Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich

Dziennik Ustaw Nr 104 — 7586 — Poz. 1108 1108 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1) z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich Na podstawie art. 37h ust. 2 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533, Nr 69, poz. 625, Nr 91, poz. 877, Nr 92, poz. 882 i Nr 93, poz. 896) zarzàdza si´, co nast´puje: §

1. Przed podj´ciem decyzji o rozpocz´ciu badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y przeprowadziç analiz´ koniecznoÊci przeprowadzania takich badaƒ, w której bierze si´ pod uwag´ w szczególnoÊci: 1) cz´stoÊç wyst´powania choroby, w leczeniu której ma byç stosowany produkt leczniczy; 2) stopieƒ nasilenia (ci´˝koÊci) leczonej choroby; 3) dost´pnoÊç i dogodnoÊç istniejàcych, alternatywnych sposobów leczenia, rozpatrzenie ich skutecznoÊci, profilu dzia∏aƒ niepo˝àdanych, w tym specyficzne problemy bezpieczeƒstwa zwiàzane ze stosowaniem produktu leczniczego u ma∏oletnich; 4) oryginalnoÊç produktu leczniczego; 5) zakres wskazaƒ; 6) koniecznoÊç ustanowienia specjalnych punktów koƒcowych, innych ni˝ wyznaczone w badaniach klinicznych u doros∏ych; 7) koniecznoÊç wyodr´bnienia grup wiekowych, w których produkt leczniczy ma byç stosowany; 8) istnienie specjalnych zagadnieƒ zwiàzanych z bezpieczeƒstwem leków przeznaczonych dla ma∏oletnich z uwzgl´dnieniem wszystkich problemów bezpieczeƒstwa wykazanych w badaniach przedklinicznych; 9) potrzeb´ stworzenia specjalnej pediatrycznej postaci produktu leczniczego; 10) istnienie prawdopodobieƒstwa znaczàcej przewagi nowej metody leczenia z zastosowaniem nowego produktu leczniczego nad znanymi dotychczas metodami leczenia ci´˝kich zagra˝ajàcych ˝yciu chorób. §
2. Przy tworzeniu harmonogramu badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich uwzgl´dnia si´ w szczególnoÊci: 1) rodzaj produktu leczniczego; 2) rodzaj leczonej jednostki chorobowej; 3) zagadnienia zwiàzane z bezpieczeƒstwem; 4) skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo dotychczasowego sposobu leczenia; 5) wyniki badaƒ klinicznych z udzia∏em doros∏ych. ——————— przeprowadzonych 1) Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej — zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 93, poz. 833 oraz z 2003 r. Nr 199, poz. 1941). §
3. W badaniach klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y uwzgl´dniç poni˝sze grupy wiekowe: 1) noworodki urodzone przedwczeÊnie; 2) noworodki urodzone o czasie (od 0 do 27 dnia ˝ycia); 3) niemowl´ta i ma∏e dzieci (od 28 dnia ˝ycia do 23 miesiàca ˝ycia); 4) dzieci (od 24 miesiàca ˝ycia do 11 roku ˝ycia); 5) m∏odzie˝ (od 12 roku ˝ycia do 18 roku ˝ycia). §
5. W trakcie przygotowania protoko∏u badaƒ klinicznych z udzia∏em noworodków urodzonych przedwczeÊnie nale˝y wziàç pod uwag´: 1) wiek cià˝owy; 2) mas´ urodzeniowà; 3) niedojrza∏oÊç mechanizmów klirensu nerkowego i wàtrobowego; 4) wiàzanie si´ ró˝nych substancji z bia∏kami i kwestie zwiàzane z wypieraniem z takich wiàzaƒ (w szczególnoÊci bilirubiny); 5) penetracj´ produktów leczniczych w oÊrodkowym uk∏adzie nerwowym; 6) specyficzne dla tej grupy wiekowej stany chorobowe, w szczególnoÊci zespó∏ zaburzeƒ oddechowych u noworodków, dro˝ny przewód Botalla, pierwotne nadciÊnienie p∏ucne; 7) specyficzne stany wra˝liwoÊci u noworodków z porodu przedwczesnego, w szczególnoÊci martwicze zapalenie jelita cienkiego i jelita grubego, wylew do komory mózgowej, retinopati´ wczeÊniaków; 8) szybkie i zmienne dojrzewanie wszystkich funkcji fizjologicznych i farmakologicznych, prowadzàce do koniecznoÊci stosowania ró˝nych, zmiennych schematów dawkowania; 9) przezskórne wch∏anianie produktów leczniczych.
6. Ze wzgl´du na z∏o˝onoÊç badaƒ klinicznych prowadzonych u noworodków z porodów przedwczesnych w opracowaniu protoko∏u takiego badania muszà braç udzia∏ eksperci z dziedziny neonatologii i farmakologii. §
7. W trakcie przygotowania protoko∏u badaƒ klinicznych z udzia∏em noworodków urodzonych o czasie nale˝y wziàç pod uwag´: 1) odmiennà obj´toÊç dystrybucji ze wzgl´du na zwi´kszonà zawartoÊç wody i t∏uszczów w organizmie oraz du˝ego stosunku powierzchni cia∏a do masy cia∏a; 2) nie w pe∏ni dojrza∏à barier´ krew-mózg; Dziennik Ustaw Nr 104 — 7587 — 3) obecnoÊç substancji endogennych, w szczególnoÊci bilirubiny, mogàcych przeniknàç do oÊrodkowego uk∏adu nerwowego; 4) odmiennoÊci we wch∏anianiu produktów leczniczych; 5) niedojrza∏oÊç i szybkie zmiany wàtrobowe i nerkowe mechanizmów klirensu; 6) zwi´kszonà lub zmniejszonà wra˝liwoÊç na dzia∏ania toksyczne produktów leczniczych. §
8. W trakcie przygotowania protoko∏u badaƒ klinicznych z udzia∏em niemowlàt i ma∏ych dzieci nale˝y wziàç pod uwag´: 1) szybki okres dojrzewania oÊrodkowego uk∏adu nerwowego; 2) rozwój uk∏adu odpornoÊciowego; 3) szybki wzrost ca∏ego organizmu; 4) bardziej stabilne wch∏anianie produktów leczniczych po podaniu doustnym; 5) znacznà mi´dzyosobniczà zmiennoÊç pod wzgl´dem dojrzewania. §
9. W trakcie przygotowania protoko∏u badaƒ klinicznych z udzia∏em dzieci nale˝y wziàç pod uwag´: 1) dojrza∏oÊç wi´kszoÊci dróg klirensu leków (wàtrobowego i nerkowego), z uwzgl´dnieniem tego, ˝e klirens ten przekracza cz´sto wartoÊci stwierdzane u doros∏ych; 2) Êcis∏e monitorowanie wp∏ywu produktów leczniczych na wzrost i rozwój dziecka; 3) mo˝liwe zaburzenia rozwoju psychomotorycznego poprzez szkodliwy wp∏yw produktów leczniczych na oÊrodkowy uk∏ad nerwowy; 4) zwi´kszone umiej´tnoÊci poznawcze i motoryczne wp∏ywajàce na zdolnoÊç dziecka do uczestniczenia w niektórych rodzajach badaƒ dotyczàcych skutecznoÊci; 5) rozpocz´cie okresu dojrzewania; 6) zmiany aktywnoÊci enzymów, które metabolizujà produkty lecznicze. §
10. W trakcie przygotowania protoko∏u badaƒ klinicznych z udzia∏em m∏odzie˝y nale˝y wziàç pod uwag´: 1) okres dojrzewania p∏ciowego; 2) niekorzystny wp∏yw niektórych produktów leczniczych na dzia∏anie hormonów p∏ciowych; 3) ocen´ aktywnoÊci seksualnej, stosowanej metody antykoncepcji i ewentualnà koniecznoÊç wykonania próby cià˝owej przed w∏àczeniem ma∏oletniej do badania; 4) niekorzystny wp∏yw niektórych produktów leczniczych na rozwój uk∏adu nerwowego i czynnoÊci poznawczych, opóênienie lub przyÊpieszenie pojawienie si´ okresu dojrzewania, przyÊpieszenie lub opóênienie wzrostu; 5) wp∏yw zmian hormonalnych wyst´pujàcych w okresie dojrzewania, w szczególnoÊci wzrostu opornoÊci na dzia∏anie insuliny w cukrzycy, nawroty drgawek w okresie wystàpienia pierwszego miesiàczkowania, zmiany cz´stotliwoÊci i nasile- Poz. 1108 nia ataków migreny oraz zaostrzenia przebiegu astmy, mogàcych wp∏ywaç na wyniki badaƒ klinicznych; 6) mo˝liwoÊç samodzielnego za˝ywania innych, nieprzepisanych leków, u˝ywania alkoholu, narkotyków i tytoniu; 7) mo˝liwoÊç nieprzestrzegania zaleceƒ lekarza. §
11. Przed rozpocz´ciem badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y uzyskaç dane dotyczàce toksycznoÊci po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego, jego wp∏ywu na rozrodczoÊç i dane dotyczàce genotoksycznoÊci uzyskane z badaƒ na m∏odych zwierz´tach laboratoryjnych prowadzonych zgodnie z przepisami dotyczàcymi doÊwiadczeƒ na zwierz´tach. §
13. Badania kliniczne z udzia∏em ma∏oletnich mo˝na przeprowadziç dopiero po ukoƒczeniu fazy II lub III badaƒ klinicznych z udzia∏em doros∏ych.
14. W przypadku gdy nowe produkty lecznicze majà byç stosowane wy∏àcznie lub przede wszystkim u ma∏oletnich, badania kliniczne z ich udzia∏em mogà rozpoczàç si´ bez poprzedzajàcych je wst´pnych badaƒ bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci przeprowadzanych u doros∏ych.
15. Wst´pne badania mogà byç wykonane jedynie z udzia∏em ma∏oletnich, w przypadku gdy podanie leku doros∏ym i tak nie dostarczy∏oby istotnych danych i narazi∏oby ich na niepotrzebne ryzyko, w szczególnoÊci gdy terapia dotyczy chorób metabolicznych lub genetycznych wyst´pujàcych wy∏àcznie w populacji pediatrycznej.
16. Badania kliniczne z udzia∏em ma∏oletnich mo˝na rozpoczàç wczeÊniej ni˝ w terminie okreÊlonym w ust. 1, w przypadku gdy produkty lecznicze majà byç stosowane zarówno u doros∏ych, jak i u ma∏oletnich w stanach zagro˝enia ˝ycia, je˝eli nie istnieje alternatywna metoda leczenia lub jest ona bardzo ograniczona, a nowa metoda lub produkt leczniczy stanowià znaczàcy post´p w terapii.
17. W przypadkach okreÊlonych w ust. 4, badania kliniczne z udzia∏em ma∏oletnich powinny si´ rozpoczàç zaraz po otrzymaniu wst´pnych danych dotyczàcych bezpieczeƒstwa nowego produktu i okreÊleniu potencjalnych korzyÊci z jego stosowania u ma∏oletnich. §
18. W przypadku koniecznoÊci przeprowadzenia badaƒ dotyczàcych skutecznoÊci produktu leczniczego u ma∏oletnich nale˝y dok∏adnie okreÊliç punkty koƒcowe badania dla poszczególnych grup wiekowych. §
19. Je˝eli z danym produktem leczniczym zosta∏y przeprowadzone badania kliniczne z udzia∏em doros∏ych ich wyniki nale˝y wykorzystaç, je˝eli to mo˝liwe, przy przeprowadzaniu badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich. §
21. Wykorzystanie danych z badaƒ klinicznych u doros∏ych jest dopuszczalne w przypadku gdy produkt leczniczy b´dzie stosowany u ma∏oletnich w tych Dziennik Ustaw Nr 104 — 7588 — samych wskazaniach co produkt zarejestrowany u doros∏ych, przebieg choroby w obu grupach jest zbli˝ony, a efekt terapii jest porównywalny.
22. W przypadkach, o których mowa w ust. 1, nale˝y jedynie przeprowadziç badania farmakokinetyki umo˝liwiajàce dostosowanie odpowiednich dawek produktu dla ma∏oletnich w celu uzyskania tych samych terapeutycznych st´˝eƒ produktu we krwi co u doros∏ych. §
23. Badania skutecznoÊci produktu leczniczego u ma∏oletnich sà niezb´dne w przypadkach gdy produkt ma byç stosowany w innych wskazaniach ni˝ u doros∏ych oraz gdy przebieg choroby i wynik leczenia w obu tych grupach jest odmienny. §
24. W przypadku gdy wiadomo, ˝e skutecznoÊç produktu leczniczego nie jest uzale˝niona od jego st´˝enia we krwi lub gdy zale˝noÊç pomi´dzy st´˝eniem a skutecznoÊcià jest inna u doros∏ych i u ma∏oletnich, nale˝y wykonaç badania farmakologiczne z udzia∏em ma∏oletnich. §
26. Je˝eli z danym produktem leczniczym prowadzone sà badania kliniczne z udzia∏em ma∏oletnich w ró˝nych grupach wiekowych, wyniki badaƒ przeprowadzonych z udzia∏em ma∏oletnich starszych nale˝y wykorzystaç, je˝eli to mo˝liwe, przy przeprowadzaniu badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich m∏odszych.
27. Przepisu ust. 1 nie stosuje si´ w przypadku: 1) badaƒ farmakokinetyki, które nale˝y przeprowadziç dla wszystkich grup wiekowych; 2) specyficznych chorób wyst´pujàcych tylko u noworodków urodzonych przedwczeÊnie lub o czasie, w zakresie wyników dotyczàcych skutecznoÊci u starszych ma∏oletnich, ze wzgl´du na koniecznoÊç u˝ycia nowych metod oceny wyników terapii w tej grupie wiekowej. §
28. Ze wzgl´du na odmiennoÊç reagowania m∏odego organizmu na produkty lecznicze nale˝y wnikliwie obserwowaç i analizowaç wszystkie dzia∏ania niepo˝àdane i interakcje, a w razie koniecznoÊci przeprowadziç d∏ugoterminowe badania obserwacyjne. §
29. W przypadku koniecznoÊci oceny nasilenia bólu w badaniach klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y w ró˝nych grupach wiekowych u˝yç odpowiednich skal oceny, w szczególnoÊci rysunkowej lub liczbowej. §
30. U pacjentów ma∏oletnich z przewlek∏à chorobà, uczestniczàcych w badaniach klinicznych, przy ocenie wyników bierze si´ pod uwag´ czas trwania choroby, wiek i stopieƒ rozwoju pacjenta. §
31. Przy zg∏aszaniu dzia∏aƒ niepo˝àdanych z badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y uwzgl´dniç prawid∏owe dla poszczególnych kategorii wiekowych wartoÊci wyników laboratoryjnych i klinicznych. §
33. W badaniach klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich stosuje si´ specjalnà, pediatrycznà postaç produktu leczniczego, umo˝liwiajàcà dok∏adne dawkowa- Poz. 1108 nie produktu i gwarantujàcà akceptacj´ przez ma∏oletniego i rodziców.
34. Przy tworzeniu postaci produktu leczniczego, o której mowa w ust. 1, uwzgl´dnia si´ w szczególnoÊci: 1) koniecznoÊç stworzenia ró˝nych postaci preparatu, jak i te˝ ró˝nych smaków i kolorów danego preparatu — dla produktów przeznaczonych do podawania doustnego; 2) mo˝liwoÊç powstania ró˝nych postaci farmaceutycznych preparatu, takich jak: roztwory, zawiesiny czy tabletki rozpuszczalne — w zale˝noÊci od wieku ma∏oletnich, dla których produkt ma byç przeznaczony; 3) dost´pnoÊç produktu leczniczego w ró˝nych dawkach i st´˝eniach; 4) koniecznoÊç dostosowania produktów leczniczych do stosowania u ma∏oletnich, w przypadku gdy substancje pomocnicze dopuszczone do stosowania u doros∏ych mogà byç toksyczne dla ma∏oletnich. §
36. W celu wybrania odpowiedniej dawki dla poszczególnych kategorii wiekowych, w których ma byç stosowany dany produkt leczniczy, wykonuje si´ badania farmakokinetyczne z udzia∏em ma∏oletnich.
37. Zalecenia dotyczàce dawkowania u ma∏oletnich powinny byç wyra˝one w mg/kg masy cia∏a lub w przypadku preparatów z wàskim indeksem terapeutycznym (stosowanych np. w onkologii) w mg/m2 powierzchni cia∏a. §
38. W celu zminimalizowania bólu i dyskomfortu w trakcie trwania badania klinicznego z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y: 1) zapewniç w badaniu klinicznym udzia∏ personelu posiadajàcego wiedz´ i umiej´tnoÊci w zakresie post´powania z ma∏oletnimi; 2) stosowaç metody majàce na celu minimalizacj´ dyskomfortu zwiàzanego z wykonywanymi procedurami, w szczególnoÊci: a) stosowaç miejscowe znieczulenie w celu za∏o˝enia cewników do˝ylnych, b) pobieraç krew, je˝eli to mo˝liwe, przy dokonaniu jednego nak∏ucia ˝y∏y w celu dokonania kilku badaƒ, c) u˝ywaç w badaniach laboratoryjnych czu∏ych testów laboratoryjnych, d) przeprowadzaç badania laboratoryjne w laboratoriach majàcych doÊwiadczenie w pracy z próbkami krwi o ma∏ej obj´toÊci, e) u˝ywaç cewników zak∏adanych na sta∏e; 3) zamieszczaç w protokole badania klinicznego uzasadnienie pobrania danych obj´toÊci krwi. §
39. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie z dniem og∏oszenia. Minister Zdrowia: L. Sikorski