← Danmark

sø- & handelsrettens dombog

- msl udskrift af sø- & handelsrettens dombog ____________ dom afsagt den 15. juni 2012 t-9-07 bioporto diagnostics a/s (advokat morten bruus) mod phadia a/s (advokat peter-ulrik plesner) indledning og påstande bioporto diagnostics a/s (tidligere antibodyshop a/s, i det følgende bioporto) er en biotek- nologisk virksomhed, der beskæftiger sig med forskning, udvikling, produktion og markeds- føring af diagnostiske tests særligt til humane sygdomme. bioporto har blandt andet udvik- let to tests, ngal elisa kit (kit 036) og ngal rapid elisa kit (kit 037), som kan måle indholdet af proteinet ngal (neutrophil gelatinase-associeret lipocalin) i en urin-, plasma -2- eller serumprøve. kit 036 er ifølge produktbladet (bilag

  1. a)kun til forskningsbrug. kit 037 er ifølge produktbladet (bilag
  2. b)beregnet til diagnose af akut nyreskade. phadia ab (tidligere pharmacia ab, i det følgende phadia) beskæftiger sig med forsk- ning, produktion og markedsføring af diagnostiske testsystemer inden for allergi og syg- domme relateret til immunforsvaret. den 22. maj 2001 fik phadia udstedt europæisk patent nr. 0 756 708, som siden blev va- lideret som dansk patent nr. dk/ep 0756 708 t3 (herefter omtalt som stridspatentet). ifølge patentskriftet angår opfindelsen anvendelse af proteinet humant neutrophil-lipocalin (hnl) som en diagnostisk markør for humane sygdomme, især til diagnose i forbindelse med in- flammation, som kan have bakteriel oprindelse. hnl og ngal er to navne for det samme protein. begge navne anvendes i det følgende. sagen vedrører spørgsmålet om, hvorvidt stridspatentet er helt eller delvist ugyldigt som følge af manglende nyhed og opfindelseshøjde, samt utilstrækkelig beskrivelse og i det omfang dette ikke er tilfældet, hvorvidt bioportos kit 036 og kit 037 krænker stridspaten- tet. bioporto har principalt nedlagt påstand om, at phadia tilpligtes at anerkende, at europæisk patent nr. 0 756 708 valideret som dansk patent nr. dk/ep 0756 708 t3 er ugyldigt i dan- mark, subsidiært at patentet er delvist ugyldigt i danmark, idet et eller flere af patentkravene 1-9 er helt eller delvist ugyldige. phadia har principalt nedlagt påstand om frifindelse og har nedlagt følgende subsidiære på- stande: subsidiært: frifindelse mod opretholdelse af stridspatentet med følgende hovedkrav: anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en di- agnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation og i overensstemmelse med kravsættet, bilag ao. -3- mere subsidiært: frifindelse mod opretholdelse af stridspatentet med følgende hovedkrav: anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en di- agnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterieinfek- tion, og i overensstemmelse med kravsættet, bilag ap. mest subsidiært: frifindelse mod opretholdelse af stridspatentet med følgende hovedkrav: anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en di- agnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterieinfek- tion kendetegnet ved, at hnl måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner i overensstemmelse med kravsættet, bilag as. phadia har endvidere nedlagt følgende selvstændige påstande: 1. det forbydes bioporto i danmark at udbyde ngal elisa kit (kit 036), jf. bilag a, og ngal rapid elisa kit (kit 037), jf. bilag b, begge til anvendelse her i landet, så længe dansk patent nr. dk/ep 0 756 708 t3 er i kraft. 2. bioporto tilpligtes at anerkende, at bioporto i henhold til patentlovens § 58 er forplig- tet til at betale vederlag og erstatning til phadia som følge af bioportos krænkelse af europæisk patent ep 0 756 708 valideret som dansk patent nr. dk/ep 0 756 708 t3. 3. bioporto tilpligtes til phadia at betale kr. 16.762,00 med tillæg af den til enhver tid gældende procesrente fra 18. december 2010 til betaling sker. bioporto har over for phadias selvstændige påstande påstået frifindelse. -4- oplysningerne i sagen det tekniske område – definition af nogle begreber. ngal/hnl er et protein, som findes i den type hvide blodlegemer, som kaldes neutrofile granulocytter eller blot neutrofiler. proteinet findes nærmere bestemt i neutrofilernes sekun- dære granula (også kaldet de specifikke granula), som også indeholder en række andre pro- teiner, bl.a. lactoferrin og ykl-40. neutrofiler spiller en vigtig rolle i kroppens immunfor- svar. inflammation er kroppens reaktion på en skadelig påvirkning af væv, f.eks. som følge af infektion, traumer, iltmangel (iskæmi), autoimmune sygdomme eller kemisk påvirkning. i forbindelse med en inflammation sker der bl.a. det, at de hvide blodlegemer, navnlig neutro- filerne, vandrer fra blodet ud i det beskadigede væv, hvor de fjerner de skadegørende ele- menter og døde celler, så en opheling kan gå i gang. proteiner består af en eller flere kæder af aminosyrer sammenbundet af bindinger. et protein, som består af en enkelt aminosyrekæde, der danner en funktionel enhed, er en mo- nomer. et protein, som består af to aminosyrekæder, der hver for sig kan udgøre en funktio- nel enhed, er en dimer. aminosyrernes rækkefølge – eller aminosyresekvensen – er bl.a. be- stemmende for et proteins egenskaber. hvis aminosyresekvensen er den samme for forskel- lige isolerede proteiner, betyder det, at proteinerne er identiske. proteiners vægt, molekyle- vægten, afhænger bl.a. af antallet af aminosyrer, som indgår i kæden/kæderne. molekyle- vægten måles i kilodalton, forkortet kd eller kda. stridspatentet det fremgår af patentskriftet, at patentansøgningen blev indleveret den 21. april 1995. paten- tet har prioritet fra den 21. april 1994, hvor der var indleveret en svensk patentansøgning. per venge er angivet som opfinder. den oprindelige patentansøgning var en international ansøgning, som bl.a. designerede et europæisk patent. ansøgningen blev siden videreført som en europæisk patentansøgning. de oprindelige patentkrav 1 og 2 var formuleret som følger: -5- ”1. the use of human neutrophil lipocalin (hnl) as a diagnostic marker for human diseases, in particular for the diagnosis of inflammation, such as inflammation caused by a bacteri- al infection. 2. the use according to claim 1, characterised in that hnl is measured and the found value is used to discriminate between bacterial and viral infections. <” under den indledende behandling af ansøgningen blev der udarbejdet en international search report, som angav fire artikler, som kunne have relevans ved vurderingen af patent- ansøgningen. af de fire artikler var det navnlig artiklen ”identification of neutrophil gelati- nase-associated lipocalin as a novel matrix protein of specific granules in human neu- trophils” af lars kjeldsen m.fl. offentliggjort i tidsskriftet blood, volume 83, no. 3, 1994 pp 799-807 (bilag 8), som blev anset for relevant ved vurderingen af det ansøgte patents nyhed og opfindelseshøjde. der blev efterfølgende udarbejdet en international preliminary examination report da- teret 30. juli 1996, hvoraf bl.a. fremgår: ”< the international search report referred to blood, vol. 83, 1994, pp 799-807, kjeldsen et al., as a document of particular relevance. kjeldsen et al. states that ngal (considered to be identical to hnl) is released only from fully activated neutrophils in vitro< ”along with reactive oxygen species and other bactericidal products.”. as it is well known that the activation of neutrophils is closely related to inflammatory events in the human body, the above cited statement and its reference to an elisa assay for ngal are considered to make the use of hnl as a general diagnostic marker for inflammation obvious to a person skilled in the art. claim 1 therefore lacks an inventive step. < the further three documents that were cited in the search report (blood, vol. 82, 1993, pp 3183- 3191, medline, nlm acc. no 94169380 and j biol. chem., vol. 268, 1993, pp 10425-32) all refer to ngal and its features. however, none of these documents appear to be of more relevance than that first cited. the use of hnl for discrimination between viral and bacterial infections according to claims 2-6, however, is novel and is considered to involve an inventive step to the extent the claims do refer to this use.” under den videre behandling af patentansøgningen skrev epo den 14. december 1999 bl.a. følgende: -6- ”1) the following documents (d1-d2) are referred to in this communication; the numbering will be adhered to in the rest of the procedure: d1: l. kjeldsen et al.

(1994)blood 83, 799-807 d2: l. kjeldsen et al.
(1993)j. biol. chem. 268, 10425-10432 2) the present application does not meet the requirements of art. 52
(4)epc. claims 1-6 relate to a diagnostic method which may be practised on the human body, which is not susceptible of industrial application. independent claim 1 should therefore be reformulated in order to specify that the method of the invention is to be carried out ”in vitro” (guidelines c iv 4.2). < 5) should the applicant overcome the objection raised in item 2 above, it would appear that the subject-matter of claim 1 is new and inventive within the sense of art. 54 and 56 epc. d1 discloses an enzyme-linked immunosorbent assay (elisa) for detecting the subcellular loca- lisation of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (ngal) based on the use of (rabbit) anti- ngal and biotinylated anti-gelatinase for capture and detection of antibodies< d2 discloses the isolation and primary structure of ngal. it also discloses the production and isolation of polyclonal (rabbit) antibodies specific for ngal< the subject-matter of claim 1 differs from the closest state of the art (d1) in that the substance lipocalin is used as a diagnostic marker for human diseases. the technical problem to be solved by the present invention was to set-up a diagnostic method, which allows infections of bacterial and viral origin to be distinguished. the solution proposed in claim 1 (and 2-6 as dependant thereon) can be considered inventive for the following reasons: none of the known prior art documents (d1-d2) even suggests the possibility to use the lipoca- lin level in a sample as an indication of a state of disease. furthermore, raised values of the lipocalin level in a blood sample appear to be specific for in- fections of bacterial origin (description, p. 13, l. 35-36) as a result of this, the method of claim 1 (and 2-6 as dependent thereon) can be used to discriminate between bacterial and viral infec- tions. 6) the applicant is requested to file new claims which take account of the above comments. when filing amended claims the applicant should at the same time bring the description into conformity with the amended claims<” på baggrund heraf ændrede patentansøgeren formuleringen af patentkravene, og patentet blev herefter udstedt. stridspatentets patentkrav er som følger: ”<
  1. anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme. -7-
  2. anvendelse ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at hnl anvendes til diagnose af in- flammation.
  3. anvendelse ifølge krav 2, k e n d e t e g n e t ved, at hnl anvendes til diagnose af in- flammation forårsaget af bakterieinfektion.
  4. anvendelse ifølge krav 1, 2 eller 3, k e n d e t e g n e t ved, at hnl måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner.
  5. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4, k e n d e t e g n e t ved, at hnl korreleres til sygdommen ved: (ii) måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres, og derefter (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) individer, idet et fun- det niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indikerer, at individet lider af en sygdom.
  6. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 5, k e n d e t e g n e t ved, at et niveau, som er højere end det normale niveau, tages som en indikation af, at individet lider af en in- flammation forårsaget af en bakteriel infektion.
  7. anvendelse ifølge krav 5 eller 6, k e n d e t e g n e t ved, at prøven er en blodprøve.
  8. anvendelse ifølge krav 5, 6 eller 7, k e n d e t e g n e t ved, at prøven er en plasma- eller en serumprøve eller bronchoalveolar væske.
  9. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 8, k e n d e t e g n e t ved, at hnl-niveauet må- les ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospecifik af- finitet. <” af patentskriftet fremgår endvidere: ”< teknisk område og baggrund den foreliggende opfindelse angår anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) som en diagnostisk markør, især til diagnose i forbindelse med inflammation, som kan have bakteriel oprindelse. bestemmelsen af hnl-niveauet i en prøve fra en patient hjælper med til at skelne mellem bakteriel og viral infektion. hovedfunktionen af humane neutrophiler er at fornemme, nærme sig og ødelægge inva- derende mikroorganismer, især pyogene bakterier. invaderende mikroorganismer forårsager degranulering og exocytose af forskellige granulaproteiner fra neutrophiler (henson, j. im- munol. 107
(1971)1535-46). bestemmelsen af granula-proteinerne frigivet fra neutrophiler har længe været anvendt som indikatorer for neutrophilaktivering ved infektioner og inflam- -8- mation (schmekel et al., inflam. 14
(1990)447-54; og lash et al., blood 61
(1983)885-8). c- reaktivt protein (crp) er en reaktant for den akutte fase produceret i leveren, og målingen heraf har været anvendt ved den tidlige diagnose af bakterieinfektioner. kjeldsen et al., j. biol. chem. 268
(1993)10425-10432 beskriver isoleringen og den primære struktur af gelatinaseforbundet neutrophil-lipocalin (ngal) og produktion og isolering af polyklonale (kanin)-antistoffer, der er specifikke for ngal. kjeldsen et al., blood 83
(1994)799-807 beskriver en enzymbundet immunosorbentassay (eli- sa) til bestemmelse af den subcellulære lokalisering af ngal. til assayen anvendes specifikke (kanin)-anti-ngal-antistoffer til indfangning af ngal og biotinyleret anti-ngal-antistof og avidinperoxidase til påvisningen. de heri viste resultater indikerer en sekvensidentitet mellem hnl og humant 24 kd neutrophil-n-formyl-peptid-bindingsprotein, 25 kd α-2-mikroglobulinbeslægtet pro- tein(triebel et al., febs lett. 314
(1992)386-) og gelatinaseforbundet neutrophil- lipocalin(ngal) (kjeldsen et al., t. biol. chem. 268
(1993)10425-). den indledende isolering af hnl er blevet publiceret (venge et al., j. leukocyte biol. supplement i
(1990)28). under priori- tetsåret er den fuldstændige oprensning/karakterisering og assay af humant neutrophil- lipocalin blevet publiceret (xu et al., scand. j. lab. invest. 54
(1994)365 -76 og xu et al., j. im- munol. meth. 171
(1994)245-52). formål med opfindelsen der eksisterer et behov for nye diagnostiske markører til bakterieinfektioner og markører, som skelner bakterieinfektioner fra virusinfektioner. der eksisterer ligeledes et behov for markører og fremgangsmåder, som tilvejebringer forbedrede specificiteter for denne type diagnoser. den foreliggende opfindelse tilvejebringer midler, som opfylder disse behov. opfindelsen det har nu overraskende vist sig, at hnl hidrører specifikt fra neutrophiler, hvorfra det frigives i forøgede mængder, når neutrophiler aktiveres, f.eks. i forbindelse med inflammation. inflammatoriske tilstande vil blive reflekteret i forøgede niveauer, medens en sænket neu- trophil-aktivitet vil blive reflekteret i subnormale niveauer. i sit bredeste aspekt angår opfindelsen således anvendelsen af hnl ved diagnostiske in vitro- metoder som en diagnostisk markør for neutrophilaktivitet i en væskeprøve indeholdende neu- trophiler. den anvendte fremgangsmåde omfatter fortrinsvis trinnene: (
  1. i)måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnostice- res og derefter (
  2. ii)sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt n iveau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske individer (normale individer). såfremt det fundne niveau er højere eller lavere end det normale niveau, er dette en indikation -9- af, at individet lider af en sygdom. et forøget niveau vil indikere inflammation, som for det me- ste forårsages af en infektion, der igen med stor sandsynlighed er af bakteriel oprindelse, for- trinsvis med udelukkelse af virusinfektioner< det er vigtigt at være i stand til at differentiere mellem bakterielle og vitale infektioner for at bestemme den korrekte behandling, f.eks. under astmatiske forværringer. < målingen af hnl kan i princippet udføres ved en hvilken som helst metode, som tilvejebringer den tilfredsstillende sensitivitet, præcision, specificitet etc. som angivet i det eksperimentelle af- snit menes det imidlertid, at immunoassays er de mest foretrukne metoder. immunoassays omfatter, at man bringer den prøve, som mistænkes for at indeholde et unormalt hnl-niveau, i kontakt med et antistof, der er specifikt for hnl (anti-hnl-antistof) i et assaymedium under betingelser, som muliggør dannelse af et immunkompleks omfattende hnl og anti-hnl-antistoffet. det dannede kompleks bestemmes herefter ved per se kendte metoder til opnåelse af et kvantitativt eller kvalitativt mål for hnl-niveauet i assaymediet, der igen er et mål for hnl-niveauet i prøven<. fagmanden inden for området er i stand til at udvælge de passende immunoassayprotokol- ler, f.eks. homogene eller heterogene varianter, rækkefølgen og typen af tilsætnings- og inkuba- tionstrin etc<. kanin-anti-hnl-antistoffer er hidtil ukendte bortset fra polyklonale varianter (j. biol. chem. 268
(1993)10425-10432). anti-hnl-antistoffer, som er nyttige til at differentiere bakteri- elle infektioner fra virale infektioner, er alle anti-hnl-antistoffer, der omfatter pat- tedyrsantistoffer fra mus, rotte, hund, menneske, kat, ko, får etc. og krybdyrs- og fjerkræs- antistoffer (f.eks. fra salamander, kylling eller undulater). der kan anvendes sædvanlige tek- nikker til fremstilling af antistoffer (polyklonale, monoklonale og rekombinante meto der). < eksperimentelt afsnit isolering og oprensning af humant neutrophfil-lipocalin (hnl) isolering af granula granula blev fremstillet ud fra "buffy coat" af granulocytter fra normalt humant blod< chromatografiske procedurer: de koncentrerede granulaproteiner blev underkastet gelfiltr eringschromatografi på sephadex® g-75 søjle (pharmacia biotech ab, uppsala, sverige), se figur 1. proteintoppene i chromatogrammet blev samlet som angivet i figuren (puljerne 1, 2, 3 og 4) og koncentreret ved anvendelse af et ym-10-filter. hver af puljerne såvel som granulaekstrakten blev underkastet analytisk agaroseelektroforese på oprenset agarose som beskrevet tidli gere (olsson et al., blood 44
(1974)235-; og johansson, j. clin. lab. invest. 29 suppl.
(1974)124-). proteinerne fra den tredje og fjerde pulje blev underkastet ionbytningschromatografi ved hjælp af fplc® (pharmacia biotech ab, sverige) under anvendelse af en stærk kationbytter mono-s i en for- - 10 - pakket søjle med proteiner fremkommende i tre toppe (a, b og c). se figur 2. endelig blev mid- deltoppen (b) underkastet gelfiltreringschromatografi på en superose® 12 hr-søjle ved hjælp af fplc® med kun en enkelt top forekommende i chromatogrammet (figur 3). analyse ved sds-page: natriumdodecylsulfatpolyacrylamidelektroforese (sds-page) blev udført i overensstem- melse med laemmli (nature 220
(1970)680-) på 15% polyacrylamid. både ureducerede og reducerede prøver (behandling med 12 mm dithiotreitol ved 95°c i 7 minutter) blev under- kastet elektroforese. ureducerede prøver blev behandlet under de samme betingelser som reducerede prøver bortset fra udeladelsen af dithiotreitol. proteiner blev visualiseret ved sølv- farvning. de sølvfarvede geler illustrerede, at proteinet var oprenset til tilsyneladende homoge- nitet og havde en molekylvægt på ca. 45 kd i den ureducerede tilstand og 24 kd i den reduce- rede tilstand. disse data angav, at proteinet var opbygget af to tilsyneladende identiske kæder (underenheder), som også var i overensstemmelse med data opnået ved chromatofokusering og isoelektrisk fokusering. diverse: proteinaseinhibitorerne phenylmethylsulfonylfluorid (pmsf) (100 µg/ml) og sojabø n- netrypsininhibitor (sbtt) (100 µg/m1) blev sat til alle puffere fra homogeniseringstrinnet til den første ionbytningschromatografi. det isoelektriske punkt for det isolerede hnl var ca. ph-værdi 8,40 (ikke vist) som bestemt ved isoelektrisk fokusering på ampholine® pag-plade (ph-værdi 3,5-9,5) på en mul- tiphor® ii-enhed (pharmacia biotech ab, sverige) med coomassie-blå-farvning. < aminosyreanalyse: automatiseret aminosyresekvensanalyse (wilhelm et al., j. biol. che' 1. 264
(1989)17213-) blev udført med et abi 477a-aminosyresekventeringsapparat udstyret med en on-line pth- analysator (applied biosystems, usa)<. den n-terminale aminosyresekvens og fire trypsinfragmenter omfattende 62 aminosyrer af hnl blev analyseret. resultatet angav en sekvensidentitet med humant 24 kd neutrophil-n- formyl-peptidbindingsprotein, 25 kd alfa-2-mikroglobulin-beslægtet protein (triebel et al., febs lett. 314
(1992)386-) og gelatinaseforbundet neutrophil-lipocalin (ngal) (kjeldsen et al., j. biol. chem. 268
(1993)10425-). de sidstnævnte to proteiner blev for nyligt identificeret af to andre grupper, som viste, at proteinet var covalent forbundet med gelatinasedannende 125 eller 135 kd heterodimert kompleks (triebel et al., febs lett. 314
(1992)386-; og kjeldsen et al., j. biol. chem. 268
(1993)10425-). det antages, at et 140 kd bånd påvist ved den foreliggende im- munoblotting af den ikke-reducerede post-nukleare supernatant repræsenterer heterodimeren af hnl med gelatinase. humant 24 kd neutrophil-n-formyl-peptidbinclingsprotein, 25 kd al- fa-2-mikroglobulin-beslægtet protein, gelatinaseforbundet neutrophil-lipocalin og det forelig- gende hnl er sandsynligvis identiske proteiner. < f. normale hnl-niveauer i kredsløbet: de normale hnl-niveauer i serum og plasma var henholdsvis 78,40,± 23,70 µg/1 (±
  1. sd)(område - 11 - 37,95-190,87 µg/1) og 50,65±11,43 µg/l (±
  2. sd)(område 30,51 -105,80 µg/1). der var ingen køns- og aldersforskelle, og serumniveauerne var signifikant højere end plasma-niveauerne (p < 0,001), men godt korrelerede (r=0,684, p < 0,001). g. patientundersøgelse: patientgruppen bestod af 61 patienter, 31 kvinder og 30 mænd med en alder fra 7 til 86, gen- nemsnitsalder 47, og med klinisk diagnosticerede akutte bakterie- eller virusinfektioner. i grup- pen på 34 patienter med bakterieinfektioner havde 16 pneumonia, 1 pleuritis, 10 akutte infekti- oner i øvre urinrør, 5 bakteriel enteritis, 3 tonsillitis, 2 infektioner i blød hud og 2 sepsis. blodprøverne på dag 0 blev taget før igangsætning af antibiotikumbehandling og derefter hver dag på hinanden følgende dage. i de 26 patienter med akutte virusinfektioner havde 5 influenza a, 1 influenza b, 3 mæslinger, 5 viral meningitis, 4 almindelig forkølelse, 3 akut mononukleose, 1 varicellae, 1 rvs-infektion og 1 viral gastroenteritis. blodprøverne blev taget inden for en til 24 timer efter indlæggelse på hospitalet (både indlagte patienter og dagpatienter). alle pa- tienter i undersøgelsen havde mere end 38°c i feber ved indlæggelsen og ingen patient fik immunoundertrykkende behandling eller havde immunoundertrykkende sygdom. patienter, som havde både en verificeret bakteriel og viral infektion blev udelukket, ligesom dem, i hvilke der ikke kunne fastlægges nogen konklusion vedrørende klinisk eller laboratoriemæssig diag- nose. patienter med to positive bakteriekulturer blev inkluderet. bakteriediagnoserne blev fastlagt ved klinisk undersøgelse og/eller positive kulturer i blod, væske og afføring, hals, biopsi og sår. virusdiagnoserne blev bekræftet ved serologi (fire ganges antifstofforøgelse eller igm - positiv), virusisolering eller ved immunofluorescensdetektion af virusantigen eller kliniske tegn, historie og negative kulturer for patogene bakterier. analyse af c-reaktivt protein (crp) blev udført ved immunonephelometri ved rutineafdelingen for klinisk kemi. h. resultat af patientundersøgelsen: sera og plasma fra patienter, som var akut inficerede med bakterier eller vira, blev målt for hnl. hnl-koncentrationerne i sera og plasma fra patienter inficeret af vira og bakterier (før behandlingen) var henholdsvis 93,78±45,30 µg/l (±
  3. sd)og 404,14±355,02 µg/l (±
  4. sd)i serum og 47,81±18,18 µg/1 (±
  5. sd)og 145,46±194,32 µg/l (±
  6. sd)i plasma. forøgede niveauer blev fundet i sera og plasma fra patienter inficeret af bakterier, men ikke af vira. crp-koncentrationerne i sera fra patienter inficeret af vira og bakterier var henholdsvis 36,5±32,6 mg/1 (±
  7. sd)og 155,0±123,4 mg/1 (+sd), og der var en signifikant forskel, p < 0,001. hnl-niveauet i sera var signifikant korreleret med niveauet i plasma. fire patienter blev fulgt i tre dage til kemisk undersøgelse under behandlingen. deres niveau faldt gradvis. sensitiviteten, specificiteten og forudsigelighedsværdien af positiv og negativ test af de indivi- duelle bestemmelser af crp og hnl er givet i tabellen. det optimale afskæringsniveau for crp syntes at være ved 50 mg/l. ved dette niveau er for- udsigelsesværdierne omkring 80%. for hnl var det optimale niveau 155 µg/1 med en positiv forudsigelsesværdi på 98% og en negativ forudsigelsesværdi på 89%. diskussion af resultatet - 12 - de signifikant forøgede niveauer fundet i sera og plasma fra patienter inficeret af bakterier illu- strerer værdien af hnl-niveau som en tidlig indikator for bakterieinfektioner. efter behandling med de passende antibiotika faldt hnl-niveauerne. den kinetiske under- søgelse viser, at hnl-bestemmelsen kan være nyttig til at overvåge virkningerne af be- handlingen. hnl-niveauerne i sera og plasma steg ikke under virusinfektioner. hnl-niveauet kunne derfor være nyttigt til at skelne mellem virus- og bakterieinfektioner. for at skelne mel- lem patienter med virus- og bakterieinfektioner blev tre afskæringsværdier på 190 µg/1, 155 µg/l og 100 µg/l testet for hnl. afskæringsværdien på 190 µg/1, som er den øvre grænse for normalt serum-hnl-niveau, gav den højeste sensitivitet men laveste specificitet, og 100 µg/l, det norma- le middel-serumniveau plus en sd, gav den laveste sensitivitet og en høj specificitet. når afskæ- ringsværdien blev sat til 155 µg/l, det normale middelserumniveau plus omkring tre sd, opnåedes en sensitivitet på 92% og en specificitet på 96%. de normale serum-hnl- niveauer varierer fra 37,95 til 190,87 µg/l (middelværdi = 78,40±23,70 µg/1, n=100), bortset fra i et individ var alle hnl-niveauer i normale sera under 155,00 µg/l. af 34 serumprøver i bakte- rieinfektioner var 33 serum-hnl-niveauer over 155,00 µg/1 med en undtagelse (denne patient, som havde et niveau på 43,00 µg/l, hvilket var meget lavere end det normale middel-serum- hnl-niveau, blev diagnosticeret som pleuritis). forklaringen på dette kunne være en delvis hnl-deficiens i neutrofil-granula. blandt 26 serumprøver fra patienter med virusinfektioner var tre serum-hnl-niveauer over 155,00 µg/l. en af disse patienter med mæslinger kunne have været superinficeret med en bakterieinfektion, eftersom niveauet af hvide blodlegemer (wbc) og crp også var kraftigt forhøjede. sammenlignet med crp var målingen af hnl i serum bedre til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner. for at opnå en sensitivitet med crp, som nærmede sig hnl, skulle afskæ- ringsværdien således være 100 mg/1. ved dette niveau var specificiteten imidlertid klart uac- ceptabel. i præliminære forsøg har vi fundet subnorrnale hnl-niveauer i individer, som lider af lever- sygdomme og i knoglemarvstransplanterede patienter. i sidstnævnte tilfælde nåede hnl- niveauet normale niveauer, såfremt transplantatet blev accepteret. tabel: sensitivitet, specificitet og forudsigelsesværdi for en positiv og en negativ test for crp og hnl i skelnen mellem akutte virus- og bakterieinfektioner. bestemmel- afskæ- sen. spec. forudsig. p. forudsig. se ringsværdi n* >100 92 67 63 94 crp (mg/1) >50 84 78 82 81 >20 60 82 95 27 >10 59 100 100 16 >190 97 81 82 96 hnl (mg/1) - 13 - >155 92 96 98 89 >100 79 95 97 67 * sen. = sensitivitet; spec. = specificitet, forudsig. p = forudsigelsesværdi for en positiv test; forudsig. n = forudsigelsesværdi for en negativ test. <” phadia har i tilknytning til de subsidiære påstande formuleret følgende alternative patent- krav: ”patentkrav (bilag
  8. ao)1. anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnosiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation. 2. anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hnl anvendes til diagnose af inflammation forårsaget af bakterieinfektion. 3. anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at hnl måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner. 4. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at hnl korreleres til syg- dommen ved: (
  9. ii)måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres, og derefter (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) indivi der, idet et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indikerer, at individet lider af en sygdom. 5. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at et niveau, som er høje- re end det normale niveau, tages som en indikation af, at individet lider af en inflammation for- årsaget af en bakteriel infektion. 6. anvendelse ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at prøven er en blodprøve. 7. anvendelse ifølge krav 4, 5 eller 6, kendetegnet ved, at prøven er en plasma- eller en serumprøve eller bronchoalveolar væske. 8. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 7, kendetegnet ved, at hnl-niveauet måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospeci- fik affinitet.” ” patentkrav (bilag
  10. ap)- 14 - 1. anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en di- agnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterieinfekti- on. 2. anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hnl måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner. 3. anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at hnl korreleres til sygdommen ved: (
  11. ii)måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres, og derefter (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) individer, idet et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indikerer, at indivi- det lider af en sygdom. 4. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at et niveau, som er højere end det normale niveau, tages som en indikation af, at individet lider af en inflammation forårsaget af en bakteriel infektion. 5. anvendelse ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at prøven er en blodprøve. 6. anvendelse ifølge krav 3, 4 eller 5, kendetegnet ved, at prøven er en plasma- eller en serumprøve eller bronchoalveolar væske. 7. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6, kendetegnet ved, at hnl-niveauet måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospeci- fik affinitet.” ”patentkrav (bilag
  12. as)1. anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterie- infektion kendetegnet ved, at hnl måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner. 2. anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hnl korreleres til sygdommen ved: (
  13. ii)måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diag - nosticeres, og derefter (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt ni- veau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) indi vider, idet et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indike rer, at in- dividet lider af en sygdom. 3. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 eller 2, kendetegnet ved, at et niveau, som er højere end det normale niveau, tages som en indikation af, at in dividet lider af en in- - 15 - flammation forårsaget af en bakteriel infektion. 4. anvendelse ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at prø ven er en blod prøve. 5. anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4, kendetegnet ved at prøven er en plasma- eller en serumprøve eller bronchoalveolar væske. 6. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at hnl-niveauet måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospeci- fik affinitet.” almindeligt tilgængelig viden inden for det tekniske område forud for prioritetsdagen. allen m.fl. beskrev i artiklen ”identification of a human neutrophil protein of m 24 000 that binds n-formyl peptides: co-sedimentation with specific granules”(bilag 4) udgivet i 1989 i tidsskriftet biochim biophys acta 991:123-133, hvordan han havde identificeret et protein på 24 kd. i artiklen var bl.a. gengivet aminosyresekvensen for proteinet. per venge m.fl. fik i 1990 publiceret et såkaldt abstract (bilag 10) i the journal of leu- kocyte biol. med følgende indhold: ”the 40-kd protein. a new protein isolated from the secondary granules of human neutro- phils. per venge, marie carlson, kjeld fredens, rodolfo garcia. dept. of clinical chemistry, university hospital, uppsala, sweden, dept. of neuroanatomy, university of århus, denmark, and university college hospital, london, uk. the neutrophil contains in its granules a number of proteins some of which have been characte- rized in detail such as cathepsin g, elastase, myeloperoxidase, lactoferrin etc. upon separation of granules from normal human neutrophils it has become quite obvious from sds-pag- electrophoresis of extracted granule material that the secondary granules in addition to lactofer- rin contain a number of hitherto unidentified proteins. one of the major secondary granule pro- teins is a 40 kd protein. the characteristics of this protein is described in this communication. methods: granules were obtained from normal human buffy coat cells. purification of the 40 kd-protein was accomplished by a combination of gelfiltration and ion-exchange chromatogra- phy using the fplc-system. polyclonal antibodies were raised in rabbits. a specific double an- tibody radioimmunoassay was developed. immunohistochemical staining of cells was made us- ing the pap-technique. results: the 40 kd-protein was purified to homogeneity. after reduction one major band was found at 25 kd. the protein was made up by three isoproteins with sligthly different ip. the specific neutrophil origin was confirmed by immunohistochemical staining of blood cells and the localization to the secondary granule population of neutrophils by radioimmunoassay of separated granules. the n-terminal amino-acid sequence showed no homologies to known pro- teins. conclusion: the 40-kd protein is a two-chain protein specifically localized to the secondary granules of human neutrophils. its function is presently unknown.” - 16 - i november 1993 fik lars kjeldsen, borregaard m.fl. udgivet artiklen ”structural and func- tional heterogeneity among peroxidase-negative granules in human neutrophils: identifi- cation of a distinct gelatinase-containing granule subset by combined immunocytochemi- stry and subcellular fractionation” (bilag 6) i tidsskriftet blood vol. 82 p. 3183-3191. af in- dledningen til artiklen fremgår bl.a.: ” the existence of separate gelatinase granules in human neutrophils has been a matter of de- bate in recent years. we have demonstrated that the 135-kd form of neutrophil gelatinase is a complex of 92-kd gelatinase and a novel 25-kd protein termed neutrophil gelatinase-associated lipocalin (ngal) that, in addition to being complexed with part of the gelatinase, is localized in free form in peroxidase-negative specific granules< all granules labeling for lactoferrin are de- fined as specific granules<” i januar 1994 fik per venge udgivet artiklen ”soluble markers of allergic inflammation” (bi- lag 9) i tidsskriftet allergy, 49, p. 1-8. af artiklen fremgår bl.a.: ”< the advantages of such markers are quite obvious in the clinical management of patients with inflammatory disease, but they are most obvious in the management of those diseases for which no objective measures of inflammatory activity are available. < neutrophil markers the neutrophil granulocyte contains several granule proteins, which are secreted in the extra- cellular environment and may therefore serve as markers of neutrophil activity in vivo (table 2). these proteins are contained in different subpopulations of granules and may therefore reflect sligthly different aspects of neutrophil activation. thus, the secondary granule proteins are re- leased much more readily and as a response to much lower secretagogue concentrations than the primary granules and their proteins< table 2 some neutrophil granule proteins _________________________________________________________________________________ primary granules cathepsin g elastase proteinase 3 defensins myeloperoxidase (mpo) azurocidin lysozyme secondary granules lactoferrin - 17 - 40-kda protein gelatinase <as a marker of secondary granule secretion, lactoferrin has been used in several studies. lac- toferrin is an even more sensitive marker of neutrophil activation than any of the primary gra- nule proteins. however, lactoferrin suffers from the drawback that measurements are unsuitable in materials other than blood, since lactoferrin, in addition, is produced by most exo- crine glands. to circumvent this problem, we have recently purified a new protein from the secondary granules of human neutrophils; i.e. the 40-kda protein, which seems to be entirely specific to the neutrophil (xu & venge, submitted). in preliminary clinical studies the 40-kda protein showed results very similar to those of lactoferrin in blood. the 40-kda protein may therefore be an ideal marker of neutrophil activation in any biologic material from man. measurements of mpo in local fluid from the lung and from the nose of patients with al- lergy have shown variable levels with no clear relation to the clinical situation of the patients. overall, the levels are higher the higher in the respiratory tract they are measured. the highest levels are seen in the nose. when measured in the blood of asthmatic patients, the levels of mpo seemed unaltered except in patients who have experienced som kind of infection (formgren & venge, unpublished). these data have led to the conclusion that the neutrophil is not a major factor in allergic inflammation and that the measurement of these markers is of val- ue only in the detection of concurrent infections<.” i februar 1994 fik lars kjeldsen, borregaard m.fl. udgivet artiklen ”identification of neutro- phil gelatinase-associated lipocalin as a novel matrix protein of specific granules in hu- man neutrophils ” (bilag 8) i tidsskriftet blood, vol. 83, pp. 799-807. af artiklen fremgår bl.a.: ”< the distribution profile of ngal was found to colocalize strictly with the distribution pro- file of lactoferrin. this was confirmed by immunogold double-labeling of frozen thin sections of neutrophils that showed a high degree of colocalization of ngal and lactoferrin, and by exocy- tosis experiments, which showed lactoferrin, vitamin b 12-binding protein, and ngal to be simi- larly released upon stimulation. therefore, ngal is a novel matrix protein of specific granules and thus partly segregated from gelatinase, the major part of which is located in a separate compartment, the gelatinase granules< < to address this subject, we purified neutrophil gelatinase and found that the pure protein is in part covalently complexed with a novel 25-kd protein. this protein was purified and its ami- no acid sequence determined. we have named the protein neutrophil gelatinase-associated li- pocalin (ngal)< ngal can be purified in both at monomeric and dimeric form. furthermore, western blotting of a postnuclear supernatant of neutrophils, electrophoresed under nonreducing condi- tions, showed that ngal exists mainly in forms not associated with gelatinase, namely as the monomeric and homodimeric forms in addition to a 68-kd form. the nature of the 68-kd form is yet unknown< ngal elisa. ngal was assayed by an elisa using 96-well flat bottom immunoplates (nunc, roskilde, denmark). the plates were coated overnight with anti-ngal antibo- dies<additional binding sites were blocked by incubation<samples were then applied, fol- lowed by addition of biotinylated anti-ngal antibody diluted<all incubations were per- formed in 100 µl/well for 1 hour unless stated otherwise. color was developed during a 30- minute incubation<the plates were washed three times in washing buffer< between all steps. - 18 - an additional wash in sodium phosphate citric acid buffer was included before color develop- ment<a standard of purified monomeric ngal ranging from 0.086 to 5.5 ng/ml was used< all steps were performed at room temperature. < discussion we have developed an elisa for ngal, which is specific, sensitive and reproducible. this as- say has enabled us to determine the subcellular localization of ngal in human neutrophils. we found that ngal colocalizes completely with lactoferrin when measured in subcellular frac- tions. double-labeling immunogold electron microscopy also indicated that ngal is a compo- nent of specific granules, because ngal mainly colocalized with lactoferrin< the release of ngal induced by a variety of stimuli was similar to the release of lactoferrin and vitamin b 12- binding protein, and we therefore conclude that ngal is a novel matrix protein of specific gra- nules. allen et al have previously published the amino-terminal amino acid sequence of a 24-kd protein, which was shown to bind a radioiodinated photoactivatable derivative of fmlpk. the 23 amino acids reported correspond to residues number 4 to 27 in the sequence af ngal, and thus, the 24-kd protein is identical to ngal<” bioportos ngal elisa kits – kit 036 og kit 037 af produktbladet fra marts 2006 for kit 036 (bilag
  14. a)fremgår bl.a.: ”intended use for the in vitro determination of human ngal in tissue fluids (e.g. plasma, serum or urine) tis- sue extracts or culture media. for research use only. introduction < ngal was originally isolated from the supernatant of activated human neutrophils, but it is also expressed at a low level in other human tissues including the kidney, prostate and epi- thella of the respiratory and alimentary tracts. it is strongly expressed in adenomas and in- flamed epithella of the bowel, adenocarcinomas af the breast, and urothelial carcinomas< ngal in inflammation/infection. ngal is released from the secondary granules of ac- tivated neutrophils and plasma levels rise in inflammatory or infective conditions, especially in bacterial infections. thus the level of ngal in plasma or serum has been proposed as a marker of infection. however, as levels of ngal may also be raised in neoplastic conditions and renal disorders independently of any infective process, this proposed application should be treated with caution. ngal may also be raised in infections in patients with an uncountably low num- ber of neutrophils due to leukemia or treated leukemia, showing that the source of the raised ngal in infections is not only the neutrophils. indeed, serum ngal levels correlate very poor- ly with the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflammation (an- tibodyshop data). < ngal and the kidney< the results for renal ischemia-reperfusion injury were subse- quently confirmed and extended to nephrotoxic agents. it has been suggested that urinary ngal levels may serve as an early marker for ischemic renal injury in children after cardiopulmonary bypass< - 19 - ngal as a potential diagnostic marker. the finding of a raised urinary or plasma level of ngal cannot be independently diagnostic of any single pathology. as stated above, a varie- ty of independent pathologies are associated with raised levels of urinary or plasma ngal. for this reason the present kit is presented for research use only. < precautions for in vitro research use only <” af produktbladet for kit 037 fra september 2006 (bilag
  15. b)fremgår bl.a.: ”please read these instructions carefully intended use for the in vitro determination of human ngal in urine, plasma or serum as a marker of acute renal injury which may lead to acute renal failure. < ngal and the kidney< however, the use of urinary ngal as a marker for these condi- tions is subject to the proviso that other concurrent conditions that are independently associated with raised ngal levels must be taken into account. ngal in inflammation/infection. ngal is released from the secondary granules of ac- tivated neutrophils and plasma levels rise in inflammatory or infective conditions, especially in bacterial infections. thus the level of ngal in plasma or serum has been proposed as a marker of infection. however, as levels of ngal may also be raised in neoplastic conditions and renal disorders independently of any infective process, this proposed application should be treated with caution. ngal may also be raised in infections in patients with an uncountably low num- ber of neutrophils due to leukemia or treated leukemia, showing that the source of the raised ngal in infections is not only the neutrophils. indeed, serum ngal levels correlate very poor- ly with the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflammation (an- tibodyshop data). < precautions for in vitro diagnostic use only … interpretation of results the finding of a raised urinary, plasma or serum level of ngal cannot be independently diag- nostic of any single pathology. as stated in the introduction, a variety of independent patholo- gies are associated with raised levels of urinary or plasma ngal. physicians must interpret the significance of any raised ngal level in the light of each patient’s clinical features. <” spørgsmålet om frigivelsen af ngal/hnl i forbindelse med akut nyreskade og om neutro- filers rolle ved akut nyreskade er bleve behandlet i en række videnskabelige artikler, bl.a. i ”α-melanocyte-stimulating hormone protects against renal injury af ischemia in mice an rats”, hsi chiao m.fl. clin. invest. 1997 (bilag ag), ”the inflammatory cascade in acute ischemic renal failure”, okusa, nephron 2002 feb. 90
(2), 133-138 (bilag n), ”identification of - 20 - neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury”, mishra m.fl., j. am soc nephrol 14: 2534-2543
(2003)(bilag 32) og ”compart- mentalization of neutrophils in the kidney and lung following acute ischemic kidney injury”, alaa s. awas m.fl., kidney international
(2009)75, side 689-698(bilag ad). bioporto har oplyst, at salget af kit 036 og kit 037 til danske kunder har ud- gjort følgende i danske kroner: 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 total ngal 0 0 2.295,00 0 0 125.206,00 137.735,00 5.175,00 27.600,00 298.011,00 elisa kit 036 rapid 0 0 0 0 0 0 0 37.230,00 0 37.230,00 ngal elisa kit 037 syn og skøn der har været udmeldt syn og skøn, og skønsmændene kim theilgaard-mönch og anne schouboe har afgivet skønserklæring af
  1. oktober 2009 og supplerende skønserklæring af
  2. september
  3. af skønserklæringen fremgår følgende: ”sagsøgers skønsspørgsmål spørgsmål 1 skønsmændene bedes bekræfte, at 1.1 artiklen af p. venge: ”soluble markers of allergic inflammation” (bilag 9) omtaler det 40- kda protein (”the 40-kda protein”), som er specifikt for neutrofiler; svar 1.1 skønsmændene kan bekræfte, at artiklen af p. venge: ”soluble markers of allergic inflammati- on” (bilag 9) omtaler et 40-kda protein (”the 40-kda protein”), som er lokaliseret i de sekundæ- re granula og ser ud til at være specifikt for neutrofile; 1.2 artiklen af p. venge et al: ”the 40-kd protein. a new protein isolated from the secondary granules of human neutrophils” (bilag 10) omtaler et 40-kda protein specifikt for neutrofiler; svar 1.2 - 21 - skønsmændene kan bekræfte, at artiklen af p. venge et al: ”the 40-kd protein. a new protein isolated from the secondary granules of human neutrophils” (bilag 10) omtaler et 40-kda pro- tein specifikt lokaliseret til humane neutrofiles sekundære granula; 1.3 det i stridspatentet (bilag 2) omtalte protein hnl er identisk med det i artiklen af p. ven- ge et al: ”the 40-kd protein. a new protein isolated from the secondary granules of human neu- trophils” (bilag 10) anførte protein. svar 1.3 skønsmændene finder, at det er højst sandsynligt, at “the 40 kda protein” i bilag i 10 er iden- tisk med det i bilag 2 omtalte protein hnl, da begge proteiner er lokaliseret i humane neutrofi- les sekundære granula og stort set har samme størrelse i ureduceret tilstand, men frem for alt i reduceret tilstand består af 2 identiske proteinkæder på ca. 25kd. at disse kæder er identiske fremgår af det faktum, at der efter reduktion findes ét stort bånd ved 25 kd (bilag 10) og næv- nes eksplicit i bilag 2, side 8, linie 5-
  4. spørgsmål 2 skønsmændene bedes vurdere om en fagmand naturligt ville opfatte, at det protein som omta- les som ”the 40-kd protein” eller ”the 40-kda protein”, det nye protein ”isolated from the se- condary granules of human neutrophils” i både artiklen af p. venge: ”soluble markers of aller- gic inflammation” (bilag 9) og artiklen af p. venge et al: ”the 40-kd protein. a new protein iso- lated from the secondary granules of human neutrophils” (bilag 10) er ét og samme protein. svar 2 bilag 9 er et review, som ikke viser nogle konklusive rå data, og bilag 10 er et tidligere publice- ret abstrakt. man henviser i reviewet (bilag 9) ikke til det tidligere i abstraktet (bilag 10) nævnte 40 kda protein, men derimod til en ”submitted” artikel. der er dog sandsynligt, at en fagmand ville konkludere, at det drejer sig om samme 40 kda pro- tein, da det er den samme forsker og det samme laboratorium, som beskriver at begge proteiner ligger i sekundære granula fra neutrofile granulocytter og har samme størrelse i ureduceret til- stand. spørgsmål 3 3.1.skønsmændene bedes bekræfte, at forfatteren p. venge i artiklen ”soluble markers of allergic inflammation” (bilag 9) side 4,
  5. af- snit beskriver, at 40-kda proteinet kan være en ideel markør for neutrofil aktivering i menne- sker; svar 3.1 skønsmændene kan bekræfte, at forfatteren beskriver, at 40-kda proteinet kan være en ideel markør for neutrofil aktivering i mennesker, idet han henviser til ”preliminary clinical studies”. 3.2 forfatteren p. venge i artiklen ”soluble markers of allergic inflammation” (bilag 9) side 4, venstre spalte, linie 29-33 beskriver, at ”the 40-kda protein” kan være en markør for infektion. svar 3.2 forfatteren skriver, at de sekundære granulaproteiner lactoferrin og ”the 40 kda protein” er in vivo markører for neutrofil aktivering, samt at upublicerede data har ført til den konklusion, at den neutrofile ikke er en betydelig faktor i allergisk inflammation, og at målingen af disse mar- - 22 - kører kun er af værdi i detektion af samtidig infektion. i artiklens kontekst vil en fagmand kon- kludere, at ”the 40 kda protein” kan være en markør for infektion. spørgsmål 4 skønsmændene bedes bekræfte, at det bl.a. i henhold til artiklen “white blood cell and diffe- rential counts in acute respiratory viral and bacterial infections in children” (bilag 7) var kendt, at bakteriel infektion giver anledning til forøget antal granulocytter. svar 4 skønsmændene kan bekræfte, at det bl.a. i henhold til artiklen “white blood cell and differen- tial counts in acute respiratory viral and bacterial infections in children” (bilag 7) var kendt, at bakteriel infektion giver anledning til forøget antal granulocytter (i denne sammenhæng ens- betydende med neutrofile granulocytter, dvs. neutrofile). spørgsmål 5 skønsmændene bedes bekræfte, at 5.1 krav 1 i stridspatentet (bilag 2) omfatter anvendelsen af hnl i diagnostiske in vitro- metoder som markør for humane sygdomme; svar 5.1 skønsmændene kan bekræfte, at krav 1 i stridspatentet (bilag 2) omfatter anvendelsen af hnl i diagnostiske in vitro-metoder som markør for humane sygdomme. 5.2 krav 1 i stridspatentet (bilag 2) ikke er begrænset til specifikke humane sygdomme; svar 5.2 skønsmændene kan bekræfte, at krav 1 i stridspatentet (bilag 2) ikke er begrænset til specifikke humane sygdomme. 5.3 de på side 15 i stridspatentet (bilag 2) anførte virusinfektioner i et menneske er at betragte som humane sygdomme; svar 5.3 skønsmændene kan bekræfte, at de på side 15 i stridspatentet (bilag 2) anførte virusinfektioner i et menneske er at betragte som humane sygdomme. 5.4 der i henhold til stridspatent (bilag 2) side 14, linie 17-19 og bilag 2 side 16, linie 2-5 ikke kan skelnes med tilstrækkelig sikkerhed til diagnostisk anvendelse mellem hnl-niveauet hos en person med virusinfektion og normale hnl-niveauer i kredsløbet. svar 5.4 skønsmændene kan bekræfte, at der i henhold til stridspatentet (bilag 2) side 14, linie 17-19 og bilag 2 side 16, linie 2-5 ikke kan skelnes med tilstrækkelig sikkerhed til diagnostisk anvendelse mellem hnl-niveauet hos en person med virusinfektion og normale hnl-niveauer i kredslø- bet. spørgsmål 6 skønsmændene bedes bekræfte, at 6.1 ændringer i hnl-niveauet i stridspatentet (bilag 2) er målt i serum og plasma fra patien- ter; - 23 - svar 6.1 skønsmændene kan bekræfte, at ændringer i hnl-niveauet i stridspatentet (bilag 2) er målt i serum og plasma fra patienter. 6.2 der ikke er målt på ændringer i hnl-niveauet i bronchoalveolær skyllevæske i stridspa- tentet (bilag 2); svar 6.2 skønsmændene kan bekræfte, at der ikke er målt på ændringer i hnl-niveauet i bronchoalveo- lær skyllevæske i stridspatentet (bilag 2). 6.3 ændringer i hnl-niveauet i serum og plasma ikke nødvendigvis giver anledning til til- svarende ændring af hnl-niveau i bronchoalveolær skyllevæske. svar 6.3 skønsmændene kan bekræfte, at ændringer i hnl-niveauet i serum og plasma ikke nødven- digvis giver anledning til tilsvarende ændring af hnl-niveau i bronchoalveolær skyllevæske. spørgsmål 7 skønsmændene bedes bekræfte, at 7.1 plasma er den del af antikoaguleret blod der er tilbage, når blodcellerne fjernes ved cen- trifugering eller filtrering; svar 7.1 skønsmændene kan bekræfte, at plasma er den del af antikoaguleret blod, der er tilbage, når blodcellerne fjernes ved centrifugering eller filtrering. 7.2 serum er den flydende del af koaguleret blod, der er tilbage, når blodceller og protein- holdigt koagel fjernes ved fældning, evt. også ved centrifugering; svar 7.2 skønsmændene kan bekræfte, at serum er den flydende del af koaguleret blod, der er tilbage, når blodceller og proteinholdigt koagel fjernes ved fældning, evt. også ved centrifugering. 7.3 plasmaværdier målt i de i stridspatentet (bilag 2) nævnte tilfælde af bakterielle infektio- ner falder tættere på de angivne normalværdier end serumværdierne for samme tilfælde; svar 7.3 skønsmændene kan bekræfte, at plasmaværdier målt i de i stridspatentet (bilag 2) nævnte til- fælde af bakterielle infektioner falder tættere på de angivne normalværdier end serumværdier- ne for samme tilfælde, men den relative forskel er ca. 3 x for plasmaprøver og 4 x for serumprø- ver og dermed uden større betydning. det vigtige er derfor at bestemme, hvor signifikant for- skellen er (ej beskrevet i bilag 2) for at bedømme den diagnostiske værdi ved måling af hnl i plasma- og henholdsvis serumprøver. 7.4 serumværdien må antages at være højere end plasmaværdien fordi hnl frigives fra neu- trofiler under behandlingen af blodprøven til en serumprøve; svar 7.4 skønsmændene kan bekræfte, at serumværdien må antages at være højere end plasmaværdien, fordi hnl frigives fra neutrofiler under behandlingen af blodprøven til en serumprøve. - 24 - 7.5 tabel på side 18 i stridspatentet (bilag 2) er baseret på serumprøver. svar 7.5 skønsmændene kan bekræfte, at tabel på side 18 i stridspatentet (bilag 2) er baseret på serum- prøver. dette fremgår ikke af tabelteksten men står i øverste afsnit på side
  6. spørgsmål 8 kan skønsmanden bekræfte, at anvendelsen af en prøve som diagnostisk markør for en given sygdom forudsætter muligheden for, at den pågældende prøve kan give enten et positivt eller et negativt resultat? svar 8 skønsmændene kan bekræfte, at anvendelsen af en prøve som diagnostisk markør for en given sygdom forudsætter muligheden for, at den pågældende prøve kan give enten et positivt eller et negativt resultat. spørgsmål 9 kan skønsmanden bekræfte, at sandsynligheden for at få et positivt resultat af hnl testen i vi- rusinfektioner som anført i stridspatentet (bilag 2, s 15-16) er utilstrækkelig til at tillade beteg- nelsen af hnl som en diagnostisk markør for disse infektioner? svar 9 ifølge bilag 2 har raske personer og patienter med kliniske infektionssymptomer og virusinfek- tioner ikke forhøjede hnl værdier. derfor kan et negativt resultat i en hnl test anvendes di- agnostisk som en indirekte test for en viral betinget infektion hos patienter med andre tegn på infektion (fx høj feber). spørgsmål 10 kan skønsmanden bekræfte (jf. f.eks. epo gl c- iv 7.1), at i vurderingen af hvorvidt et enkelt stykke kendt teknik er nyhedsskadeligt for stridspatentet, kan der foretages inddragelse af do- kumenter, som der eksplicit er henvist til (jf. f.eks. t 153/85, oj 1-2/1988)? svar 10 skønsmændene kan bekræfte, at i vurderingen af hvorvidt et enkelt stykke kendt teknik er ny- hedsskadeligt for stridspatentet, kan der foretages inddragelse af dokumenter, som der eksplicit er henvist til. spørgsmål 11 kan skønsmanden bekræfte, at den på tidspunktet for stridspatentet anvendte teknik ikke tilla- der at skelne mellem en molekylevægtsbestemmelse af ca. 45 kd (som anført i stridspatentet) i én forsøgsrække, og en molekylevægtsbestemmelse af 40 kd i en anden, uafhængig forsøgs- række? svar 11 skønsmændene kan bekræfte, at den på tidspunktet for stridspatentet anvendte teknik ikke til- lader at skelne mellem en molekylevægtsbestemmelse af ca. 45 kd (som anført i stridspatentet) i én forsøgsrække, og en molekylevægtsbestemmelse af 40 kd i en anden, uafhængig forsøgs- række. - 25 - det var på tidspunktet for stridspatentet generelt kendt, at der kan være variationer afhængig af fx valg af markørproteiner, geldensitet etc. som gør, at et protein med en molekylvægt på 40 kda kan aflæses som 35-45 kda. dette bekræftes af stridspatentet (bilag 2), som på side 1, linie 25-side 2, linie 1 anfører: ”den indledende isolering af hnl er blevet publiceret (venge et al., j. leucocyte biol. supplement 1
(1990)28). dette er bilag 10, som beskriver et 40 kd protein. på side 8, linie 3-5 i bilag 2 beskrives resultaterne af oprensning af hnl som følger: ”de sølvfarve- de geler illustrerede, at proteinet var oprenset til tilsyneladende homogenitet og havde en mo- lekylvægt på ca. 45 kd i den ureducerede tilstand og 24 kd i den reducerede tilstand.” spørgsmål 12 kan skønsmanden bekræfte, at den blotte lokalisering af et opløseligt 40 kd protein til de se- kundære granula omtalt i bilag 10 viser fagmanden, at proteinet er en mulig markør for aktive- ring af neutrofiler? svar 12 skønsmændene kan bekræfte, at den blotte lokalisering af et opløseligt 40 kd protein til de se- kundære granula omtalt i bilag 10 viser fagmanden, at proteinet er en mulig markør for aktive- ring af neutrofile. neutrofile frigiver (exocyterer) sekundære graulaproteiner ved aktivering herunder inflamma- tion uden tilstedeværelse af bakterier og ved infektioner med bakterier. derfor kan alle sekun- dære granulaproteiner inklusive det opløselige 40 kd protein lokaliseret i de sekundære granu- la omtalt i bilag 10 principielt anvendes som markør for neutrofil aktivering ved infekti- on/inflammation. spørgsmål 13 såfremt spørgsmål p besvares bekræftende, kan skønsmanden også bekræfte, at det er sandsyn- ligt, at sådanne andre proteiner også kunne virke som markører for bakteriel infektioner. svar 13 skønsmændene kan bekræfte, at det er sandsynligt, at sådanne andre proteiner også kunne vir- ke som markører for bakteriel infektioner. det er meget sandsynligt, at alle matrixproteiner i sekundære granula kan anvendes som mar- kører for aktivering af neutrofile, idet man ved, at alle kendte matrixproteiner i sekundære gra- nula bliver frisat (exocyteret) af neutrofile celler ved aktivering, og deres koncentration således vil stige i forskellige kropsvæsker (blodplasma, etc.). det er som diskuteret i bilag 9 vist, at lac- toferrin, hvilket er lokaliseret i de sekundære granula, er markør for neutrofil aktivering ved in- fektion. koncentrationen af lactoferrin stiger i blodet ved inflammation eller bakteriel infektion. artiklen omtaler ligeledes et andet protein, som også er lokaliseret i de sekundære granula, 40 kda proteinet, som måske kunne være en ideel markør for neutrofil aktivering i ethvert biolo- gisk materiale fra mennesker. spørgsmål 14 kan skønsmanden bekræfte, at epo-praksis for 1. medicinsk indikation omhandler de tilfælde, hvor et i øvrigt kendt stof kan patenteres til medicinsk behandling? svar 14 skønsmændene kan bekræfte, at epo-praksis for 1. medicinske indikation omhandler de tilfæl- de, hvor et i øvrigt kendt stof kan patenteres til medicinsk behandling. - 26 - spørgsmål 15 såfremt skønsmanden besvarer spørgsmål 14 bekræftende, kan skønsmanden oplyse, om stridspatentet (bilag 2) omhandler et kendt stof som forudsat for 1. medicinsk indikation? svar 15 det er sædvanlig praksis ved epo at tildele den opfinder, der første gang sandsynliggør en me- dicinsk anvendelse af et givent produkt til anvendelse til medicinsk behandling eller diagnostik praktiseret på det menneskelige legeme (dvs. ”in vivo”), et patent med krav, der omfatter pro- duktet til alle medicinske anvendelser (et såkaldt 1. medicinske indikationskrav). sådanne pa- tentkrav formuleres sædvanligvis som ”x til anvendelse som et lægemiddel” (jf. epo gl c-iv 4.2 art. 54
(5)). dette skyldes, at fremgangsmåder til behandling eller diagnostik praktiseret på det menneske- lige legeme ikke betragtes som opfindelser, der kan anvendes industrielt, mens denne undta- gelse ikke gælder for produkter til anvendelse i sådanne metoder (jf. artikel 52
(4)epk). skønsmændene finder ikke, at stridspatentet (bilag 2) omhandler et kendt stof som forudsat for 1. medicinske indikation, da stridspatentet angår in vitro diagnostik og således ikke en frem- gangsmåde til behandling eller diagnostik praktiseret på det menneskelige legeme (”in vivo” di- agnostik). spørgsmål 16 såfremt skønsmanden besvarer spørgsmål u bekræftende, bedes skønsmanden oplyse hvilken sygdom. svar 16 det er ud fra stridspatentets beskrivelse rimeligt at antage, at hnl kan anvendes som diagno- stisk markør til at skelne mellem bakteriel og viral infektion. ud fra den i stridspatentet (bilag 2) foreliggende information og data er hnl et protein, som er specifikt for neutrofile og derfor kan anvendes som diagnostisk markør for sygdomme associe- ret med aktivering af neutrofile celler såsom bakteriel infektion. der foreligger ikke information eller data i stridspatentet, der beskriver eller sandsynliggør, at hnl kan anvendes som diagno- stisk markør for sygdomme, som ikke nødvendigvis involverer betydelig aktivering af neutrofi- le. spørgsmål 17 såfremt skønsmanden besvarer spørgsmål x bekræftende, bedes skønsmanden oplyse hvilke sygdomme. svar 17 ifølge bilag b kan det forventes, at urin ngal værdier vil være særligt høje efter iskæmisk ny- reskade, som er alvorlig nok til at føre til akut nyresvigt, akut tubulær nekrose eller akut tubulo- interstitiel nefropati. bilag a beskriver tilsvarende anvendelse til forskningsbrug. spørgsmål 18 kan skønsmanden oplyse, om man fra et konstateret negativ fund ved hnl test i ikke-bakteriel infektion kan udlede noget diagnostisk om ikke-bakteriel infektion eller inflammation? svar 18 - 27 - ud fra de i stridspatentet (bilag 2) foreliggende data kan man konkludere, at patienter med vi- rusinfektion har normale hnl koncentrationer i plasma/serum, mens patienter med bakteriel infektion har forhøjede hnl værdier. såfremt en patient har feber på grund af infektion og samtidigt har normal hnl koncentration i plasma/serum, er det derfor sandsynligt, at patien- ten har en pågående viral infektion som mulig diagnose. dvs. en normal hnl koncentration ved samtidig feber ville kunne anvendes som vejledende markør for virusinfektion, hvorfor man normalt ikke vil starte en anti-bakteriel antibiotikabehandling, men i stedet eventuelt vil gennemføre en specifik diagnostik for forskellige typer af vira. spørgsmål 19 kan skønsmanden bekræfte, at man ikke kan skelne, med tilstrækkelig sikkerhed til diagnostisk anvendelse, mellem patienter med influenza a og raske ved hjælp af hnl-værdier, jf. f.eks. bi- lag t, s 885, afsnit ”diagnostic power of cd64 and hnl”? svar 19 skønsmændene finder ud fra de data, som er præsenteret i figur 4, at man kan skelne, med til- strækkelig sikkerhed til diagnostisk anvendelse, mellem patienter med influenza a og raske ved hjælp af hnl-værdier. spørgsmål 20 kan skønsmanden bekræfte, at der er forskel på ”in vitro anvendelse” og ”in vitro diagnostik”? svar 20 skønsmændene kan bekræfte, at der er forskel på ”in vitro anvendelse” og ”in vitro diagno- stik”. spørgsmål 21 kan skønsmanden bekræfte, at stigning i hnl ved akut nyreskade findes før det inflammatori- ske respons som defineret i stridspatentet (bilag 2, s 2, l 12-18)? svar 21 skønsmændene kan bekræfte, at stigning i hnl ved akut nyreskade findes før det inflammato- riske respons som defineret i stridspatentet (bilag 2, s 2, l 12-18). spørgsmål 22 kan skønsmanden bekræfte, at hnl, i modsætning til påstanden i stridspatentet (bilag 2, side 2, l 12), også hidrører fra andre celler end neutrofiler, deriblandt fra celler, der indgår i nyrens normale struktur? svar 22 skønsmændene kan bekræfte, at hnl, i modsætning til påstanden i stridspatentet (bilag 2, side 2, l 12), også hidrører fra andre celler end neutrofiler, deriblandt fra celler, der indgår i nyrens normale struktur. hnl bliver, som det fremgår af bilag a og b, udtrykt i mange andre typer af væv (nyre, prosta- ta, lungeepithel, tarmepithel, adenomer, brystadenocarcinomer og uroepitheliale carcinomer). der er derfor sandsynligt, at sygdomme som involverer disse vævstyper, vil føre til øgning af hnl i forskellige kropsvæsker, og at denne øgning ikke beror på frisætning af hnl fra aktive- rede neutrofile celler. forhøjede niveauer af hnl kan ifølge bilag a og b også ses ved neopla- stiske sygdomme og nyresygdomme uafhængigt af infektiøse processer. - 28 - spørgsmål 23 kan skønsmanden bekræfte, at ifl. bilag o, s 486, spalte 2, afsnit ”neutrophils”, l 4-6, findes der kun få infiltrerende neutrofiler i humane nyrebiopsier taget efter akut nyresvigt? svar 23 skønsmændene kan bekræfte, at ifl. bilag o, s 486, spalte 2, afsnit ”neutrophils”, l 4-6, findes der kun få infiltrerende neutrofile i humane nyrebiopsier taget efter akut nyresvigt. spørgsmål 24 kan skønsmanden bekræfte, at ifl. bilag n, s 135, spalte 2, l 29-30, og fig. 3, s 136, er neutrofil in- filtration af den beskadigede nyre minimal 4 timer efter skaden, mens hnl stigningen efter iskæmisk nyreskade i mennesker er tydelig inden for 2 timer efter skaden? svar 24 skønsmændene kan bekræfte, at neutrofil infiltration 4 timer efter akut iskæ- mi/reperfusionsskade af nyre er meget begrænset og at det fra bilag 30 er kendt, at hnl produ- ceres af selve nyrecellerne efter skade, og at hnl koncentrationen i urin og plasma stiger efter iskæmisk nyreskade i mennesker inden for 2-
(4)timer efter skaden. sagsøgtes skønsspørgsmål: diagnostiske markører a. kan skønsmændene bekræfte, at anvendelsen af en "diagnostisk markør", som omtalt af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), ikke forudsætter, at anvendelsen af markøren, hver- ken alene eller i kombination med andre markører, er tilstrækkeligt til i alle tilfælde at stille en diagnose (jf. f.eks. g 1/04 afsnit 5-5.3, bilag q)? svar a skønsmændene bemærker, at g 1/04, bilag q, angår fremgangsmåder til diagnostik praktiseret på menneskers eller dyrs legeme (dvs. ”in vivo”) og i denne sammenhæng belyser hvordan ”di- agnostiske metoder” og ”praktiseret på menneskers eller dyrs legeme” skal forstås (se fx afsnit 3). afsnit 5-5.3 angår udtrykket ”diagnostiske metoder”, men giver ikke noget væsentligt bidrag til besvarelsen af spørgsmål a. begrebet ”diagnostisk markør” synes ikke at være omtalt i g 1/
  1. skønsmændene finder imidlertid, baseret på deres almene viden, at de kan bekræfte, at anven- delsen af en "diagnostisk markør", som omtalt af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), ikke for- udsætter, at anvendelsen af markøren, hverken alene eller i kombination med andre markører, er tilstrækkeligt til i alle tilfælde at stille en diagnose. b. kan skønsmændene bekræfte, at "diagnostiske markører", som omtalt af krav 1 i stridspa- tentet (bilag 1 og 2), også omfatter markører, hvis informationsbidrag til fagmanden ved diagnostisk anvendelse er at afvise en given tilstand, hvilken afvisning kan medvirke til at stille en diagnose (jf. f.eks. g 1/04 afsnit 5-5.3, bilag q)? svar b skønsmændene henviser til besvarelsen af spørgsmål a og kan bekræfte, at "diagnostiske mar- kører", som omtalt af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), også omfatter markører, hvis infor- mationsbidrag til fagmanden ved diagnostisk anvendelse er at afvise en given tilstand, hvilken afvisning kan medvirke til at stille en diagnose, hvilket støttes af g 1/04 afsnit 5.
  2. - 29 - c. kan skønsmændene bekræfte, at kategoriseringen af en "diagnostisk markør", som omtalt af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), ikke forudsætter, at anvendelsen af markøren ale- ne skal kunne bidrage fagmanden tilstrækkelig information til at stille en diagnose (jf. f.eks. g 1/04 afsnit 5-5.3, bilag q)? svar c skønsmændene henviser til besvarelsen af spørgsmål a og kan bekræfte, at kategoriseringen af en "diagnostisk markør", som omtalt af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), ikke forudsætter, at anvendelsen af markøren alene skal kunne bidrage fagmanden tilstrækkelig information til at stille en diagnose. d. kan skønsmændene bekræfte, at en "diagnostisk markør", som omtalt af krav 1 i stridspa- tentet (bilag 1 og 2), er en markør, der, ved diagnostisk anvendelse, kan bidrage med re- levant information, som af fagmanden kan anvendes i forsøget på at stille en diagnose (jf. f.eks. g 1/04 afsnit 5-5.3, bilag q)? svar d skønsmændene henviser til besvarelsen af spørgsmål a og kan bekræfte, at en "diagnostisk markør", som omtalt af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), er en markør, der, ved diagnostisk anvendelse, kan bidrage med relevant information, som af fagmanden kan anvendes i forsøget på at stille en diagnose. stridspatentets gyldighed nyhed e. kan skønsmændene bekræfte, at en vurdering af, om indholdet af et enkelt stykke kendt teknik er nyhedsskadeligt for stridspatentet, skal foretages som en vurdering af, hvorle- des fagmanden forstod informationsindholdet af det enkelte stykke kendt teknik på det tidspunkt, det enkelte stykke kendt teknik blev publiceret (jf. f.eks. epo gl c-iv 7.3, t 205/91, t 965/92, og t 590/94)? svar e skønsmændene kan bekræfte, at en vurdering af, om indholdet af et enkelt stykke kendt teknik er nyhedsskadeligt for stridspatentet, skal foretages som en vurdering af, hvorledes fagmanden forstod informationsindholdet af det enkelte stykke kendt teknik på det tidspunkt, det enkelte stykke kendt teknik blev publiceret (jf. f.eks. epo gl c-iv 7.3, t 205/91, t 965/92, og t 590/94). f. kan skønsmændene bekræfte, at for at et stykke kendt teknik kan være nyhedsskadeligt overfor stridspatentet, skal den kendte teknik indeholde en i det hele tilstrækkelig be- skrivelse til, at fagmanden, på publikationsdagen for den kendte teknik, kan udøve op- findelsen, når man tager højde for fagmandens generelle viden inden for det tekniske område på daværende tidspunkt (jf. f.eks. epo gl c-iv 7.3a)? svar f skønsmændene kan bekræfte, at for at et stykke kendt teknik kan være nyhedsskadeligt overfor stridspatentet, skal den kendte teknik indeholde en i det hele tilstrækkelig beskrivelse til, at fagmanden, på publikationsdagen for den kendte teknik, kan udøve opfindelsen, når man tager højde for fagmandens generelle viden inden for det tekniske område på daværende tidspunkt (jf. f.eks. epo gl c-iv 7.3a). - 30 - g. kan skønsmændene bekræfte, at information, der ikke er offentlig tilgængelig på strids- patentets gyldige prioritetsdag, herunder patenthavers egen ikke-publicerede viden, ikke kan anvendes ved vurderingen af stridspatentets nyhed og opfindelseshøjde (jf. f.eks. t 1001/98)? svar g skønsmændene kan bekræfte, at information, der ikke er offentlig tilgængelig på stridspatentets gyldige prioritetsdag, herunder patenthavers egen ikke-publicerede viden, ikke kan anvendes ved vurderingen af stridspatentets nyhed og opfindelseshøjde (jf. f.eks. t 1001/98). h. kan skønsmændene bekræfte, at det af stridspatentet omtalte protein (hnl) har en stør- relse på ca. 45 kda i ureduceret tilstand? svar h skønsmændene kan bekræfte, at det af stridspatentet omtalte protein (hnl) har en størrelse på ca. 45 kda i ureduceret tilstand. det er dog vigtigt at bemærke, når dette spørgsmål læses i kon- tekst med spørgsmål i, at det på tidspunktet for stridspatentet var generelt kendt, at der kan være variationer afhængig af fx valg af markørproteiner, geldensitet etc. som gør, at et protein med en molekylvægt på 40 kda kan aflæses som 35-45 kda. det skal bemærkes, at størrelsen bedømmes visuelt, hvor proteinets placering sættes i forhold til placeringen af markørproteiner med kendt molekylvægt (kda). stridspatentet beskriver et protein på 45 kda, som i ureduceret tilstand består af to kæder, hvilke efter reduktion består af to lige store proteiner på 24 kda. bilag 10 beskriver et protein på 40 kda, som i ureduceret tilstand består af to kæder, hvilke efter reduktion (nedbrydning af molekylær binding mellem to proteiner) består af to lige store proteiner på 25 kda. begge pro- teiner har både i ureduceret og reduceret tilstand en lille størrelsesforskel, der ikke er usædvan- lig ved brug af westernblot analyse for at bestemme proteinstørrelser. i øvrigt er begge protei- ner lokaliseret til sekundære granula i neutrofile og oprenset fra samme person/laboratorium med samme teknik. det ville derfor være naturligt for en fagmand at konkludere, at det drejer sig om det samme protein. i. kan skønsmændene bekræfte, at bilag 10 ikke beskriver et protein med en størrelse på 45 kda? svar i skønsmændene kan bekræfte, at bilag 10 ikke beskriver et protein med en størrelse på 45 kda. det er dog vigtigt at bemærke, når dette spørgsmål læses i kontekst med spørgsmål h, at det på tidspunktet for stridspatentet var generelt kendt, at der kan være variationer afhængig af fx valg af markørproteiner, geldensitet etc. som gør, at et protein med en molekylvægt på 40 kda kan aflæses som 35-45 kda. det skal bemærkes, at størrelsen bedømmes visuelt hvor proteinets placering sættes i forhold til placeringen af markørproteiner med kendt molekylvægt (kda). bilag 10 beskriver et protein på 40 kda som i ureduceret tilstand består af to kæder, hvilke efter reduktion (nedbrydning af molekylær binding mellem to proteiner) består af to lige store prote- iner på 25 kda. stridspatentet beskriver et protein på 45 kda, som i ureduceret tilstand består af to kæder, hvilke efter reduktion består af to lige store proteiner på 24 kda. begge proteiner har både i ureduceret og reduceret tilstand en lille størrelsesforskel, der ikke er usædvanlig ved brug af westernblot analyse for at bestemme proteinstørrelser. i øvrigt er begge proteiner loka- liseret til sekundære granula i neutrofile og oprenset fra samme person/laboratorium med - 31 - samme teknik. det ville derfor være naturligt for en fagmand at konkludere, at det drejer sig om det samme protein. k. kan skønsmændene bekræfte, at funktionen af det i bilag 10 omtalte 40 kda protein be- skrives som ukendt? svar k skønsmændene kan bekræfte, at funktionen af det i bilag 10 omtalte 40 kda protein beskrives som ukendt. l. kan skønsmændene bekræfte, at bilag 9 ikke beskriver et protein med en størrelse på 45 kda? svar l skønsmændene kan bekræfte, at bilag 9 ikke beskriver et protein med en størrelse på 45 kda, men henviser i øvrigt til uddybende kommentarer under svarene til spørgsmål h og i. m. kan skønsmændene bekræfte, at der i bilag 9, på side 4, første kolonne, linie 11-15, henvi- ses til et nyligt, men på prioritetstidspunktet ikke publiceret arbejde i forbindelse med det i bilag 9 omtalte 40 kda protein? svar m skønsmændene kan bekræfte, at der i bilag 9, på side 4, første kolonne, linie 11-15, henvises til et nyligt, men på prioritetstidspunktet ikke publiceret arbejde i forbindelse med det i bilag 9 omtalte 40 kda protein. det er af grunde som anført i pkt h og i sandsynligt, at en fagmand ville antage, at det i bilag 9 nævnte protein drejer sig om samme protein, som blev publiceret i abstraktform allerede 1990 (bilag 10) og i den allerede indleverede artikel, som blev publiceret efter prioritetstidspunktet. n. kan skønsmændene bekræfte, at det i bilag p beskrevne protein ykl-40 er et matrixpro- tein fra specifikke granula i neutrofiler, og at dette protein har en størrelse på 40 kda? svar n skønsmændene kan bekræfte, at det i bilag p beskrevne protein ykl-40 er et matrixprotein fra specifikke granula i neutrofiler, og at dette protein har en størrelse på 40 kda. dette protein be- står dog ikke, som det i bilag 10 beskrevne 40 kda protein, af to proteinkæder på 25 kda i re- duceret tilstand og er således ikke identisk med 40 kda proteinet i bilag
  3. ykl-40 er også kendt under navnet ”human cartilage glycoprotein-39” fra andre væv og celler, hvorimod 40 kda proteinet i bilag 10 ligesom hnl proteinet i stridspatentet beskrives som specifikt for neu- trofile. o. kan skønsmændene bekræfte, at "specifikke granula" er en anden benævnelse for "se- kundære granula" i neutrofiler? svar o skønsmændene kan bekræfte, at "specifikke granula" er en anden benævnelse for "sekundære granula" i neutrofile. p. kan skønsmændene bekræfte, at det er sandsynligt, at der i de neutrofile granulocytters sekundære granula findes flere proteiner med en vægt på omkring 40 kda? - 32 - svar p skønsmændene kan bekræfte, at det er sandsynligt, at der findes flere proteiner med en vægt på omkring 40 kda i neutrofile granulocytters sekundære granula. det er dog meget usandsynligt, at disse proteiner samtidigt, som det i bilag 10 og i stridspatentet beskrevne protein, skulle bestå af to forbundne identiske proteinkæder på ca. 25 kda.
  4. medicinsk indikation q. kan skønsmændene bekræfte, at det er sædvanlig praksis ved epo at tildele den opfin- der, der første gang sandsynliggør en medicinsk anvendelse af et givent produkt, et pa- tent med krav, der omfatter produktet til alle medicinske anvendelser (et såkaldt
  5. medi- cinsk anvendelseskrav) (jf. f.eks. t 128/82).? svar q skønsmændene kan bekræfte, at det er sædvanlig praksis ved epo at tildele den opfinder, der første gang sandsynliggør en medicinsk anvendelse af et givent produkt til anvendelse til medi- cinsk behandling, et patent med krav, der omfatter produktet til alle medicinske anvendelser (et såkaldt
  6. medicinsk anvendelseskrav). sådanne patentkrav formuleres sædvanligvis som ”x til anvendelse som et lægemiddel” (jf. epo gl c-iv 4.2 art. 54
(5)). dette skyldes, at fremgangsmåder til behandling eller diagnostik praktiseret på det menneske- lige legeme (dvs. ”in vivo”) ikke betragtes som opfindelser, der kan anvendes industrielt, mens denne undtagelse ikke gælder for produkter til anvendelse i sådanne metoder. r. hvis spørgsmål q besvares bekræftende, bedes skønsmændene udtale sig om, hvorvidt et patent med krav af typen "
  1. medicinske anvendelseskrav" (jf. f.eks. t 128/82) af epo vil betragtes som værende i strid med epk artikel 83 (dvs. betragtes som ikke indehol- dende en tilstrækkelig tydelig beskrivelse) af den grund, at det omfattede medicinske produkt ikke er anvendeligt til alle former for medicinsk anvendelse? svar r skønsmændene kan bekræfte, at et sådant krav ikke vil opfattes som i strid med epk artikel 83, jvf. afsnit 9 og 10 i t128/
  2. s. kan skønsmændene bekræfte, at "diagnostisk anvendelse" anses som en "medicinsk an- vendelse" for så vidt angår epk, herunder særligt dennes artikel 54
(5)? svar s skønsmændene kan ikke bekræfte, at "diagnostisk anvendelse" i sin bredeste forstand omfat- tende både ”in vivo” og ”in vitro” diagnostik anses som en "medicinsk anvendelse" for så vidt angår epk, herunder særligt dennes artikel 54
(5), idet alene ”in vivo” diagnostisk anvendelse anses som en ”medicinsk anvendelse” omfattet af undtagelsen i artikel 54
(5), som henviser til artikel 52
(4), hvoraf det fremgår, at fremgangsmåder til behandling eller diagnostik praktiseret på det menneskelige legeme ikke betragtes som opfindelser, der kan anvendes industrielt. der- imod kan selve produkterne til anvendelse til behandling eller diagnostik praktiseret på det menneskelige legeme patentbeskyttes (1. medicinske indikation) (jfr. epk artikel 52
(4)). behandling af væv eller vævsvæsker efter de er blevet fjernet fra den menneskelige legeme eller dyret, eller diagnostiske metoder, som udføres på sådanne væv eller vævsvæsker, er ikke eks- kluderet fra patenterbarhed. diagnostiske test på blodprøver er således ikke ekskluderet (jf. - 33 - epo gl c-iv 4.2.1 art. 52
(4)). dette kan illustreres ved, at patentkravene i stridspatentet under sagsbehandlingen er blevet begrænset til ”in vitro” diagnostik som svar på pkt. 2 i 1. behand- lingsskrivelsen fra epo dateret 14. december 1999 (bilag f). sandsynliggørelse t. kan skønsmændene bekræfte, at opnåelse af et europæisk patent ikke forudsætter, at en teknisk virkning godtgøres, men at det for så vidt angår en teknisk virkning er tilstrække- ligt, at denne sandsynliggøres? svar t skønsmændene kan bekræfte, at opnåelse af et europæisk patent ikke forudsætter, at en teknisk virkning godtgøres, men at det for så vidt angår en teknisk virkning er tilstrækkeligt, at denne sandsynliggøres. u. mener skønsmændene, at det ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør for en human sygdom. svar u skønsmændene kan bekræfte, at ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør for en human sygdom, hvis man betragter inflammation af bakteriel oprindelse som en sygdom. det er ud fra stridspatentets beskrivelse rimeligt at an- tage, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør til at skelne mellem bakteriel og viral infek- tion. v. mener skønsmændene, at stridspatentet udgør den første offentligt tilgængelige beskri- velse af, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør for en human sygdom? svar v skønsmændene mener ikke, at stridspatentet udgør den første offentligt tilgængelige beskrivel- se af, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør for en human sygdom. det omtalte 40 kda protein nævnt i bilag 9 og 10 er med meget stor sandsynlighed identisk med hnl og er al- lerede nævnt som diagnostisk markør i bilag 9 (publiceret i januar 1994), hvorimod hnl paten- tet har prioritetsdatoen 21. april 1994, altså nogen måneder senere. x. kan skønsmændene bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved diagnosticering af humane sygdomme (jf. bilag a og b)? svar x skønsmændene kan bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved diagnosticering af humane sygdomme (jf. bilag a og b). ifølge bilag b kan det forventes, at urin ngal værdier vil være særligt høje efter iskæmisk nyreskade, som er alvorlig nok til at fø- re til akut nyresvigt, akut tubulær nekrose eller akut tubulo-interstitiel nefropati. bilag a be- skriver tilsvarende anvendelse til forskningsbrug. y. kan skønsmændene bekræfte, at det ifølge sædvanlig patentpraksis ikke er nødvendigt at sandsynliggøre, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved in vitro diagnostice- ring af samtlige humane sygdomme for udstedelse af et krav på en 1. medicinsk indikati- on? svar y - 34 - spørgsmålet er ikke relevant, da patentkravene i stridspatentet ikke angår en 1. medicinske in- dikation jfr svarene på spørgsmål q og s ovenfor. z. mener skønsmændene, at det ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved diagnosticering af inflammation? svar z skønsmændene kan ikke bekræfte, at det ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved diagnosticering af inflammation generelt. æ. kan skønsmændene bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved diagnosticering af en inflammatorisk tilstand, f.eks. ved afvisning af inflam- mation forårsaget af bakteriel infektion (negativ bestemmelse), jf. f.eks. bilag t, side 884, højre spalte, linje 35-42 og side 885, venstre spalte, linie 16-21? svar æ skønsmændene kan bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved diagnosticering af en inflammatorisk tilstand, f.eks. ved afvisning af inflammation forårsa- get af bakteriel infektion (negativ bestemmelse), jf. f.eks. bilag t, side 884, højre spalte, linje 35- 42 og side 885, venstre spalte, linie 16-21. ø. kan skønsmændene bekræfte, at en afvisning af tilstedeværelse af bakterielt forårsaget inflammation kan anvendes ved diagnosticering af en eventuel patologisk tilstand hos et menneske. svar ø skønsmændene kan bekræfte, at en afvisning af tilstedeværelse af bakterielt forårsaget inflam- mation kan anvendes ved diagnosticering af en eventuel patologisk tilstand hos et menneske. å. mener skønsmændene, at det ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør for inflammation forårsaget af bakteriel in- fektion? svar å skønsmændene kan bekræfte, at det ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør for inflammation forårsaget af bakteriel infektion. aa. kan skønsmændene bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved diagnosticering af en inflammatorisk tilstand forårsaget af bakteriel infektion (positiv bestemmelse), jf. f.eks. bilag t, side 885, første kolonne, linie 16-21? svar aa skønsmændene kan bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved diagnosticering af en inflammatorisk tilstand forårsaget af bakteriel infektion (positiv be- stemmelse), jf. f.eks. bilag t, side 885, første kolonne, linie 16-21. ab. kan skønsmændene bekræfte, at en påvisning af tilstedeværelse af bakterielt forårsaget inflammation kan anvendes ved diagnosticering af en eventuel patologisk tilstand hos et menneske. svar ab - 35 - skønsmændene kan bekræfte, at en påvisning af tilstedeværelse af bakterielt forårsaget inflam- mation kan anvendes ved diagnosticering af en eventuel patologisk tilstand hos et menneske? krænkelse sagsøgers "kits" ac. kan skønsmændene bekræfte, at hnl og human ngal ifølge sagsøgers "kit 036" (bilag
  1. a)og "kit 037" (bilag
  2. b)kan anses som ét og samme protein? svar ac skønsmændene kan bekræfte, at hnl og human ngal ifølge sagsøgers "kit 036" (bilag
  3. a)og "kit 037" (bilag
  4. b)kan anses som ét og samme protein. ad. kan skønsmændene bekræfte, at sagsøgers "kit 036" (bilag
  5. a)og "kit 037" (bilag
  6. b)er målrettet til "in vitro" anvendelse? svar ad skønsmændene kan bekræfte, at sagsøgers "kit 036" (bilag
  7. a)og "kit 037" (bilag
  8. b)er målrettet til "in vitro" anvendelse. "kit 036" ae. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
  9. a)fremgår, at et formål med dette "kit" er anvendelse til at bestemme niveauet af human ngal i vævsprøver, som f.eks. urin, plasma og serum? svar ae skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
  10. a)fremgår, at et formål med dette "kit" er anvendelse til at bestemme niveauet af human ngal i vævsprøver, som f.eks. urin, plasma og serum. af. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
  11. a)fremgår, at ngal kan anvendes som markør for en human sygdom? svar af skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
  12. a)fremgår, at ngal kan anvendes som markør for en human sygdom, men kun i forsknings- sammenhang, ikke som diagnostisk markør i klinisk sammenhang. ag. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
  13. a)fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation? svar ag skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
  14. a)fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation. ah. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
  15. a)fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation forårsaget af bakte- riel infektion? - 36 - svar ah skønsmændene kan ikke bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
  16. a)skulle fremgå, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation forårsaget af bakteriel infektion. tværtimod fremgår det af instruktionsedlen under afsnittet “ngal in inflamma- tion/infection”: ”ngal levels correlate very poorly with the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflammation.” ai. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
  17. a)fremgår, at ngal eventuelt sammen med andre markører kan anvendes til at stille en diagnose? svar ai skønsmændene kan ikke bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
  18. a)skullefremgå, at ngal eventuelt sammen med andre markører kan anvendes til at stille en di- agnose.tværtimod fremgår følgende konklusion af instruktionsedlens afsnit "ngal as a poten- tial diagnostic marker”: for this reason the present kit is presented for research use only.” "kit 037" ak. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  19. b)fremgår, at dette kit kan anvendes til at bestemme niveauet af human ngal i vævs- prøver, som f.eks. urin, plasma og serum? svar ak skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  20. b)fremgår, at dette kit kan anvendes til at bestemme niveauet af human ngal i vævsprøver, som f.eks. urin, plasma og serum. al. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  21. b)fremgår, at et formål med dette kit er anvendelse til at bestemme niveauet af human ngal i vævsprøver, som f.eks. urin, plasma og serum, hvor ngal fungerer som en markør for akut nyreskade? svar al skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  22. b)fremgår, at et formål med dette kit er anvendelse til at bestemme niveauet af human ngal i vævsprøver, som f.eks. urin, plasma og serum, hvor ngal fungerer som en markør for akut nyreskade. am. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  23. b)fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for en human sygdom? svar am skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  24. b)fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for en human sygdom såsom akut nyreskade. an. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  25. b)fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation? - 37 - svar an skønsmændene kan ikke bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  26. b)skulle fremgå, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation. tværtimod fremgår det af instruktionsedlens afsnit “ngal in inflammation/infection”: ”ngal levels correlate very poorly with the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflam- mation.” ao. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  27. b)fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation forårsaget af bakte- riel infektion? svar ao skønsmændene kan ikke bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  28. b)skulle fremgå, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation forårsaget af bakteriel infektion. ap. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  29. b)fremgår, at ngal eventuelt sammen med andre markører kan anvendes til at stille en diagnose? svar ap skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
  30. b)fremgår, at ngal eventuelt sammen med andre markører kan anvendes til at stille en diagnose for sygdommen akut nyreskade. sygdomsrelaterede spørgsmål aq. kan skønsmændene bekræfte, at akut nyresvigt kan involvere et inflammatorisk respons, som det f.eks. er beskrevet i bilag n, jf. f.eks. side 133, 1. kolonne, linie 10-15, side 133, 2. kolonne, linie 11–17, side 135, 2. kolonne, linie 29–32, samt side 137 afsnittet "conclu- sions"? svar aq som reaktion på akut nyreskade stiger ngal produktion/frigivelse i nyreceller og som følge heraf i kropsvæsker i 2-4 timer, og det højeste niveau opnås efter 4 timer (bilag 30, figur 1, 2 og 3). de efterfølgende dage (24-48h) falder ngal niveauet i kropsvæsker, samtidig med at ny- rerne er udsatte for en ikke bakteriel inflammation, som medfører en begrænset infiltration med neutrofile (bilag n, fig 3) mellem 20-380 neutrofile/mm2 nyrevævssnit, hvilket, hvis vi antager den højeste værdi, nemlig 380 neutrofile/mm2, ville svare til ca en 1/10 af nyrevævsnittet. det højeste niveau af ngal måles derfor længe før det inflammatoriske respons er kommet rigtigt i gang og er på sit højdepunkt. samtidigt er det usandsynligt, at det lille antal neutrofile skulle kunne give en betydelig del af koncentrationsøgningen af ngal (hnl) i kropsvæsker under hele forløbet, selv når der er maksimal infiltration med netrofile celler. ngal øgningen forårsages derfor mest sandsynligt af den direkte skade på nyrecellerne, som inducerer ngal produktion/frigivelse i nyrecellerne med efterfølgende øgning af ngal i kropsvæsker. skønsmændene kan således bekræfte, at akut nyresvigt kan involvere et inflammatorisk repon- se, men dette er først og fremmest ngal fra nyrecellerne og ikke fra neutrofile granulocytter som bidrager til den hurtige øgning af ngal i urin og serum. - 38 - <” af den supplerende skønserklæring fremgår bl.a.: ”< sagsøgtes supplerende skønsspørgsmål: spørgsmål ar skønsmændene bedes, for hvert af svarene 1.3, 12, 13 i skønserklæringen af 16. oktober 2009 op- lyse, hvorvidt fagmandens viden opnået efter prioritetsdagen for stridspatentet er anvendt i de- res begrundelser. svar ar skønsmændene kan oplyse, at fagmandens viden opnået efter prioritetsdatoen ikke er anvendt i deres begrundelser, som alene er baseret på data, der var publiceret før prioritetsdatoen kombi- neret med fagmandens viden før prioritetsdatoen. spørgsmål as skønsmændene bedes angive, jf. svar på spørgsmål h og i (samt l og m), hvornår fagmanden kan drage den i svar h og i angivne konklusion; "det ville derfor være naturligt for en fagmand at konkludere, at det drejer sig om det samme protein". svar as fagmanden ville kunne konkludere dette før prioritetsdatoen. der henvises i øvrigt til de detal- jerede besvarelser af spørgsmål h og i (samt l og
  31. m)med begrundelser. spørgsmål at kan skønsmændene bekræfte, at bilag 9 og 10 som nyhedsmodhold skal læses med den viden fagmanden havde på publiceringsdagen for de respektive bilag, og ikke med viden man senere har opnået? svar at ja, skønsmændene kan bekræfte, at bilag 9 og 10 som nyhedsmodhold skal læses med den vi- den fagmanden havde på publiceringsdatoen for de respektive bilag, og ikke med den viden man senere har opnået. spørgsmål au kan skønsmændene bekræfte, at bilag 9 og 10 som opfindelseshøjdemodhold skal læses med den viden fagmanden havde på stridspatentets prioritetsdag, og ikke med viden man senere har opnået? svar au ja, skønsmændene kan bekræfte, at bilag 9 og 10 som opfindelseshøjdemodhold skal læses med den viden fagmanden havde på stridspatentets prioritetsdag, og ikke med viden man senere har opnået. bilag 10 spørgsmål av - 39 - kan skønsmændene bekræfte, at det ikke er usædvanligt at forfattere på videnskabelige artikler ikke har deltaget i alle de forsøg som den pågældende artikel omhandler? svar av ja, skønsmændene kan bekræfte, at det ikke er usædvanligt at forfattere på videnskabelige ar- tikler ikke har deltaget i alle de forsøg som den pågældende artikel omhandler. spørgsmål ax skønsmændene bedes forklare, hvorvidt en fagmand i 1990 kunne udlede alene og direkte af bi- lag 10, 1) hvilke metoder der er anvendt til isoleringen af det omtalte 40 kd protein (herunder evt. geldensiteter og markørproteiner), 2) ved hvilket laboratorium isoleringen har været ud- ført, samt 3) hvilken person der har udført isoleringen? svar ax 1) metoden anvendt til isoleringen af det omtalte 40 kda protein er beskrevet i metodedelen af bilag 10: ”combination of gelfiltration and ion-exchange chromatography using the fplc- system”. 2) det fremgår ikke ved hvilket af de tre nævnte laboratorier proteinet blev isoleret. 3) det fremgår ikke hvilken af de fire forfattere som har gennemført isoleringen. spørgsmål ay kan skønsmændene bekræfte, jf. svar 11, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdag ud fra oplysningerne i bilag 10 vil antage, at det omtalte 40 kda protein kan have en faktisk størrelse på mellem 35 og 45 kd? svar ay ja, skønsmændene kan bekræfte, jf. svar 11, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdag ud fra oplysningerne i bilag 10 vil antage, at det omtalte 40 kda protein kan have en faktisk størrel- se på mellem 35 og 45 kda. spørgsmål az kan skønsmændene bekræfte, at proteomstudier udført af lominadze et al. 2005 (bilag
  32. ab)af proteinindholdet i de sekundære granula viser, at disse må forventes at indeholde en lang ræk- ke proteiner med en størrelse på mellem 35 og 45 kd? svar az ja, skønsmændene kan bekræfte, at proteomstudier udført af lominadze et al. 2005 (bilag
  33. ab)af proteinindholdet i de sekundære granula viser, at disse må forventes at indeholde en lang række proteiner med en størrelse på mellem 35 og 45 kda. spørgsmål aæ kan skønsmændene bekræfte, at bilag 10 beskriver, at det omtalte 40 kda protein oprenses ved en kombination af gelfiltrering og ionbytterkromatografi ved anvendelse af et fplc-system, og at der er derfor er tale om to trin i oprensningen? svar aæ ja, skønsmændene kan bekræfte, at bilag 10 beskriver, at det omtalte 40 kda protein oprenses ved en kombination af gelfiltrering og ionbytterkromatografi ved anvendelse af et fplc- system, og at der derfor er tale om to trin i oprensningen. - 40 - spørgsmål aø kan skønsmændene bekræfte, at oprensningen af hnl, jf. bilag 2 side 7, krævede fire trin, i.e., 1) gelfiltreringskromatografi, 2) agaroseelektroferese, 3) ionbytterkromatografi og 4) endnu en gelfiltreringskromatografi? svar aø ja, skønsmændene kan bekræfte, at oprensningen af hnl, jf. bilag 2 side 7, omfatter fire trin, i.e., 1) gelfiltreringskromatografi, 2) agaroseelektroferese, 3) ionbytterkromatografi og 4) endnu en gelfiltreringskromatografi. kommentar: den i bilag 2 anførte oprensningsprocedure er i princippet den samme som den i bilag 10 anførte oprensningsprocedure. den indeholder dog nogle ekstra oprensningstrin, som gør, at det oprensede protein har en højere renhed. spørgsmål aå kan skønsmændene bekræfte, at bilag 10 ikke beskriver hvorledes kombinationen af gelfiltre- ring og ionbytterkromatografi ved anvendelse af et fplc-system udføres, herunder hvilken søj- le der er anvendt til gelfiltreringen, samt hvilket ionbytterkromatografisystem, såsom anion- el- ler kationbyttersystem, der anvendes for at oprense det nævnte 40 kda protein? svar aå ja. bilag 10 er et ”abstract”, dvs. en kort sammenfatning af videnskabelige data på max. 1 side (ca. 250-350 ord), i hvilke man generelt ikke beskriver standardmetoder i detaljer, da abstracts er rettet til fagmænd. spørgsmål ba kan skønsmændene bekræfte, at bilag 10 beskriver, at det oprensede 40 kda protein består af tre isoproteiner med forskelligt ip? svar ba ja, skønsmændene kan bekræfte, at bilag 10 beskriver, at det oprensede 40 kda protein består af tre isoproteiner med lidt forskellige ip (”slightly different ip”). kommentar: isoformer beskriver generelt forskellige former af samme protein (ex. single nucleotide polymorfism, splice-varianter, gluco-isoformer). derfor er spørgsmålet set i den vi- denskabelige kontekst irrelevant, da de afgørende karakteristika af 40 kda proteinet og det i stridspatentet nævnte 45 kda protein er identiske, nemlig at de begge er lokaliseret i sekundære granula, men frem for alt i reduceret tilstand består af to proteiner af samme størrelse, dvs. 24- 25 kda. spørgsmål bb skønsmændene bedes oplyse, om det i stridspatentet beskrevne protein med en størrelse på ca. 45 kda (hnl) består af tre isoproteiner med forskellig ip? svar bb nej, det er ikke angivet, at det i stridspatentet beskrevne protein med en størrelse på ca. 45 kda (hnl) består at tre isoproteiner med forskellig ip. de eneste oplysninger om ip i bilag 2 frem- går af side 8, linje 12-14: ”det isoelektriske punkt for det isolerede hnl var ca. ph-værdi 8.40 (ikke vist).” - 41 - spørgsmål bc såfremt spørgsmål 27 besvares bekræftende, spørges skønsmændene hvorvidt de yderligere kan bekræfte at stridspatentets egen omtale af bilag 10 ikke kan anvendes af fagmanden på stridspatentets prioritetsdag til fortolkning af bilag 10 (herunder udelukkelse af oplysningen om at det i bilag 10 omtalte protein består af tre isoproteiner) (jf. t1001/98)? svar bc skønsmændene kan bekræfte at stridspatentets egen omtale af bilag 10 ikke kan anvendes af fagmanden på stridspatentets prioritetsdag til fortolkning af bilag 10. spørgsmål bd kan skønsmændene bekræfte, jf. svar h og i, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdag na- turligt ville forvente, at en forsker der oprenser det samme protein to gange, i det samme labo- ratorium og under anvendelse af den samme teknik, vil angive én og samme vægt for protei- net? svar bd nej, ikke nødvendigvis. det er kendt for fagmænd, at man kan se små størrelsesforskelle af samme protein oprenset fra humane celler såsom neutrofile granulocytter. dette kan fx bero på variation af renheden af den anvendte prøve oprenset fra neutrofile granulocytter og variatio- ner af den geldensitet, som anvendes til adskillelse af proteiner på basis af deres størrelse. spørgsmål be kan skønsmændene beskrive, hvordan fagmanden baseret på bilag 10 på stridspatentets priori- tetsdato, med udgangspunkt i granula fra buffy coat celler, ville komme frem til at isolere det nævnte 40 kda-protein, herunder præcis hvordan de nævnte metoder udføres? svar be en fagmand kan på basis af bilag 10 ikke med absolut sikkerhed fastslå, hvordan 40 kda protei- net er oprenset, da metoderne ikke er beskrevet i detaljer. bilag 10 er et ”abstract”, dvs. en kort sammenfatning af videnskabelige data på max. 1 side (ca. 250-350 ord), i hvilke man generelt ikke beskriver standardmetoder i detaljer, da abstracts er rettet til fagmænd. alle de i bilag 10 nævnte metoder inklusive metoden til oprensning af 40 kda proteinet er be- skrevet detaljeret i faglitteraturen før publikation af bilag 10 (inkl. gelfiltrering og ionbyt- terkromatografi ved anvendelse af et fplc-system) og er standardmetoder, som anvendes af mange laboratorier, der arbejder med proteinoprensninger, herunder proteinoprensninger af granulaproteiner. spørgsmål bf kan skønsmændene bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 10, om det omtalte 40 kda protein op- eller nedreguleres eller om udtrykket forbliver konstant ved neutrofil aktivering? svar bf ja, skønsmændene kan bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 10, om det omtalte 40 kda protein op- eller nedreguleres eller om udtrykket forbliver konstant ved neutrofil aktivering. spørgsmål bg i forlængelse af spørgsmål 12 bedes skønsmændene bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 10 om det omtalte 40 kda protein er et opløseligt protein eller et membran protein? - 42 - svar bg ja, skønsmændene kan bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 10, om det omtalte 40 kda protein er et opløseligt protein eller et membran protein. spørgsmål bh kan skønsmændene bekræfte, at et uopløseligt membran protein ikke vil være en god markør for aktivering af neutrofile? svar bh nej, skønsmændene kan ikke bekræfte, at et uopløseligt membranprotein ikke vil være en god markør for aktivering af neutrofile. proteiner, som er tilstede i granulamembraner, bliver translokeret til granulocytters cellemembran ved aktivering i sammenhæng med infektion eller ved migration fra blodbanen til infekteret væv og anvendes som markørproteiner for granulo- cytaktivering. spørgsmål bi kan skønsmændene bekræfte at det ikke fremgår af bilag 10, om det omtalte 40 kd protein ned- brydes hurtigt eller langsomt ved frigivelse fra de sekundære granula ved neutrofil aktivering? svar bi ja, skønsmændene kan bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 10, om det omtalte 40 kda protein nedbrydes hurtigt eller langsomt ved frigivelse fra de sekundære granula ved neutrofil aktive- ring. spørgsmål bk kan skønsmændene bekræfte, jf. svar 1.2, at den i bilag 10 nævnte specifikke lokalisering af det omtalte 40 kda protein udelukkende er undersøgt i blodceller, og at fagmanden derfor ikke kan konkludere ud fra bilag 10, at proteinet ikke udtrykkes i andre væv i kroppen eller om det er til stede i plasma? svar bk ja, skønsmændene kan bekræfte, jf. svar 1.2, at den i bilag 10 nævnte specifikke lokalisering af det omtalte 40 kda protein udelukkende er undersøgt i blodceller, og at fagmanden derfor ikke kan konkludere ud fra bilag 10, at proteinet ikke udtrykkes i andre væv i kroppen eller om det er til stede i plasma. spørgsmål bl kan skønsmændene bekræfte, at fagmanden må antage, at tilstedeværelse af et protein i plasma eller f.eks. i eksokrine kirtlers sekret vil betyde, at proteinet ikke vil være en god markør for in- flammation/infektion i blodprøver hhv. andre kropsvæsker, hvortil det muligvis secerneres fra eksokrine kirtler, som det f.eks. ses for lactoferrin? svar bl nej, en fagmand vil ikke nødvendigvis antage, at tilstedeværelse af et protein i plasma eller f.eks. i eksokrine kirtlers sekret vil betyde, at proteinet ikke vil være en god markør for inflam- mation/infektion i blodprøver hhv. andre kropsvæsker. det er kendt, at mange proteiner, som produceres af eksokrine kirtler/organer, er tilstede i plasma i en bestemt koncentration, og at denne koncentration stiger betydeligt ved direkte ska- de eller infektion eller i nogle tilfælde indirekte ved systemisk infektion, hvor signaleringsmo- lekyler frisat fra immunforsvarets celler øger produktionen af sådanne proteiner i eksokrine - 43 - kirtler/organer, i hvilket tilfælde sekret eller plasmakoncentrationen af proteinet øges. et ek- sempel er de såkaldte akut-fase proteiner som haptoglobin, orosomucoid, og c-reaktivt protein (crp), som produceres i øget mængde i leverceller ved visse former for systemisk inflammati- on. spørgsmål bm kan skønsmændene forklare, jf. svar h og i, hvordan skønsmændene udleder af bilag 10, at der er anvendt western blot til bestemmelse af proteinstørrelsen? svar bm gelseparation er en rutinemetode til separation af proteiner på basis af deres størrelse. efterføl- gende kan man farve enten alle separerede proteiner direkte (eksempelvis ved comassiefarv- ning/sølvfarvning) eller man kan farve et protein direkte med et antistof specifikt rettet mod dette protein ved brug af western blot teknik. western blot teknikken er både mere følsom og specifik og derfor at foretrække, hvis man har et specifikt antistof. man ville som fagmand kon- kludere, at når forskerne i bilag 10 beskriver, at de har brugt ressourcer på at fremstille et nyt antistof mod 40 kda proteinet ved immunisering af kaniner, er det overvejende sandsynligt, at de har anvendt western blot teknik for både at teste specifiteten af det nye kaninantistof mod 40 kda proteinet samt til bestemmelse af selve størrelsen på 40 kda proteinet. spørgsmål bn kan skønsmændene bekræfte, at bilag 10 er et "abstract" (der er udgivet i forbindelse med en konference), og at dette ikke kan sidestilles med en artikel publiceret i et videnskabeligt tids- skrift? svar bn bilag 10 er et "abstract", der er udgivet i forbindelse med en konference. skønsmændene kan hverken be- eller afkræfte, at bilag 10, som er publiceret i et videnskabeligt tidsskrift, kan side- stilles med en artikel publiceret i et videnskabeligt tidsskrift. se efterfølgende kommentar: bilag 10 er et ”abstract”, dvs. en kort sammenfatning af videnskabelige data på max. 1 side (ca. 250-350 ord), i hvilke man generelt sammenfatter forskningsresultater i en komprimeret form. abstraktet i bilag 10 er publiceret i en abstraktbog fra et årsmøde i 1990, som udgives af det vel- etablerede videnskabelige tidsskrift journal of leukcocyte biology, der publicerer forskningsre- sultater vedrørende hvide blodceller, inkl. neutrofile granulocytter. dette indebærer, at ab- straktet ligesom en original artikel er blevet læst og godkendt til publikation af andre forskere indenfor samme forskningsfelt. videnskabelige data, som publiceres i form af et abstrakt, bliver generelt præsenteret i en langt mere udførlig form på selve mødet, dvs. enten i form af et po- sterpræsentation eller et foredrag. abstrakts publiceret i videnskabelige tidsskrifter har generelt ikke samme kvalitet som en læn- gere og mere udførlig artikel, men anses dog videnskabeligt set for at have samme nyhedsvær- di, hvad angår selve forskningsresultaterne. selve meningen med at publicere et abstrakt og præsentere forskningsresultater ved en konference er at være først ude med sine forskningsre- sultater. senere publiceres så samme forskningsresultater i form af en mere udførlig artikel, som oftest vil henvise til det publicerede abstrakt. bilag 9 spørgsmål bo - 44 - skønsmændene bedes oplyse, hvorvidt de er bekendt med om den i bilag 9 nævnte "indlevere- de" artikel af xu & venge senere er publiceret, og i givet fald hvor? svar bo skønsmændene anser det for sandsynligt, at den i bilag 9 nævnte "indleverede" artikel af xu & venge er en af de to artikler, som omtales i bilag 2 på side 2, linje 3 og 4. spørgsmål bp skønsmændene bedes oplyse, hvilken artikel de henviser til som "den allerede indleverede arti- kel, som blev publiceret efter prioritetstidspunktet" i svaret på spørgsmål m? svar bp i svaret på spørgsmål m henviste skønsmændene alene til det forhold, at der ifølge bilag 9 var indleveret en artikel og en antagelse om, at denne blev publiceret efter prioritetstidspunktet. spørgsmål bq kan skønsmændene bekræfte, at det i bilag 9 ikke fremgår, at det nævnte 40 kda protein i redu- ceret tilstand vejer 25 kda? svar bq ja, skønsmændene kan bekræfte, at det i bilag 9 ikke fremgår, at det nævnte 40 kda protein i re- duceret tilstand vejer 25 kda. kommentar: man angiver ikke nødvendigvis en detaljeret beskrivelse af proteiner i oversigtsar- tikler (review). spørgsmål br skønsmændene bedes forklare, om det fremgår af bilag 9, hvordan det omtalte 40 kd-protein er isoleret, herunder 1) hvilke markørproteiner der har været anvendt ved isoleringsmetoden, 2) hvilken geldensitet isoleringen er foregået ved, 3) ved hvilket laboratorium isoleringen har væ- ret udført, samt 4) hvilken person der har udført isoleringen? svar br bilag 9 er en oversigtsartikel (review) som generelt ikke beskriver anvendte metoder. det frem- går således ikke af bilag 9, hvordan det omtalte 40 kd-protein er isoleret, herunder 1) hvilke markørproteiner der har været anvendt ved isoleringsmetoden, 2) hvilken geldensitet isolerin- gen er foregået ved, 3) ved hvilket laboratorium isoleringen har været udført, samt 4) hvilken person der har udført isoleringen. spørgsmål bs kan skønsmændene bekræfte, jf. svar 11, at fagmanden ud fra oplysningerne i bilag 9, vil anta- ge at det omtalte 40 kda protein har en faktisk størrelse på mellem 35 og 45 kd? svar bs ja, skønsmændene kan bekræfte, jf. svar 11, at fagmanden ud fra oplysningerne i bilag 9, vil an- tage at det omtalte 40 kda protein har en faktisk størrelse på mellem 35 og 45 kd. spørgsmål bt kan skønsmændene bekræfte, at det på stridspatentets prioritetsdag var kendt, at følgende identificerede specifikke granula proteiner; urokinase plasminogen activator, orosmucoid, gp- - 45 - 39 chitinase, glutaminyl cyclase, pentraxin-3, sialyltransferase 3, med en størrelse på mellem 35 og 45 kd var til stede i de sekundære granula? svar bt skønsmændene kan ikke svare på dette spørgsmål, da referencer savnes for at bedømme denne påstand. spørgsmål bu kan skønsmændene bekræfte, jf. svar 1.1, at fagmanden ikke kan udlede af bilag 9, om det om- talte 40 kda protein udelukkende findes i neutrofilens sekundære granula, dvs. er specifikt for disse, eller om proteinet også kan være til stede i de primære granula, cytoplasma eller andre sub-cellulære dele af neutrofilen? svar bu ja, skønsmændene kan bekræfte, jf. svar 1.1, at fagmanden ikke kan udlede af bilag 9, om det omtalte 40 kda protein udelukkende findes i neutrofilens sekundære granula, dvs. er specifikt for disse, eller om proteinet også kan være til stede i de primære granula, cytoplasma eller an- dre sub-cellulære dele af neutrofilen. spørgsmål bv kan skønsmændene bekræfte, jf. svar p, at det er sandsynligt, at der i de neutrofile granulocyt- ter findes mange proteiner med en størrelse på mellem 35 og 45 kd udover de proteiner, der er til stede i de neutrofile granulocytters sekundære granula? svar bv ja, skønsmændene kan bekræfte, jf. svar p, at det er sandsynligt, at der i de neutrofile granulo- cytter findes mange proteiner med en størrelse på mellem 35 og 45 kda udover de proteiner, der er til stede i de neutrofile granulocytters sekundære granula. spørgsmål bx kan skønsmændene bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 9, hvilke eksperimenter eller data der skulle underbygge citatet "..the 40 kd-protein, which seems to be entirely specific to the neutrophil (xu & venge, submitted)"? svar bx ja, skønsmændene kan bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 9, hvilke eksperimenter eller data der skulle underbygge citatet "..the 40 kd-protein, which seems to be entirely specific to the neutrophil (xu & venge, submitted)". spørgsmål by i forlængelse af spørgsmål n bedes skønsmændene oplyse, hvorvidt de kan udelukke at det i bilag 9 omtalte protein 40 kda protein er identisk med det i bilag p beskrevne protein ykl-40, eller et af de i spørgsmål bt nævnte identificerede proteiner? svar by skønsmændene kan oplyse, at det ikke er muligt på basis af oplysningerne i bilag 9 at udelukke, at det i bilag 9 omtalte protein 40 kda protein er identisk med det i bilag p beskrevne protein ykl-40. hvad angår de i spørgsmål bt nævnte identificerede proteiner henvises til svar til spørgsmål bt. - 46 - opfindelseshøjde: spørgsmål bz i forlængelse af spørgsmål f bedes skønsmændene bekræfte, at en forudsætning for at en gen- stand, der er beskrevet i et stykke kendt teknik, kan anvendes som den nærmeste kendte teknik i forbindelse med en opfindelseshøjdevurdering, er, at genstanden er beskrevet så tydeligt i den kendte teknik, at en fagmand (når man tager højde for fagmandens generelle viden indenfor det tekniske område på daværende tidspunkt), kan isolere den nævnte genstand? svar bz skønsmændene kan bekræfte, at en forudsætning for at en genstand, der er beskrevet i et stykke kendt teknik, kan anvendes som den nærmeste kendte teknik i forbindelse med en opfindelses- højdevurdering, er, at genstanden er beskrevet så tydeligt i den kendte teknik, at en fagmand (når man tager højde for fagmandens generelle viden indenfor det tekniske område på davæ- rende tidspunkt), kan isolere den nævnte genstand. spørgsmål bæ kan skønsmændene bekræfte, at en forudsætning for at et stykke kendt teknik kan anvendes som den nærmeste kendte teknik i forbindelse med en opfindelseshøjdevurdering, er, at det kendte stykke teknik ikke er fejlagtigt, jf. t 211/01? svar bæ skønsmændene kan bekræfte, at en forudsætning for at et stykke kendt teknik kan anvendes som den nærmeste kendte teknik i forbindelse med en opfindelseshøjdevurdering, er, at det kendte stykke teknik ikke er fejlagtigt. spørgsmål bø skønsmændene bedes angive, hvorvidt de anser bilag 9, bilag 10 eller eventuelt andre af sagens bilag, som den nærmeste kendte teknik i forhold til stridspatentet? svaret bedes begrundet ud fra den ved epo anvendte problemløsningsmetode ("problem/solution approach") svar bø skønsmændene anser bilag 10 som den nærmeste kendte teknik i forhold til stridspatentet, idet bilag 10 er det af sagens bilag, der har det største antal tekniske træk fælles med opfindelsen. spørgsmål bå skønsmændene bedes bekræfte, at forfatternavne ikke inddrages i patentmyndighedernes op- findelseshøjdevurdering i forbindelse med vurderingen af, hvorvidt en fagmand ville kombine- re to eller flere stykker kendt teknik? såfremt skønsmændene ikke svarer bekræftende bedes de komme med eksempler. svar bå skønsmændene kan bekræfte, at forfatternavne ikke inddrages i patentmyndighedernes opfin- delseshøjdevurdering i forbindelse med vurderingen af, hvorvidt en fagmand ville kombinere to eller flere stykker kendt teknik. diagnostiske markører spørgsmål ca - 47 - kan skønsmændene bekræfte, at der i matrixen af de neutrofile granulocytters sekundære gra- nula er beskrevet mindst 19 proteiner (jf. f.eks. tabel 1 i borregaard et al. 2007 (bilag ac)), hvoraf kun tre (ngal, lactoferrin og lysozyme) har vist sig at være anvendelige markører for aktivering af neutrofiler? svar ca skønsmændene kan bekræfte, at der i matrixen af de neutrofile granulocytters sekundære gra- nula er beskrevet mindst 19 proteiner (jf. f.eks. tabel 1 i borregaard et al. 2007 (bilag ac)). skønsmændene kan ikke svare på anden del af spørgsmål ca, da referencer savnes for at be- dømme den påstand, at kun tre (ngal, lactoferrin og lysozyme) har vist sig at være anvende- lige markører for aktivering af neutrofiler. spørgsmål cb kan skønsmændene bekræfte, at antallet af neutrofile granulocytter i blodprøver fra patienter med bakteriel infektion ikke nødvendigvis er højt, men godt kan være normalt eller endda lavt (jf. f.eks. bilag 7 side 439 linje 30-32), og at forfatterne til bilag 7 konkluderer, at antallet af gra- nulocytter ikke er et tilstrækkelig mål for at fastslå bakteriel oprindelse af en infektion (jf. bilag 7 s. 439 linje 26)? svar cb skønsmændene kan bekræfte, at antallet af neutrofile granulocytter i blodprøver fra patienter med bakteriel infektion i

🔗 Til officiel kilde

AI-forklaring ud fra den officielle lovtekst. Vejledende, erstatter ikke juridisk rådgivning.