Vonnis RECHTBANK ARNHEM Sector civiel recht zaaknummer / rolnummer: 213351 / KG ZA 11-133 Vonnis in kort geding van 13 mei 2011 in de zaak van
(9)in both tabulations. In conclusion, the quintessence of a correct statistical analysis is to count and analyze patients with a MACE and not the total number of MACEs among randomized patients. This principle is nicely illustrated in the LEADERS publication. Question 2 The investigators indicate that they have used the Chi-square test to compare the (clinical) outcomes of the Genous cohort with the control group (CoCr). They also apply the Chi-square test to outcomes with an incidence of less than 5 events in one of the groups. Please advise whether the Chi-square test is the appropriate method for these comparisons, and, especially, on the usage of this test in the case of a low incidence in one of the groups? Answer to Question 2 The Fisher Exact probability test is the correct test; the chi-square is an approximation to the Fisher Exact probability test. In the old days, when computing was time consuming, the chi-square test was recommended when the expected values in all cells of the 2x2 table ere above 5. When this condition is not met, one should use the Fisher Exact test. A (main frame) computer from the seventies would need several hours to calculate a Fisher Exact p-value. Today, a PC would calculate any Fisher p-value within a fraction of a second. In spite of this development, many statistical texbooks today recommended the old rule, i.e. to preferably use the Chi-square test. The Fisher Exact test should be only used when the expected value of any of the four cells of the 2x2 tabel is below 5. personally, I would always use the Fisher Exact test. The table of the (hierarchical) MACE events is as follows: (…) The expected value of the cells in the left column is 8.5 and in the right column 42.5. So, all expected values are above 5 and one could use a Chi-square test. The table of the 6-month TLRs is as follows: (…) The expected value of the cells in the left column is 4.5 and in the right column 45.5. The expected values in the left column are below 5. Therefore, one must use the Fisher Exact test for this analysis of the TLR rates. Question 3 The investigators show p-values (Chi-square evaluation) for the following outcomes. Could you evaluate the p-values for us (Chi-square) and any other method that you deem appropriate for the results below. Answer to Question 3 There are two ways to calculate the Chi-square p-value, one with Yates’ continuity correction and one without. Generally, the Chi-square with Yates’ continuity correction is recommended, because it is better approximation to the Fisher Exact p-value. The calculations of p-value for the two tables are as follows: Hierarchical MACEs (…) 6-month TLR (…) Conclusion: There is little to choose between the (theoretically correct) Fisher Exact p-values and those obtained from the Chi-square test, provided that one uses the recommended Yates’ continuity correction. In both cases, none of the differences reaches statistically significance at the 5% level. 2.18. In reactie daarop heeft [gedaagde sub 1] bij brief, per e-mail op 21 augustus 2009 door Orbus c.s. ontvangen, onder meer geschreven: ‘I really appreciate your hard work you have done to discover discrepancies and incorrections in the GENIUS-STEMI Trial. Thank you very much for an independent and comprehensive statistical analysis of MACE and core lab analysis of thrombotic cases. I do believe that this was mainly driven by your effort to find out the issues which could lead to the stent thrombosis and perhaps avoided these catastrophic events in the future, as the patient’s safety is our main goal. However, I would appreciate, If OrbusNiech offered this help in the iniciation of the trial. I hope you also appreciate our effort in finding possible causes of stent thrombosis by providing your company with CD’s for a core lab analysis as we weren’t compelled to do that because the GENIUS was an independent trial without your sponsorship. I think this clearly shows that we were open to discussion and did not hide anything. I would like to inform you that we decided to incorporate your comments, recommendation and statistical analysis in the presentation. 12-month results of GENIUS will be presented during ESC 2009 in Barcelona with all corrections (hierarchical MACE 18 vs. 8%; p=NS, TLR 14 vs. 4%; p=NS). Furthermore, all these changes will also be enrolled in an upcoming manuscript. Study will not be presented at TCT 2009. Concerning to the key issues you mentioned in your e-mail: 1) Enrolment: In this point I have made a terrible mistake. An enrolment period was much longer (from 7/2006 to 5/2008). I did not ask my colleague for correct data (Dr. [gedaagde sub 2]) before preparing a presentation for ACC. Patients were randomly assigned to each group consecutively if there where sufficient number of stents on the stock in our cath.lab. So the study was randomized and patients were consecutive. 2) Statistical analysis of MACE: We also asked independent statistician in The Czech Republic (former head of statistic department of Medical faculty Hradec Kralove, Charles University in Prague) for analysis. He more or less confirmed conclusions of your independent statistician. We will incorporate the conclusions in the study. However, he concluded that if our primary hypothesis was “real number” of MACE’s, then non-hierarchical calculation is also possible. Of course, the question is, if primary hypothesis was wrong or not. You can question the methodology, but you cannot say the analysis as “false data”. Furthermore, prof. Huay Cheem Tan had also used non-hierarchical MACE in his presentation: “A comparison of the use EPC captures stent (…) and BMS in the setting of AMI”. I would also like to point out that the study was underpowered for clinical endpoints and along with this, MACE is not so important. The major issue are the three cases of stent thrombosis in the Genous group. Of course, stent thrombosis is multifactorial and mechanical issues (stent underxpansion or geographical miss) may play a major role in the pathology. However, all stents were post dilate with non-compiant balloon inflated at high pressure (>15 atms) and this is a standard clinical practise at our institution. Since the IVUS was not used during the index procedure, the conclusion that the stent under expansion could explain thrombosis is only speculative. Hypothetically, if we accept the possibility of mechanical issues, it is unlikely, that all implantations in the control group were without either under expansion or geographical miss and there was no case of stent thrombosis anyway. Dear Mr. Rasmussen (‘Assistent to the Chairman’ van OrbusNeich groep, vzr), while presenting a data of our trial, we always asked for careful interpretation of results because of study limitations. Especially, we pointed out that the trial was single center, small, no powered for clinical end points and without peer core lab analysis. I would like to remind, that we were not convincing clinicians to use or not to use your device. We have always underlined unusual three cases of stent thrombosis in the Genous arm. Furthermore prof Haude reported for cases of stent thrombosis among 200 patients. For me as a clinician, the patient safety is priority and our trial have shown some possible safety concerns and I think this is the main message from our study. I really think OrbusNeich should conduct large randomized trial on STEMI patients and “head-to-head” compare Genous stent with BMS/CoCr and DES (and probably with OCT) because only such a trial can dismiss any doubts.’ 2.19. [gedaagde sub 2] heeft op 31 augustus 2009 tijdens het ESC congres een presentatie gehouden over de Genius Stemi trial. Op de sheets van die presentatie staat onder meer: ‘Purpose The objective of this trial was tot assess the feasibility and safety of the use of EPC capture stent for treatment of STEMI and comparison of 30-day and 6-month outcome with chromium-cobalt stents. The use of EPC stent may result in more rapid healing process and improve clinical outcome. Design: Single center, Prospective, Randomized (envelope) (…) Single centre Randomized No sponsor No core lab Medical ethics committee of our institution approved the study protocol All patients signed informed consent Method Between July 2006 and May 2008, 100 consecutive patients with STEMI and single vessel disease were randomly assigned (sealed envelope) tot receive either EPC capture stent (N=50)/Genous/ or cobalt-chromium (CrCo) stent (…) (N=50) (…) Dual antiplatelet treatment was administered for 30 days in both groups. A 6-month clinical, angiographic and IVUS follow-ups were assessed in both groups. Endpoints: MACEs’ (CV death, MI, clinically driven TLR) at 6 month FU (…) Stent Thrombosis in EPC capture group: 3 stents thrombosis in EPC capture group (day 28, 48, 50) According tot ARC: 3x definite 1x early, 2x late Independent angiographic assessment was provided by OrbusNeich – stent thrombosis MAY BE associated with geographic miss and possible stent underexpansion BUT No Thrombosis in CO-Cr group with same technique (…) 6-month clinical outcome – Non Hierarchical (…) Analysis kindly provided by OrbusNeich (…) Limitations: Small, single centre trial Underpowered for MACE No Core Lab Conclusions: The use of EPC capture stents in the setting of STEMI is feasible and save. At 6-month we observed a trend to higher incidence of MACE and TLR in EPC capture group in comparison with Cobalt-Chromium group but it did not reach statistical significance. Warrisome (worrisome, vzr) is the rate of late stent thrombosis in EPC capture group Larger randomized trials for STEMI patients are mandatory.’ 2.20. Bij brief van 17 september 2009 heeft [gedaagde sub 1] aan ACC en ESC bericht: ‘As a principal investigator of GENIUS STEMI trial, and also on behalf of the other investigators, I have duty to inform you about some inconsistencies in this trial regarding an enrolment period and statistical analysis. Unfortunately, these discrepancies occurred by mistake. However, we strongly believe that these inaccuracies did not influence our conclusions. Genious STEMI study was presented at the EuroPCR 2009 in Barcelona. Trial was comparing EPC and cobalt-chromium stents in STEMI patients. It was shown in the presentation that an enrolment period was from “January to December 2007”, however it was much longer. The correct enrolment period was from July 2006 to May 2008. We were enrolling consecutively patients with STEMI and single vessel disease and according to the availability of the stents on stock. The second inaccuracy was statistical analysis. We reported difference in MACE (24% in EPC group versus 10% in CoCr group) and TLR (14% versus 4%) between both groups as statistically significant (p=0.03 and p=0.04 respectively, using x²’test; non-hierarchical). However, this calculation was performed employing a single tailed instead of two-tailed test. Using a two-tailed test, there was no statistical significance but only trend (p=0.06 for MACE and p=0.08 for TLR, respectively). I would like to point out that the study was underpowered for clinical endpoints and along with this, the rate of MACE is not so important. We think, that the major issue of this study is the finding of three cases of stent thrombosis in the Genous group. Of course, stent thrombosis is multifactorial and mechanical issues (stent underexpansion or geographical miss) may play a major role in the pathology of thrombotic events. Dear Sir/Madam, please find enclosed new version of GENIUS STEMI presentation with all corrected data and also new version of the abstract.’ 2.21. Het abstract dat bij de brief was gevoegd, had de navolgende inhoud: ‘Purpose: The aim of this trial was to assess the feasibility and safety of the use of endothelial progenitor cells capture (EPC) stent for treatment of ST-elevation myocardial infarction (STEMI) and comparison of 6-month clinical, angiographic and intravascular ultrasound (IVUS) outcome with cobalt-chromium stents (Co-Cr). Methods: Between July 2006 and May 2008, 100 patients with STEMI and single vessel disease were randomly assigned to receive either EPC stent (N=50) or CoCr stent (N=50). High pressure stent postdilitatation was carried out in both groups. Dual antiplatelet treatment was administered for 30 days in both groups. A 6-month clinical, angiographic and IVUS follow-ups were assessed in both groups. Results: Baseline demographic, angiographic and procedural characteristics were well balanced in both groups. The rate of major adverse cardiovascular events (MACEs) at 30-day was comparable in both groups. At 6-month follow-up, there was a trend to higher rate (non-hierarchically) of MACEs and TLR in the EPC stent group when compared with CoCr stent (24% vs. 10%; p= 0.06 and 14% vs. 4%; p= 0.08 respectively) Furthermore, there where 3 cases (6%) of stent thrombosis (ST) in the EPC group versus none in the CoCr group. Conclusions: The use of EPC capture stents in the setting of STEMI is feasible and save in terms of acute or 30-days outcome. At six month follow-up, we found a trend to higher rate of ST in MACE and TLR in the EPC group compared to CoCr stents. Worrisome is the rate of ST in the EPC group. Larger randomized trials are mandatory to address this issue. Untill that, the use of EPC stent in patients with STEMI is questionable.’ 2.22. In november 2010 is een artikel van [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] over de Genius Stemi trial verschenen in het vakblad “Catheterization and Cardiovascular Interventions”. Daarin staat onder andere: ‘Methods Patients and Treatment This is a prospective, academic, randomized, open single-centre trial. The study protocol was approved by the local ethics committee at the study hospital and all patients signed informed consent before primary PCI. Between July 2006 and May 2008, 822 patients were treated by primary PCI for acute STEMI at our institution. Among these, 100 patients with STEMI and single vessel disease were randomly assigned to receive either EPC capture stent (N = 50)(Genous® stent, OrbusNeich, Fort Lauderdale, FL) or cobalt-chromium stent (N = 50) during primary PCI (…) Study End Points The primary endpoint of the study were the rate of MACE including cardio-vascular death, MI, clinically driven TLR. Secondary endpoints included late lumen loss (LLL) at 6 months and volume of in-stent NIH at 6 months. Statistical Analysis Discrete data are presented as frequencies and percentage, whereas continuous variables are presented as means and SD’s. A two-tailed student’s t test was used to test differences among continuous variables. The Chi-square test and the Fisher exact test were used for comparison of categorical variables. A P value of < 0.05 was considered significant. Results Baseline demographic, clinical, and angiographic characteristics were well balanced in both groups (Table I). Also, procedural characteristics were well matched in both groups (Table II.) The use of GP IIb/IIIa inhibitors was slightly higher in the Genous group (22% versus 32%; P = NS) on the other hand, thromboaspiration was used more often in the CoCr group (18% versus 24%; P = NS). However, both these differences were not statistically significant. Thirty-day clinical follow-up and 6-month angiographic and IVUS follow-ups are presented in Table III. At 30 days, there were no differences regarding MACE. We observed two cardiovascular deaths (one cardiogenic shock and one stroke) in the EPC group and one cardiovascular death (cardiogenic shock) in CO-Cr group (P = NS). At 6-month follow-up, we found a trend toward higher rate of MACE in the EPC capture stent group when compared to CoCr group (24% versus 10%; P = 0.06) (Fig.1). One additional cardiovascular death (heart failure in patients in sepsis) occurred in CoCr group. Furthermore, we also found a trend of higher TLR in the Genous group (14% versus 4%; P = 0.08). These differences were not statistically significant by Fisher exact test or when hierarchical MACE events were analyzed by Chi-square test. There were three cases of ST in the EPC capture stent group at 6-month follow-up. All three stent thrombosis were classified as definite (proved angiographicaly); one occurred early (28-days postprocedure) and two occurred late (at days 48 and 50 postprocedure) according tot the Academic Research Consortium criteria. The two cases of late ST occurred on aspirin therapy alone and one case of early ST developed while the patient was on dual antiplatelet treatment. There were not significant differences regarding either LLL or mean NIH between both groups (0.98 ± 0.70 mm versus 0.79 ± 0.47 mm ; P = NS and 61 ± 72 mm³ versus 40 ± 22mm³; P = NS, respectively). DISCUSSION (…) The three cases of ST (at 28th, 48th, and 50th day) in the EPC capture stent group, raise safety concerns for these innovative stents. (…) Of course stent thrombosis is multifactorial and mechanical reasons may play a major role in the pathology of these catastrophic events. Off-line angiographic core laboratory analysis (Case Western Reserve University, Harrington-McLaughlin Heart&Vascular Institute, Cleveland, OH) of thrombotic cases in our study suggested, that mechanical issues (stent under-expansion, in one, geographical miss in the second, and possible malapposed struts in jailing diagonal branch in the third case) might be a cause of these events. However, stent implantation was carried out according to the standard clinical practice (high pressure implantation) in both groups. Unfortunately, since IVUS was not used during the index procedure or at the repeat primary PCI, it was not possible to directly assess potential stent underexpansion. However, it is unlikely that all implantations in the Co-Cr group, which had no thrombosis were without either stent underexpansion or geographical miss. However, the sample size is too small to detect and understand the mechanisms of such rare events. Another reason for ST is only speculative. It might be that the attraction of EPCs on the surface of the stent is influenced by thrombus, or that the thrombus itself adversely affects the role of EPC, as demonstrated in experimental models showing platelet induction of macrophage and foam cell differntation of EPCs (…) Furthermore, inadequate pretreatment with statins may play a role in this cohort of patients.’ LIMITATIONS There are several limitations in the present study. This is a small, single center trial without data adjudication by an independent core lab or a clinical event committee. However, this is the first randomized trial comparing EPC capture stents with standard stents in patients with STEMI so far. CONCLUSION The use of EPC capture stents in the setting of STEMI is feasible and safe regarding 30-day outcome. However, the trend to higher rate of MACE and TLR in the EPC capture stent group at 6 month follow-up warrants further evaluations. A larger randomized trial with adequate statistical power is mandatory tot definitely address this issue. Untill then, the use of EPC capture stents is questionable in patients with STEMI.’ 2.23. In verband met de geschillen tussen partijen hebben Orbus c.s. professor R.J. de Winter benaderd voor een oordeel over de Genius Stemi trial. In dat verband heeft prof. [betrokkene 5] een schriftelijke verklaring afgegeven, gedateerd 11 april 2011. Daarin staat onder andere: ‘II De GENIUS-STEMI studie 6. De volgende informatie terzake van de GENIUS-STEMI studie is aan mij verschaft: • Slides van de presentatie van Dr. [gedaagde sub 1] tijdens het ACC congres d.d. 28 maart 2009; • Slides van de presentatie van Dr. [gedaagde sub 1] tijdens de EuroPCR d.d. 21 mei 2009; • De abstract voor de ESC presentatie zoals gepubliceerd in European Heart Journal 2009; • Slides van de presentatie van Dr. [gedaagde sub 2] tijdens het ESC congres d.d. 31 augustus 2009; • Het artikel “Randomized comparison of endothelial cells capture stent versus cobalt-chromium stent for treatment of ST-elevation myocardial infarction. Six- month clinical, angiographic, and IVUS follow-up” dat gepubliceerd is in de november 2010 uitgave van Catheterization and Cardiovascular Interventions (CCI). 7. Uit deze stukken kan worden afgeleid dat de GENIUS-STEMI studie een “Single Center” studie met 100 patiënten zou zijn, waarbij bij 50 patiënten de Genous stent zou zijn geplaatst en bij 50 patiënten een conventionele (“bare metal”) chromium cobalts stent. Het betreft een onderzoek met STEMI patiënten. STEMI is de afkorting voor St-Elevatie Myocard Infarct. Dit is, kort gezegd, een hartinfarct veroorzaakt door een volledige afsluiting van een kransslagader. Dit betreft een zeer kritiek aandoening en STEMI patiënten dienen dan ook onmiddellijk behandeld te worden. 8. Uit de presentaties en het artikel blijkt dat Dr. [gedaagde sub 1] en Dr. [gedaagde sub 2] vergaande conclusies trekken ten nadele van de Genous stent. Zo zou er sprake zijn van een significant aantal MACE (Major Adverse Cardiac Events) en TLR (Target lesion Revascularisation) in de genous groep (later een ‘trend’ genoemd), deze hoeveelheid MACE na 6 maanden zou het concept van het prohealing effect van de Genous stent in twijfel trekken, er zouden drie gevallen van stent trombose zijn geweest in de Genous groep, hetgeen “worrisome” zou zijn en reden zou zijn voor “safety concerns”. Als gevolg van een en ander zou de Genous stent niet gebruikt moeten worden bij STEMI patiënten. III Gebreken in de GENIUS-STEMI studie, de presentatie en het artikel 9. De GENIUS STEMI studie is een kleine studie en er zijn belangrijke discrepanties tussen de presentaties en de uiteindelijk in het wetenschappelijk artikel vermelde resultaten. Er zijn een groot aantal verschillen tussen de gegevens zoals vermeld in de tabellen getoond tijdens de presentaties en de tabellen in de uiteindelijke publicatie. Ik heb voor deze verschillen geen goede verklaring. Naar mijn mening worden de conclusies zoals door [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] tijdens de internationale congressen gepresenteerd niet door data ondersteund. De conclusies van [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] zoals vermeld in het wetenschappelijk artikel zijn naar mijn mening evenmin door de resultaten van de studie onderbouwd. 10. Na het bestuderen van de gegevens blijft een aantal belangrijke vragen onbeantwoord. Het is van groot belang dat er openheid van zaken wordt gegeven door de onderzoekers en dat alle informatie zoals vergaard in de studie kan worden bestudeerd. 11. Er zijn in de berichtgeving fouten gemaakt die naar ik heb begrepen later zijn toegegeven maar die nimmer zijn hersteld. De vragen die moeten worden beantwoord en de fouten die zijn gemaakt worden hieronder geschetst. De recruteringsperiode van de GENIUS-STEMI studie 12. Wat allereerst opvalt is dat er afwijkende periodes worden gerapporteerd voor de recruteringsperiode (“enrollment period”) van de studie. Zo noemen de eerste twee presentaties een periode van 5 maanden (augustus-december 2007), het ESC abstract een periode van 12 maanden (januari-december 2007) en de ESC presentatie en het artikel een periode van 23 maanden (juli 2006-mei 2008). 13. Dit zijn op het eerste gezicht onverklaarbare vergissingen. De recruteringsperiode staat vermeld in het onderzoeksprotocol. Over de lengte van de periode kunnen normaal gesproken geen misverstanden bestaan. Bovendien is het naar mijn mening onvoorstelbaar dat een onderzoeker die 23 maanden (plus follow-
- up)bezig is geweest met een onderzoek tot tweemaal toe per abuis stelt dat de onderzoeksperiode maar 5 maanden zou zijn geweest. 14. Deze omstandigheden roepen dan ook de vraag op welke recruteringsperiode in het onderzoeksprotocol is vermeld en of het onderzoeksprotocol is nageleefd. De (opeenvolgende) randomisatie van de GENIUS-STEMI studie 15. In het wetenschappelijk artikel wordt gesteld dat 822 STEMI patiënten behandeld zouden zijn tijdens een recruteringsperiode van juli 2006-mei 2008 (23 maanden), maar slechts 100 patiënten zijn uiteindelijk toegewezen aan de GENIUS-STEMI studie. Het enige uitsluitingscriterium zou de onbeschikbaarheid van de Genous stent zijn. Dit roept vragen op: uitsluitingscriteria zien normaalgesproken op bepaalde profielen van de patiënt, niet op de beschikbaarheid van het product. Het is onduidelijk of dit uitsluitingscriterium in het protocol is opgenomen en het is onduidelijk waarom er geen beschikbaarheid van de studie stent was bij het merendeel van de patiënten tijdens de inclusie periode. 16. Wat opvalt is dat er bijzonder veel patiënten uiteindelijk niet zijn opgenomen in de studie. Slechts 100 patiënten hebben deelgenomen aan de studie en klaarblijkelijk zijn er 722 uitgesloten. Dat hoeft op zich niet bezwaarlijk te zijn, zo lang de onderzoekers maar voldaan hebben aan het protocol (en mits dat protocol zorgvuldig is opgesteld). Dat de onderzoeker op dit punt moet voldoen aan het protocol is van groot belang. Als de onderzoeker dat niet zou doen dan zou hij bij wijze van spreken van de 722 STEMI patiënten die geen Genous stent hebben ontvangen 50 patiënten met bepaalde gunstige of ongunstige resultaten in de studie kunnen opnemen en op die wijze de resultaten van de studie kunnen beïnvloeden. De onderliggende stukken van de studie zijn dan ook van groot belang. 17. Het is eveneens van groot belang dat de artsen van het Masaryk ziekenhuis openheid van zaken geven hieromtrent door bijv. afschriften van het protocol en informatie met betrekking tot de patiënten te verschaffen. De GENIUS-STEMI studie is te klein voor klinisch relevante conclusies 18. Om waardevolle resultaten op te kunnen leveren voor de klinische praktijk, dient een klinische studie voldoend omvang te hebben (de studie moet “sufficiently powered” zijn.) In een kleine studie kunnen de resultaten van één enkele patiënt immers een grote invloed hebben op het uiteindelijke resultaat, hetgeen in de weg staat aan voldoende betrouwbaarheid van de studie en de studieresultaten. 19. De GENIUS-STEMI studie is simpelweg te klein om daaruit conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de presentaties van de Genous stent. Overigens wordt dit ook vermeld in het wetenschappelijk artikel in het ‘Discussion’ hoofdstuk (“The present trial was underowered for individual clinical end-points”). In het hoofdstuk “Limitations” wordt eveneens vermeld dat de studie “small” was naar het veel belangrijkere punt dat deze ook “underpowered” was, is daar weggelaten. 20. [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] erkennen derhalve dat de GENIUS-STEMI studie te klein was om daar zorgvuldige conclusies uit te kunnen trekken. Het vervolgens toch trekken van (negatieve) conclusies op basis van deze “underpowered” studie is naar mijn mening onzorgvuldig. De resultaten van de GENIUS-STEMI studie zijn niet statistisch significant 21. [gedaagde sub 1] heeft tijdens het ACC congres op 28 maart 2009 en de EuroPCR op 21 mei 2009 gesteld dat de resultaten van de GENIUS-STEMI studie statistisch significant zouden zijn. Ook in de in het European Heart Journal gepubliceerde abstract voor de ESC presentatie vermeldt dit. [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] hebben inmiddels erkend dat de resultaten niet statistisch significant zijn. 22. Als de resultaten van een studie niet statistisch significant zijn, dan betekent dat dat het verschil op toeval zou kunnen berusten. De foutieve vermelding dat sprake zou zijn van een statistisch significant verschil betreft een ernstige fout, aangezien daarmee naar het publiek gesuggereerd is dat de resultaten niet op toeval zouden berusten. Het is onduidelijk hoe deze fout tot stand heeft kunnen komen. 23. In het wetenschappelijk artikel wordt gesproken van een “trend to higher rate of MACE and TLR in the EPC capture stent Group at 6-month follow-up”. In de medisch wetenschappelijke literatuur worden verschillen met een (niet-significante) p-waarde tussen 0,06 en 0,10 soms als een “trend” betiteld. Dit is echter bij een zo kleine studie als de GENIUS-STEMI studie m.i. zeker onjuist. Dit te meer daar, wanneer de gebruikelijke Fisher’ Exact test wordt gehanteerd, dit p-waarden van meer dan 0,10 oplevert. Procedurele complicaties kunnen de drie stent trombose gevallen zeer wel verklaren 24. Ik heb de documentatie ontvangen waaruit blijkt dat de drie gevallen van late stent trombose in de Genous groep onafhankelijk zijn beoordeeld door Dr. [betrokkene 3] en het zogenoemde Case University Medical Center Core Lab. Deze onafhankelijke beoordelingen hebben bij alle drie gevallen procedurele complicaties aangetroffen: stent onder-expansie, verkeerde plaatsing van de stent en verkeerd geplaatste stent struts. 25. Ik heb de angiografische gegevens en documentatie zelf ook bestudeerd en heb de stent onder-expansie, verkeerde plaatsing van de stent en verkeerd geplaatste stent struts zelf ook waargenomen. 26. Stent onder-expansie, verkeerde plaatsing van de stent en verkeerd geplaatste stent struts zijn bekende risicofactoren voor (late) stent trombose, ongeacht wat voor stent wordt gebruikt. Deze procedurele technische complicaties kunnen hebben bijgedragen aan de drie late stent trombose gevallen in de Genous groep. De procedurele en technische gegevens van de overige patiënten in de studie zijn niet beschikbaar en heb ik niet kunnen bestuderen. Voor de beoordeling van de waarde van de studie is dit wel noodzakelijk. Hoewel [gedaagde sub 2] en [gedaagde sub 1] in het wetenschappelijk artikel stellen dat er waarschijnlijk ook in de controle groep onder-expansie, onjuiste stent plaatsing of onjuiste stent strut plaatsing zal hebben plaatsgevonden, blijkt dit niet uit enige beschikbare gegevens. De stelling wekt bovendien bevreemding, aangezien de cardioloog dergelijke complicaties altijd dient te voorkomen. Of dergelijke procedurele complicaties zich ook in de controle-groep hebben voorgedaan, is onduidelijk maar ook irrelevant. Voor zover dergelijke complicaties zich voordoen, kunnen deze complicaties en eventuele stent trombose gevallen niet aan het ontwerp van de stent worden toegerekend. Dit hebben [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] ten onrechte wel gedaan.’ 2.24. Op 21 maart 2011 hebben Orbus c.s. een persbericht doen uitgaan. Daarin staat onder meer: ‘OrbusNeich today announced that it has filed a lawsuit in the Netherlands against Dr. [ ] [gedaagde sub 1] and Masaryk Hospital in Usti nad Labem, Czech republic, where Dr. [gedaagde sub 1] is head of the hospital’s Cardiology Department. The suit relates to a clinical study conducted at the Masaryk Hospital, in which Dr. [gedaagde sub 1] was principal Investigator, which purported to randomly compare OrbusNeich’s Genous stent with a bare metal stent for treatment of a class of heart attack patients. The results of the study reported certain adverse events with the OrbusNeich stent. However, upon a review of the study by OrbusNeich and independent evaluators, it was revealed that there were many inaccuracies, misrepresentations and inconsistencies in the study, the study methods, and the reporting of the study conclusion. The lawsuit alleges that Dr. [gedaagde sub 1] and the Masaryk Hospital have committed unlawful acts and asks for an injunction against further presentations or publications of the study. Addionally, OrbusNeich requests that the court’s decision be submitted for publication in the U.S. Journal in which the study was published by Dr. [gedaagde sub 1] in the Journal, as well as other remedies. After the first presentation of the study at the American College of Cardiology in March 2009, in accordance with the practice of proper corporate responsibility and a serious concern for patient welfare, OrbusNeich personnel contacted Dr. [gedaagde sub 1] to discuss the study and investigate the circumstances surrounding the reported adverse events. In response, Dr. [gedaagde sub 1] provided limited information on three patients who experienced a stent thrombosis (blood clot). An independent evaluation of the date relating to those patients revealed procedural complications for all three patients, namely under-expansion, geographic miss and malapposed struts in a jailed diagonal branch, which are recognized risk factors for stent thrombosis. It also revealed discrepancies in the reported data and inconsistencies and misrepresentations in the study and the reporting of the study. Upon presentation of the findings of the independent evaluation, Dr. [gedaagde sub 1] admitted that he had made mistakes; however, changes which he made to subsequent presentations and the publication of the study in a medical Journal did not correct the reporting of the defects in the study, nor admit nor publish the errors and invalidity of the study. Dr. [gedaagde sub 1] presented the results and conclusions of the study a number of times after he and the Masaryk Hospital were made aware of the defects in the study and the study reporting. As a result of the wide dissemination of the study and its erroneous conclusions that were not supported by the date, numerous clinicians stopped using the product and terminated clinical trials, and OrbusNeich suffered reputational damage. Despite many requests by OrbusNeich, neither Dr. [gedaagde sub 1] nor the Masaryk Hospital has made public disclosure of the defects or deficiencies in this invalid study.’ 3. Het geschil in conventie 3.1. Orbus c.s. vorderen bij vonnis, uitvoerbaar bij voorraad, 1. [gedaagde sub 1] c.s. ieder afzonderlijk te bevelen, met onmiddellijke ingang na betekening van dit vonnis, iedere presentatie, publicatie of andersoortige openbaarmaking omtrent the GENIUS studie wereldwijd, althans in de Europese Unie, althans in Nederland, te staken en gestaakt te houden, althans om [gedaagde sub 1] c.s. ieder afzonderlijk, te bevelen om bij het presenteren, publiceren of andersoortig openbaarmaken omtrent de GENIUS studie wereldwijd, althans in de Europese Unie, althans in Nederland te vermelden: dat een onafhankelijke analyse van de studie gegevens heeft uitgewezen dat er procedurele complicaties (zoals onder-expansie, onjuiste geografische plaatsing en “malappossed struts in a jailed diagonal branch”) hebben plaatsgevonden bij alle patiënten die stent trombose hebben ondervonden en dat deze stent trombose gevallen zeer wel verklaard kunnen worden door deze procedurele complicaties, die erkende risicofactoren voor stent trombose zijn;
- a)dat de gerapporteerde verschillen in aantallen MACE en TLR niet statistisch significant zijn;
- b)dat de studie niet (opeenvolgend) gerandomiseerd is;
- c)dat de studie onvoldoende “powered” is en van een dusdanige opzet dat daaruit geen conclusies voor de klinische praktijk kunnen worden getrokken;
- d)dat de patiënten in de Genous group gemiddeld 27 minuten later zijn behandeld dan de patiënten in de CrCo groep en dat een dergelijk verlengd tijdsverloop een significante factor is voor de uitkomsten van een dergelijk onderzoek; zonder een en ander op enige wijze te bagatelliseren, alsmede gedaagden, ieder afzonderlijk, te verbieden op enige wijze te stellen en/of te suggereren:
- e)dat er een significant verschil of trend van hogere aantallen MACE en/of TLR in de Genous groep zou zijn;
- f)dat de gerapporteerde gevallen van stent trombose te wijten zouden zijn aan het concept en/of de kenmerken van de Genous stent;
- g)dat het gebruik van de Genous stent twijfelachtig zou zijn bij STEMI patiënten en/of dat de Genous stent bij STEMI patiënten niet zou moeten worden gebruikt; zulks op straffe van verbeurte van een dwangsom van € 25.000,00 voor iedere dag of gedeelte van een dag dat een gedaagde het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of – ter vrije keuze van Orbus c.s. – voor iedere keer dat een gedaagde het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt; 2. [gedaagde sub 1] c.s. ieder afzonderlijk te bevelen, binnen 30 dagen na betekening van dit vonnis te bewerkstelligen dat, op kosten van [gedaagde sub 1] c.s. een gecertificeerde Engelse vertaling van het vonnis, zal worden gepubliceerd in Catheterization and Cardiocascular Interventions en/of zal worden geplaatst op de website van gedaagde sub 3 gedurende ten minste 3 jaar en dat de volgende tekst zal worden geplaatst in Catheterization and Cardiovascular Interventions en op de website van gedaagde sub 3: ‘Dear reader By decision of [date], the Provions Judge of the District Court of Arnhem ordered us to make the following statement: In the period 2009-2010, we have made several presentations regarding the GENIUS-STEMI study that we have conducted with the Genous stent of OrbusNeich Medical Inc. In the November issue of Catheterization and Cardiovascular Interventions, we publiced an article in relation to this study, entitled “Randomized comparison of endothelial progenitor cells capture stent versus cobalt-chromium stent for treatment of ST-elevation myocardial infarction. Six-month clinical, angiographic, and IVUS follow-up.” In the presentations and the article, we concluded that after 6 months the Genous stent of OrbusNeich Medical Inc. showed a trend of MACE and TLR, compared to the CoCr stent. In the presentations, we even stated that the differences in this respect were statistically significant. OrbusNeich Medical Inc. has contacted us several times in relation to errors and deficiencies in relation to the GENIUS-STEMI study and our presentations and publications of this study. In particular, OrbusNeich Medical Inc. had provided us with independent assessments showing that the Major Adverse Cardiac Events may very well be explained by procedural complications which occurred during our study (such as under-expansion, geographic miss and malapposed struts in a jailed diagonal branch), that the occurrence of MACE was not significant and that our conclusions were not scientifically sound. We have however failed to take these errors and deficiencies into account in our presentations and publications in relation to the GENIUS-STEMI study and wrongly suggested that the occurrence of MACE is attributable to the concept and/or design of the GENOUS stent. Furthermore, we acknowledge that the trial was not (consecutively) randomized, although we have published it as such. There were many errors which led to conclusions, which could not be supported by the data or statistical protocol. We failed to fully and properly inform the public of these errors. OrbusNeich has operated in good faith to try to understand whether their Genous product was performing according to its specifications and took appropriate action in contacting us to try and understand the nature of the serious issues which we alleged in an effort to assure their responsibility to hospitals, physicians, patients as well as regulatory authorities. We have however failed to properly inform the public of OrbusNeich’ findings and wrongly continued to publicize incorrect information regarding the GENIUS-STEMI study and the Genous stent. The Provisions Judge has considered that the presentations were unlawful against OrbusNeich Medical, Inc. and its subsidiaries and ordered us to cease and desist from conducting further presentations and publishing further articles in relation to this study without mentioning that the procedural complications may very well explain the occurrence of MACE and that the occurrence of MACE was not significant. The Provisions Judge has also ordered us to cease and desist from suggesting that there would be a trend of MACE and/or TLR in the Genous group and that the reported differences would be attributable to the design or concept of the Genous stent. The Provisions Judge ordered us to rectify this by means of this message. A certified English translation of the decision of the Provisions Judge can be found online at the following address: [address of certified translation decision]. Sincerely yours, MUDr. P. [gedaagde sub 1] MUDr. M. [gedaagde sub 2] Masaryk Hospital dan wel een door de voorzieningenrechter te bepalen tekst, zulks op straffe van verbeurte van een dwangsom van € 10.000,00 voor iedere dag of gedeelte van een dag dat een gedaagde het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of – ter vrije keuze van Orbus c.s. – voor iedere keer dat een gedaagde het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt; 3. [gedaagde sub 1] c.s., ieder afzonderlijk, te bevelen binnen 7 dagen na betekening van dit vonnis aan de advocaat van Orbus c.s. afschriften te overhandigen van alle documenten met betrekking tot de GENIUS-STEMI studie, althans in ieder geval afschriften te overhandigen van: a. “the raw data study spreadsheet” van de GENIUS-STEMI studie; b. Het oorspronkelijke protocol van de GENIUS-STEMI studie; c. De “consent papers” van alle patiënten met betrekking tot de GENIUS-STEMI studie: d. De goedkeuringsdocumentatie van de ethische commissie (EK MN in Usti nad Labem) met betrekking tot de GENIUS-STEMI studie; e. Alle documentatie met betrekking tot de selectie en beweerdelijke opeenvolgende randomisatie van de patiënten voor de GENIUS studie; f. Alle patiëntgegevens, geanonimiseerd in overeenstemming met privacyrecht en op een wijze die Orbus c.s. in staat stelt om de (geanonimiseerde) gegevens te beoordelen; g. Alle correspondentie met organisaties waar [gedaagde sub 1] c.s. of één of meer van hen de resultaten van de GENIUS-STEMI studie hebben gepresenteerd, waaronder de beweerdelijk op 21 oktober 2009 verzonden correspondentie die de beweerdelijke correcties op de presentaties zou bevatten en alle correspondentie in antwoord daarop; h. Alle correspondentie met cardiologen, deskundigen en bedrijven met betrekking tot de GENIUS-STEMI studie, waaronder de documentatie die aan hen is gezonden, iedere analyse die is uitgevoerd met betrekking tot de studie en alle antwoordcorrespondentie; zulks op straffe van verbeurte van een dwangsom van € 10.000,00 voor iedere dag of gedeelte van een dag dat een gedaagde het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of – ter vrije keuze van Orbus c.s. – voor iedere keer dat een gedaagde het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt; 4. [gedaagde sub 1] c.s., ieder afzonderlijk, te bevelen binnen 7 dagen na betekening van dit vonnis aan de advocaat van Orbus c.s. een correcte en verifieerbare lijst te verschaffen van: a. alle gevallen waar [gedaagde sub 1] c.s., of één of meer van hen, artikelen, abstracts of andere schriftelijke stukken hebben ingediend bij uitgevers of andere organisaties met betrekking tot de GENIUS-STEMI studie met het verzoek en/of de bedoeling om deze te laten publiceren; b. alle presentaties met betrekking tot de GENIUS-STEMI studie die gepland staan of die [gedaagde sub 1] c.s., of één of meer van hen, van plan zijn om te gaan verrichten; c. de namen en adressen van alle bedrijven en/of personen, waaronder artsen, ziekenhuizen en producenten van medische hulpmiddelen of vertegenwoordigers daarvan, met wie [gedaagde sub 1] c.s., of één of meer van hen, schriftelijk en/of mondeling de inhoud van de presentaties en/of publicaties met betrekking tot de GENIUS-STEMI studie en/of concepten daarvan hebben besproken; d. de namen en adressen van alle bedrijven, organisaties en/of personen, waaronder artsen, ziekenhuizen en producenten van medische hulpmiddelen of vertegenwoordigers daarvan, aan wie [gedaagde sub 1] c.s., of één of meer van hen, kopieën van de presentaties en/of publicaties met betrekking tot de GENIUS-STEMI studie en/of concepten daarvan hebben gezonden; e. de namen en adressen van alle bedrijven en/of personen, waaronder artsen, ziekenhuizen en producenten van medische hulpmiddelen of vertegenwoordigers daarvan, die [gedaagde sub 1] c.s., of één of meer van hen, hebben gefinancierd (in termen van geld of anderszins) met betrekking tot de GENIUS-STEMI studie en/of de presentaties en/of publicaties daarvan. zulks op straffe van verbeurte van een dwangsom van € 10.000,00 voor iedere dag of gedeelte van een dag dat een egdaagde het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of – ter vrije keuze van Orbus c.s. – voor iedere keer dat een gedaagde het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt, 5. [gedaagde sub 1] c.s., hoofdelijk, te veroordelen in de kosten van deze procedure. 3.2. [gedaagde sub 1] c.s. voeren verweer. Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan. 4. Het geschil in reconventie 4.1. [gedaagde sub 1] c.s. vorderen, voor het geval de voorzieningenrechter in conventie bevoegdheid aanneemt om kennis te nemen van de zaak: 1. Orbus c.s., ieder afzonderlijk, te verbieden met onmiddellijke ingang na betekening van dit vonnis in enige uiting te stellen of te suggereren dat [gedaagde sub 1] c.s. geweigerd hebben om de door hen erkende discrepanties in de presentaties van maart 2009 en mei 2009, te corrigeren in latere publicaties, op straffe van een dwangsom van € 50.000,00 per keer dat in strijd met dit verbod wordt gehandeld; 2. Orbus c.s., ieder afzonderlijk, te verbieden met onmiddellijke ingang na betekening van dit vonnis in enige uiting te stellen of te suggereren dat [gedaagde sub 1] c.s. hebben nagelaten om de (conclusies uit
- de)angiografische analyse die na de eerste publicatie heeft plaatsgevonden te vermelden in latere publicaties, op straffe van een dwangsom van € 50.000,00 per keer dat in strijd met dit verbod wordt gehandeld; 3. Orbus c.s. te verplichten gezamenlijk een persbericht te doen uitgaan aan alle geadresseerden/ontvangers van het persbericht dat als productie 14 in conventie is overgelegd, met de volgende tekst: Dear reader, By decision of [date] the Provisions Judge of the District Court of Arnhem the Netherlands ordered us to correct our press release of 21 March 2011 by publishing this statement. In the press release of 21 March 2011 OrbusNeich first of all incorrectly suggested that Dr. [gedaagde sub 1] and his team refused to correct discrepancies in the presentation at the ACC 2009 that were recognized by Dr. [gedaagde sub 1]. All discrepancies recognized by Dr. [gedaagde sub 1] were in fact corrected. In the press release of 21 March 2011 OrbusNeich also suggested incorrectly and unlawfully that Dr. [gedaagde sub 1] and his team did not report relevant independent angiographic analysis which suggested procedural complications for three stent thrombosis patients in later publications. These analysis and the suggested procedural complications were in fact reported in later publications of Mr. [gedaagde sub 1] and his team. OrbusNeich althans een door de voorzieningenrechter te bepalen tekst, zulks op straffe van een dwangsom van € 10.000,00 per dag of gedeelte van een dag dat een gedaagde het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt, 4. Orbus c.s. hoofdelijk te veroordelen in de kosten van deze procedure. 4.2. Orbus c.s. voeren verweer. Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan. 5. De beoordeling in conventie 5.1. Het spoedeisend belang vloeit in voldoende mate uit de stellingen van Orbus c.s. voort. 5.2. Het gaat in deze zaak -kort samengevat- om het volgende. Orbus c.s. produceren en verhandelen een innovatieve stent, de Genous stent. Een stent is een buisvormige metalen constructie die bij een dotterbehandeling, waarbij een vernauwd bloedvat wordt geopend, in het bloedvat wordt geplaatst om het open te houden. Na de plaatsing van de stent bestaat een risico voor trombose. Ten opzichte van bestaande ‘bare metal stents’ en ‘drug eluting stents (DES) is het bijzondere van de stent van Orbus c.s. dat die voorzien is van een antilichaam oppervlakte coating die in het bloed circulerende ‘Endothelial Progenitor Cells (EPC’s)’ aantrekt. Daardoor vindt een versnelde inkapseling plaats van de stent in een endotheellaag. Deze zogenoemde EPC-stent is bedoeld om zo het risico op trombose te verkleinen. [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] die beiden als cardioloog aan het Masaryk ziekenhuis zijn verbonden, hebben in een periode tussen medio 2006 en medio 2008 een onderzoek uitgevoerd onder Stemi (St. Elevatie Myocard infarct)-patienten. Dat zijn patiënten met een hartinfarct veroorzaakt door een volledige afsluiting van de kransslagader. Dat onderzoek (Genius Stemi trial) heeft plaatsgevonden door enerzijds een groep van 50 Stemi-patienten te volgen bij wie de EPC-stent is geplaatst en anderzijds een groep van 50 Stemi-patiënten te volgen bij wie een ‘bare metal (chromium cobalt) stent’ is geplaatst. [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] hebben bij dit volgen van beide groepen patiënten in de EPC-stent groep 12 gevallen van Mace (Major Adverse Cardiac Events) gevonden tegen 5 in de Chromium Cobalt-stent groep, waaronder 3 gevallen van trombose in de EPC-stent groep tegen 0 in de Chromium Cobalt-stent groep. Verder hebben zij 7 gevallen van TLR (Target lesion Revascularisation) in de EPC-stent groep gevonden tegen 2 in de Chromium Cobalt-stent groep en tenslotte 3 gevallen van Myocardial Infarction in de EPC-stent groep tegen 1 in de Chromium Cobalt groep. [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] hebben deze resultaten en daaruit door hen getrokken conclusies op diverse cardiologiecongressen gepresenteerd. Verslagen daarvan zijn op internet gepubliceerd. Voorts hebben zij de resultaten gepubliceerd in de vorm van een tijdschriftartikel in Catheterization and Cardiovascular Inventions (CCI) 2010. Een slotsom waartoe [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] zijn gekomen is dat een veel omvangrijker onderzoek naar de EPC-stent nodig is en dat het gebruik van de EPC-stent bij Stemi-patienten tot zolang te ontraden of op zijn minst twijfelachtig is. Orbus c.s. stellen dat zij tengevolge van de publicatie van dit onderzoek en de daaruit door [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] getrokken conclusies de verkopen van de Genous-stent hebben zien inzakken en daardoor schade alsmede reputatieschade lijden. Orbus c.s. stellen zich op het standpunt dat – kort gezegd – fouten bij het onderzoek zijn gemaakt en dat de conclusies die [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] daaruit hebben getrokken niet door (de resultaten van) het onderzoek kunnen worden gedragen. Zij menen dat [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] aldus in strijd handelen met hetgeen volgens ongeschreven recht jegens hen in het maatschappelijk verkeer betaamt. Orbus c.s. vorderen daarom – kort samengevat – een verbod op verdere publicatie, althans zonder een heel aantal aanpassingen, rectificatie en afgifte van alle onderliggende onderzoeksgegevens teneinde zelf te laten onderzoeken wat er van de deugdelijkheid van het onderzoek zij. [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] hebben zich ter afwering van de vordering onder andere beroepen op het recht op vrijheid van meningsuiting. 5.3. Primair hebben [gedaagde sub 1] c.s. zich echter beroepen op het ontbreken van rechtsmacht van de Nederlandse rechter. Zij stellen zich op het standpunt dat zij op de voet van art. 2 lid 1 EEX-Vo opgeroepen hadden moeten worden voor het gerecht van hun woonplaats in Tjechië. Orbus c.s. beroepen zich echter op art. 5 lid 2 onder 3 EEX-Vo. Daaromtrent moet als volgt worden overwogen. Orbus c.s. hebben onweersproken ter zitting aangevoerd dat Orbus International BV, gevestigd te Hoevelaken, de verkooporganisatie is van waaruit de Genous-stent wereldwijd wordt verkocht en dat OrbusNeich Medical BV, eveneens gevestigd in Hoevelaken, het bedrijf is waar de assemblage plaatsvindt van de wereldwijd te distribueren Genous-Stents en dat daarom in Nederland omzet- en reputatieschade door Orbus wordt geleden. Aldus is aannemelijk dat voorzover Orbus c.s. schade lijden door onrechtmatige gedragingen van [gedaagde sub 1] c.s., die schade primair in Nederland door deze Nederlandse vennootschappen wordt geleden. Orbus c.s. hebben verder onbetwist gesteld niet alleen dat (de resultaten van) het onderzoek via internet ook in Nederland worden verspreid, maar ook doordat het CCI met het artikel van [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] in Nederland is verspreid en in het bijzonder in de Radbouduniversiteit voorhanden is. Aldus moet worden geoordeeld dat ook het schadebrengende feit, de, in de visie van Orbus c.s.: onrechtmatige, publicatie, mede in Nederland heeft plaatsgevonden. In zoverre moet worden geoordeeld dat de Nederlandse rechter rechtsmacht toekomt voorzover het gaat om voorzieningen ter redressering van in Nederland geleden of te duchten schade. Aangezien de beide Nederlandse Orbus vennootschappen in Hoevelaken zijn gevestigd, is de voorzieningenrechter van de rechtbank Arnhem relatief bevoegd. 5.4. Ten aanzien van het toepasselijke recht is van toepassing de Verordening 864/2007 (EG) betreffende het recht dat van toepassing is op niet contractuele verbintenissen (Rome II) nu de [gedaagde sub 1] c.s. verweten onrechtmatige daad schuilt in publicatie van de resultaten van hun onderzoek en de eerste publicatie daarover na de inwerkingtreding van Rome II op 11 januari 2009 heeft plaatsgevonden. Volgens artikel 4 lid 1 is op vorderingen uit onrechtmatige daad van toepassing – kort gezegd – het recht van het land waar de schade zich voordoet, ongeacht het feit waar de schadeveroorzakende gebeurtenis zich heeft voorgedaan (lex loci damni). Aangezien aannemelijk is dat de schade primair geleden wordt door de beide in Nederland gevestigde Orbus vennootschappen, is het Nederlandse recht van toepassing. Dat zich hier een situatie voordoet die tot toepassing van een van de uitzonderingen daarop moet leiden, is onvoldoende aannemelijk geworden. 5.5. Tot uitgangspunt van de beoordeling dient dat ook wetenschappelijke publicaties als waarom het hier gaat onder omstandigheden onrechtmatig kunnen zijn jegens derden die daardoor schade dreigen te zullen lijden. Wetenschappelijke publicaties vallen echter onder het door art. 10 lid 1 EVRM beschermde recht op vrijheid van meningsuiting (terwijl wetenschappelijke vrijheid als zodanig ook wordt gegarandeerd in art. 13 Handvest van de grondrechten van de Europese Unie van 7 december 2000, PbEG C 364, gewijzigd 12 december 2007, PbEU C303). De vraag onder welke omstandigheden een wetenschappelijke publicatie onrechtmatig jegens een derde kan zijn, kan daarom slechts worden beantwoord in het kader van deze aldus beschermde rechten en binnen de grenzen van de inbreuken daarop die volgens art. 10 lid 2 EVRM toelaatbaar zijn. Dat kunnen slechts zijn ‘beperkingen of sancties, die bij de wet zijn voorzien en in een democratische samenleving noodzakelijk zijn in het belang van de nationale veiligheid, territoriale integriteit of openbare veiligheid, het voorkomen van wanordelijkheden en strafbare feiten, de bescherming van de gezondheid of de goede zeden, de bescherming van de goede naam of de rechten van anderen, om verspreiding van vertrouwelijke mededelingen te voorkomen of om het gezag en de onpartijdigheid van de rechterlijke macht te waarborgen’. Ook beperkingen op grond van art. 6:162 BW wegens handelingen die in strijd zijn met hetgeen volgens ongeschreven recht in het maatschappelijk verkeer betaamt, hebben te gelden als beperkingen die bij de wet zijn voorzien (HR 2 mei 2003 NJ 2004,80). 5.6. Om aan te kunnen nemen dat een beperking in een democratische samenleving noodzakelijk is (ter bescherming van rechten van anderen, zoals hier Obus c.s.) zal moeten blijken van een ‘pressing social need’, een dringende maatschappelijke behoefte daaraan. Voorts zal de beperking ‘proportionate to the legitimate aim pursued’ moeten zijn, dat wil zeggen een gerechtvaardigd doel moeten dienen. Met inachtneming van dit een en ander zal een belangenafweging plaats moeten vinden, rekening houdend met alle concrete omstandigheden van het geval. Afgewogen zullen dus moeten worden de door Orbus c.s. voor toewijzing van hun vorderingen ingeroepen belangen waarin zij stellen onrechtmatig te worden geschaad en de belangen die ermee gemoeid zijn dat [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] de resultaten van hun onderzoek en de daaruit door hen getrokken conclusies (ongecensureerd) openbaar kunnen maken. 5.7. Bij de beoordeling moet worden vooropgesteld dat “freedom of expression constitutes one of the essential foundations of a democratic society and one of the basic conditions for its progress and for each individuals’s self-fulfilment. Subject to paragraph 2 of Article 10, it is applicable not only to ‘information’ or ‘ideas’ that are favourably received or regarded as inoffensive or as a matter of indifference, but also to those that offend, shock or disturb. Such are the demands of pluralism, tolerance and broadmindedness without there is no ‘’democratic society’. As set forth in Article 10, this freedom is subject to exceptions, which (….) must, however, be construed strictly, and the need for any restrictions must be established convincingly” (EHRM 25 augustus 1998 NJ 1999,712 (Hertel/Zwitserland). Zoals de voorzieningenrechter eerder heeft overwogen (Vzg. Rechtbank Arnhem 18 juli 2008 NJ 2008,544) spreekt voor zich dat wat hiervoor is geciteerd in het bijzonder ook geldt voor publicatie van resultaten van wetenschappelijk onderzoek. De mogelijkheid van ongecontroleerde publicatie van wetenschappelijk onderzoek is evenzeer ‘one of the basic conditions for (..) progress of a democratic society’. Aan die mogelijkheid komt daarom reeds in abstracto groot gewicht toe. In de hiervoor genoemde zaak (NJ 2008,544) ging het om publicatie van onderzoek waarvan de juistheid niet ter discussie stond. In die zaak werd een verbod op publicatie juist gevraagd omdat wat het onderzoek aan het licht had gebracht juist was, maar de bekendmaking daarvan veiligheidsrisico’s op zou leveren. In dit geval berusten de vorderingen van Orbus c.s. echter daarop dat het onderzoek onjuistheden bevat. Bij de beantwoording van de vraag in hoeverre onjuistheden in wetenschappelijk onderzoek en de daaruit getrokken conclusies tot beperkingen in de vrijheid van publicatie kunnen leiden, dient het volgende in overweging genomen te worden. Een belangrijke voorwaarde voor de ontwikkeling van wetenschap als op onderzoek gebaseerde gesystematiseerde kennisvergaring is dat de een kan voortbouwen op het werk van de ander. Daartoe behoort ook dat onvolkomenheden en fouten in onderzoek van de een door anderen blootgelegd worden. Ook daaruit wordt inzicht verkregen. Wetenschap berust mede op voortschrijdend inzicht. Het blootleggen van onvolkomenheden en fouten zal daarom voor een belangrijk deel binnen het wetenschappelijk discours moeten plaatsvinden. Het is mede met het oog op een goede werking van dat discours dat groot belang gehecht moet worden aan de mogelijkheid van ongecontroleerde publicatie van onderzoeksresultaten. Behalve deze algemeen maatschappelijke belangen, zijn er de individuele belangen van [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] van hun persoonlijke ‘self-fulfilment’ gemoeid met onbeperkte publicatie van (de resultaten van) hun onderzoek. 5.8. Aan de zijde van Orbus c.s. gaat het in de eerste plaats om hun commerciële belang. Zij beroepen er zich op dat sinds de publicatie van het onderzoek van [gedaagde sub 1] c.s. hun verkopen van de Genous-stent zijn gedaald. Naar voor de hand ligt hebben Orbus c.s. (mogelijk zeer aanzienlijke) kosten gemaakt voor de ontwikkeling van de innovatieve Genous-stent, die niet alleen terugverdiend moeten worden maar ook rendement in de vorm van winstgevendheid op moeten leveren. Zij hebben er belang bij dat de veiligheid en de betrouwbaarheid van de Genous-stent niet (op ondeugdelijke gronden) ter discussie wordt gesteld. Meer in het algemeen is er het meer algemene maatschappelijk belang dat het risico op afbreuk van een innovatief product door onvoldoende gefundeerde wetenschappelijke onderzoeken, de bereidheid van producenten tot het maken van hoge ontwikkelingskosten kan doen afnemen, waarmee innovatie onder druk kan komen te staan. 5.9. Tegen de achtergrond van dit een en ander moet omtrent de door Orbus c.s. gestelde onjuistheden in het onderzoek als volgt worden overwogen. Dat bij het onderzoek in beide groepen van patiënten met resp. EPC-stent en Chromium Cobalt- stent aantallen gevallen van Mace, TLR, trombose en Myocardial Infarction zoals hiervoor onder 5.2 vermeld zijn aangetroffen, staat op zichzelf niet ter discussie. Namens Orbus c.s. is nog wel gesteld dat ten onrechte door [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] is aangenomen dat er in de Genous-stent groep 12 gevallen van MACE zijn gevonden, terwijl dat er maar 9 waren. Anders dan Orbus c.s. stellen lijkt het daarbij niet om een verschil te gaan in hetgeen feitelijk is gevonden, maar om verschil van inzicht in de statistische behandeling van de gegevens. Daarop duidt de beantwoording van vragen van prof. [betrokkene 4] d.d. 2 juli 2009 (prod. 24 Orbus c.s.), terwijl namens [gedaagde sub 1] c.s. ter zitting onweersproken is gesteld dat het geschil over 12 of 9 gevallen van MACE ziet op een ‘hierarchical’ of ‘non-hierarchical’ statistische benadering, maar niets afdoet aan het feitelijke gegeven dat er 12 gevallen van MACE zijn waargenomen in de Genous-stent groep. Dat standpunt was door [gedaagde sub 1] reeds ingenomen in zijn brief die op 21 augustus 2009 is ontvangen door Orbus c.s. (prod. 11 van Orbus c.s. geciteerd onder 2.18). Voor het overige is niet gesteld of gebleken dat deze feitelijke waarnemingen onjuist zijn. 5.10. Een belangrijk punt van kritiek van Orbus c.s. is dat [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] de gevonden aantallen MACE en TLR in de Genous-stent groep ten opzichte van de Chromium Cobalt-stent groep significant hoger hebben genoemd. Orbus c.s. hebben na de eerste presentaties van de Genius-Stemi studie op het ACC congres van 28 maart 2009 en het EuroPCR congres van 21 mei 2009 onderbouwd met het bericht van prof. [betrokkene 4] bij [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] aan de orde gesteld dat dit statistisch onjuist is. [gedaagde sub 1] heeft dat in zijn brief die op 21 augustus 2009 door Orbus c.s. is ontvangen (prod 11), erkend en toegezegd dat in de Genius-Stemi studie te zullen verwerken. In de latere presentaties (ESC) en de uiteindelijke publicatie in CCI hebben zij de gevonden aantallen niet langer significant genoemd. Geconstateerd moet dan ook worden dat [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] deze statistische onjuistheid hebben gecorrigeerd. [gedaagde sub 2] heeft in zijn ESC presentatie van augustus/september 2009 als conclusie vermeld dat in de 6 maanden follow-up een ‘trend to higher incidence of MACE and TLR’ in de Genous-stent groep is waargenomen, ‘but it did not reach statistical significance’. In het CCI-artikel wordt bij de conclusies ook gesproken van een ‘trend to higher rate of MACE en TLR’. Volgens Orbus c.s. is het echter statistisch ook onjuist om bij een beperkt onderzoek als de Genius-Stemi studie bij de onderhavige waarnemingen van een trend te spreken. Of en in welke mate het onjuist is om in dit verband van een trend te spreken kan de voorzieningenrechter in het kader van dit kort geding niet vaststellen. Ook als dat statistisch onjuist zou zijn, lijkt de betekenis daarvan beperkt, omdat het blijkens de verklaring van Prof. [betrokkene 5] vooral te maken lijkt te hebben met de kleine omvang van de Genius-Stemi studie. Dat komt hierna aan de orde. 5.11. Een tweede belangrijk punt van kritiek van Orbus c.s. is dat de Genius-Stemi studie te klein is om klinische conclusies uit te kunnen trekken. Dat is op zichzelf niet tussen de partijen in geschil. [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] hebben dat in hun CCI artikel ook vermeld: “The present trial was underpowered for individual clinical end-points”. Dat hun studie een ‘small, single centre trial’ is ‘underpowered for MACE’ hebben [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] eerder vermeld in de EuroPCR presentatie van 21 mei 2009 en de ESC presentatie van augustus/september 2009. Zij hebben zich in de presentaties en in het CCI artikel ook steeds op het standpunt gesteld dat voor het trekken van klinische conclusies een groter onderzoek nodig is. In aanmerking genomen dat de presentaties en het artikel bedoeld zijn voor een publiek van cardiologen, moet het voor toehoorders en lezers duidelijk worden geacht wat de beperkingen van het onderzoek zijn en in welke mate daaruit klinische conclusies kunnen worden getrokken. Tegen de achtergrond hiervan kan niet worden gezegd dat het spreken van een trend, zelfs al zou dat volgens strikte statistische normen onjuist zijn, in aanmerkelijke mate misleidend is. 5.12. Een derde belangrijk punt van kritiek betreft de drie gevallen van trombose in de Genous-stent groep. Orbus c.s. hebben aan de hand van de door [gedaagde sub 1] ter beschikking gestelde angiografische gegevens van deze patiënten onderzoek laten doen door het Harrington-McLauhlin Heart & Vascular Institute en door dr. [betrokkene 3]. Deze onderzoeken wijzen – kort samengevat – uit dat er in deze drie gevallen onvolkomenheden bij de plaatsing van de stent zijn. Deze bevindingen zijn op zichzelf niet in geschil. Naar aanleiding van deze onderzoeken hebben [gedaagde sub 1] c.s. in de presentatie van de Genius-Stemi studie aandacht besteed aan de mogelijkheid van andere oorzaken van de trombose gevallen. In de ESC presentatie van 31 augustus 2009 is onder andere vermeld: “Independent angiographic assessment was provided by OrbusNeich – stent thrombosis MAY BE associated with geographic miss and possible stent underexpansion BUT No Thrombosis in CO-Cr group with same technique”. In het CCI artikel schrijven zij: “The cause of ST in this study is unknown. Of course, stent thrombosis is multifactoral and mechanical reasons may play a major role in the pathology of these catastrophic events. Off-line angiographic core laboratory analysis ( ) of thrombotic cases in our study suggested, that mechanical issues (…) might be the cause of these events. However, stent implantation was carried out according to the standard clinical practice in both groups.” Ter zitting heeft prof. [betrokkene 5] desgevraagd verklaard dat de drie gevallen van trombose niet uitsluitend verklaard worden door de vastgestelde onvolkomenheden in de plaatsing van de stents. Volgens zijn verklaring kunnen die onvolkomenheden een rol gespeeld hebben. Onder deze omstandigheden kan niet worden gezegd dat [gedaagde sub 1] c.s. een onjuiste voorstelling van zaken hebben gegeven in dit opzicht. 5.13. Een vierde belangrijk kritiekpunt van Orbus c.s. betreft de zogenoemde recruteringsperiode van patiënten voor het onderzoek. [gedaagde sub 1] heeft aanvankelijk te kennen gegeven dat die een periode van 5 maanden beliep van augustus 2007 tot december 2007. Later heeft hij gesteld dat het om een periode van 12 maanden ging van januari 2007 tot en met december 2007, om tenslotte uit te komen op een periode van 23 maanden van juli 2006 tot en en met mei 2008. Daarmee door Orbus c.s. geconfronteerd, heeft [gedaagde sub 1] in zijn brief die op 21 augustus 2009 door Orbus c.s. is ontvangen, toegegeven daarin een ‘terrible mistake’ te hebben begaan. Volgens hem is de juiste periode die van 23 maanden van juli 2006 tot en met mei 2008 geweest. Volgens Orbus c.s. roept dit twijfel op aan de deugdelijkheid van het onderzoek en met name over de vraag of de periode waarin het onderzoek zou plaatsvinden wel duidelijk tevoren in het onderzoeksprotocol gedefinieerd is. Volgens Orbus c.s. is een voorafgaande nauwkeurige definitie van de onderzoeksperiode van belang om te voorkomen dat onderzoekers gedurende de loop van het onderzoek de periode verlengen of verkorten en zo tot de gewenste uitkomsten kunnen komen. Ter zitting heeft [gedaagde sub 1] desgevraagd verklaard dat het onderzoek onder zijn supervisie heeft plaatsgevonden door [gedaagde sub 2] en dat hij aanvankelijk onvoldoende nauwkeurig heeft gekeken over welke periode het onderzoek had plaatsgevonden. Aan de hand van het onderzoeksprotocol heeft [gedaagde sub 1] ter zitting verder verklaard, wat door Orbus c.s. verder onweersproken is gebleven, dat in het onderzoeksprotocol een recruteringsperiode wordt genoemd van tussen de één en twee jaar en dat tijdens het derde jaar de klinische onderzoeken worden verricht. Bij deze stand van zaken kan niet worden gezegd dat aannemelijk is dat het onderzoek wat betreft de recruteringsperiode ondeugdelijk is geweest, laat staan dat het onderzoek in dat opzicht is gemanipuleerd. 5.14. Voorts is de kritiek van Orbus c.s. erop gericht dat cijfers die aanvankelijk in de presentaties zijn gebruikt, later in het CCI artikel zijn gewijzigd. Op zichzelf is dat juist. Voor een deel gaat het echter om geringe aanpassingen, zoals oneven percentages in naastgelegen even percentages. Orbus c.s. hebben niet voldoende uit de doeken gedaan dat, waarom en in welk opzicht deze wijzigingen de deugdelijkheid van het onderzoek wezenlijk aantasten. Verder hebben Orbus c.s. zorgen over de randomisatie en de wijze waarop de 100 patiënten die in het onderzoek zijn betrokken, zijn gerecruteerd uit de veel grotere groep van 822 Stemi-patienten. [gedaagde sub 1] c.s. hebben aangegeven dat dit via de gesloten enveloppe methode is geschied en dat de recrutering van het uiteindelijk aantal personen verband houdt met de beschikbaarheid van de Genous stents. Daartegenover hebben Orbus c.s. niets concreets gesteld waaruit afgeleid moet worden dat de randomisatie en recrutering ondeugdelijk hebben plaatsgevonden. 5.15. Dan blijft er nog een punt over. [gedaagde sub 1] c.s. hebben in verschillende bewoordingen bij herhaling bij het publiek maken van hun onderzoek gezegd dat de drie gevallen van trombose in de Genous-stent groep zorgelijk zijn en dat zolang geen omvangrijker onderzoek heeft plaatsgevonden het niet raadzaam is de Genous-stent te gebruiken bij Stemi-patiënten. Waar vast staat dat de gevonden hogere aantallen MACE (waaronder de drie trombose gevallen) en TLR in de Genous-stent groep geen statistische significantie hebben en het onderzoek te klein is geweest om klinische conclusies aan te verbinden, wordt de waarschuwing dat het niet raadzaam is de Genous-stent bij Stemi-patiënten te gebruiken in wetenschappelijke zin onvoldoende door de resultaten van het onderzoek gedragen. Dat doet de vraag rijzen of deze waarschuwing niettemin in de gegeven omstandigheden door het recht van vrijheid van meningsuiting wordt beschermd. Aangenomen moet worden dat personen ook in wetenschappelijke publicaties tot op zekere hoogte vrijelijk een mening of waarschuwing moeten kunnen afgeven naar aanleiding van hun onderzoek, ook al wordt die strikt genomen door de resultaten van hun onderzoek in wetenschappelijke zin niet gedekt. Voor die opvatting valt ook steun te vinden in EHRM 25 augustus 1998 NJ 1999,712 (Hertel/Zwitserland). In het onderhavige geval moet het volgende in aanmerking worden genomen. De Genous-stent is juist bedoeld om het risico van stent-trombose te verminderen, terwijl uit het onderzoek blijkt dat in de Genous-stent groep 3 gevallen van trombose in de 6-maands follow-up worden gevonden tegen 0 in de Chromium Cobalt-stent groep. Dat is opmerkelijk terwijl die drie gevallen zich niet uitsluitend door geconstateerde gebreken in de plaatsing van de stent laten verklaren. Vast staat dat om klinische conclusies te kunnen trekken een veel uitgebreider onderzoek nodig is waarvan de resultaten jaren op zich kunnen laten wachten, terwijl trombose voor Stemi-patienten bij wie een stent is geplaatst een ernstig gezondheidsrisico vormt. Of dat vervolgonderzoek er zal komen is overigens nog maar de vraag, omdat, zoals Prof. [betrokkene 5] ter zitting verklaarde, daarmee tientallen miljoenen euro’s gemoeid zullen zijn. Dat maakt enerzijds de gevolgen van zo’n waarschuwing voor Orbus c.s. zwaarder, omdat de vaststelling van wat daarvan zij kostbaar en tijdrovend is, maar anderzijds de uiting van zorg op basis van een kleiner onderzoek ook urgenter. Bij dit alles komt dat blijkens de onder 2.6 tot en met 2.11 geciteerde internet publicaties ook door andere cardiologen de vraag is opgeworpen of de veiligheid van de onderhavige innovatieve Genous-stent wel voldoende is onderzocht. Onder deze omstandigheden kan tegen de achtergrond van de in het onderzoek gevonden resultaten niet worden gezegd dat [gedaagde sub 1] c.s. de betamelijkheid te buiten zijn gegaan met de desbetreffende waarschuwing, die kennelijk moet worden gezien als een uiting van hun persoonlijke bezorgdheid. Daarbij dient bedacht te worden dat de publicaties zijn gericht tot een publiek van cardiologen, die geacht mogen worden hun eigen afweging te kunnen maken op grond van de onderliggende resultaten van het onderzoek. 5.16. De wijze waarop de uit het onderzoek verkregen gegevens zijn geïnterpreteerd en gepresenteerd, is niet vlekkeloos verlopen. Alles tegen elkaar afwegende kan echter niet worden gezegd dat het commerciële belang van Orbus c.s. en het meer algemene belang dat innovatie niet wordt ontmoedigd, beperkingen zoals door hen gevorderd aan het recht van [gedaagde sub 1] en [gedaagde sub 2] om de resultaten van hun onderzoek te publiceren op de wijze zoals zij dat, rekening houdend met kritiek van Orbus c.s., hebben gedaan, rechtvaardigen. Niet gezegd kan daarom worden dat [gedaagde sub 1] c.s. onrechtmatig jegens Orbus c.s. hebben gehandeld. Voor toewijzing van enig deel van het gevorderde is reeds daarom geen grond. De vorderingen zullen dan ook worden afgewezen met veroordeling van Orbus c.s. in de kosten. 5.17. Orbus c.s. zullen als de in het ongelijk gestelde partij in de proceskosten worden veroordeeld. De kosten aan de zijde van [gedaagde sub 1] c.s. worden begroot op: - griffierecht € 568,00 - salaris advocaat 816,00 Totaal € 1.384,00 6. De beoordeling in reconventie: 6.1. Het persbericht van Orbus c.s. geeft tot aan de zin die begint met ‘however, changes’ een wellicht wat gekleurd maar als zodanig niet onjuist beeld van de voorgeschiedenis, in aanmerking genomen dat de interpretatie en presentatie van de uit het onderzoek verkregen gegevens niet vlekkeloos is geweest, zoals hiervoor in conventie besproken. In de zin die begint met ‘however’ geven Orbus c.s. hun visie, die overeenstemt met het standpunt dat zij in deze procedure hebben ingenomen. Niet gezegd kan worden dat dat het betamelijke te buiten gaat. De vorderingen in reconventie moeten daarom worden afgewezen. 6.2. [gedaagde sub 1] c.s. zal als de in het ongelijk gestelde partij in de proceskosten worden veroordeeld. De kosten aan de zijde van Orbus c.s. worden begroot op € 408,00 (factor 0,5 × tarief € 816,00) voor salaris advocaat 7. De beslissing De voorzieningenrechter in conventie 7.1. wijst de vorderingen af, 7.2. veroordeelt Orbus c.s. in de proceskosten, aan de zijde van [gedaagde sub 1] c.s. tot op heden begroot op € 1.384,00, in reconventie 7.3. wijst de vorderingen af, 7.4. veroordeelt [gedaagde sub 1] c.s. in de proceskosten, aan de zijde van Orbus c.s. tot op heden begroot op € 408,00. Dit vonnis is gewezen door mr. R.J.B. Boonekamp en in het openbaar uitgesproken in tegenwoordigheid van de griffier mr. M.J. Daggenvoorde op 13 mei 2011.