosis per døgn, der normalt blev valgt så lavt, at patienten ikke forventedes at få alvorlige bivirkninger, og efter en tid (mindst to uger) at "titrere" patienten til højere doser per døgn, indtil den ønskede effekt var opnået. kravet er "open ended" i den forstand, at det ikke tager stilling til den eller de efterfølgende doser, der indgår i behandlingen, men fokuserer på "startdosis". når der i kravet står, at denne skal være "som for" (i ep patentet "that of", " die eines", "celle d'un") det specifikt angivne tts, må det efter min opfattelse læses som, at der skal administreres en tilsvarende dosis af rivastigmin til patienten, som den der opnås ved det specifikt angivne tts. kravet fortolket i lyset af beskrivelsen en fagmandsmæssig læsning af patentbeskrivelsen giver ingen basis for en ind- skrænkende fortolkning i forhold til den direkte ordlyd, tværtimod. - 30 - således står der allerede på side 1, linje 1-5, at opfindelsen angår rivastigmin, der administreres i et tts, og hvor startdosis er "som defineret i krav 1", altså en dosis, som svarer til den, som man opnår ved en 5 cm² tts indeholdende 9 mg ri- vastigmin, hvor lagene har den angivne sammensætning. på side 1-2 anføres en række formål med opfindelsen, og disse opnås "ved et tts som defineret i det tilhørende krav" (side 2, linje 25). det siges udtrykkeligt på side 2, linje 25, at "udførelsesformer" af den fore- liggende opfindelse fremgår af kravet, altså at kravet netop ikke er begrænset til den specifikke udførelsesform. en bredere defineret "udførelsesform" er beskrevet på side 3, linje 30-32, hvor polymerne i lagene er generaliserede. dette uddybes yderligere på side 5, linje 1-26, hvor anvendelige polymere og "tackifiers" er be- skrevet nærmere. "foretrukne udførelsesformer" er beskrevet på side
  4. det er således klart, at patenthaver ikke har ønsket at begrænse beskyttelsen til den specifikke udførelsesform, og at dette heller ikke har været krævet af epo. den kendte teknik, hvorpå opfindelsen bygger, falder i to kategorier, nemlig dels tts'er og dels orale rivastigminpræparater til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom. på stridspatentets forside er omtalt de 7 modhold, som epo har fremdraget og på side 1 omtales tre kendte tts'er fra listen de 19918106 a1 ep 1042409 gb 2203409 jeg skal ikke her nærmere diskutere disse skrifter, som epo altså efter den foretag- ne prøvning ikke har fundet patenthindrende. i stridspatentet side 3 omtales patenthavers "exelone'" kapsler, der i patentet sammenlignes med de omhandlede tts'er. som anført ovenfor var det behandlingsforløb (exelon® kapsler), der er an- vendt i sammenligningsforsøgene beskrevet side 12-17 i stridspatentet almindelig fagmandsviden for en fagmand, der beskæftigede sig med alzheimer. sammenlig- ningsforsøgene beskriver, hvorledes fire tts'er, med proportionalt stigende mængder rivastigmin (som følge af anvendelse af tts’er med stigende areal: startdosis 5 cm² tts (9 mg "loaded dose"), efterfølgende doser 10 cm²tts (18 mg "loaded dose"), 15 cm² tts (27 mg loaded dose") og 20 cm² tts (36 mg "loaded do- se")) påføres én gang i døgnet og sammenlignes med orale doser administreret to gange i døgnet. det fremgår af tabellen side 13, at tolerabiliteten overraskende var bedre for tts'erne, idet færre patienter faldt fra efter
  5. og
  6. titreringstrin. for sammenlignelige cmax, var auc højere for tts'erne. når der derfor på side 9, linie 13-18 i stridspatentet tales om at "behandlingen forenkles" ved lægemiddelformer til administrering 1 gang dagligt for patienter, som må indtage ("take") mere end én dosis om dagen, er det indlysende for fagmanden, at der fsva. rivastigmin sigtes til "exelon" kapslerne. når der efterfølgende i stridspatentet tales om en "forbedret tolerabilitet for rivastigmin", der kan "tillade en højere startdosis" og et nedsat antal dosistitreringstrin, er dette også i forhold til den almindeligt kendte startdosis (2 gange 1,5 mg) for exelon kapsler, selvom det ikke udtrykkeligt er forklaret i paten- tets tekst. det fremgår af stridspatentets tabel 1 og 2, at en 5 cm² tts med sammen- sætningen anført i kravet afgiver en mængde rivastigmin pr. døgn, som er betyde- ligt højere end, hvad der opnås med de 3 mg/døgn, der er startdosis for exelon kapslerne. tilsvarende fremgår af formålsangivelsen side 2 vedrørende tilvejebrin- gelsen af en "behandlingsfremgangsmåde og et præparat, der forbedrer rivastig- - 31 - mins virkningsfuldhed og tolerabilitet" og "væsentligt nedsætter den nødvendige tid til at opnå en terapeutisk fordel (titreringstiden)", at dette skal ses i forhold til exelon kapslerne. fortolkning af kravet ud fra sagsbehandlingen ved epo. efter dansk retspraksis kan sagsbehandlingen ved den patentudstedende myndig- hed om nødvendigt inddrages som bidrag ved fortolkningen af patenters beskyt- telsesomfang. selv om kravet efter min opfattelse er klart, vil en gennemgang af sagsbehandlingen ved epo kunne bidrage til forståelsen af, hvorfor kravet har fået den affattelse, det har. jeg har derfor gennemgået sagsakterne. stridspatentet er en epo videreførelse af wo 2007/
  7. for en god or- dens skyld bemærkes det, at wo 2007/064407 angik mindst to opfindelser (wo 2007/064407, s. 1 første afsnit), hvoraf den ene er videreført i stridspatentet. beskri- velse og eksemplerne i dokumenterne er i det store hele enslydende, dog angår kravene i de to dokumenter forskellige aspekter af eksemplernes resultater. ansøgningen blev oprindeligt indleveret med det kravsæt, der fremgår af den offentliggjorte ansøgning ep 2 292 219 al.. disse krav blev mødt af flere ind- vendinger fra tredjemand og fra epo. således foranlediget indleverede novartis den
  8. november 2012 s et nyt sæt krav 1- 12, hvor krav 1 var rettet på: "rivastigmine, in free base or pharmaceutically acceptable salt form, for use in a method of preventing, treating or delaying progression of dementia or alz- heimer's disease, wherein the rivastigmine is administered in a tts and the start- ing dose is higher than 3 mg rivastigmine per day og en argumentation, (kopi af relevante sider vedlagt som bilag ejc 1), der fokuserede på basis for angivelsen af, at startdosis var "højere end 3 mg rivastig- min pr. dag". dette var som drøftet ovenfor startdosis for exelon kapslerne, og novartis begrundede under henvisning til omtalen af exelon kapslerne i beskrivel- sen, hvorfor denne grænse ikke stred mod art. 123
(2)("extend beyond the applica- tion as filed"). som anført i referatet,(vedlagt som bilag ejc 2) udtalte primary examiner (der står for den umiddelbare kontakt med ansøgeren) i en efterfølgende telefonsamtale, at argumentet ikke var "devoid of a certain plausibility", men kun- ne efter hendes opfattelse ikke udgøre en "direct and unambigous (albeit implicit) disclosure"..."especially in view of the fact that the claim is directed to a dosage re- gimen " det bemærkes i den forbindelse, at kravændringer under ansøgningens be- handling vurderes meget nidkært af epo. der blev herefter holdt oral proceedings for hele examining division. jeg vedlægger kopi af summons til oral proceedings og den medfølgende agenda, der nærmere uddyber primary examiner's vurderinger under telefonsamtalen, herun- der at ansøgningen efter examining divisions opfattelse angår et doseringsregi- me(jf. bilag ejc 3)). endvidere vedlægges minutes (bilag ejc 4), hvoraf det ses, at novartis fremlagde kravene af 19. november 2012 og tre alternative kravsæt (an- nex 1-111 til minutes), hvor de første to sæt blev afvist på grund af manglende ba- sis. auxiliary request nr. 2 blev anset for at have fornøden basis i både den oprin- delige ansøgning og den afdelte (art. 76
(1)og art. 123
(2)epc) samt nyhed (art. 54 epc) og opfindelseshøjde (art. 56 epc).(jf. afsnit 16 og 19). på grund af henvisnin- gen til beskrivelsen ansås kravet dog for at mangle klarhed (art. 84 epc), hvorfor trækkene fra tts#2 også måtte optages i kravet, jf. det håndskrevne auxiliary re- quest nr.
  1. med denne ordlyd af kravet blev ansøgningen godkendt og udstedt til stridspatentet. efter min opfattelse kan det passerede under den mundtlige for- - 32 - handling heller ikke tages til indtægt for en indskrænkende fortolkning af kravet. de forlangte præciseringer skyldes væsentligst, at det på markedet værende exe- lon® kapselprodukt ikke var diskuteret tilstrækkeligt detaljeret i beskrivelsen til, at epo kunne acceptere de 3 mg som referenceværdi. jeg bemærker, at der i denne sag er indleveret usædvanligt mange indven- dinger fra tredjemand, helt fra sagens start og også efter den mundtlige forhand- ling. disse har alle været taget i betragtning af epo, og sagen har således været underkastet en meget grundig prøvning. jeg henviser især til de anonyme observa- tions af
  2. april 2013 (bilag ejc 5), hvor observanten i sidste afsnit under "added matter" bl.a. giver udtryk for, at det godkendte krav også dækker anvendelsen af en tts, der tilvejebringer tts#2's startdosis, men har en hvilken som helst formu- lering og struktur. sådanne observations forelægges efter fast epo praksis exami- ning division, så den evt. kan genoverveje sagen, jf. vedlagte formular (bilag ejc 6) dateret 16.april 2013, hvoraf det fremgår, at hele examining division har været enige om, at de fremførte observations ikke gav anledning til at ændre godkendel- sesbeslutningen. dette kan jeg kun tolke som, at epo har været enige i den anførte brede tolkning af patentkravet, og at heller ikke de øvrige anførte kritikpunkter var berettigede. jeg skal tilføje, at der efter patentudstedelsen p.t. er indleveret 5 indsigelser, delvis fra de samme, som har indgivet tredjemandsindvendinger. jeg har ikke i denne erklæring forholdt mig nærmere til disse indsigelser. fortolkning af kravet i relation til alternative produkter på baggrund af ovenstående er jeg endvidere blevet bedt om at vurdere, om kravet kan gøres gældende overfor rivastigmin depotplastre, der afviger fra den specifik- ke sammensætning anført i kravet, altså om beskyttelsesomfanget af kravet skulle være begrænset til netop den specifikke tts med den specifikke sammensætning, som er defineret i kravet. det er denne sammensætning, der er beskrevet i paten- tets eksempel side 9-10, og som ligger til grund for de anvendte 4 tts'er i sammen- ligningsforsøgene med det orale præparat "exelon" med proportionalt stigende do- ser fra loaded dose på 9 mg i en 5 cm² tts, 18 mg i en 10 cm² tts, 27 mg i en 15 cm² tts og 36 mg i en 20 cm² tts, (fire titreringstrin); en sådan snæver fortolkning er efter min mening i flagrant modstrid både med selve kravets ordlyd som forklaret ovenfor og den supplerende forståelse, en fagmand vil få både ved læsning af patentbeskrivelsen og sagsakterne ved epo i lyset af hans almindelige fagmandsviden i relation til behandling af alzheimer. konklusion min konklusion efter at have gennemgået patentbeskrivelsen og sagsbehandlingen ved epo er således, at stridspatentet omfatter rivastigminplastre, for hvilke der fo- reskrives et behandlingsregime til behandling af alzheimers med en startdosis som for et tts med en sammensætning som nærmere angivet i kravet, uanset om det udviser den samme specifikke sammensætning eller afviger på nogle punkter, når blot det administrerer tilsvarende mængde rivastigmin til patienten som refe- renceproduktet defineret i kravet. …‛ patentagent mikkel bender har den
  3. april afgivet en erklæring til brug for sagen. af erklæringen fremgår blandt andet: - 33 - ‛… jeg forstår, at der mellem parterne er uenighed om den konkrete forståelse af patentkravet. imidlertid er jeg, af advokat klaus ewald madsen, blevet bedt om som grundlag for min erklæring at lægge novartis' forståelse af stridspatentet til grund, således som denne er kommet til udtryk i begæring om nedlæggelse af midlertidigt forbud af
  4. marts 2014 (side 8,
  5. afsnit). ifølge denne forståelse dæk- ker stridspatentet tts'er til brug i en metode, som anført i patentkravet, hvor startdosis er bioækvivalent i forhold til dosen administreret af et tolaget tts på 5 cm², som indeholder rivastigmin i form af en dosis på 9 mg, hvori det ene lag: har en fladevægt på 60 g/m² og den følgende sammensætning: - rivastigmin (fri base) 30,0 vægt% - durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt% - plastoid® b (acrylatcopolymer) 20,0 vægt% - vitamin e 0,1 vægt% og hvori ovennævnte lag er påført et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m² ifølge følgende sammensætning: - bio-psa® q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt% - silikoneolie 1,0 vægt% - vitamin e 0,1 vægt% det skal i den forbindelse bemærkes, at i europa anses to lægemidler for at være bioækvivalente, såfremt deres biotilgængelighed efter administration i samme mo- lære dosis, er så ens, at den resulterende effekt, såvel i forhold til sikkerhed som til effektivitet, vil være i det væsentlige den samme. dette anses i praksis demonstre- ret såfremt 90 %- konfidens-intervallet for forholdet mellem lægemidlernes auc og cmax, ligger på mellem 0,8og 1,25 (se wikipedia.http://en.wikipedia.org /wiki/bioequivalence). kravet er, således forstået, et anvendelsesorienteret produktkrav, der omfatter ethvert rivastigminholdigt tts til anvendelse i en behandlingsmetode, til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, med en særegen "startdosis".
  6. startdosis det er uklart for mig, nøjagtigt, hvad der menes med udtrykket "startdosis". ved læsning af stridspatentets beskrivelse og ved gennemgang af sagsbe- handlingen ved epo er der flere muligheder for, hvad der skal forstås ved startdo- sis: blandt de mulige forståelser er: i. indeholdt "loaded" dosis den indeholdte dosis i tts nr. 2 på 9 mg rivastigmin kan forstås som værende startdosis. ii. frigivet dosis den dosis som tts nr. 2 frigiver over en given tidsenhed kan for- stås som værende startdosis. - 34 - iii. bio dispo ni bel do sis den del af den frigivne dosis fra tts nr. 2, som optages i blodet og dermed bliver biotilgængelig over en given tidsenhed, kan forstås som værende startdosis. det er efter min opfattelse ikke klart ud fra læsning af kravet, den tilhørende be- skrivelse og sagsakterne ved epo, hvilken forståelse af udtrykket startdosis, der er den korrekte, men da det ikke har nogen betydning for den konklusion, jeg når frem til nedenfor, har jeg valgt ikke at gå nærmere ind i dette spørgsmål.
  7. frigivelsesprofil det fremgår af stridspatentets beskrivelse, side 3, linje 34-36, at et tts ifølge be- skrivelsen har den i det væsentlige samme frigivelsesprofil som et standard-tts. af figur 2 og 3 fremgår, i overensstemmelse hermed, at tts nr. 1 og 2 har den i det væsentlige samme frigivelsesprofil. et standard-tts (herunder tts nr. 1) på 5 cm², indeholdende 9 mg ri- vastigmin, vil således udvise en frigivelsesprofil, der i det væsentlige er identisk med frigivelsesprofilen for tts nr.
  8. det betyder med den forudsatte forståelse af patentkravet, at en anvendelse af et standard-tts på 5 cm² indeholdende 9 mg rivastigmin som startdosis i be- handlingsmetoder til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom, ligger inden for beskyttelsesomfanget.
  9. kendt teknik i stridspatentet - ep—al 047 409 og gb-a 2 203 040 fremstilling og anvendelse af tts'er var alment kendt på prioritetstidspunktet. stridspatentet henviser blandt andet til ep 1 047 409 og gb 2 203 040 som ek- sempler på kendt teknik, der omhandler tts'er indeholdende rivastigmin. det var således alment kendt på prioritetstidspunktet at fremstille og an- vende tts'er indeholdende rivastigmin som det aktive stof.
  10. krav 1 savner nyhed i forhold til wo 184 wo '784 (ansøger novartis ag) er offentliggjort den
  11. september 2005 og tilhører den kendte teknik på stridspatentets prioritetsdato. wo 184 er derfor relevant for såvel nyhed som opfindelseshøjde. w0/84 blev ikke modholdt under sagsbehand- lingen ved epo. wo '784 beskriver på side 4, linje 14-17, et transdermalt plaster (tts) med et indhold af rivastigmin på 9 mg og en størrelse på 5 cm². hermed opfyldes træk a og c i stridspatentets krav
  12. wo '784 omhandler anvendelse af kolinesterasehæmmere, herunder ri- vastigmin, til behandling af vaskulær depression. imidlertid fremgår det på side 2, linje 16-18, at det i forvejen er kendt, at rivastigmin også kan anvendes til behand- ling af blandt andet demens og alzheimers. det fremgår videre på side 4, linje 14- 16, at rivastigmin administreres i forskellige lægemiddelformer, der markedsføres under varemærket exelon® i daglige doser på mellem 3 og 12 mg. i ec-erklæringen anføres det i overensstemmelse hermed, at lægemidler i forskellig styrke markedsført under varemærket exelon® havde opnået markeds- føringstilladelse i danmark allerede i 1998, og at behandlingsmetoder, hvor exe- lon®-kapsler anvendes i behandlingen af demens og alzheimers var velkendte for fagmanden på stridspatentets prioritetsdato. wo '784 beskriver dermed implicit den anvendelse, der fremgår af træk b i stridspatentets krav
  13. - 35 - det transdermale plaster i wo '784 er beskrevet generelt, og må derfor anses som et standard-tts. et standard-tts på 5 cm², der indeholder 9 mg rivastigmin, har som allerede nævnt ifølge stridspatentet i det væsentlige samme frigivelses- profil som 7ts-system nr. 2 stridspatentet. det fremgår af wo '784 (side 4,
  14. nye afsnit): "...however, in general, satisfactory results are obtained when the cholinesterase inhibitor is adm inist ered in tablet or cap sule from or as a liquid oral concentrate under the tradename exelon (g) in a total daily dosage of between 3 mg and 12 mg. alternatively, rivastigmine can be administered t r a n s d e r m a l ly i n f r e e b a s e f o r m , p r e f e r a b l y v i a a transdermal patch of between 2 and 20 square cent im et ers ( cm ²). more p refer ably , riv astigm ine can be administered at a dose of 9 mg in a patch af - 5 cm 2 or at a dose of 18 mg in a patch of - 10 cm 2 , o.nce every day." de foretrukne transdermale plastre, der beskrives i wo '784, er henholdsvis et pla- ster på 5 cm² indeholdende 9 mg rivastigmin og et plaster med dobbelt dosis på 10 cm² indeholdende 18 mg rivastigmin. 5 cm²-plasteret vil kunne anvendes som startdoseringsform i en behand- lingsmetode, der eventuelt er dosiseskalerende (idet en større dosis senere kan op- nås ved at administrere plasteret på 10 cm²). wo '784 beskriver dermed et tts med den startdosis (træk d, e, f, g og h), der fremgår af stridspatentets krav
  15. krav 1 savner derfor nyhed i forhold til wo '
  17. krav 1 savner opfindelseshøjde i forhold til us '938 us '938 er offentliggjort den
  18. december 2001 og tilhører derfor den kendte teknik på stridspatentets prioritetsdato. us '938 er en "continuation-in-part" af pct/ep99/00078, der også ledte til ep-a 1 047 409, ep-al 047 409 nævnes i stridspatentets beskrivelse, men i modsætning til ep-a 1 047 409 blev us '938 ikke modholdt under sagsbehandlingen ved epo. us '938 beskriver i [0002] anvendelse af rivastigmin via transdermal admini- stration til behandling af f.eks. alzheimers sygdom. us '938 beskriver dermed træk a, b og c i stridspatentets krav l. us '938 beskriver i eksempel 1 [0079] et transdermalt plaster, der indeholder de samme ingredienser, som indgår i tts nr. 1 ifølge stridspatentet, om end i et lidt forskelligt indbyrdes forhold. det fremgår af' beskrivelsen [0011], at durotak
(3)87- 2353 er polymer a og fra [0017], at plastoid b er polymer b. us '938 beskriver herefter i eksempel 4 [0085-0087] et transdermalt plaster, der har en sammensætning, som er identisk med tts nr. 2 ifølge stridspatentet (den anvendte polymer er polymer a, og det anvendte methacrylat er polymer b må antages at være som i eksempel 1). us '938 beskriver dermed træk e, f, g og h i stridspatentets krav
  1. nærmeste kendte teknik og det objektive tekniske problem et plaster ifølge us '938 er beregnet til anvendelse i en metode ifølge stridspaten- tets krav 1 med en ønsket startdosis. plasteret ifølge eksempel 4 udviser meget be- 7 - 36 - tydelige strukturelle ligheder med det i krav 1 beskrevne tts system nr. 2, idet sammensætningen og frigivelsesprofilen per cm² er identisk. den nærmeste kendte teknik udgøres derfor af eksempel 4 i us '
  2. den eneste forskel, der er mellem stridspatentets krav 1 og eksempel 4 i us '938, er, at krav 1 — med den forudsatte forståelse - foreskriver anvendelse af et tts med en præcis startdosis, som opnås ved anvendelse af tts nr. 2 (9 mg ri- vastigmin i et tts på 5 cm² som beskrevet i træk d i stridspatentets krav 1), mens det tts, der beskrives i eksempel 4 i us '938, er dobbelt så stort (18 mg rivastigmin i et tts på 10 cm²). med andre ord, hvis tts'et i eksempel 4 i us '938 deles i to lige store halvdele på hver 5 cm² opnås to tts'er hver med en startdosis, der modsva- rer den foreskrevne tolererbare startdosis i henhold til stridspatentets krav
  3. nærliggende for en fagmand at løse problemet den tekniske effekt, der opnås, er tilvejebringelse af et tts med en tolererbar startdosis. problemet, der løses, er derfor, "hvorledes et tts ifølge eksempel 4 i us '938 modificeres, således at der tilvejebringes en tolererbar startdosis". i [0070] i us '938 angives, at de beskrevne plastre kan tilpasses i størrelse, så- ledes at en ønsket dosis opnås. det fremgår af [0076) i us '938, at mængden af aktivstof (rivastigmin) og størrelsen af tts'et kan fastlægges ved rutinemæssige biotilgængelighedstests. det ville således være rutinearbejde for fagmanden, gennem biotilgængelighedstests, at fastlægge den tolererbare startdosis for et tts ifølge eksempel 4 i us '
  4. fagmanden ville altså, ved kombination af eksempel 4 og almindelig fag- mandsviden, uden uventet eller opfinderisk indsats nå frem til en startdosis som den, der beskrives i stridspatentet. allerede derfor savner stridspatentet opfindel- seshøjde. hertil kommer, at det på prioritetstidspunktet var kendt for fagmanden, at bivirkninger typisk opstår som følge af for høj koncentration af aktivstoffet (c.) i kroppen, og at den tolererbare startdosis derfor i høj grad afhænger af netop c. fra us '938 [0077] ville fagmanden vide, at rivastigmin tolereres fint ved oral administration (exelon®-kapsler) i en startdosis på 3,0 mg om dagen (2 x daglige doser af 1,5 mg), og at den oralt indgivne dosis kan forøges (i et eskalerende dosis- regime) til det dobbelte, det tredobbelte eller sågar det firedobbelte. det angives yderligere, at tolerancen er bedre ved indgivelse via et tts, hvor en absorberet do- sis på op til 24 mg på 24 timer tåles. fagmanden, der ønskede at finde den tolererbare startdosis for et tts ifølge eksempel 4 i us '938, ville derfor som udgangspunkt søge, at finde en plasterstør- relse, som tilvejebringer en cmax svarende til den cmax. som exelon®-kapslerne tilve- jebringer. som anført i [0076] i us '938 var det rutinearbejde for fagmanden at be- stemme mængden af aktivstof og arealet af en formulering gennem biotilgænge- lighedstests, hvor man sammenligner indholdet af aktivstof i blodet ved admini- stration i en formulering efter opfindelsen henholdsvis ved administration oralt. fagmanden ville således, på baggrund af standard biotilgængelighedstests, hurtigt kunne gøre sig bekendt med hvilken cmax de oralt administrerede dose- ringsformer resulterer i, og fagmanden ville da vide, hvilken c max der skulle tilstræ- bes ved administration gennem et tts, for at opnå en tilsvarende tolerabilitet. det følger af stridspatentets tabel 1, at dosering med exelon®-kapsler (3 mg rivastigmin per dag) gav en cmax på 2,
  5. - 37 - det fremgår af stridspatentets tabel 2, at tts nr. 2 giver en cmax på 2,66 - alt- så stort set svarende til den cmax man opnår med exelon® kapsler. fagmanden ville således konstatere, at han ved anvendelse af et tts på den halve størrelse af det tts, der beskrives i eksempel 4, i us '938, ville opnå en doserings- form, der resulterer i et cmax, der modsvarer den cmax der opnås ved oral admini- stration af rivastigmin fra exelon®-kapsler i en startdosis på 3,0 mg om dagen (2 x daglige doser af 1,5 mg). fagmanden ville derfor, ved kombination af eksempel 4 og den øvrige be- skrivelse i us '938, nå frem til en startdosis omfattet af stridspatentet. dette resultat er hverken uventet eller udtryk for nogen opfinderisk indsats, og dermed savner stridspatentet opfindelseshøjde.
  6. krav 1 savner opfindelseshøjde i forhold til wo '784 wo '784 beskriver, som allerede nævnt ovenfor under pkt. 6 implicit, at et stan- dard-tts med en startdosis på 9 mg rivastigmin og 5 cm² kan anvendes i behand- lingsmetoder til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller alzheimers sygdom (træk b), jf. ovenfor. hvis en sådan implicit beskrivelse ikke måtte være tilstrækkelig til at fratage stridspatentet nyhed, vil problemet, der løses ifølge stridspatentet, være tilveje- bringelsen af en alternativ anvendelse af det i wo '784 beskrevne tts på 9 mg og 5 cm². wo '784 omhandler anvendelse af kolinesterasehæmmere, herunder ri- vastigmin, til behandling af vaskulær depression. det fremgår imidlertid af side 2, linje 16-18, at det i forvejen er kendt, at rivastigmin anvendes til behandling af blandt andet demens og alzheimers. det fremgår tillige af side 4, linje 14-16, at ri- vastigmin administreres under varemærket exelon® i daglige doser på mellem 3 og 12 mg. wo '784 viser altså fagmanden, at de beskrevne tts'er med en startdosis på 9 mg rivastigmin og 5 cm² kan anvendes til behandling af demens og alzheimers. fagmanden vil vide, at patientens tolerance af rivastigmin er uafhængig af hvilken sygdom, der behandles, og vil derfor umiddelbart indse, at det i wo '784 beskrevne tts med en startdosis på 9 mg rivastigmin og 5 cm² også ville kunne anvendes til behandling af demens og alzheimers uden modifikation af startdosis i øvrigt. det fremgår endvidere af wo '784 side 4, linje 13-14, at transdermal admini- stration af rivastigmin udgør som ligeværdigt alternativ til administration af exe- lon®-formuleringer. fagmanden vil derfor på baggrund af det i wo '784 beskrevne tts med en start- dosis på 9 mg rivastigmin og 5 cm² og den øvrige beskrivelse i wo '784 uden op- finderisk indsats nå frem til anvendelse af en startdosis, som beskrevet i krav 1 i stridspatentet. dermed savner stridspatentet opfindelseshøjde.
  7. krav 1 savner opfindelseshøjde i forhold til kombinationen af us '938 og wo '784 som beskrevet ovenfor, er det problem, der løses ifølge stridspatentet, "hvorledes et tts ifølge eksempel 4 i us '938 modificeres, således at der tilvejebringes en tole- rerbar startdosis". fagmanden ville, som ovenfor nævnt, foranstalte udførelse af rutinemæssige biotilgængelighedstests for at løse problemet. alternativt, eller i tillæg hertil, kunne fagmanden søge i litteraturen efter passende plasterstørrelse til indgivelse af en passende startdosis. i den forbindelse - 38 - ville fagmanden studere wo '784, der ligeledes omhandler administration af ri- vastigmin via et tts. fra wo'784 side 4, linje 14-17, ville fagmanden erfare, at et tts med en dosis på 9 mg rivastigmin og 5 cm² ville udgøre en passende startdosis. tts'et ifølge eksempel 4 i us '938 indeholder 18 mg rivastigmin og har en størrelse på 10 cm². fagmanden ville derfor uden videre indse, at han kunne opnå en passende startdosis ved anvendelse af den halve plasterstørrelse. fagmanden vil derfor, ved kombination af eksempel 4 i us '938 og wo '784 uden opfinderisk indsats nå frem til en startdosis som omfattet af stridspatentet. dermed savner stridspatentet også af denne grund opfindelseshøjde. …‛ ejvind j. christiansen har endvidere den
  8. april 2014 afgivet en supplerende erklæ- ring til brug for sagen. af denne erklæring fremgår blandt andet: ‛ … vedr. min tidligere erklæring det i svarskriftet og bilag n anførte giver mig ikke anledning til at ændre noget i min kravfortolkning i min tidligere erklæring, bilag
  9. jeg finder dog anledning til at uddybe min omtale af det passerede under den mundtlige forhandling af strids- patentet (jf. bilag ejc 4). jeg omtalte herom, at "main request" (der blot nævnte en "starting dose higher than 3 mg/day", jvf kravene i bilag ejc-1) og auxiliary re- quest (ar) nr 1 (der blot omtalte "a tts with a size of 5 cm² and a 9 mg loading do- se", jvf annex i til bilag ejc-4 også fremlagt som bilag c) ikke blev anset for at ha- ve basis i den oprindelige ansøgning (art 76
(1)epc), jvf punkt 5 og 9. jeg vil fremhæve, at tilladeligheden og basis for udtrykket "starting dose" blev diskuteret under pkt. 12 og 14 i relation til ar 2 (jvf annex ii til bilag eic-4 også fremlagt som bilag d) og at examining division konkluderede, at dette (og kravet i øvrigt) opfyldte forskrifterne i art 76
(1)og art 123
(2)epc om basis i både stamansøgningen og stridsansøgningen som oprindeligt indleveret, jvf pkt 16,
  1. punktum. der blev ikke rejst nogen indvending fra epo mod manglende "clarity" (art 84 epc) i relation til "starting dose ". der var dog en formel indvending under art 84 epc på grund af, at der i krav 1 var en henvisning til beskrivelsen (the starting dose is" that of the 5 cm² (9 mg loaded dose)tss #2 described in the example herein") (jvf pkt. 16,
  2. punktum). kravet udviste endvidere nyhed (art 52
(1)og 54 epc), jf. pkt. 16, 2. punk- tum. under pkt. 17 diskuteredes opfindelseshøjden — som jeg vender tilbage til nedenfor — og under pkt. 17, 1. punktum, konkluderes det, at ar 2 også udviser opfindelseshøjde i forhold til den fremdragne kendte teknik. det er således misvisende, når orifarm i svarskriftet side 7 under henvisning til forskellen mellem ar1 og det endelige krav anfører, at "det kan heraf udledes, at epo netop godkendte krav 1 (ifølge annex iii til bilag ejc-4 også fremlagt som bilag
  1. e)fordi novartis havde begrænset kravet til det specifikke tts beskrevet i patentbeskrivelsen ". epo havde vurderet, at allerede ar2 ("starting dose is that of (min fremhæ- velse)...") opfyldte de materielle patenterbarhedskriterier, men ikke formkravene i epc, hvorfor henvisningen — men ikke en begrænsning - til den specifikke tts måtte optages. - 39 - vedrørende patenterbarhedsprøvningen ved epo jeg anførte i min tidligere erklæring side 4, at epo havde anerkendt patenterbar- heden af stridspatentets krav i forhold til de syv modhold, der var anført på forsi- den. de er gengivet som d1-d7 i orifarms bilag a og b, der er tidlige officielle skrivelser baseret på henholdvis de oprindelige krav i ansøgningen (bilag 10) og ændrede krav som svar på bilag a. d4 og d6 er fremlagt som orifarms bilag f og g og omtalt i stridspatentet side 1. de omtaler begge et tts, der indeholder rivastigmin. bilag ejc-1 af 19. november 2012 indeholder de krav, der blev indleveret som svar på bilag b og den tilhørende argumentation, som jeg har kommenteret på side 5 i min tidligere erklæring. i besvarelsen kommenterede novartis også de indvendinger, der var rejst mod nyhed og opfindelseshøjde i bilag b og forklarede de overraskende fordele ved opfindelsen både i forhold til de fremdragne mod- hold og de i ansøgningen omtalte exelon. kapsler. den fuldstændige besvarelse med bilag d9 og 010 er fremlagt som bilag 22. den dannede også baggrund for drøftelserne under den mundtlige forhandling, jvf bilag ejc-4, pkt 17. besvarelsen dokumenterer det meget omfattende beslutningsgrundlag, på hvilket epo har godkendt stridspatentet, og jeg vil kun fremhæve nogle hovedpunkter: med hensyn til nyheden havde epo i summons to oral proceedings henvist til d4 og d6. novartis argumenterede (i relation til main request), at hverken d4 eller d6 angav en "startdosis" over 3 mg i et doseringsregime. det forhold, at der beskrives en tts indeholdende mere end 3 mg rivastigmin uden angivelse af den startdosis, der skal anvendes, er ikke nyhedsskadeligt for et specifikt doseringsre- gime, hvor startdosis er højere end de 3 mg, der anvendes ved det orale regime. dette gælder selvfølgelig i endnu højere grad ved regimet i henhold til ar 2, og epo godkendte da også nyheden af kravet, jvf pkt 16. afsnit 3. med hensyn til opfindelseshøjden anførte novartis, at opfindelsen angik et forbedret doseringsregime i forhold til de kommercielle exelon® kapsler, baseret på en administrering af en højere startdosis en gang dagligt, der muliggjorde en reduktion af antallet af nødvendige titreringstrin i forhold til det orale regime. den nærmeste kendte teknik og det naturlige udgangspunkt måtte derfor anses for at være det veldokumenterede behandlingsregime med kapsler, der er beskrevet i d9. fagmanden ville ikke have nogen tilskyndelse til at starte fra d4-d6, fordi de hverken angår doseringsregimer eller beskriver en startdosis for et sådant regime. på prioritetsdagen var det eneste doseringsregime og den eneste beskrevne startdosis for en rivastigminbehandling de 3 mg daglig for exelon° kapslerne, hvorfra man titrerede til højere doser afhængigt af de observerede bivirkninger som forklaret i d9. den tekniske effekt af opfindelsen omfattet af stridspatentet er, at patienten kan titreres fra den højere startdosis, der medfører en mere end tre gange større exponering (udtrykt ved en auc24h på 45,6 i forhold til en auc24h på 12,3 for den orale startdosis på 3mg dagligt, som angivet i tabel 1 i stridspatentet) med mindst samme terapeutiske effekt. endnu mere overraskende er det, at forekomsten af bi- virkninger reduceres i forhold til den lavere orale startdosis. dette bekræftes af emea rapporten (d10) side 12-13, jvf side 7-8 i novartis argumentation, der også omtaler den forbedrede compliance som følger af de færre titreringstrin. denne løsning var ikke nærliggende det i kravet omhandlede behandlingsregime repræsenterer et betydeligt teknisk og behandlingsmæssigt fremskridt som også bekræftet i d10, jvf side 2, introduc- tion: - 40 - "the availability of the patch formulation will offer patients a reduced side— effect profile in comparison to the currently approved capsule formulation and the convenience of a once daily application, together with proven efficacy. compliance and ease of use of medications in patients with dementia, is considered a signifi- cant improvement in this population" at det i udgangspunktet ikke var nærliggende at begynde titreringen med en tts med en højere startdosis end 3 mg/dag (auc24h = 12,3) hænger dels sammen med, at fagmanden ville føle et behov for at undersøge, om patientens tolerance og forekomsten af bivirkninger var acceptable, før man satte dosis op. navnlig ville fagmanden ikke have sat dosis op på grund af den meget omfattende first-pass metabolisme ved oral indgivelse, der reducerer biotilgængeligheden. denne reduk- tion af biotilgængeligheden ville ikke optræde ved et skifte til et tts, og fagman- den ville derfor snarere være tilskyndet til at sætte dosis ned. first-pass metabo- lismen diskuteres i novartis s besvarelse side 7-8 under henvisning til d7 og er og- så omtalt i d6 (bilag
  2. f)side 17: "a drug with a high first pass effect may require a relatively low quantity in the transdermal composition when compared with the oral daily dose , since the first pass effect will be avoided " sammenfattende ville det på denne baggrund ikke være nærliggende for en fagmand, der skulle designe et transdermalt doseringsregime at anvende en højere startdosis end for de orale kapsler. han ville navnlig ikke gøre det i forventning om at opnå de ovennævnte positive resultater. d4-d6 fratager ikke det nye tts regime opfindelseshøjde uanset om d4—d6 ville foreslå fagmanden, at der kunne inkluderes mere end 3 mg rivastigmin i et tts, så fratager en sådan tts ikke det omhandlede dosisregi- me opfindelseshøjde. dette fordi denne lære ikke giver fagmanden nogen informa- tion om, hvorledes tts'et skal anvendes i praksis og især ikke om hvilken startdo- sis, det er muligt at anvende i et tts uden alvorlige bivirkninger. som nævnt ovenfor, var den eneste kendte startdosis 3 mg rivastigmin dag- lig, og selv med udgangspunkt i d4-d6 ville fagmanden være tilbageholdende over for anvendelsen af en højere startdosis, især på grund af first-pass effekten. startdosis godkendes af registreringsmyndighederne med udgangspunkt i patient- sikkerhed. fagmanden ville derfor ikke have nogen forventning om, at opfindelsen ville reducere titreringsbyrden og forenkle brugen og forbedre compliance. på denne baggrund var det derfor fuldt berettiget, at epo anerkendte opfindelseshøj- den over for den fremdragne kendte teknik. bilag i fratager ikke patentet nyhed eller opfindelseshøjde. orifarm har fremlagt bilag h og i og med støtte fra europæisk patentagent mikkel bender (bilag
  3. n)gjort gældende dels at de ikke har været taget i betragtning af epo og allerede derfor afsvækker gyldigheds- formodningen for det - meget grundigt prøvede - stridspatent, jvf min gennemgang ovenfor, og dels fratager pa- tentet nyhed og/eller opfindelseshøjde alene eller i kombination. dette er jeg ikke enig i. den helt naturlige forklaring på, at epo ikke har fremdraget w02005/079784 (bilag
  4. i)er, at det vedrører en fremgangsmåde, hvor der anvendes en oral formulering eller som alternativ en patch (tts) til behandling af cardiovaskulær depression og udtrykkeligt lægger afstand til alzheimer (og et katalog af andre lidelser), jvf side 2, afsnit 2, der sigende afsluttes med - 41 - "however, there is nothing in the literature which teaches that cholinesterase inhi- bitors (hvortil rivastigmin hører, min bemærkning) would be useful in treating la- te-onset vascular depression". allerede derfor er bilag i irrelevant for stridspatentet, der specifikt vedrører et tts doseringsregime til behandling af alzheimer defineret ved en startdosis, og eventuelle dosisangivelser i bilag i er helt uden betydning for nyheden af opfindel- sen ifølge stridspatentet. jeg kan derfor ikke være enig i mikkel bender's forsøg på henvisning til dosis til den udtrykkeligt fravalgte behandling af alzheimer og an- dre lidelser. selv hvis man på trods heraf ville følge ham, får fagmanden ingen konkrete anvisninger på en egnet startdosis i det i stridspatentet omhandlede be- handlingsregime. af samme grund ville bilag i ikke være hverken et" possible springboard " for en fagmand, der satte sig for at udvikle et forbedret tts baseret doseringsregi- me til alzheimer og søgte den mest egnede startdosis, ligesom fagmanden kun ex post facto med kendskab til opfindelsen ville drømme om at kombinere bilag i med anden kendt teknik vedrørende rivastigminholdige plastre til alzheimer, så- som d4 eller bilag h, som jeg skal komme tilbage til straks nedenfor. bilag i fratager således hverken stridspatentet nyhed eller opfindelseshøjde. bilag h fratager ikke stridspatentet opfindelseshøjde det er for så vidt rigtigt, at epo ikke direkte har forholdt sig til bilag h under prøvningen af stridspatentet. bilag h er dog - som også loyalt anført i orifarms svarskrift — for store deles vedkommende identisk med ep 1 047 409 (d4), der af epo blev anset for den nærmeste kendte teknik. novartis' synspunkt — som blev tiltrådt af epo — var, at uanset om d4 sammen med den kendte behandling med exelons' kapsler ville foreslå fagmanden, at der kunne inkluderes mere end 3 mg rivastigmin i et tts, så fratager en sådan tts ikke det omhandlede dosisregime opfindelseshøjde. dette fordi denne lære ikke giver fagmanden nogen information om, hvorledes tts'et skal anvendes i praksis og især ikke, om hvilken startdosis det er muligt at anvende i et tts uden alvorlige bivirkninger. den eneste yderlige- re information, der findes i bilag h, er eksempel 4, der uden nærmere kommenta- rer beskriver en to-komponent sammensætning, der samles til en patch. skrifterne er ellers indholdsmæssigt helt identiske. spørgsmålet kan derfor begrænses til, om der er noget i bilag h, eksempel 4, der ville have fået epo til at ændre opfattelse vedrørende opfindelseshøjden. eksempel 4 beskriver efter min opfattelse ikke et tts på 10 cm² som hævdet af orifarm, men en sammensætning, der i relation til en fladeenhed på 10 cm² omfatter de specificerede materialer, incl. 18 mg rivastigmin. eksempel 4 viser "composition per unit (10 cm²)" .mg/10 cm² er standard måleen- heden for fladevægt . anvisningen til fagmanden vedrørende størrelsen af tts 'et fremgår således kun af beskrivelsen [0075] (der genfindes i d4, bilag f), hvor det anføres "the transdermal device of the invention in general have, for example an effective contact area of pharmaceutical composition on the skin of from about 1 to about 80 square centimetres, preferably about 10 square centimetres and are in- tended to be applied at intervals of about 1 to 7 days, preferably 1-3 days ". jeg bemærker endvidere, at stridspatentet ikke er begrænset til den struktu- relle sammensætning af tts'et, der fremgår af kravets omtale af startdosis, jvf or- dene "som for", og at eksempel 4 i bilag h allerede derfor er uden betydning for spørgsmålet om opfindelseshøjde. efter min opfattelse tilføjer angivelserne i eksempel 4 ikke nogen yderligere information udover d4 med hensyn til valget af den for stridspatentet centrale startdosis eller doseringsregimet i øvrigt. forslaget om, at man bare kan klippe den - 42 - mindste enhed af den nævnte sammensætning midt over under henvisning til an- givelsen i afsnit [0070] "..may be cut into patches of any desirable size or configura- tion before use .." giver kun mening, hvis man havde besluttet sig for en startdosis "som for en‛ tts på 5 cm² indeholdende 9 mg rivastigmin, og det kan jeg ikke fin- de belæg for hverken i eksempel 4 eller i bilag h i øvrigt. dette skal endvidere ses i sammenhæng med den efterfølgende sætning, hvor det anføres, at "however, the patch so-formed may expose the pharrnaceutical composition-containing layer of the laminate to the atmosphere at the outer edges of the patch", altså en advarsel herimod. en kombination af bilag i og bilag h fratager ikke stridspatentet opfindelses- højde mikkel bender argumenterer for, at en kombination af bilag h og bilag i skulle fra- tage stridspatentet opfindelseshøjde. der er ikke i nogen af skrifterne en pointer, der viser fagmanden, at skrifterne skal kunne kombineres. som påvist, vedrører ingen af skrifterne en angivelse af en startdosis i et behandlingsregime. bilag h ret- ter sig ikke mod behandling af alzheimers. jeg mener derfor heller ikke, at en kombination af de to skrifter fratager stridspatentet opfindelseshøjde. sammenfattende er det derfor min opfattelse, at hverken bilag h eller i fra- tager stridspatentet nyhed eller opfindelseshøjde, ligesom der intet er anført i svar- skriftet eller de nye bilag, som giver mig anledning til at ændre den fortolkning af stridpatentets krav, jeg gav udtryk for i min tidligere erklæring. …‛ mikkel bender har endvidere den 28. april 2014 afgivet en supplerende erklæring til brug for sagen. af erklæringen fremgår blandt andet: ‛ … 1. kritikpunkter jeg er blevet bedt om at kommentere følgende opfattelser:
  5. a)at kravet skulle være rettet mod en "metode'', og at det ikke skulle kunne defineres som et "anvendelses-orienteret produktkrav",
  6. b)at anvendelsen af w02005/079784 al ("784") som modhold er irrele- vant, idet '784 ikke angår samme tekniske område som stridspatentet,
  7. c)at anvendelsen af oplysninger fra stridspatentet i forbindelse med vurderingen af opfindelseshøjde er utilladelig,
  8. d)at stridspatentet besidder nyhed og opfindelseshøjde i forhold til '784 og/eller us 2001/0048938 al ("938‛). som det fremgår nedenfor, er jeg uenig i alle ovenstående opfattelser. 2. ad 1a) opfindelser, der baseres på identifikationen af en ny og overraskende anden medi- cinsk anvendelse (eksempelvis et specifikt dosisregime) af et kendt stof, var ifølge epc 1973 tilladelige og patenterbare i medfør af en særlig sproglig formulering af kravene. disse blev formuleret som "anvendelse af forbindelse x, til fremstilling af et lægemiddel, til behandling y". denne type krav (også kaldet swiss-type claims) blev opfattet som fremgangsmådekrav eller "metodekrav", idet de angik en aktivitet ("anvendelse"). - 43 - disse swiss-type krav er ikke længere tilladte, idet man med indførelsen af epc 2000 (jf. den nye art. 54
(5)) har fastsat i konventionen, at selve produktet skal anses som nyt og opfinderisk i medfør af dets påtænkte specifikke medicinske an- vendelse. den nye kravtype, der tillades i medfør af art. 54
(5), er således produktkrav, der dog er omfangsbegrænsede til en påtænkt specifik medicinsk anvendelse. det "nye" og "opfinderiske" opnås således via den specifikke medicinske anvendelse på baggrund af art. 54
(5). disse krav kan derfor bedst karakteriseres som "anvendelses-relaterede" el- ler "anvendelsesorienterede" produktkrav. denne beskrivelse stemmer efter min mening godt overens med g2/08, hvor de nye krav angives at tilvejebringe "purpose-related product protection" (se f.eks. g2/08 afsnit 7.1.2). kravet i stridspatentet er udstedt i overensstemmelse med principperne i art. 54
(5). kravet er derfor et produktkrav på rivastigmin, der er relateret til en særlig medicinsk anvendelse, dvs. et"anvendelsesorienteret produktkrav". det er ikke et me- tode-krav. 3. ad 1.b i min første erklæring angiver jeg, at kravet savner nyhed i forhold til '784 (afsnit 8), savner opfindelseshøjde i forhold til '938 (afsnit 7), savner opfindelseshøjde i forhold til '784 (afsnit 8), og savner opfindelseshøjde i forhold til us '938 i kombi- nation med '784 (afsnit 9). disse konklusioner fastholder jeg. jeg mener af flere grunde, at den fremsat- te kritik er forfejlet. indledningsvist bemærkes det, at anvendelse af '784 som nyhedsmodhold er tilladelig og korrekt, uanset hvilket teknisk område '784 i øvrigt måtte angå. anvendelsen af '784 i forbindelse med diskussion af opfindelseshøjde kræ- ver (såfremt '784 anvendes som closest prior art), at '784 er det mest lovende ud- gangspunkt ("most promising springboard") for opfindelsen, eller at ’784 ligger i samme eller nærtstående teknikområde som stridspatentet (såfremt ’784 anvendes som kombinationsskrift). det er min opfattelse, at ’784 angår såvel samme som nærtstående teknikom- råde som kravet i stridspatentet. ’784 beskriver i krav 1 en ny medicinsk anvendelse af cholinestera- seinhibitorer så som rivastigmin-tartrat, der markedsføres under varemærket exe- lon® (se f.eks. krav 4). allerede fordi '784 angår en såkaldt anden medicinsk anvendelse, vil '784 i kravene implicit beskrive eksistensen af en første medicinsk anvendelse. fagman- den vil allerede ud fra kravene indse, at denne første medicinske anvendelse er den anvendelse, der markedsføres under varemærket exelon®, dvs., i forbindelse med behandling af demens og alzheimers sygdom. også ud fra '784s beskrivelse (side 2, andet afsnit) vil fagmanden indse, at rivastigmin kan anvendes til behandling af både demens og alzheimers: "cholinesterase inhibitors including the aforementioned rivastigmine, are useful in treating a number of physiological disorders responsive to the activation of acetyl choline receptors, e.g., senile dementia, alzheimer's disease, *…+" det fremgår således eksplicit af '784, at rivastigmin kan bruges til behand- ling af demens og alzheimers. - 44 - anvendelsen af '784 i forbindelse med en diskussion af såvel nyhed som op- findelseshøjde er derfor både korrekt og relevant. 4. ad 1.c også dette kritikpunkt er efter min opfattelse forfejlet. det er korrekt, at jeg i min første erklæring anvender konkrete oplysninger hentet fra stridspatentet omkring cmax for såvel exelon®-kapsler som for standard- tts-doseringsformer af rivastigmin. disse cmax-værdier er imidlertid objektivt konstaterbare for fagmanden i forbindelse med dennes rutinemæssige undersøgel- ser af frigivelsesprofiler for de respektive produkter. anvendelse af sådanne objektivt konstaterbare oplysninger, som fagmanden ville indse i forbindelse med sine almindelige rutineundersøgelser, er i overens- stemmelse med gældende praksis ved epo. 5. ad 1.d w02005/079784 al (bilag
  1. i)europæisk patentagent ejvind christiansen angiver, at epo ikke har frem- draget '784, fordi denne angår en anden indikation end behandling af demens og alzheimers. ejvind christiansen angiver herefter, at modholdet af denne grund er irrele- vant. dette er jeg meget uenig i. årsagerne til, at epo ikke har fremdraget '784 skal jeg ikke udtale mig om. det forhold, at epo ikke finder og anvender alle relevante modhold korrekt, er imidlertid hverken usædvanligt eller diskvalificerende. jeg kan ikke genkende ejvind christiansens beskrivelse af, at '784 konceptu- elt lægger afstand til den konventionelle anvendelse af rivastigmin. '784 distance- rer sig alene fra denne kendte og konventionelle anvendelse (brug af rivastigmin til behandling af demens og alzheimers) med henblik på at opnå patentbeskyttelse for en anden medicinsk anvendelse (vaskulær depression). idet en tolerabel "startdosis" ikke ses at være begrundet i den konkrete me- dicinske anvendelse men snarere i de bivirkninger, der kan opstå (ved samme do- sis uanset konkret påtænkt medicinsk anvendelse), vil fagmanden ikke anse læren i '784, for så vidt angår "startdosis", som begrænset til en specifik medicinsk an- vendelse. jeg er derfor fortsat af den opfattelse at patentkrav 1 savner nyhed og opfin- delseshøjde i forhold til '784. us 2001/0048938 al (bilag
  2. h)jeg er for så vidt enig med ejvind christiansen i, at den primære forskel imellem d4 og us '938 er eksempel 4. denne forskel er dog efter min opfattelse meget relevant, idet eksemplet vi- ser et tts med en strukturel sammensætning, der er identisk med den strukturelle sammensætning, der nævnes i kravet og derfor vil give en "startdosis" per cm², der er identisk med den, der angives i krav 1. som jeg læser ejvind christiansens nye erklæring, skal det angiveligt over- raskende og opfinderiske, ud fra eksempel 4 i us '938, ses i at beslutte sig for en startdosis "som for" et tts på 5 cm² indeholdende 9mg. jeg kan dog fortsat ikke se, at denne beslutning er baseret på andet end ruti- neundersøgelser af, hvilken dosis (hvor stort plasterarealstørrelsen af ttset) pati- enter kan tåle ved opstart af behandling, og/eller er baseret på det forslag til stør- - 45 - relse af ttset (5 cm²), der fremgår af '784 som værende foretrukket som startdose- ringsform. dette valg er således efter min bedste overbevisning, hverken overraskende eller opfinderisk. jeg er derfor fortsat af den opfattelse at patentkrav 1 savner opfindelseshøj- de i forhold til us '938 alene eller i kombination med '784. …‛ professor jesper bo nielsen har den 28. april 2014 afgivet en erklæring til brug for sa- gen. af erklæringen fremgår blandt andet: ‛… besvarelse du bedes på baggrund af det udleverede materiale og de yderligere undersøgel- ser/litteratursøgninger du selv måtte foranstalte besvare følgende spørgsmål: spørgsmål 1: hvad forstår du som fagmand ved udtrykket "startdosis" som anvendt i krav 1 i dk/ep 2292219 patentet? dosis er den mængde aktivstof der gives til patienten. denne kan gives i en pille eller fx i et plaster. i begge tilfælde er dosis den mængde aktivstof der er i pillen el- ler plasteret. biotilgængeligheden af et stof, stoffets omsætning i kroppen, samt til- bøjeligheden til bivirkninger kan variere en del mellem individer. man påbegynder derfor ofte en behandling med en startdosis, der skønnes tolerabel for den mest sårbare. herefter kan man om nødvendigt optitrere (øge) dosis indtil den bedste opnåelige balance mellem klinisk effekt og evt, bivirkninger opnås. ved startdosis vil jeg derfor som fagmand forstå den mængde af aktivstof, som er i den lægemid- delform, hvormed behandlingen påbegyndes. udtrykket "startdosis" er (som krav 1 er formuleret) muligvis anvendt i en anden betydning. som fagmand er jeg imidlertid ikke ud fra læsning af patentet i stand til at afgøre, hvilken konkret betydning udtrykket "startdosis" har. spørgsmål 2: var transdermal administration af lægemidler i form af et plaster velkendt for fagmanden i 2005? transdermal administration af lægemidler har været anvendt siden midten af 1990'erne, og havde således været i klinisk anvendelse i omkring 10 år i 2005. det var derfor velkendt for fagmanden. spørgsmål 3: du bedes kort beskrive fordele og ulemper ved transdermal administration af læ- gemidler i form af et plaster set i forhold til oral administration herunder mht. fri- givelsesprofil. auc ogcmax bivivirkninger mv. transdermal administration af et lægemiddel er i mange tilfælde et godt alternativ til oral administration. der vil være patientgrupper, der ikke kan tage oral medicin, patienter med tilbøjelighed til kvalme eller opkastning, patienter der ikke kan lide at spise piller, og patienter der har svært ved at huske at tage deres piller med de ofte krævede regelmæssige tidsintervaller. i alle disse tilfælde vil transdermal ad- ministration være et godt alternativ alene ud fra et spørgsmål om hvorvidt medici- - 46 - nen bliver taget - altså compliance. en ulempe er naturligvis at et plaster kan falde af, hvilket dog er en sjælden problemstilling. transdermal administration har en klar fordel i forhold til oral dosering med typisk 2-3 daglige indtag, at man får en kontinuert frigivelse fra plastret og dermed absorption af aktivstof til kroppen, hvilket reducerer fluktuationer i serumværdi- erne af aktivstof. frigivelsesprofilen (i denne sammenhæng forstået som koncen- trationen af absorberet aktivstof i serum over tid) for et oralt doseret stof vil typisk bestå i en stejlt stigende serummængde under den initiale absorptionsfase, hvoref- ter man går over i en distributions- og eliminationsfase hvor serumkoncentratio- nen falder mod nul. ved gentagen oral dosering vil man så atter se det samme for- løb gentaget. det betyder at man får et meget fluktuerende serumniveau, og en kurve over serumkoncentrationen over tid (frigivelsesprofilen) vil fremstå som en række savtakker. fordelen ved den transdermale administration er at man med en kontinuerlig absorption kan reducere de store udsving i serumkoncentrationen — altså mindske savtakkerne — man kan populært sagt fylde hullerne op imellem takkerne. konsekvensen er, at man uden at overskride den maksimale serumkon- centration efter oral dosering (cmax) kan opnå et markant større auc. man vil fak- tisk i mange tilfælde ved transdermal administration kunne opnå det større auc uden at skulle op på det orale cmax. man vil således på den vis også kunne reducere cmax-relaterede bivirkninger af det indgivne aktivstof. en ulempe ved den transdermale administration er, at det oftest tager lidt længere tid efter opstart af behandling (påsætning af plaster) før man opnår en be- tydende serumkoncentration i forhold til den orale administrationsvej. i forhold til bivirkninger vil den transdermale administration oftest give an- ledning til langt færre gastrointestinale bivirkninger, hvorimod man kan se rødme, irritation af huden på applikationsstedet, der dog ikke behøver at have relation til aktivstoffet. spørgsmål 4: ville fagmanden, der ønsker at udvikle et transdermalt plaster med et givent aktiv- stof (eks. rivastigmin) rutinemæssigt foretage undersøgelser af det transdermale plasters frigivelse af aktivstof in vitro? ved udvikling af et transdermalt plaster vil man i udgangspunktet tilstræbe at op- nå en tilstrækkelig serumkoncentration til at nå det kliniske mål med behandlin- gen. såfremt man har kendskab til en eksisterende anvendelse efter oral admini- stration vil denne serumkoncentration oftest være kendt. det vil betyde at man ru- tinemæssigt vil gennemføre en række in vitro-undersøgelser (fx franz-celler eller flow-through systemer, human hud, fastlæggelse af frigivelsesprofil (auc og cmax ) for at titrere sig ind på den nødvendige koncentration af aktivstof i plasteret. målet er dels at vurdere biotilgængeligheden af aktivstoffet gennem huden, dels at eva- luere balancen i forhold til frigivelsen af aktivstof fra plasteret til huden. spørgsmål 5: ville fagmanden forvente, at frigivelsen af aktivstof fra et transdermalt plaster er ligefrem proportional med arealet af det transdermale plaster fagmanden vil forvente at frigivelsen af aktivstof alt andet lige er proportional med arealet af det anvendte plaster. spørgsmål 6: ville fagmanden, der ønsker at udvikle et transdermalt plaster med et givent aktiv- stof (eks. rivastigmin), rutinemæssigt foretage undersøgelser af den absorberede - 47 - mængde aktivstof (auc) og den maksimale plasmakoncentration (cmax) som opnås ved administration af det transdermale plaster? den rutinemæssige kliniske undersøgelse under udvikling af et plaster vil indbe- fatte løbende bestemmelse af plasmakoncentrationer med henblik på udarbejdelse af en frigivelsesprofil, herunder bestemmelse af auc og cmax. spørgsmål 7: ville fagmanden forvente, at den absorberede mængde aktivstof (auc og den maksimale plasmakoncentration (cmax) opnås ved administration af et transdermalt plaster er ligefrem proportional med arealet af det transdermale plaster? givet at plasteret har samme frigivelse per cm² overalt, og givet at hudpenetratio- nen følger ficks lov for passiv diffusion, vil man alt andet lige forvente en propor- tionalitet mellem plasterets areal og den absorberede mængde aktivstof henholds- vis cmax,. i virkeligheden vil man ofte se at dette kun tilnærmelsesvist er tilfældet idet de ideelle forhold der er forudsætningen for ficks lov ikke altid er opfyldte og resultatet vil ofte variere lidt. spørgsmål 8: ville fagmanden, på baggrund af den gennem rutinemæssige undersøgelser opnå- ede viden, være i stand til at _beregne/estimere hvilken størrelse af et givent trans- dermalt plaster, der skal anvendes for at opnå en bestemt frigivelsesprofil (auc og cmax)? frigivelsesprofilen (kurvens forløb vil som sådan være uafhængig af et givent pla- sters størrelse, men plasterets størrelse vil bestemme auc og cmax). på baggrund af de rutinemæssigt gennemførte in vitro samt kliniske forsøg vil fagmanden imidler- tid være i stand til at vurdere hvilken størrelse af et givent plaster der er nødven- dig for opnåelse af et forud fastlagt ønske om enten auc eller cmax. spørgsmål 9: ville fagmanden, der ønsker at udvikle et transdermalt plaster med et givent aktiv- stof (eks. rivastigmin), rutinemæssigt foretage undersøgelser af, hvilke systemiske bivirkninger der måtte opstå og ved hvilken plasmakoncentration? ja, sådanne undersøgelser vil indgå i det rutinemæssige udviklingsarbejde. så- fremt det anvendte stof har været anvendt og godkendt til oral administration vil der allerede foreligge godkendelsesdata beskrivende eventuelle systemiske bivirk- ninger. hvis man holder sig under den orale cmax vil man ikke forvente systemiske cmax relaterede bivirkninger, og ville således heller ikke rutinemæssigt foretage supplerende undersøgelser af dette. spørgsmål 10: ville fagmanden, der ønsker at udvikle et transdermalt plaster med et aktivstof, som traditionelt indgives oralt, rutinemæssigt gøre sig bekendt med data vedrø- rende den orale doseringsform, herunder hvilken startvedligeholdelsesdosis, ind- givelsesfrekvens, absorberet mængde (auc) og resulterende maksimal plasma- koncentration (cmax), der opnås, samt hvilke bivirkninger, der kan forventes? ja, denne viden vil man rent rutinemæssigt skaffe til veje som baggrund for sit ud- viklingsarbejde. spørgsmål 11: ville fagmanden, der ønsker at udvikle et transdermalt plaster med et aktivstof på baggrund af rutinemæssige undersøgelser, være i stand til at tilpasse arealet af det - 48 - anvendte transdermale plaster således, at der opnås en plasmakoncentration, hvor systemiske bivirkninger undgås? ja, det ville være muligt for fagmanden ved rutinemæssig optitrering fra et basis- plaster med kendt areal og mængde/koncentration af aktivstof at opnå en maksi- mal plasmakoncentration (cmax), hvor det er forventeligt at undgå cmax relaterede bivirkninger. spørgsmål 12: ville fagmanden, der erfarer, at transdermal administration af rivastigmin i form af et plaster generelt tolereres bedre end oral administration 2 gange dagligt, forvente at der ved transdermal administration i form af et plaster (24 timers applikation) vil kunne opnås en større auc24h, end ved oral administration uden at uønskede bivirkninger indtræder? jævnfør svar på spørgsmål 3, så vil fagmanden på baggrund af den anderledes fri- givelsesprofil forvente at kunne opnå et større auc24h, ved transdermal end ved oral administration uden at overskride den orale cmax. givet at den orale cmax ikke overskrides vil man heller ikke forvente cmax -relaterede bivirkninger ved overgang til transdermal administration. andre bivirkninger, typisk ikke- lægemiddelrelaterede, i forhold til anvendelse af plaster (rødme, irritation) kan po- tentielt forekomme. spørgsmål 13: ville fagmanden, der opnår omtrentligt sammenlignelige cmax værdier ved oral administration 2 gange dagligt og transdermal administration i form af et plaster (24 timers applikation forvente større, mindre eller uændret auc ved transdermal administration set i forhold til oral administration? jævnfør svar på spørgsmål 3, så vil fagmanden med baggrund i den anderledes frigivelsesprofil forvente et større auc - man fylder mellemrummene mellem tak- kerne ud. spørgsmål 14: kan du bekræfte, at den maksimalt tolererbare startdosis af et givent aktivstof er uafhængig af, hvilken indikation lægemidlet anvendes til at behandle? det kan bekræftes at det samme aktivstof, indgivet i samme dosis, og indgivet ved samme administrationsvej til samme patient generelt vil have den samme biologi- ske effekt og bivirkningsprofil uanset om man anvender det til sygdom 1, 2, eller 3 (kroppen kan jo ikke vide hvad der står på medicinpakken). undtagelsen er hvis sygdom 1, 2, eller 3 gør patienten særlig sårbar overfor en bestemt bivirkning be- tinget af fx et ændret metaboliseringsmønster, hvilket typisk resulterer i at nogle præparater er kontraindicerede hvis patienten har bestemte lidelser. spørgsmål 15: kan du bekræfte, at en dosis af et aktivstof som findes i et transdermalt plaster (al- tid) vil være større end den mængde af aktivstof der frigives gennem huden til pa- tienten? ja, der vil i praksis altid være en betydelig del af den oprindelige mængde aktiv- stof tilbage i et transdermalt plaster når det fjernes, ligesom mindre mængder ak- tivstof vil kunne forefindes på overfladen af huden. spørgsmål 16: - 49 - vil fagmanden, d

🔗 Til officiel kilde

AI-forklaring ud fra den officielle lovtekst. Vejledende, erstatter ikke juridisk rådgivning.