Règlement grand-ducal du 26 juin 2019 relatif à l'organisation et au fonctionnement du Comité national d'éthique de recherche, le règlement en questio

COMITÉ NATIONAL D'ÉTHIQUE DE RECHERCHE Présidente : Dr BOISANTE-BOURRIER Catherine, médecin spécialiste en anesthésie-réanimation Membres : Prof. ANTON Fernand, PhD, doctorats en psychologie et en physiologie, chercheur en neurosciences comportementales Prof. BRAUM Stefan, professeur de Droit Dr COVELLI Domenico, médecin spécialiste en oncologie Dr DROSTE Dirk, médecin-spécialiste en neurologie M. ELTER Robert, chirniste Dr JACOBY Chrétien, médecin spécialiste en neuro-psychatrie Dr LE MOINE Françoise, médecin spécialiste en oncologie M. LEPANTO Olivier, pharmacien Mme PETTINGER Patricia, professeur de Philosophie M. SCHINKER Baudouin, pharmacien Dr SCHNEIDER Jochen, PhD, médecin spécialiste en endocrinologie et chercheur en médecine translationnelle A l'attention de M. Laurent JOMÉ Premier Conseiller de Gouvernement Ministère de la Santé Villa Louvigny Allée Marconi L-2120 Luxembourg Strassen, le 15 janvier 2020 Objet Doc. pari. or 7383/04 - votre demande d'avis concernant le projet d'amendements gouvernementaux au projet de loi modifiant : 1" l'ordonnance royale grand-ducale modifiée du 12 octobre 1841 portant organisation du service médical; 20 la loi modifiée du 4 août 1975 concernant la fabrication et l'importation des médicaments ; 3° la loi modifiée du 25 novembre 1975 concernant la délivrance au public des médicaments ; 4° la loi modifiée du 11 avril 1983 portant réglementation de la mise sur le marché et de la publicité des médicaments ; 5° la loi modifiée du 16 janvier 1990 relative aux dispositifs médicaux ; 6° la loi modifiée du 31 juillet 1991 déterminant les conditions d'autorisation d'exercer la profession de pharmacien ; 7° la loi modifiée du 6 janvier 1995 relative à la distribution en gros des médicaments Cher Monsieur Jomé, Par la présente le CNER a l'honneur de répondre à votre demande d'avis susmentionnée datée du 31 octobre

1. Les documents suivants ont été soumis au CNER : - texte des amendements intitulé « Amendements gouvernementaux », - commentaire des amendements, - exposé des motifs, - fiche d'évaluation d'impact, 1 A-B, rue Thomas Edison L-1445 Strassen (Luxembourg) - Tél. (+352) 26 970 879 - Fax (+352) 26 970 870 - contactecnerlu - www.cner.lu - fiche financière. Le CNER, en fonction de ses attributions, s'est intéressé plus particulièrement aux usages hors autorisation de mise sur le marché (AMM) et en particulier aux usages com passionnels des médicaments. L'avis du CNER qui suit comprend d'abord des remarques générales, et ensuite des remarques spécifiques concernant l'un ou l'autre article ou amendement. A. Remarques générales :
2. Le CNER prend bien note que, selon le projet de loi envisagé, l'avis du CNER est à demander pour les programmes d'usage compassionnels qui portent sur des groupes de patients, mais pas pour les demandes de médecins d'usage compassionnel individuel (pour un patient particulier). Le CNER accueille favorablement cette initiative visant la mise en place d'un encadrement approprié des programmes d'usage compassionnel. Il estime cependant que l'usage compassionnel individuel devrait lui aussi faire l'objet d'une autorisation ministérielle sur base d'un avis favorable de l'autorité de santé. En effet l'article 28 du nouveau projet de loi (repris dans la proposition d'amendement nr 32) qui se rapporte aux usages compassionnels individuels ne mentionne pas d'autorisation ministérielle, alors qu'elle est bien mentionnée dans l'article 29 (amendement 33) portant sur les usages compassionnels pour des groupes de patients. Le projet de loi mettant la responsabilité des programmes d'usage compassionnel nominatifs /individuels entièrement sur le médecin prescripteur, le CNER s'inquiète sur les répercussions possibles, en particulier le frein à la prescription médicale.
3. A travers les différents cas de figure présentés, l'on ne retrouve pas les modalités d'accès à des médicaments fabriqués en dehors de l'Union Européenne, et le CNER s'interroge en particuler sur les modalités d'accès pour les patients atteints de maladies rares/orphelines à certains médicaments et thérapies géniques (Cf. nouvel art. 29 qui prévoit l'intégration dans la la loi modifiée du 11 avril 1983 portant réglementation de la mise sur le marché et de la publicité des médicaments d'un nouvel art. 5 quater et en particulier le point 6° qui stipule que "le médicament prescrit est fabriqué conformément aux normes de bonnes pratiques de fabrication et à la pharmacopée européenne et distribué selon les exigences équivalentes aux bonnes pratiques de distribution").
4. Le CNER trouve qu'il pourrait être intéressant, comme c'est déjà le cas en Belgique, d'ouvrir la possibilité d'un usage compassionnel pré-AMM, au moment du dépôt du dossier de demande d'AMM au niveau européen, étant donné qu'il s'écoule souvent plus d'un an entre la date de ce dépôt et la délivrance de l'AMM européenne.
5. Le CNER s'interroge sur l'absence de mention de l'existence et du rôle d'une agence du Médicament, qui n'est citée nulle part dans le texte et dont ce sera pourtant le rôle, à terme, de réaliser des évaluations scientifiques de tous les dossiers ayant trait aux médicaments.
6. Concernant les prescriptions « off-label » et l'article 27 de la nouvelle loi (Cf. amendement 31), le CNER approuve les principes de la responsabilité du prescripteur quant à l'information et le recueil de consentement. Cependant le CNER veut attirer l'attention sur la situation actuelle amenant à des prescriptions « offla bel » : /1, - certaines populations de patients, en particulier aux âges extrêmes (enfants et personnes agées), sont couramment exclues des AMM, et il n'existe actuellement aucune volonté ni intérêt de l'industrie pharmaceutique a étendre l'AMM pour des produits déjà commercialisés ; en tant que CNER nous pouvons également constater que cette situation perdure malgré les recommandations de l'EMA, et que ces populations restent le plus souvent non incluses dans les nouvelles études ; - l'evolution de la médecine personnalisée et d'une approche de médecine qualitative amenent a des prescriptions individualisées. Concernant cet article le CNER s'inquiète de la formulation retenue de « prescription non conforme » et de son impact psychologique sur le patient, de la complexité administrative des démarches non clairement exposées et de l'impact sur le remboursement des traitements, ces différents facteurs risquant de développer des comportements défensifs et restrictifs non au bénéfice des patients. Le CNER proposerait que figure dans la loi les éléments généraux et que le cadre soit fixé dans un réglement tenant compte des problématiques exposées ci-avant.
7. Le texte du projet de loi n'apportant aucune précision quant à la pharmacovigilance prévue dans le cadre des usages compassionnels, le CNER suggère qu'il y soit précisé que les mêmes modalités de pharmacovigilance que dans le cadre des essais cliniques seront applicables.
8. Le CNER observe qu'au vu de cette nouvelle mission d'évaluation des programmes d'usage compassionnel qui ne fait pas partie des attributions du CNER telles que décrites dans le Règlement grand-ducal du 26 juin 2019 relatif à l'organisation et au fonctionnement du Comité national d'éthique de recherche, le règlement en question sera à amender.
9. Le CNER suggère que le texte du projet de loi fasse l'objet d'une relecture afin de corriger les fautes d'orthographe et grammaticales qui s'y trouvent. B. Remarques spécifiques :
10. Concernant les amendements 31, 32 et 33 par lesquels il est prévu d'amender la loi modifiée du 11 avril 1983 portant réglemenation de la mise sur le marché et de la publicité des médicaments : Le CNER suggère de modifier les titres des articles 27, 28 et 29 de la nouvelle loi pour en faciliter la compréhension. Ci-après, ses suggestions d'ajouts figurent en gras. Pour marquer les suggestions de suppressions, le texte à supprimer est barré : - Art.
11. A la suite de l'article 5 de la même loi, est inséré un article 5bis nouveau libellé comme suit : Art. 5bis. Prescription nan-cenfeeee-è hors de l'indication pour laquelle l'autorisation de mise sur le marché a été octroyée (utilisation « off-label »). - Art.
12. A la suite de l'article 5bis de la même loi, est inséré un article 5ter nouveau libellé comme suit : Art. 5ter. Prescription individuelle de médicaments sans AMM au Luxembourg pour besoins spéciaux (« usage compassionnel individuel ») Il pourrait aussi être ajouté dans le corps de texte, qu' « en accord avec la guideline du CHMP concernant les usages compassionnels de produits CE 726/2004 Article 83, le médicament fait soit l'objet d'une demande centralisée d'autorisation de mise sur le marché ou est en cours d'essais cliniques dans l'UE et/ou ailleurs ».
13. Concernant l'amendement 31, qui porte sur l'article 27 de la nouvelle loi et a pour objet les usages offlabel, par lequel il est prévu il est prévu d'amender la loi modifiée du 11 avril 1983 portant réglementation de la mise sur le marché et de la publicité des médicaments, en y insérant un Art. 5bis, point 6 : le CNER estime que les effets secondaires en lien avec une utilisation off-label ne devraient pas être gérés différemment que dans le contexte d'une prescription normale, et suggère la modification suivante : « 6° le médecin-prescripteur gère, par rapport au médicament prescrit, des effets indésirables liés à l'utilisation du médicament npn conformc à con autorication dc micc cur lc marché selon les procédures habituelles de gestion et de déclaration des effets indésirables graves ;
14. Concernant l'amendement 31 à l'article 27 toujours, et en particulier le point 7° de l'Art. 5bis à insérer, le CNER suggère de supprimer la deuxième partie de la phrase suivante, car elle lui paraît hors contexte de l'utilisation off-label, et se rapporter plutôt à des médicaments que l'on importe par exemple pour les usages compassionnels : « le médicament prescrit est délivré par le pharmacien d'une officine ouverte au public ou d'une pharmacie hospitalière sur base d'une ordonnance mentionnant l'inscription « prescription non conforme à l'autorisation de mise sur le marché» et accompagnée par toute information utile quant à la mise à disposition du médicament à l'attention du pharmacien titulaire d'une officine ouverte au public ou du pharmacien-gérant d'une pharmacie hospitalière ; k-pi:›afFaaeieFi-eeffl•igee-girepeftetien-de-c-es i4e-registfe-et-i•es,-eePies-eger-EieReaftee&-sefft-à-setimenr-e-a-v-Phaffneeiea-445Peeteer--lefc-Ele-cen in&peet-ieh; ».
15. Concernant l'amendement 32 à l'article 28 de la nouvelle loi qui a pour objet les usages compassionnels individuels, par lequel il est prévu il est prévu d'amender la loi modifiée du 11 avril 1983 portant réglementation de la mise sur le marché et de la publicité des médicaments, en y insérant l'Article 5ter, et le point