Dziennik Ustaw Nr 19 — 1292 — Poz. 167 i 168 167 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA OBRONY NARODOWEJ z dnia 3 lutego 2003 r. zmieniajàce rozporzàdzenie w sprawie wysokoÊci równowa˝nika pieni´˝nego w zamian za um

§ 79. 1.

Metody badaƒ powinny odpowiadaç aktualnemu stanowi wiedzy naukowej. Metody nale˝y zwalidowaç, a wyniki walidacji zamieÊciç w dokumentacji do∏àczonej do wniosku. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1308 — 2. Poziom szczegó∏owoÊci opisu metod badaƒ analitycznych musi zapewniaç mo˝liwoÊç ich odtworzenia w badaniach kontrolnych. Do opisu metod do∏àcza si´ równie˝ opis aparatury specjalistycznej i wyposa˝enia, je˝eli jest to mo˝liwe ze schematem, a tak˝e sk∏ad stosowanych odczynników chemicznych oraz sposób ich przygotowania, je˝eli jest to konieczne. Poz. 168 1) dla substancji czynnych:

1. a)wyra˝one w iloÊci organizmów przypadajàcych na jednostk´ dawkowania lub obj´toÊci produktu leczniczego lub
2. b)wyra˝one w zawartoÊci specyficznych bia∏ek przypadajàcych na jednostk´ dawkowania lub obj´toÊci produktu leczniczego, lub 3. W przypadku metod badaƒ zawartych w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej, opisy, o których mowa w ust. 2, mogà byç zastàpione przez odniesienie do odpowiedniej farmakopei.
3. c)wyra˝one w jednostkach masy przypadajàcych na jednostk´ dawkowania lub obj´toÊci produktu leczniczego, lub § 80. 1. Dokumentacja dotyczàca sk∏adu jakoÊciowego produktu leczniczego obejmuje:
4. e)wyra˝one w jednostkach aktywnoÊci biologicznej przypadajàcych na jednostk´ dawkowania lub obj´toÊci produktu leczniczego; 1) szczegó∏owe dane o sk∏adnikach produktu leczniczego, w tym nazw´, okreÊlenie lub opis:
5. a)substancji czynnych,
6. b)substancji wchodzàcych w sk∏ad adiuwantów,
7. c)substancji pomocniczych niezale˝nie od rodzaju oraz u˝ytej iloÊci, w szczególnoÊci Êrodków konserwujàcych, stabilizatorów, emulgatorów, barwników, substancji smakowych, substancji zapachowych, markerów i innych,
8. d)substancji pomocniczych wchodzàcych w sk∏ad postaci farmaceutycznej podawanej zwierz´tom; 2) szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania bezpoÊredniego, w tym jego rodzaju, wielkoÊci i sposobu zamkni´cia oraz urzàdzenia s∏u˝àcego do podawania produktu leczniczego, je˝eli jest dostarczane razem z produktem leczniczym. 2. Nazewnictwo, którym nale˝y pos∏ugiwaç si´ w opisie sk∏adników produktów leczniczych, obejmuje w przypadku: 1) substancji wyst´pujàcych w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej — g∏ówny tytu∏ stosownej monografii, ze wskazaniem na danà farmakope´; 2) innych substancji, niewymienionych w pkt 1 — nazw´ powszechnie stosowanà lub, je˝eli takiej nazwy nie ma, w∏aÊciwe okreÊlenie naukowe; substancje nieposiadajàce nazw powszechnie stosowanych lub w∏aÊciwego okreÊlenia naukowego nale˝y przedstawiç, opisujàc, w jaki sposób i z czego sà one przygotowywane, podajàc przy tym wszelkie inne niezb´dne szczegó∏y;
9. d)wyra˝one w jednostkach mi´dzynarodowych przypadajàcych na jednostk´ dawkowania lub obj´toÊci produktu leczniczego, lub 2) dla substancji pomocniczych i adiuwantów — wyra˝one w jednostkach masy lub obj´toÊci przypadajàcych na jednostk´ dawkowania lub obj´toÊci, z opisanymi szczegó∏owo dozwolonymi limitami. 2. Dla wyra˝enia aktywnoÊci biologicznej stosuje si´ jednostki mi´dzynarodowe, je˝eli sà zdefiniowane. 3. Jednostki aktywnoÊci biologicznej, które nie sà zdefiniowane, powinny zostaç wyra˝one w taki sposób, aby jednoznacznie wyra˝a∏y aktywnoÊç sk∏adników, w szczególnoÊci poprzez podanie efektu immunologicznego, na podstawie którego oparta jest metoda okreÊlajàca dawk´. § 82. Dokumentacja dotyczàca ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym zawiera uzasadnienie wyboru sk∏adu, sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego. Nale˝y przedstawiç uzasadnienie dla zastosowanych nadmiarów oraz wykazaç skutecznoÊç ka˝dego z zastosowanych systemów konserwujàcych. § 83. Skrócony opis wytwarzania produktu leczniczego zawiera co najmniej: 1) wykaz etapów wytwarzania, w tym metod oczyszczania, aby mo˝na by∏o oceniç powtarzalnoÊç procesu wytwarzania i ryzyko wystàpienia niepo˝àdanych zmian w produkcie koƒcowym; 2) pe∏ne informacje o Êrodkach ostro˝noÊci podj´tych w celu zagwarantowania jednorodnoÊci i zgodnoÊci ka˝dej serii produktu koƒcowego w przypadku produkcji ciàg∏ej; 3) wykaz substancji, które nie mogà byç odzyskane w procesie wytwarzania; 3) barwników — okreÊlenie w kodzie „E”, o którym mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 27 ust. 2 ustawy, okreÊlajàcych substancje pomocnicze, barwniki, Êrodki konserwujàce i przeciwutleniacze dopuszczone do stosowania w produktach leczniczych. 4) szczegó∏y dotyczàce procesu mieszania, z podaniem iloÊci wszystkich u˝ytych substancji; § 81. 1. Szczegó∏owe dane iloÊciowe dotyczàce substancji czynnych, pomocniczych i adiuwantów produktów leczniczych zawierajà okreÊlenie iloÊci: § 84. W przypadku substancji czynnej wytwarzanej przez wytwórc´ nieb´dàcego podmiotem odpowiedzialnym, która: 5) wskazanie etapów wytwarzania, na których pobierane sà próbki do badaƒ kontrolnych w czasie procesu wytwarzania. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1309 — 1) nie jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w ˝adnej innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej, 2) jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej, ale zosta∏a wytworzona metodà mogàcà pozostawiç zanieczyszczenia niewymienione w monografii farmakopealnej i dla której monografia nie jest w∏aÊciwa, aby odpowiednio kontrolowaç jej jakoÊç — podmiot odpowiedzialny mo˝e ustaliç, ˝e szczegó∏owe dane dotyczàce metody wytwarzania, kontroli jakoÊci podczas wytwarzania i walidacji tego procesu zostanà dostarczone przez wytwórc´ substancji czynnej bezpoÊrednio do Prezesa Urz´du. W takim przypadku podmiot odpowiedzialny zobowiàzany jest uzyskaç od wytwórcy substancji czynnej pisemne zobowiàzanie o informowaniu go o ka˝dym zamiarze wprowadzenia zmiany dotyczàcej substancji czynnej, tak aby podmiot odpowiedzialny móg∏ wziàç na siebie odpowiedzialnoÊç za produkt leczniczy. Dokumenty i szczegó∏owe dane uzupe∏niajàce wniosek o takà zmian´, je˝eli wystàpi, powinny byç dostarczone do Prezesa Urz´du. § 85. Do wniosku do∏àcza si´ specyfikacj´ wytwórcy, obejmujàcà wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe z podaniem ustalonych wartoÊci, granic i zakresów, oraz wykaz metod, które sà stosowane rutynowo w badaniach kontrolnych ka˝dej serii produktu koƒcowego przy zwalnianiu serii. W przypadku badaƒ kontrolnych produktu koƒcowego nieprzeprowadzanych rutynowo nale˝y okreÊliç ich cz´stotliwoÊç. Nale˝y okreÊliç dopuszczalny limit dawek jednej serii produktu. § 86. Szczegó∏owe wymagania dotyczàce dokumentacji badaƒ chemicznych, farmaceutycznych i biologicznych materia∏ów wyjÊciowych produktu leczniczego, w∏àczajàc badania serii szczególnie substancji czynnych, okreÊla za∏àcznik nr 3 do rozporzàdzenia. § 87. 1. Produkcja szczepionki powinna opieraç si´ na systemie szczepów produkcyjnych i na ustabilizowanych liniach komórkowych pochodzàcych z banków tkanek. 2. Do produkcji szczepionki powinny byç u˝ywane okreÊlone pule materia∏ów wyjÊciowych. Poz. 168 i inaktywacji, walidacje stosowanych procesów, metody kontroli na poÊrednich etapach procesu wytwarzania oraz szczegó∏y dotyczàce przeprowadzanych badaƒ w kierunku zanieczyszczeƒ, wykonywanych dla ka˝dej serii substancji, a w szczególnoÊci: 1) w przypadku korzystania z banków komórek, nale˝y wykazaç, ˝e w∏aÊciwoÊci komórek po pasa˝ach wykonywanych na potrzeby produkcji, a˝ do najwy˝szego pasa˝u, pozostajà niezmienione; 2) w przypadku korzystania z materia∏ów posiewowych, banków komórek, nieprzetworzonych surowic u˝ywanych do produkcji antysurowic, nale˝y przedstawiç opis przeprowadzonych badaƒ pod kàtem to˝samoÊci oraz przypadkowych zanieczyszczeƒ; 3) w przypadku materia∏ów, w których wykryto lub podejrzewa si´ obecnoÊç przypadkowych zanieczyszczeƒ, w opisie nale˝y wykazaç, ˝e dalsze etapy produkcji zapewniajà eliminacj´ lub inaktywacj´ tych czynników; 4) w przypadku korzystania z materia∏ów posiewowych do produkcji atenuowanych szczepionek w opisie nale˝y wykazaç stabilnoÊç atenuowanych materia∏ów. 3. Opis materia∏ów wyjÊciowych, o których mowa w ust. 1, w odniesieniu do materia∏ów wyjÊciowych genetycznie modyfikowanych powinien uwzgl´dniaç dodatkowo: 1) opis linii komórkowych lub szczepów wyjÊciowych u˝ytych do produkcji; 2) konstrukcj´ wektora ekspresyjnego (nazwa, pochodzenie, funkcje w procesie replikacji, promotor i inne elementy regulatorowe); 3) potwierdzenie poprawnoÊci klonowania metodà analizy sekwencyjnej; 4) sekwencje nukleotydowe wektora plazmidowego w komórkach; 5) plazmid u˝yty do kotransfekcji; 6) dodane lub usuni´te geny; 7) w∏aÊciwoÊci biologiczne konstruktu koƒcowego i produktów ekspresji genów; 8) liczb´ kopii i stabilnoÊç genetycznà. 3. W przypadku wytwarzania produktów zawierajàcych surowice nale˝y przedstawiç pochodzenie, ogólny stan zdrowia i status immunologiczny zwierzàt, od których surowic´ uzyskano. § 88. 1. Pochodzenie i historia wszystkich u˝ytych materia∏ów wyjÊciowych wymaga opisania i udokumentowania. § 89. W dokumentacji produktu leczniczego podmiot odpowiedzialny ma obowiàzek wykazaç, ˝e produkt leczniczy jest wytwarzany metodami majàcymi na celu zmniejszenie ryzyka przenoszenia czynników zakaênych gàbczastych encefalopatii zwierz´cych, zgodnie ze stanem wiedzy naukowej w chwili sk∏adania wniosku. 2. Opis materia∏ów wyjÊciowych, o których mowa w ust. 1, zawiera informacje dotyczàce êród∏a pochodzenia materia∏ów, obróbki, procedur oczyszczania § 90. 1. Dokumentacja obejmuje szczegó∏owe dane zwiàzane z badaniami kontrolnymi produktu leczniczego, które sà przeprowadzane na poÊrednich etapach Dziennik Ustaw Nr 19 — 1310 — procesu produkcji w celu zapewnienia zgodnoÊci procesu produkcji oraz produktu koƒcowego. 2. Dla szczepionek inaktywowanych lub zawierajàcych anatoksyny skutecznoÊç inaktywacji lub unieczynniania toksyny (detoksykacji) bada si´ w czasie procesu produkcji natychmiast po zakoƒczeniu procesu inaktywacji lub detoksykacji. Poz. 168 strzeniane przez zwierz´ta szczepione, nale˝y oceniç ryzyko dla zwierzàt nieszczepionych, tego samego gatunku lub innych gatunków nara˝onych na ekspozycj´. 3. Badania laboratoryjne prowadzi si´ zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Laboratoryjnej. § 94. 1. Badania bezpieczeƒstwa produktu prowadzi si´ na gatunku docelowym. § 91. Informacje i dokumenty do∏àczone do wniosku zawierajà szczegó∏owe dane dotyczàce badaƒ kontrolnych produktu koƒcowego przy zwalnianiu serii, zgodnie z wymaganiami okreÊlonymi w za∏àczniku nr 4 do rozporzàdzenia. 2. Dawka, którà nale˝y zastosowaç, zawiera zalecanà iloÊç produktu o najwy˝szym mianie lub koncentracji antygenu, dla której przedstawiono wniosek. § 92. Szczegó∏owe informacje dotyczàce badaƒ trwa∏oÊci do∏àczane do wniosku zawierajà: 3. Próbka u˝yta do badaƒ bezpieczeƒstwa pobierana jest z jednej lub kilku serii, które zosta∏y wyprodukowane zgodnie z procesem produkcji opisanym we wniosku. 1) opis badaƒ, na podstawie których zosta∏ zaproponowany okres wa˝noÊci, z uwzgl´dnieniem, ˝e:
10. a)badania wykonuje si´ w czasie rzeczywistym,
11. b)badania przeprowadza si´ na wystarczajàcej liczbie serii wyprodukowanych zgodnie z opisanym procesem produkcyjnym i na produktach przechowywanych w opakowaniu bezpoÊrednim,
12. c)badania dotyczà trwa∏oÊci biologicznej i fizykochemicznej; 2) wyniki badaƒ, uzasadniajàce proponowany okres wa˝noÊci w zalecanych warunkach przechowywania; § 95. 1. W dokumentacji przedstawia si´ bezpieczeƒstwo stosowania jednej dawki produktu. 2. Produkt podaje si´ w zalecanej dawce ka˝dà z zalecanych dróg podania, zwierz´tom ka˝dego gatunku i kategorii wiekowej, dla których jest przeznaczony, w tym zwierz´tom najm∏odszym, a zwierz´ta obserwuje si´ i bada na obecnoÊç reakcji ogólnych i miejscowych; w przypadku zaistnienia koniecznoÊci przeprowadza si´ szczegó∏owe badania makroskopowe i mikroskopowe miejsca iniekcji; nale˝y zanotowaç inne obiektywne kryteria, takie jak wyniki pomiaru temperatury cia∏a mierzonej w prostnicy. 3) w przypadku produktów podawanych z paszà, okres wa˝noÊci produktu na ró˝nych etapach mieszania z paszà, je˝eli mieszanie przeprowadzono zgodnie z zaleconymi instrukcjami; 3. Zwierz´ta poddaje si´ obserwacji i badaniom a˝ do momentu, kiedy utrzymywanie si´ reakcji nie jest d∏u˝ej spodziewane, a czas obserwacji i wykonywania badaƒ zwierzàt wynosi co najmniej 14 dni od dnia podania produktu. 4) wyniki badaƒ, uzasadniajàce proponowany okres wa˝noÊci dla produktu po jego rekonstytucji, je˝eli produkt koƒcowy wymaga rekonstytucji przed jego podaniem; § 96. 1. W dokumentacji przedstawia si´ bezpieczeƒstwo jednokrotnego podania wielokrotnej dawki. 5) wyniki badaƒ, uzasadniajàce proponowany okres wa˝noÊci dla produktu po jego pierwszym u˝yciu, dla produktów w opakowaniach wielodawkowych, je˝eli dotyczy. Rozdzia∏ 8 Wymagania dotyczàce dokumentacji wyników badaƒ toksykologicznych i farmakologicznych, w tym pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci produktu leczniczego

§ 93. 1.

W dokumentacji przedstawia si´ badania bezpieczeƒstwa, wykazujàce potencjalne niebezpieczeƒstwa produktu leczniczego, mogàce wystàpiç w proponowanych warunkach stosowania produktu u zwierzàt; potencjalne dzia∏ania szkodliwe powinny zostaç ocenione w odniesieniu do potencjalnych korzyÊci wynikajàcych z zastosowania produktu.

1. W przypadku gdy produkt zawiera ˝ywe organizmy, w szczególnoÊci organizmy mogàce byç rozprze-
2. Zwielokrotnionà dawk´ produktu podaje si´ ka˝dà z zalecanych dróg, najbardziej wra˝liwej kategorii zwierzàt, dla których przeznaczony jest produkt.
3. Zwierz´ta obserwuje si´ i poddaje badaniom w kierunku miejscowych i ogólnych reakcji poszczepiennych, odnotowujàc inne obiektywne kryteria, takie jak wyniki pomiaru temperatury cia∏a mierzonej w prostnicy.
4. Zwierz´ta obserwuje si´ i bada przez co najmniej 14 dni od dnia podania produktu. §
6. W dokumentacji przedstawia si´ bezpieczeƒstwo wielokrotnego podania jednej dawki.
7. Wielokrotne podanie jednej dawki mo˝e byç wymagane w celu wykazania reakcji ubocznych.
8. Badania przeprowadza si´ na najbardziej wra˝liwej kategorii zwierzàt, dla których przeznaczony jest produkt leczniczy, poprzez podanie produktu zalecanà drogà. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1311 —
9. Zwierz´ta obserwuje si´ i bada pod kàtem obecnoÊci reakcji miejscowych i ogólnych przez co najmniej 14 dni od dnia ostatniego podania produktu, odnotowujàc obiektywne kryteria, takie jak wyniki pomiaru temperatury cia∏a mierzonej w prostnicy. §
11. W dokumentacji przedstawia si´ badania wp∏ywu na reprodukcj´.
12. Badanie, o którym mowa w ust. 1, jest brane pod uwag´, je˝eli zgromadzone dane sugerujà, ˝e materia∏ wyjÊciowy, z którego powsta∏ produkt, mo˝e byç potencjalnym czynnikiem ryzyka.
13. WydajnoÊç reprodukcyjna samców i samic ci´˝arnych lub nieci´˝arnych oceniana jest poprzez podanie zalecanej dawki, ka˝dà z zalecanych dróg podania.
14. Dodatkowo ocenia si´ szkodliwe dzia∏anie na potomstwo, jak równie˝ dzia∏anie teratogenne i mo˝liwoÊç wywo∏ywania poronieƒ.
15. Badania mogà stanowiç cz´Êç badaƒ bezpieczeƒstwa. §
16. W dokumentacji przedstawia si´ badanie funkcji immunologicznych, je˝eli produkt mo˝e wp∏ywaç niekorzystnie na odpowiedê immunologicznà szczepionego zwierz´cia lub jego potomstwa. §
18. W przypadku szczepionek ˝ywych przeprowadza si´ badania: 1) rozprzestrzeniania si´ szczepu szczepionkowego ze zwierzàt szczepionych na zwierz´ta nieszczepione, z u˝yciem zalecanej drogi podania produktu, która z najwi´kszym prawdopodobieƒstwem spowodowa∏a rozprzestrzenianie si´ szczepu szczepionkowego (siewstwo); je˝eli jest to konieczne, nale˝y zbadaç rozprzestrzenianie si´ szczepu szczepionkowego na gatunki zwierzàt, dla których produkt nie jest przeznaczony, a które mogà byç w du˝ym stopniu wra˝liwe na ˝ywy szczep szczepionkowy; 2) je˝eli jest to konieczne, rozprzestrzeniania si´ szczepu szczepionkowego w organizmie szczepionego zwierz´cia, ze szczególnym zwróceniem uwagi na predylekcyjne miejsca namna˝ania (replikacji) drobnoustroju; Poz. 168 stwem spowoduje rewersj´ zjadliwoÊci drobnoustroju, a tak˝e nale˝y wykonaç co najmniej 5 kolejnych pasa˝y na zwierz´tach, dla których jest przeznaczona szczepionka, a je˝eli nie jest to technicznie mo˝liwe do wykonania ze wzgl´du na ograniczenie lub zanik zdolnoÊci replikacji drobnoustroju, nale˝y przeprowadziç, na zwierz´tach docelowych, tyle pasa˝y, ile jest mo˝liwych; je˝eli jest to konieczne, drobnoustrój mo˝e byç namno˝ony in vitro pomi´dzy wykonaniem pasa˝y in vivo, a pasa˝e nale˝y wykonaç poprzez podanie drobnoustroju tà drogà, która z du˝ym prawdopodobieƒstwem spowoduje rewersj´ jego zjadliwoÊci; 5) okreÊlenia istotnych w∏aÊciwoÊci biologicznych szczepu szczepionkowego, je˝eli jest to konieczne.
19. OkreÊla si´ prawdopodobieƒstwo wystàpienia rekombinacji lub reasortacji genów szczepu produkcyjnego ze szczepami terenowymi lub innymi szczepami wirusowymi. §
21. W normalnych warunkach, dla produktów immunologicznych nie przeprowadza si´ badaƒ pozosta∏oÊci.
22. W przypadku u˝ycia adiuwantów lub substancji konserwujàcych w procesie produkcji, rozwa˝a si´ mo˝liwoÊç wyst´powania pozosta∏oÊci w artyku∏ach ˝ywnoÊciowych pochodzàcych od zwierzàt, którym podawano produkt.
23. Je˝eli jest taka koniecznoÊç, bada si´ skutki wywo∏ywane przez pozosta∏oÊci.
24. W przypadku ˝ywych szczepionek przeciwko chorobom odzwierz´cym, okreÊlenie pozosta∏oÊci w miejscu iniekcji mo˝e byç wymagane, jako badanie dodatkowe do badania rozprzestrzeniania si´ szczepu szczepionkowego w organizmie szczepionego zwierz´cia.
25. Podaje si´ czas eliminacji pozosta∏oÊci z organizmu w odniesieniu do wyników przeprowadzonych badaƒ. §
26. Wskazuje si´ wszystkie znane interakcje z innymi produktami leczniczymi. 3) rozprzestrzenienia si´ szczepu szczepionkowego w organizmie szczepionego zwierz´cia w przypadku szczepionek przeciwko ustabilizowanym w danym Êrodowisku chorobom odzwierz´cym, wyst´pujàcym u zwierzàt, których tkanki lub produkty przeznaczone sà do spo˝ycia; ka∏, mocz, mleko, jaja, wydzieliny z nosa i jamy ustnej oraz inne wydzieliny powinny byç badane w kierunku obecnoÊci drobnoustroju; §
27. W uzasadnionych przypadkach, wyniki badaƒ laboratoryjnych uzupe∏nia si´ o wyniki badaƒ terenowych. 4) rewersji zjadliwoÊci szczepu w szczepionkach atenuowanych z zastosowaniem pasa˝u drobnoustroju, w którym jest on najmniej atenouwany, w stosunku do pasa˝u szczepu produkcyjnego, przy czym pierwsze szczepienie wykonuje si´ zalecanà drogà podania, która z du˝ym prawdopodobieƒ-
28. Opisuje si´ wszystkie Êrodki ostro˝noÊci, których zachowanie mo˝e byç konieczne, aby zmniejszyç ryzyko szkodliwych efektów dla Êrodowiska. §
30. W dokumentacji przedstawia si´ badania wp∏ywu na Êrodowisko majàce na celu ocen´ wystàpienia potencjalnych efektów szkodliwych dla Êrodowiska, powstajàcych w wyniku zastosowania produktu.
31. Ocen´ wystàpienia potencjalnych efektów szkodliwych dla Êrodowiska przeprowadza si´ dwufazowo: Dziennik Ustaw Nr 19 — 1312 — Poz. 168 1) w fazie pierwszej, w której dokonanie stosownej oceny jest obligatoryjne, okreÊla si´ potencjalnà mo˝liwoÊç przed∏u˝enia ekspozycji Êrodowiska na produkt, jego substancje czynne lub zwiàzane z nimi metabolity, bioràc pod uwag´:
32. Przed wykonaniem doÊwiadczenia sporzàdza si´ na piÊmie plan badaƒ, w tym procedur organizacyjnych i przeprowadzenia doÊwiadczeƒ klinicznych, pobierania danych, dokumentacji i weryfikacji obserwacji klinicznych. a) gatunek zwierz´cia i proponowany schemat stosowania,
33. Przed rozpocz´ciem doÊwiadczeƒ klinicznych uzyskuje si´ pisemnà zgod´ w∏aÊciciela zwierzàt na wykonanie badaƒ, w szczególnoÊci w∏aÊciciela zwierzàt informuje si´ na piÊmie o konsekwencjach uczestniczenia zwierzàt w doÊwiadczeniach klinicznych, a je˝eli jest to uzasadnione, równie˝ o koniecznoÊci póêniejszego uboju zwierzàt, którym podano produkt, lub o mo˝liwoÊci g∏odzenia zwierzàt, które u˝yto do doÊwiadczeƒ; podpisanà kopi´ powiadomienia, z podaniem daty przez w∏aÊciciela zwierzàt, do∏àcza si´ do dokumentacji badaƒ terenowych. b) drog´ podania produktu, szczególnie pod kàtem mo˝liwoÊci przedostania si´ produktu bezpoÊrednio do Êrodowiska, c) mo˝liwoÊç wydalania produktu, jego czynnych substancji lub zwiàzanych z nimi metabolitów przez zwierz´ta, którym podano produkt, oraz czas ich utrzymywania si´ w wydalinach, d) sposób usuwania produktów, które nie zosta∏y u˝yte lub uleg∏y uszkodzeniu; 2) w przypadku gdy wnioski wyciàgni´te w wyniku pierwszej fazy oceny wskazujà na potencjalnà ekspozycj´ Êrodowiska na produkt, podmiot odpowiedzialny przyst´puje do drugiej fazy badaƒ, rozwa˝ajàc zasi´g i czas ekspozycji Êrodowiska na produkt, oraz bierze pod uwag´ informacje odnoszàce si´ do fizykochemicznych i toksykologicznych w∏aÊciwoÊci, a tak˝e dane uzyskane w czasie przeprowadzania innych badaƒ i doÊwiadczeƒ terenowych; je˝eli zachodzi taka koniecznoÊç, przeprowadza si´ dalsze badania wp∏ywu produktu na gleb´, wod´, powietrze, systemy wodne, organizmy inne ni˝ gatunki docelowe.
34. Dalsze badania, o których mowa w ust. 3 pkt 2, przeprowadza si´ zgodnie z uznanymi mi´dzynarodowymi zasadami, a liczba i rodzaj wykonywanych badaƒ oraz kryteria ich oceny powinny byç uzale˝nione od stanu wiedzy naukowej w chwili sk∏adania wniosku. Rozdzia∏ 9 Wymagania dotyczàce dokumentacji wyników badaƒ klinicznych produktu leczniczego

§ 105. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania dotyczàce skuteczno

Êci, których celem jest wykazanie lub potwierdzenie skutecznoÊci produktu. 2. Wszystkie twierdzenia wyra˝one przez podmiot odpowiedzialny w odniesieniu do w∏aÊciwoÊci, skutków i wskazaƒ do stosowania produktu w pe∏ni dokumentuje si´ wynikami badaƒ do∏àczonych do wniosku. 3. Wszystkie doÊwiadczenia kliniczne przeprowadza si´ z uwzgl´dnieniem wymagaƒ Dobrej Praktyki Klinicznej i zgodnie ze szczegó∏owymi protoko∏ami badaƒ, które sporzàdza si´ na piÊmie przed rozpocz´ciem doÊwiadczeƒ. 4. Zwierz´ta poddane doÊwiadczeniom klinicznym podlegajà nadzorowi weterynaryjnemu, który brany jest pod uwag´ równie˝ w trakcie opracowywania protoko∏ów wykonania doÊwiadczeƒ terenowych, a tak˝e podczas przeprowadzenia doÊwiadczeƒ terenowych. 7. Przepisy dotyczàce oznakowania opakowaƒ produktów leczniczych dotyczà tak˝e produktów, które podlegajà badaniom klinicznym, chyba ˝e badania prowadzone sà z próbà Êlepà; we wszystkich przypadkach oznakowanie powinno zawieraç tak˝e napis: „Do stosowania wy∏àcznie w weterynaryjnych badaniach klinicznych”. § 106. Wybór szczepu szczepionkowego uzasadnia si´ na podstawie danych epizootycznych. § 107. 1. Laboratoryjne badania skutecznoÊci produktu sà badaniami kontrolowanymi, z wykorzystaniem zwierzàt, którym nie podano produktu. 2. Laboratoryjne badania skutecznoÊci popiera si´ badaniami wykonanymi w warunkach terenowych, z wykorzystaniem zwierzàt, którym nie podano produktu. 3. Badania opisuje si´ szczegó∏owo, tak aby mo˝na by∏o je powtórzyç w badaniach kontrolnych przeprowadzonych przez upowa˝nione jednostki badawczo-rozwojowe, a osoba przeprowadzajàca badania wykazuje walidacj´ wszystkich zastosowanych metod. 4. Odnotowuje si´ wszystkie uzyskane wyniki korzystne i niekorzystne dla produktu. § 108. 1. SkutecznoÊç produktu wykazuje si´ dla ka˝dej kategorii zwierzàt, ka˝dego gatunku docelowego zwierzàt, przy podaniu produktu zalecanà drogà, z u˝yciem proponowanego schematu szczepieƒ, dokonujàc oceny wp∏ywu odpornoÊci biernej na skutecznoÊç szczepionki. 2. Wszystkie uwagi dotyczàce pojawienia si´ i czasu utrzymywania si´ odpornoÊci poszczepiennej popiera si´ wynikami badaƒ klinicznych. § 109. 1. Wykazuje si´ skutecznoÊç ka˝dego komponentu wielowa˝nych produktów. 2. W przypadku zalecenia podawania produktu w po∏àczeniu z innym produktem leczniczym lub równoczesnego podawania z innym weterynaryjnym produktem leczniczym, wykazuje si´ ich kompatybilnoÊç. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1313 — § 110. W przypadku gdy produkt stanowi cz´Êç sk∏adowà zalecanego przez wnioskodawc´ programu szczepieƒ, wykazuje si´ zdolnoÊç produktu do wywo∏ania pierwotnej lub wtórnej odpowiedzi immunologicznej lub okreÊla si´ jego wp∏yw na skutecznoÊç ca∏ego programu szczepieƒ, przy podawaniu produktu zgodnie ze schematem szczepieƒ. § 111. Dawka, którà nale˝y zastosowaç zawiera zalecanà iloÊç produktu leczniczego o najwy˝szym mianie lub koncentracji antygenu, dla której przedstawiono wniosek. § 112. Próbki u˝yte w badaniach skutecznoÊci produktu pobiera si´ z okreÊlonej serii lub kilku serii produktu wyprodukowanego zgodnie z procesem produkcji opisanym we wniosku. § 113. Dla produktów immunologicznych diagnostycznych podawanych zwierz´tom, podmiot odpowiedzialny przedstawia sposób interpretacji reakcji, które wyst´pujà po podaniu produktu. § 114. Wykazanie skutecznoÊci produktu wykonywane jest w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych, poprzez podanie produktu zwierz´tom, dla których jest on przeznaczony, a nast´pnie poprzez ich zaka˝enie kontrolne przeprowadzone zgodnie z zaleceniami oraz je˝eli warunki przeprowadzenia zaka˝enia doÊwiadczalnego zwierzàt odpowiadajà naturalnym Poz. 168 warunkom wystàpienia infekcji, na przyk∏ad w odniesieniu do iloÊci drobnoustrojów u˝ytych do zaka˝enia doÊwiadczalnego i drogi ich podania, je˝eli jest to mo˝liwe. § 115. Je˝eli jest to mo˝liwe, wyszczególnia si´ oraz dokumentuje mechanizmy immunologiczne, takie jak: odpornoÊç komórkowa, odpornoÊç humoralna, odpornoÊç miejscowa, odpornoÊç uogólniona, klasy immunologlobin, które sà uruchamiane po podaniu produktu zwierz´tom docelowym, zalecanà drogà podania. § 116. W uzasadnionych przypadkach, wyniki badaƒ laboratoryjnych uzupe∏nia si´ o wyniki badaƒ terenowych. § 117. W przypadku gdy wyniki badaƒ laboratoryjnych nie potwierdzajà skutecznoÊci produktu leczniczego, dopuszczalne jest wy∏àcznie przeprowadzenie doÊwiadczeƒ terenowych. Rozdzia∏ 10 Przepis koƒcowy § 118. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie 14 dni od dnia og∏oszenia. Minister Zdrowia: M. ¸apiƒski Za∏àczniki do rozporzàdzenia Ministra Zdrowia z dnia 16 stycznia 2003 r. (poz. 168) Za∏àcznik nr 1 SZCZEGÓ¸OWE WYMAGANIA DOTYCZÑCE DOKUMENTACJI BADA¡ CHEMICZNYCH, FARMACEUTYCZNYCH I BIOLOGICZNYCH MATERIA¸ÓW WYJÂCIOWYCH PRODUKTU LECZNICZEGO, W TYM PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO, INNEGO NI˚ IMMUNOLOGICZNY I. Materia∏y wyjÊciowe opisane w farmakopeach § 1. 1. Wymagania podane w monografiach Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej powinny byç stosowane do wszystkich substancji w nich opisanych. 2. W odniesieniu do substancji nieopisanych w monografiach Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej, Prezes Urz´du mo˝e wyraziç zgod´ w stosunku do produktów wytwarzanych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej na stosowanie wymagaƒ innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej. nej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej zosta∏a przygotowana metodà, w wyniku której mog∏y pozostaç zanieczyszczenia, których kontroli monografia farmakopealna nie przewiduje, przedstawia si´ informacje o tych zanieczyszczeniach i o ich maksymalnej dopuszczalnej zawartoÊci, a tak˝e odpowiednie metody ich badania. § 2. Substancje barwiàce powinny spe∏niaç wymogi okreÊlone w przepisach wydanych na podstawie art. 27 ust. 2 ustawy, dotyczàcych substancji pomocniczych, barwników, Êrodków konserwujàcych i przeciwutleniaczy dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych. 3. Substancje spe∏niajàce wymagania Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej sà uznawane za spe∏niajàce w wystarczajàcym stopniu wymagania art. 10 ust. 2 pkt 2 ustawy. W takich przypadkach opis metod analitycznych mo˝na zastàpiç szczegó∏owym odes∏aniem do danej farmakopei. § 3. Wykaz badaƒ, wykonywanych dla ka˝dej serii substancji b´dàcych materia∏ami wyjÊciowymi, musi byç przedstawiony w dokumentacji do∏àczonej do wniosku. W przypadku gdy stosuje si´ badania inne ni˝ wymienione w farmakopei, nale˝y dostarczyç potwierdzenie, ˝e substancje odpowiadajà wymaganiom farmakopei. 4. Je˝eli substancja opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawa- § 4. W przypadku gdy wymagania zawarte w monografii Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej Dziennik Ustaw Nr 19 — 1314 — lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej mogà byç niewystarczajàce do zagwarantowania jakoÊci substancji, stosuje si´ przepis art. 8 ust. 1a pkt 2 ustawy. § 5. W przypadkach gdy substancja b´dàca materia∏em wyjÊciowym nie jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w ˝adnej innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej, dopuszcza si´ odes∏anie do farmakopei innego paƒstwa. W takich przypadkach podmiot odpowiedzialny powinien przed∏o˝yç kopi´ odpowiedniej monografii oraz, je˝eli to konieczne, walidacj´ metod badaƒ zawartych w monografii wraz z t∏umaczeniem na j´zyk polski, je˝eli ma to zastosowanie. II. Materia∏y wyjÊciowe nieopisane w farmakopeach § 6. Materia∏y wyjÊciowe nieopisane w ˝adnej farmakopei opisuje si´ w postaci monografii zawierajàcej: 1) nazw´ substancji, o której mowa w § 4 rozporzàdzenia, uzupe∏nionà o wszelkie handlowe bàdê naukowe synonimy; 2) opis substancji, zakres i metody badaƒ przedstawione w formie stosowanej w Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej; 3) uzupe∏nienia, je˝eli ma to zastosowanie, o:

1. a)wszelkie niezb´dne informacje wyjaÊniajàce, a zw∏aszcza tam, gdzie ma to znaczenie, dowody dotyczàce struktury czàsteczki; w takich przypadkach do opisu nale˝y do∏àczyç w∏aÊciwy opis metody syntezy; je˝eli substancj´ mo˝na opisaç jedynie przez podanie metody wytwarzania, opis ten powinien byç na tyle szczegó∏owy, by wykazaç sta∏oÊç zarówno sk∏adu, jak i dzia∏ania substancji,
2. b)metody identyfikacji opisane w formie badaƒ, które przeprowadza si´ rutynowo, a w szczególnym przypadku w formie pe∏nego procesu technologicznego, stosowanego podczas produkcji substancji,
3. c)badania czystoÊci w odniesieniu do ca∏kowitej sumy mo˝liwych przewidywanych zanieczysz- Poz. 168 czeƒ, zw∏aszcza tych, które mogà mieç dzia∏anie szkodliwe, oraz, je˝eli jest to konieczne, do zanieczyszczeƒ, które, zwa˝ywszy na kombinacj´ substancji b´dàcych przedmiotem wniosku, mogà w niepo˝àdany sposób wp∏ynàç na trwa∏oÊç produktu leczniczego lub zmieniç wyniki badaƒ analitycznych,
4. d)chemiczne, fizyczne lub biologiczne metody kontroli g∏ównych sk∏adników lub w przypadku posiadajàcych jednà bàdê wi´cej grup sk∏adników o podobnym dzia∏aniu — o jednà ogólnà metod´ oznaczania, w przypadku z∏o˝onych materia∏ów wyjÊciowych pochodzenia roÊlinnego, zwierz´cego lub ludzkiego, majàcych wieloraki efekt farmakologiczny,
5. e)opis dzia∏aƒ majàcych na celu pozbawienie materia∏ów pochodzenia zwierz´cego lub ludzkiego potencjalnie patogennych czynników; 4) wszelkie specjalne Êrodki ostro˝noÊci, jakie mogà byç niezb´dne w czasie przechowywania materia∏u wyjÊciowego, a tak˝e, je˝eli to konieczne, dopuszczalny czas przechowywania przed ponownym badaniem. III. W∏aÊciwoÊci fizykochemiczne majàce wp∏yw na biodost´pnoÊç § 7. 1. Dla substancji czynnych, których w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne majà wp∏yw na biodost´pnoÊç, niezale˝nie od tego, czy substancje te sà opisane w farmakopeach, do opisu substancji czynnych nale˝y w∏àczyç informacje dotyczàce: 1) postaci krystalicznej i wspó∏czynników rozpuszczalnoÊci; 2) wielkoÊci czàstek, gdy to w∏aÊciwe, po rozdrobnieniu; 3) stanu solwatacji; 4) wspó∏czynnika podzia∏u olej/woda; Prezes Urz´du mo˝e za˝àdaç podania wartoÊci pK i pH, je˝eli uzna te informacje za wa˝ne. 2. Wymagaƒ, o których mowa w ust. 1 pkt 1—3, nie stosuje si´ do substancji u˝ywanych jedynie w roztworze. Za∏àcznik nr 2 SZCZEGÓ¸OWE WYMAGANIA DOTYCZÑCE DOKUMENTACJI BADA¡ KONTROLNYCH PRODUKTU KO¡COWEGO, W TYM PRODUKTU KO¡COWEGO WETERYNARYJNEGO, INNEGO NI˚ IMMUNOLOGICZNY PRZY ZWALNIANIU SERII I. Uwagi ogólne § 1. Przepisy monografii ogólnych, w tym dotyczàcych postaci farmaceutycznych, surowic odpornoÊciowych i szczepionek, zawartych w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub w innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej stosuje si´ do wszystkich produktów opisanych w tych farmakopeach. § 2. Je˝eli stosowane sà metody badaƒ i wymagania inne ni˝ wymienione w monografiach Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europej- Dziennik Ustaw Nr 19 — 1315 — skiej, nale˝y dowieÊç, ˝e produkt koƒcowy badany zgodnie z tymi monografiami spe∏nia farmakopealne wymagania jakoÊci dla danej postaci farmaceutycznej. § 3. Do kontroli produktów biologicznych stosowanych u ludzi, takich jak produkty immunologiczne i produkty krwiopochodne, które nie sà wymienione w farmakopeach, jako wytyczne s∏u˝à procedury i kryteria zgodnoÊci z wymaganiami publikowanymi jako zalecenia Âwiatowej Organizacji Zdrowia. II. Ogólne w∏aÊciwoÊci produktu koƒcowego § 4. W badaniach produktu koƒcowego uwzgl´dnia si´, je˝eli dotyczy: kontrol´ Êredniej masy lub obj´toÊci i maksymalne odchylenia, badania mechaniczne, fizyczne bàdê mikrobiologiczne, w∏aÊciwoÊci organoleptyczne, w∏aÊciwoÊci fizyczne, takie jak w szczególnoÊci: g´stoÊç, pH, wspó∏czynnik za∏amania Êwiat∏a. Wymagane wartoÊci i granice tolerancji dla ka˝dej z tych w∏aÊciwoÊci powinny byç w ka˝dym przypadku podane przez podmiot odpowiedzialny. § 5. Warunki badania, stosowane wyposa˝enie, aparatur´ i wzorce opisuje si´ ze szczegó∏ami, je˝eli nie sà podane w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w ˝adnej innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej. To samo dotyczy sytuacji, gdy sà stosowane metody nieopisane w farmakopei. Poz. 168 nych w produkcie koƒcowym pod warunkiem jednak, ˝e takie oznaczenia zawartoÊci sà przeprowadzane na poÊrednich etapach procesu produkcji. T´ uproszczonà metod´ nale˝y, je˝eli jest to mo˝liwe, uzupe∏niç metodà oceny iloÊciowej, umo˝liwiajàcà jednostce upowa˝nionej przez ministra w∏aÊciwego do spraw zdrowia sprawdzenie zgodnoÊci produktu leczniczego z przyj´tymi dla niego wymaganiami. § 11. Badanie zawartoÊci metodà biologicznà in vivo lub in vitro jest obowiàzkowe w przypadkach, gdy metody fizykochemiczne nie umo˝liwiajà uzyskania adekwatnej informacji na temat jakoÊci produktu. Takie oznaczenie zawartoÊci powinno, je˝eli to mo˝liwe, wykorzystywaç materia∏y odniesienia i analiz´ statystycznà, pozwalajàcà na obliczenie przedzia∏u ufnoÊci. Tam, gdzie te badania nie mogà byç wykonane dla produktu koƒcowego, powinny byç przeprowadzone na mo˝liwie najpóêniejszym poÊrednim etapie procesu wytwarzania. § 12. Je˝eli ze szczegó∏owych danych na temat metody wytwarzania produktu leczniczego, o których mowa w § 7 rozporzàdzenia, wynika, ˝e do wytworzenia produktu leczniczego u˝yto znaczàcego nadmiaru substancji czynnej, opis badaƒ kontrolnych produktu koƒcowego powinien objàç, je˝eli dotyczy, chemiczne i, je˝eli to konieczne, toksykologiczne i farmakologiczne badania skutków zmian, jakim uleg∏a ta substancja, i, je˝eli to mo˝liwe, scharakteryzowanie i oznaczenie zawartoÊci produktów rozk∏adu. § 6. Sta∏e postaci farmaceutyczne przeznaczone do podawania doustnego powinny byç poddane in vitro badaniom uwalniania substancji czynnych. Badania te powinny byç równie˝ przeprowadzone dla sta∏ych postaci farmaceutycznych w przypadku innych dróg podania, je˝eli Prezes Urz´du uzna to za niezb´dne. § 13. Wytwórca podaje i uzasadnia dopuszczalnà zawartoÊç zanieczyszczeƒ. Nale˝y podaç dopuszczalnà zawartoÊç pojedynczych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych i niezidentyfikowanych oraz sum´ zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych i niezidentyfkowanych. III. To˝samoÊç i zawartoÊç substancji czynnych IV. To˝samoÊç i zawartoÊç substancji pomocniczych § 7. Badanie to˝samoÊci i oznaczanie zawartoÊci substancji czynnych przeprowadza si´ na przeci´tnej reprezentatywnej próbce z serii produkcyjnej albo na okreÊlonej liczbie analizowanych indywidualnie dawek jednostkowych produktu leczniczego. § 14. Substancje pomocnicze, je˝eli jest to konieczne, poddaje si´ przynajmniej badaniom sprawdzajàcym ich to˝samoÊç. § 8. Maksymalne dopuszczalne odchylenie zawartoÊci substancji czynnej w produkcie koƒcowym nie powinno przekraczaç ±5% bezpoÊrednio po wyprodukowaniu, chyba ˝e istnieje w∏aÊciwe uzasadnienie dla innej wartoÊci odchylenia. § 15. Metody zaproponowane do potwierdzenia to˝samoÊci barwników muszà zapewniç ich jednoznacznà identyfikacj´ z substancjami okreÊlonymi w przepisach wydanych na podstawie art. 27 ust. 2 ustawy, dotyczàcych substancji pomocniczych, barwników, Êrodków konserwujàcych i przeciwutleniaczy dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych. § 9. Na podstawie badaƒ trwa∏oÊci wytwórca musi podaç i uzasadniç maksymalne dopuszczalne granice tolerancji dla zawartoÊci substancji czynnej w produkcie koƒcowym, obowiàzujàce do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci. § 10. W przypadkach szczególnie z∏o˝onych mieszanin, gdzie do oznaczania zawartoÊci bardzo licznych lub obecnych w bardzo ma∏ych iloÊciach substancji czynnych konieczne by∏yby skomplikowane badania, trudne do przeprowadzenia w odniesieniu do ka˝dej serii produkcyjnej, mo˝na zrezygnowaç z oznaczania zawartoÊci jednej bàdê wi´kszej liczby substancji czyn- § 16. Dla substancji konserwujàcych okreÊla si´ górnà i dolnà granic´ ich zawartoÊci. § 17. W przypadku substancji pomocniczych, innych ni˝ konserwujàce, odpowiedzialnych za szkodliwy wp∏yw na funkcje narzàdów, nale˝y okreÊliç górnà granic´ ich zawartoÊci. § 18. W przypadku substancji pomocniczej majàcej wp∏yw na biodost´pnoÊç substancji czynnej okreÊla si´ górnà i dolnà granic´ jej zawartoÊci, chyba ˝e bio- Dziennik Ustaw Nr 19 — 1316 — dost´pnoÊç jest udowodniona przy pomocy innych odpowiednich badaƒ. V. Badania bezpieczeƒstwa § 19. W badaniach dotyczàcych bezpieczeƒstwa produktu koƒcowego zamieszcza si´ szczegó∏owe in- Poz. 168 formacje dotyczàce badaƒ bezpieczeƒstwa, w szczególnoÊci takich, jak: ja∏owoÊç, czystoÊç mikrobiologiczna, zawartoÊç endotoksyn bakteryjnych, obecnoÊç substancji goràczkotwórczych i miejscowej tolerancji u zwierzàt, je˝eli takie badania muszà byç przeprowadzane rutynowo w celu sprawdzenia jakoÊci produktu leczniczego. Za∏àcznik nr 3 SZCZEGÓ¸OWE WYMAGANIA DOTYCZÑCE DOKUMENTACJI BADA¡ CHEMICZNYCH, FARMACEUTYCZNYCH I BIOLOGICZNYCH MATERIA¸ÓW WYJÂCIOWYCH PRODUKTU LECZNICZEGO

I. Materia∏y wyjÊciowe opisane w farmakopeach §

2. Wymagania podane w monografiach Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej powinny byç zastosowane do wszystkich substancji w nich opisanych.
3. W odniesieniu do substancji nieopisanych w monografiach Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej, Prezes Urz´du mo˝e wyraziç zgod´ w stosunku do produktów wytwarzanych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej na stosowanie wymagaƒ innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej.
4. Substancje spe∏niajàce wymagania zawarte w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej sà uznawane za spe∏niajàce w wystarczajàcym stopniu wymagania art. 10 ust. 2 pkt 2 ustawy. W takich przypadkach opis metod analitycznych mo˝na zastàpiç odes∏aniem do danej farmakopei.
5. Je˝eli substancja opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej zosta∏a przygotowana metodà, w wyniku której mog∏y pozostaç zanieczyszczenia, których kontroli monografia farmakopealna nie przewiduje, przedstawia si´ informacje o tych zanieczyszczeniach i o ich maksymalnej dopuszczalnej zawartoÊci, a tak˝e odpowiednie metody ich badania. §
6. W przypadku gdy wymagania zawarte w monografii Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej mogà byç niewystarczajàce do zagwarantowania jakoÊci substancji, stosuje si´ przepis art. 8 ust. 1a pkt 2 ustawy. §
7. W przypadkach gdy substancja czynna lub materia∏y wyjÊciowe nie sà opisane w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w ˝adnej innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej, dopuszcza si´ odes∏anie do farmakopei innego paƒstwa. W takich przypadkach podmiot odpowiedzialny powinien przed∏o˝yç kopi´ odpowiedniej monografii oraz, je˝eli to konieczne, walidacj´ metod badaƒ zawartych w monografii wraz z t∏umaczeniem wszystkich dokumentów na j´zyk polski, je˝eli ma to zastosowanie. Dla substancji czynnych nale˝y przedstawiç zastosowanie farmakopei w odniesieniu do kontroli ich jakoÊci. II. Materia∏y wyjÊciowe nieopisane w farmakopeach §
8. Materia∏y wyjÊciowe nieopisane w ˝adnej farmakopei opisuje si´ w postaci monografii zawierajàcej: 1) nazw´ materia∏u wyjÊciowego, uzupe∏nionà o wszelkie handlowe bàdê naukowe synonimy; 2) opis materia∏u wyjÊciowego, zakres i metody badaƒ przedstawione w formie stosowanej w Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej; 3) opis funkcji materia∏u wyjÊciowego; §
9. Substancje barwiàce powinny spe∏niaç wymogi okreÊlone w przepisach wydanych na podstawie art. 27 ust. 2 ustawy, dotyczàcych substancji pomocniczych, barwników, Êrodków konserwujàcych i przeciwutleniaczy dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych. §
10. Wykaz badaƒ wykonywanych dla ka˝dej serii substancji, b´dàcych materia∏ami wyjÊciowymi, musi byç przedstawiony w dokumentacji do∏àczonej do wniosku. W przypadku gdy stosuje si´ badania inne ni˝ wymienione w farmakopei, nale˝y dostarczyç potwierdzenie, ˝e substancje odpowiadajà wymaganiom farmakopei. 4) opis metod identyfikacji; 5) opis badaƒ czystoÊci w odniesieniu do ca∏kowitej sumy mo˝liwych przewidywanych zanieczyszczeƒ, zw∏aszcza tych, które mogà mieç dzia∏anie szkodliwe oraz, je˝eli jest to konieczne, do zanieczyszczeƒ, które, zwa˝ywszy na kombinacj´ substancji b´dàcych przedmiotem wniosku, mogà w niepo˝àdany sposób wp∏ynàç na trwa∏oÊç produktu leczniczego lub zmieniç wyniki badaƒ analitycznych; 6) wszelkie specjalne Êrodki ostro˝noÊci, jakie mogà byç niezb´dne w czasie przechowywania materia∏u wyjÊciowego, a tak˝e, je˝eli jest to konieczne, czas jego przechowywania. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1317 — Poz. 168 Za∏àcznik nr 4 SZCZEGÓ¸OWE WYMAGANIA DOTYCZÑCE DOKUMENTACJI BADA¡ KONTROLNYCH PRODUKTU KO¡COWEGO

PRZY ZWALNIANIU SERII I. Uwagi ogólne §

1. Je˝eli stosowane sà metody badaƒ i wymagania inne ni˝ wymienione w monografiach Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej, nale˝y dowieÊç, ˝e produkt koƒcowy badany zgodnie z tymi monografiami spe∏nia farmakopealne wymagania jakoÊci dla danej postaci farmaceutycznej. II. Ogólne w∏aÊciwoÊci produktu koƒcowego §
2. Przedstawia si´ badania dotyczàce ogólnych w∏aÊciwoÊci produktu, nawet w przypadku, je˝eli by∏y one przeprowadzone w trakcie procesu wytwarzania. §
3. W badaniach produktu koƒcowego uwzgl´dnia si´, je˝eli dotyczy: kontrol´ Êredniej masy i maksymalne odchylenia, badania mechaniczne, fizyczne, chemiczne lub mikrobiologiczne, w∏aÊciwoÊci fizyczne, takie jak: g´stoÊç, pH, wskaênik refrakcji i inne. Wymagane wartoÊci i granice tolerancji dla ka˝dej z tych w∏aÊciwoÊci powinny byç w ka˝dym przypadku podane przez podmiot odpowiedzialny. III. To˝samoÊç i zawartoÊç substancji czynnych §
4. Przeprowadza si´ specyficzne badania to˝samoÊci substancji czynnej, je˝eli jest to kon