← Polska

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 września 2020 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

Rozporządzenie Ministra Zdrowiaz dnia 16 września 2020 r.zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania 1)Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, n

a podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 27 sierpnia 2020 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 1470 i 1541). Spis treści Treść rozporządzenia Załącznik nr 1 - Aneks 2 Wytwarzanie biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych do stosowania u ludzi Załącznik nr 2 - Aneks 17 Zwalnianie w czasie rzeczywistym i zwalnianie parametryczne do obrotu Załącznik nr 3 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych terapii zaawansowanej Treść rozporządzenia 2)Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji wdraża dyrektywę Komisji (UE) 2017/1572 z dnia 15 września 2017 r. uzupełniającą dyrektywę 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady w odniesieniu do zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 44). Na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2020 r. poz. 944 i 1493) zarządza się, co następuje: § 1. W rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. z 2019 r. poz. 728) wprowadza się następujące zmiany: 1) w § 1 w pkt 5 kropkę zastępuje się średnikiem i dodaje się pkt 6 w brzmieniu: „ 6) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania produktów leczniczych terapii zaawansowanej zawarte w załączniku nr 6 do rozporządzenia. ” ; 2) w załączniku nr 5 do rozporządzenia:

  1. a)aneks 2 otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 1 do niniejszego rozporządzenia,
  2. b)aneks 17 otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 2 do niniejszego rozporządzenia; 3) dodaje się załącznik nr 6 do rozporządzenia w brzmieniu określonym w załączniku nr 3 do niniejszego rozporządzenia. § 2. Do postępowań dotyczących wytwórców i importerów produktu leczniczego, wytwórców, importerów i dystrybutorów substancji czynnej oraz wytwórców i importerów substancji pomocniczej, z zakresu spełnienia wymagań określonych w aneksie 2 i aneksie 17 w załączniku nr 5 do rozporządzenia zmienianego w § 1, wszczętych i niezakończonych przed dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia stosuje się przepisy dotychczasowe. § 3. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 30 dni od dnia ogłoszenia. 1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 27 sierpnia 2020 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 1470 i 1541). 2) Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji wdraża dyrektywę Komisji (UE) 2017/1572 z dnia 15 września 2017 r. uzupełniającą dyrektywę 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady w odniesieniu do zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 44). Załącznik nr 1 - Aneks 2 Wytwarzanie biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych do stosowania u ludzi Użyte w Aneksie 2 określenia oznaczają: 1) adiuwant - substancja chemiczna lub biologiczna wzmacniająca reakcję immunologiczną na antygen; 2) antygeny - substancje (np. toksyny, obce białka, bakterie, komórki tkanek) zdolne do wywoływania specyficznych odpowiedzi immunologicznych; 3) bank komórek - zbiór odpowiednich pojemników, których zawartość ma jednorodny skład, przechowywanych w określonych warunkach, przy czym w każdym pojemniku znajduje się podwielokrotność, rozdzielona z jednej puli komórek; 4) biologiczny produkt leczniczy - produkt, którego substancją czynną jest substancja biologiczna, przy czym substancją biologiczną jest substancja wytwarzana lub pozyskiwana z materiału biologicznego, której jakość jest określona przez badania fizyko-chemiczno-biologiczne, proces wytwarzania i kontrolę procesu wytwarzania; za biologiczne produkty lecznicze uznaje się:
  3. a)produkty immunologiczne,
  4. b)produkty krwiopochodne,
  5. c)produkty lecznicze opracowane za pomocą jednego z następujących procesów biotechnologicznych: technologia rekombinacji DNA, kontrolowana ekspresja genów kodujących białka aktywne biologicznie u prokariotów i eukariotów, w tym transformowane komórki ssaków, metodami hybrydomy i przeciwciał monoklonalnych,
  6. d)weterynaryjne produkty lecznicze, w tym produkty niepochodzące z biotechnologii, przeznaczone głównie do stosowania jako środki zwiększające wydajność w celu pobudzenia wzrostu lub zwiększenia wydajności leczonych zwierząt,
  7. e)produkty lecznicze terapii zaawansowanej w rozumieniu art. 2 ust. 1 lit. a rozporządzenia (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r. w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającego dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (Dz. Urz. UE L 324 z 10.12.2007, str. 121, Dz. Urz. UE L 87 z 31.03.2009, str. 174 oraz Dz. Urz. UE L 348 z 31.12.2010, str. 1) obejmujące produkty lecznicze terapii genowej, produkty lecznicze somatycznej terapii komórkowej i produkty inżynierii tkankowej; 5) gen - sekwencja DNA kodująca jedno (lub więcej) białek; 6) hybrydoma - nieśmiertelna linia komórkowa, która wytwarza pożądane przeciwciała monoklonalne i zazwyczaj jest uzyskiwana w wyniku fuzji limfocytów B z komórkami nowotworowymi; 7) komórki odżywcze - komórki wykorzystywane w równoległej hodowli w celu utrzymania pluripotencjalnych komórek macierzystych. Typowe warstwy komórek odżywczych do hodowli ludzkich embrionalnych komórek macierzystych zawierają fibroblasty uzyskane z mysich embrionów lub z ludzkich embrionów przetworzonych w sposób zapobiegający podziałowi; 8) macierzysty bank komórek (MCB) - część z pojedynczej puli komórek przygotowanych w określonych warunkach z wybranego klonu komórki, rozdzielona do kilku pojemników i przechowywana w określonych warunkach, która jest podstawą do utworzenia wszystkich roboczych banków komórek; 9) macierzysty bank komórek transgenicznych - część z pojedynczej puli komórek transgenicznych przygotowanych w określonych warunkach z wybranego klonu komórki transgenicznej (w odniesieniu do roślin lub zwierząt transgenicznych), rozdzielona do kilku pojemników i przechowywana w określonych warunkach, która jest podstawą do utworzenia wszystkich roboczych banków komórek; 10) materiał wolny od specyficznych patogenów - materiał pochodzenia zwierzęcego (np. kurczęta, embriony, hodowle komórkowe) używany w procesie wytwarzania lub kontroli jakości biologicznych produktów leczniczych otrzymanych z grup zwierząt (np. stad bydła albo gromad ptaków) wolny od specyficznych patogenów, przy czym takie stada lub gromady tworzą zwierzęta mające wspólne środowisko i mające własnych opiekunów, którzy nie mają kontaktu z grupami spoza stada lub gromady; 11) materiały wyjściowe - każda substancja pochodzenia biologicznego, taka jak mikroorganizmy, narządy i tkanki pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, komórki lub płyny (w tym krew lub osocze) pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego oraz biotechnologiczne konstrukty komórkowe (substraty komórkowe, niezależnie od tego, czy są rekombinowane, czy nie, w tym komórki macierzyste); 12) obciążenie biologiczne (tzw. bioburden) - poziom i rodzaj (dozwolony lub nie) mikroorganizmów obecnych w materiałach wyjściowych, podłożach, substancjach biologicznych, produktach pośrednich lub produktach. Jeżeli poziom lub rodzaj wykracza poza specyfikację, obciążenie biologiczne uznawane jest za zanieczyszczenie; 13) obszar - określona grupa pomieszczeń w budynku związanych z wytwarzaniem jednego lub wielu produktów, obsługiwany przez wspólną centralę wentylacyjną; 14) organizm genetycznie zmodyfikowany (GMO) - organizm inny niż ludzki, w którym materiał genetyczny został zmieniony w sposób niezachodzący w warunkach naturalnych wskutek krzyżowania lub naturalnej rekombinacji, w szczególności przy zastosowaniu następujących technik:
  8. a)rekombinacji kwasów nukleinowych obejmujących formowanie nowych kombinacji materiału genetycznego przez włączenie cząsteczek kwasu nukleinowego otrzymanego w dowolny sposób poza organizmem do wirusa, plazmidu bakterii lub wektora oraz ich przenoszenie do biorcy, w którym nie występują w warunkach naturalnych, ale w którym są zdolne do ciągłego powielania,
  9. b)bezpośredniego włączenia materiału genetycznego przygotowanego poza organizmem, w tym mikroiniekcji, makroiniekcji lub mikrokapsułkowania,
  10. c)łączenia komórek, w tym fuzji protoplastów, lub technik hybrydyzacji, w wyniku których drogą fuzji dwóch lub większej liczby komórek tworzy się żywe komórki o nowej kombinacji dziedzicznego materiału genetycznego; 15) organizm transgeniczny - organizm zawierający obcy gen we własnym genomie w celu ekspresji biologicznych materiałów farmaceutycznych; 16) Osoba Odpowiedzialna w banku tkanek i komórek - osoba, która posiada:
  11. a)dyplom, świadectwo lub inne dowody formalnych kwalifikacji w dziedzinie nauk medycznych lub biologicznych, zdobyte na podstawie ukończenia studiów uniwersyteckich lub szkolenia uznanego przez dane państwo członkowskie za równorzędne,
  12. b)przynajmniej dwuletnie doświadczenie zawodowe w pokrewnych dziedzinach; 17) poziom bezpieczeństwa biologicznego - standard zabezpieczeń wymagany do zapewnienia bezpiecznej pracy z organizmami o różnym stopniu zagrożenia, począwszy od BSL1 (najniższe ryzyko, mało prawdopodobne wywołanie choroby ludzi) po BSL4 (najwyższe ryzyko, możliwość wywołania ciężkiej choroby, która może rozprzestrzenić się, brak skutecznej profilaktyki lub leczenia); 18) produkt pośredni - materiał uzyskany podczas etapów produkcji substancji czynnej, który ulega dalszym przemianom cząsteczkowym lub oczyszczaniu, zanim stanie się substancją czynną; produkty pośrednie mogą być wydzielane albo nie - wymagania odnoszą się tylko do tych produktów pośrednich, które są wytwarzane od etapu, który wytwórca substancji czynnej zdefiniował jako początek jej wytwarzania; 19) przeciwciało - białka wytwarzane przez limfocyty B wiążące się ze specyficznymi antygenami; przeciwciała można podzielić na dwa główne typy na podstawie kluczowych różnic w ich metodach wytwarzania:
  13. a)przeciwciała monoklonalne - jednorodna populacja przeciwciał uzyskana z jednego klonu limfocytów albo metodą rekombinacji i wiążąca się z pojedynczym epitopem,
  14. b)przeciwciała poliklonalne - przeciwciała pochodzące z wielu klonów limfocytów, wytwarzane w organizmach ludzi i zwierząt w odpowiedzi na epitopy w większości molekuł innych niż własne; 20) roboczy bank komórek - jednorodna pula mikroorganizmów lub komórek, które są równomiernie rozłożone w określonej liczbie pojemników otrzymanych z macierzystej serii komórek, przechowywane w taki sposób, aby zapewnić ich stabilność i możliwość wykorzystania w procesie wytwarzania, możliwe jest utworzenie roboczego banku komórek wirusowej serii siewnej oraz roboczego banku komórek transgenicznych; 21) system zamknięty - system, w którym podczas wytwarzania substancja lub produkt leczniczy nie są wystawiane na bezpośrednie działanie otoczenia; 22) zbiór komórek - komórki pierwotne, których liczba została powielona do określonej liczby komórek, w celu podzielenia na części i wykorzystania jako materiał wyjściowy do produkcji ograniczonej liczby serii produktu leczniczego bazującego na tych komórkach. Zakres Metody wytwarzania biologicznych substancji czynnych i biologicznych produktów leczniczych do stosowania u ludzi są kluczowym czynnikiem w kształtowaniu właściwej kontroli regulacyjnej. W związku z tym biologiczne substancje czynne i produkty lecznicze można zdefiniować głównie w odniesieniu do ich metody wytwarzania. Aneks przedstawia wymagania odnoszące się do wszystkich substancji czynnych i produktów leczniczych określanych mianem biologicznych, z wyjątkiem produktów leczniczych terapii zaawansowanej, zwanych dalej „ATMP”. ATMP nie są ujęte w niniejszym Aneksie. Wytwórcy ATMP powinni odnosić się do wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania specyficznych dla ATMP, określonych w załączniku nr 6 do rozporządzenia. Aneks składa się z dwóch części: 1) część A zawiera uzupełniające wymagania dotyczące wytwarzania biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych, począwszy od kontroli serii siewnych i banków komórek do czynności końcowych i badania; 2) część B zawiera dalsze wymagania dotyczące wybranych rodzajów biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych. Niniejszy Aneks wraz z innymi Aneksami tego załącznika przedstawia wymagania, które uzupełniają wymagania określone w załącznikach nr 2 i 3 do rozporządzenia. Zakres Aneksu obejmuje dwa zagadnienia: 1) etap wytwarzania - załącznik nr 3 do rozporządzenia zawiera wymagania dotyczące wytwarzania biologicznych substancji czynnych do momentu poprzedzającego wyjaławianie, a wymagania dotyczące kolejnych etapów wytwarzania produktów biologicznych zostały przedstawione w załączniku nr 2 do rozporządzenia; 2) rodzaj produktu - niniejszy Aneks zawiera wymagania dotyczące wszystkich produktów leczniczych określanych jako produkty biologiczne, z wyjątkiem ATMP. Powyższe zagadnienia przedstawiono w tabeli 1. Tabela ma charakter wyłącznie przykładowy i nie ma na celu przedstawiania dokładnego zakresu tych zagadnień. Pomimo że zgodnie z odpowiednią tabelą zawartą w załączniku nr 3 do rozporządzenia poziom szczegółowości dobrych praktyk wytwarzania wzrasta wraz z postępem wytwarzania biologicznych substancji czynnych, to wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania powinny być zawsze przestrzegane. Objęcie niektórych wczesnych etapów wytwarzania zakresem niniejszego Aneksu nie oznacza, że stosowne organy będą poddawać te etapy rutynowym inspekcjom. Antybiotyki nie są zdefiniowane jako biologiczne produkty lecznicze, jednak tam, gdzie występują biologiczne etapy produkcji, można zastosować wymagania niniejszego Aneksu. Wymagania dotyczące produktów leczniczych uzyskiwanych z frakcjonowanej krwi lub osocza ludzkiego zostały określone w Aneksie 14 niniejszego załącznika, a dla nietransgenicznych produktów roślinnych -w Aneksie 7 niniejszego załącznika. W niektórych przypadkach do materiałów wyjściowych mają zastosowanie inne przepisy. W szczególności: 1) w przypadku tkanek i komórek wykorzystywanych jako materiały wyjściowe do produktów leczniczych są to przepisy dotyczące ustalenia norm jakości i bezpiecznego oddawania, pobierania, testowania, przetwarzania, konserwowania, przechowywania i dystrybucji tkanek i komórek ludzkich oraz przepisy dotyczące niektórych wymagań technicznych dotyczących dawstwa, pobierania oraz badania tkanek i komórek ludzkich. Takie tkanki i komórki mogą dostarczać substancji czynnych dla niektórych biologicznych produktów leczniczych objętych zakresem niniejszego Aneksu, w którym to przypadku obowiązują wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz mają zastosowanie inne przepisy dotyczące produktów leczniczych; 2) w przypadku krwi i składników krwi wykorzystywanych jako materiały wyjściowe do produktów leczniczych zastosowanie mają wymagania dotyczące kwalifikacji dawców, pobierania oraz badania krwi i składników krwi przedstawione w odpowiednich przepisach ustalających normy jakości i bezpieczeństwa w zakresie pobierania, badania, przetwarzania, przechowywania i dystrybucji krwi i składników krwi ludzkiej. Dodatkowo wytwarzanie i kontrola GMO powinny spełniać wymagania ustawy z dnia 22 czerwca 2001 r. o mikroorganizmach i organizmach genetycznie zmodyfikowanych (Dz. U. z 2019 r. poz. 706 oraz z 2020 r. poz. 322). W szczególności stosuje się odpowiednie zabezpieczenia i inne środki ochrony. Należy ustanowić i utrzymywać odpowiedni poziom bezpieczeństwa biologicznego. Nie dopuszcza się do sprzeczności z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania. W przypadku wytwarzania produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu w innym kraju należy zapewnić, że wytwarzanie i kontrola GMO spełniają przepisy kraju przeznaczenia. Tabela 1. Przykładowy przewodnik po czynnościach wytwórczych objętych zakresem Aneksu 2 Rodzaj i źródło materiału Przykładowy produkt Zastosowanie przewodnika po etapach wytwarzania zaznaczone na szaro 1. Pochodzenie zwierzęce lub roślinne: nietransgeniczne Heparyny, insulina, enzymy, białka, ekstrakty alergenów, surowice odpornościowe Zestaw roślin, organów, tkanek lub płyn (zobacz zakres zastosowania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (patrz pkt B1 niniejszego Aneksu) Cięcie, mieszanie lub przetwarzanie wstępne Izolacja i oczyszczanie Przygotowanie, napełnianie 2. Wirus lub bakteria lub fermentacja lub hodowla komórek Szczepionki wirusowe lub bakteryjne; enzymy, białka Przygotowanie i utrzymanie, MCB (patrz pkt „Seria siewna i system bankowania komórek”), WCB, MVS, WVS Hodowla komórek lub fermentacja Inaktywacja, jeżeli to właściwe, izolacja i oczyszczanie Przygotowanie, napełnianie 3. Biotechnologia - fermentacja lub hodowla komórek Produkty rekombinowane, MAb, alergeny, szczepionki Przygotowanie i utrzymanie, MCB, WCB, MSL, WSL Hodowla komórek lub fermentacja Izolacja, oczyszczanie, modyfikacja Przygotowanie, napełnianie 4. Pochodzenia zwierzęcego: transgeniczne Białka rekombinowane Bank macierzysty i roboczy komórek transgenicznych Pobranie, cięcie, mieszanie lub wstępne przetwarzanie Izolacja, oczyszczanie i modyfikacja Przygotowanie, napełnianie 5. Pochodzenia roślinnego: transgeniczne Białka rekombinowane, szczepionki, alergeny Bank macierzysty i roboczy komórek transgenicznych Hodowla, zbieranie (wytyczne HMPC dotyczące dobrych praktyk rolniczych EMEAQ/HMP C/246816/2005) Ekstrakcja, izolacja, oczyszczanie i modyfikacja Przygotowanie, napełnianie 6. Pochodzenia ludzkiego Enzymy otrzymywane z moczu, hormony Zbiór płynu (mają zastosowanie wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, patrz wyjaśnienie w punkcie „Zakres”) Mieszanie lub przetwarzanie wstępne Izolacja i oczyszczanie Przygotowanie, napełnianie 7. Pochodzenia ludzkiego Produkty pochodzące z komórek tkankowych Oddawanie, pobieranie i testowanie tkanek lub komórek. Ludzkie tkanki i komórki muszą być zgodne z dyrektywą 2004/23/WE i dyrektywami zmieniającymi w zakresie tych etapów Przetwarzanie wstępne, izolacja i oczyszczanie Izolacja komórek, oczyszczenie hodowli, połączenie z elementami innymi niż komórkowe Formowanie, połączenie, napełnianie Wzrastające wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania Reguła Wytwarzanie biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych wymaga rozważenia kwestii dotyczących natury produktów i procesów. Sposoby wytwarzania, nadzorowania i podawania biologicznych produktów leczniczych wymagają podjęcia określonych środków ostrożności. W przeciwieństwie do tradycyjnych produktów leczniczych, które wytwarza się metodami chemicznymi i fizycznymi, zapewniającymi wysoki stopień powtarzalności, wytwarzanie biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych obejmuje biologiczne procesy i materiały, takie jak hodowla komórek albo ich ekstrakcja z organizmów żywych. Takie procesy mogą wykazywać specyficzną zmienność, więc zakres i rodzaje produktów ubocznych mogą być różne. W związku z tym zasady Zarządzania Ryzykiem Jakości są szczególnie ważne dla tej klasy materiałów i powinny zostać wykorzystane do opracowania strategii kontroli na wszystkich etapach wytwarzania, tak aby zminimalizować zmienność i ograniczyć możliwość zanieczyszczenia i zanieczyszczenia krzyżowego. Ponieważ materiały i warunki wytwarzania stosowane podczas procesu hodowli są zaprojektowane tak, aby zapewniać warunki do wzrostu określonych komórek i mikroorganizmów, stwarzają one również możliwość wzrostu innych zanieczyszczeń mikrobiologicznych. Ponadto niektóre produkty mają ograniczoną wytrzymałość na oczyszczanie, w szczególności na metody zaprojektowane z myślą o inaktywacji lub usuwaniu ubocznego zanieczyszczenia wirusowego. Kluczowymi czynnikami minimalizującymi prawdopodobieństwo wystąpienia zanieczyszczenia są odpowiednio zaprojektowane procesy, wyposażenie, pomieszczenia, systemy pomocnicze, warunki przygotowywania i dodawania buforów oraz odczynników, pobieranie prób, szkolenie operatorów. Specyfikacje dotyczące produktów (takie jak zawarte w monografiach farmakopealnych, pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu oraz pozwoleniu na prowadzenie badania klinicznego) zawierają informacje dotyczące tego, czy i do jakiego etapu substancje i materiały mogą posiadać określony poziom obciążenia biologicznego lub czy mają one być jałowe. Wytwarzanie ma być również zgodne z innymi specyfikacjami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badań klinicznych (np. liczba generacji (podwajanie, pasaże) między serią siewną lub bankiem komórek). W przypadku materiałów biologicznych, których nie można poddać sterylizacji (przez np. filtrację), prowadzenie procesu musi być wykonywane w sposób aseptyczny, co pozwoli ograniczyć wprowadzenie zanieczyszczeń. W takim przypadku walidacja konkretnych metod wytwarzania, np. inaktywacji lub usuwania wirusów, powinna uwzględniać wytyczne Komitetu do spraw Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi dotyczące walidacji. Stosowanie odpowiedniej kontroli i monitoringu środowiska tam, gdzie jest to możliwe, czyszczenie w miejscu i stosowanie sterylizacji w miejscu, wraz z wykorzystaniem systemów zamkniętych, może w dużym stopniu ograniczyć ryzyko wystąpienia przypadkowego zanieczyszczenia lub zanieczyszczenia krzyżowego. Kontrola obejmuje zazwyczaj stosowanie biologicznych technik analitycznych, które zwykle mają większą zmienność niż oznaczenia fizyko-chemiczne. Dlatego ważny jest odporny na niewielkie, niezamierzone zmiany proces wytwarzania, a kontrole wewnątrzprocesowe mają kluczowe znaczenie w wytwarzaniu biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych. Biologiczne produkty lecznicze zawierające tkanki lub komórki pochodzenia ludzkiego muszą spełniać wymagania określone w odrębnych przepisach dotyczących możliwości śledzenia, powiadamiania o poważnych i niepożądanych reakcjach i zdarzeniach oraz niektórych wymagań technicznych dotyczących kodowania, przetwarzania, konserwowania, przechowywania i dystrybucji tkanek i komórek ludzkich. Tkanki i komórki mają być pobierane i badane zgodnie ze odpowiednim systemem jakości, dla którego wymagania przedstawiono w niniejszym Aneksie. Biologiczne substancje czynne i produkty lecznicze mają być zgodne z aktualną wersją Wytycznych dotyczących zmniejszania ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcej encefalopatii gąbczastej (TSE) przez produkty lecznicze stosowane u ludzi oraz weterynaryjne produkty lecznicze. Część A. WYMAGANIA OGÓLNE Personel (dotyczy pracowników zatrudnionych oraz osób wykonujących obowiązki na innej podstawie prawnej) 1. Personel (w tym personel sprzątający, techniczny i kontroli jakości) zatrudniony w obszarach wytwarzania i badania biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych jest przeszkolony oraz przechodzi szkolenia okresowe, odpowiednie dla zakresu wytwarzanych produktów. Szkolenia obejmują środki ochrony produktu, personelu i środowiska. 2. Mając na względzie bezpieczeństwo produktu należy wziąć pod uwagę stan zdrowia personelu. Jeżeli jest to konieczne, personel zaangażowany w wytwarzanie, konserwacje, badania i opiekę nad zwierzętami (oraz przeprowadzający audyty wewnętrzne) powinien mieć odpowiednie szczepienia i powinien przechodzić regularne badania kontrolne. 3. Wszelkie zmiany stanu zdrowia personelu, które mogłyby mieć negatywny wpływ na jakość produktu, skutkują odsunięciem od pracy w obszarze wytwarzania i są odpowiednio rejestrowane. Personel pracujący przy wytwarzaniu szczepionki przeciwgruźliczej (BCG) oraz produktów tuberkulinowych powinien być poddawany regularnym badaniom kontrolnym pod kątem immunologicznym albo regularnie poddawać się badaniu rentgenowskiemu (RTG) klatki piersiowej. Kontrola zdrowia personelu ma być współmierna do ryzyka. W przypadku personelu pracującego z niebezpiecznymi organizmami należy zasięgnąć porady lekarza. 4. Jeżeli wymagana jest minimalizacja ryzyka wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego, należy wprowadzić ograniczenia ruchu dla całego personelu (w tym personelu kontroli jakości, personelu technicznego i sprzątającego) i prowadzić kontrole zgodnie z zasadami Zarządzania Ryzykiem Jakości. Co do zasady personel nie może przechodzić z obszaru, gdzie jest narażony na działanie mikroorganizmów żywych, GMO, toksyn lub zwierząt, do obszaru, w którym pracuje się z innymi produktami, produktami inaktywowanymi lub innymi organizmami. Jeżeli jednak przejście z jednego obszaru do drugiego jest nieuniknione, należy zastosować środki kontroli zanieczyszczenia oparte na zasadach Zarządzania Ryzykiem Jakości. Pomieszczenia i wyposażenie 5. Elementem strategii kontroli jest dostosowanie poziomu kontroli środowiska produkcyjnego w zakresie zanieczyszczeń mechanicznych i mikrobiologicznych odpowiednio do wytwarzanej substancji czynnej, produktu pośredniego lub produktu końcowego oraz do etapu produkcji, z uwzględnieniem potencjalnego poziomu zanieczyszczenia materiałów wyjściowych i ryzyka związanego z produktem. Program monitoringu środowiska powinien zostać uzupełniony o metody wykrywania obecności określonych mikroorganizmów (żywiciela, drożdży, pleśni, beztlenowców itd.), zgodnie ze wskazaniami procesu Zarządzania Ryzykiem Jakości. 6. Pomieszczenia, w których jest prowadzone wytwarzanie, oraz pomieszczenia służące do przechowywania, procesy i klasyfikacja środowiska są zaprojektowane w sposób zapobiegający zanieczyszczeniu produktów czynnikami zewnętrznymi. Zapobieganie wystąpieniu zanieczyszczenia jest lepszą praktyką niż wykrywanie i usuwanie zanieczyszczenia, pomimo że podczas procesów fermentacji i hodowli komórkowej pojawienie się takich zanieczyszczeń jest możliwe. Jeżeli procesy nie są zamknięte i produkt jest narażony na działanie bezpośredniego otoczenia (np. podczas dodawania substancji odżywczych, podłoży, buforów, gazów), należy stosować odpowiednie środki kontroli, w tym kontroli procesu i środowiska, zgodnie z zasadami Zarządzania Ryzykiem Jakości. Przy wyborze poziomu klasy środowiska i odpowiadającej mu kontroli zasady Zarządzania Ryzykiem Jakości uwzględniają wymagania przedstawione w stosownych punktach Aneksu 1 niniejszego załącznika. (Chociaż Aneks 1 odnosi się do wytwarzania sterylnych produktów leczniczych, intencją tego Aneksu nie jest wymaganie wytworzenia sterylnego produktu na etapie, na którym jest właściwe i dozwolone niskie obciążenie biologiczne. Aneks 1 jest stosowany jako źródło wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania dla wszystkich sklasyfikowanych obszarów produkcyjnych, w tym klas niższych D i C). 7. Praca z żywymi komórkami mającymi zdolność przetrwania w środowisku wytwarzania jest prowadzona w przeznaczonym do tego celu obszarze produkcji. Wytwarzanie organizmów patogennych (o poziomie bezpieczeństwa biologicznego 3 lub 4) należy prowadzić w przeznaczonych do tego obszarach produkcji. 8. Wytwarzanie w wytwórni wieloproduktowej (wytwórni, w której wytwarzane są jednocześnie lub kampanijnie różne biologiczne substancje i produkty lecznicze i w której linia produkcyjna lub linie produkcyjne mogą być przeznaczone dla specyficznych substancji lub produktów) jest dopuszczalne, jeżeli są zastosowane rozwiązania i środki wymienione w lit. a-g lub rozwiązania i środki równoważne (odpowiednie do rodzaju wytwarzanego produktu) i są one częścią skutecznej strategii kontroli w celu zapobiegania zanieczyszczeniom krzyżowym:
  15. a)znajomość kluczowych cech komórek, organizmów i wszelkich czynników ubocznych występujących w tym samym obszarze, jak np. patogeniczność, wykrywalność, odporność, podatność na inaktywację,
  16. b)akceptacja równoległych prac dla procesu wytwarzania obejmującego wiele małych serii wytwarzanych z różnych materiałów wyjściowych jest rozważona podczas opracowywania strategii kontroli i po uwzględnieniu takich czynników jak stan zdrowia dawców oraz ryzyko całkowitej utraty produktu od lub dla określonego pacjenta,
  17. c)określenie wszystkich potencjalnych dróg wprowadzenia zanieczyszczenia krzyżowego, stosowanie elementów jednorazowego użytku i odpowiednich rozwiązań technicznych, np. systemów zamkniętych, w celu zapobieżenia wniknięciu organizmów żywych i spor poza wyznaczone (niezwiązane z wytwarzaniem) obszary i wyposażenie,
  18. d)stosowanie środków kontroli mających na celu usunięcie organizmów i spor przed rozpoczęciem wytwarzania innego produktu, kontrola obejmuje również system wentylacyjno-klimatyzacyjny. Czyszczenie i dekontaminacja powinny zostać zwalidowane w odniesieniu do organizmów i spor,
  19. e)monitoring środowiska odpowiedni dla mikroorganizmów wykorzystywanych w procesie wytwarzania, jeśli mikroorganizmy te są zdolne do przeżycia w środowisku wytwarzania i są dostępne odpowiednie metody, monitoring jest przeprowadzany w przyległych obszarach podczas wytwarzania oraz po zakończeniu czyszczenia i dekontaminacji. Zwraca się szczególną uwagę na ryzyko związane z zastosowaniem sprzętu monitorującego (np. podczas monitoringu cząsteczek w powietrzu) w obszarach pracy z żywymi lub wytwarzającymi spory organizmami,
  20. f)produkty, sprzęt, sprzęt pomocniczy (np. służący do kalibracji i walidacji) oraz przedmioty jednorazowego użytku mogą być przenoszone tylko na terenie danego obszaru oraz usuwane z takiego obszaru w sposób zapobiegający zanieczyszczeniu innych obszarów, produktów oraz różnych etapów wytwarzania (np. w sposób zapobiegający zanieczyszczeniu produktów inaktywowanych lub toksoidów produktami nieinaktywowanymi),
  21. g)wytwarzanie kampanijne, tj. wytwarzanie kilku serii tego samego produktu jedna po drugiej w ustalonym czasie, w warunkach ścisłego przestrzegania przyjętych środków kontrolnych zabezpieczających przed przeniesieniem do innego produktu. Produkty nie są wytwarzane w tym samym czasie, ale mogą być wytwarzane przy użyciu tego samego wyposażenia. 9. Konieczność zapewnienia pomieszczeń przeznaczonych do operacji końcowych (formulacja, napełnianie i pakowanie) zależy od wspomnianych wyżej czynników oraz od takich kwestii jak specjalne wymagania dla biologicznych produktów leczniczych oraz od właściwości innych produktów, w tym produktów innych niż biologiczne, wytwarzanych w tym samym obiekcie. Inne środki kontroli operacji końcowych mogą obejmować konieczność określenia kolejności dodawania, prędkości mieszania, kontroli czasu i temperatury, limitów dotyczących ekspozycji na działanie światła oraz procedur zapewnienia ochrony i procedur czyszczenia na wypadek rozlania. 10. Środki i procedury niezbędne do zapewnienia ochrony (operatora i środowiska) nie powinny być sprzeczne z tymi dotyczącymi zapewnienia jakości produktu. 11. Centrale wentylacyjne powinny być zaprojektowane, skonstruowane i konserwowane w sposób minimalizujący ryzyko wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego między różnymi obszarami wytwarzania i mogą podlegać specyficznym wymaganiom dla obszaru. W oparciu o zasady Zarządzania Ryzykiem Jakości należy rozważyć potrzebę użycia instalacji wentylacyjnej bez wykorzystania systemu recyrkulacji powietrza. 12. W procesach wytwarzania produktów sterylnych powinny być zapewnione obszary, w których panuje nadciśnienie. Jednak, w celu zapewnienia ochrony, w określonych obszarach związanych z ekspozycją na patogeny dopuszcza się występowanie podciśnienia. Jeżeli do aseptycznego przetwarzania materiałów, z którymi wiąże się określone ryzyko (np. patogenów), wykorzystywane są obszary, gdzie panuje podciśnienie, lub stosowane są komory bezpieczeństwa biologicznego, należy je otoczyć czystą strefą nadciśnienia o odpowiedniej klasie. Różnice ciśnień powinny być jasno określone i podlegać ciągłemu monitoringowi z odpowiednio ustawionymi progami alarmowymi. 13. Sprzęt wykorzystywany podczas pracy z żywymi organizmami i komórkami, w tym sprzęt do pobierania prób, jest zaprojektowany tak, aby zapobiegać wystąpieniu jakiegokolwiek zanieczyszczenia podczas wykonywania takich czynności. 14. Opracowuje się system zabezpieczeń przed wydostawaniem się czynnika biologicznego do bezpośredniego środowiska pracy, obejmujący stosowanie zamkniętych pojemników lub komór bezpieczeństwa biologicznego wraz z procedurami z zakresu bezpieczeństwa. System zabezpieczeń jest poddawany okresowym kontrolom, czy zapewnia ochronę przed przedostaniem się czynników biologicznych do bezpośredniego środowiska pracy. 15. Jeżeli jest to możliwe, należy stosować systemy czyszczenia w miejscu (CIP - Cleaning In Place) i sterylizacji w miejscu (SIP - Sterilization In Place). Zawory w naczyniach fermentacyjnych powinny mieć możliwość całkowitej sterylizacji parą. 16. Filtry powietrza powinny być hydrofobowe i walidowane w całym okresie użytkowania w oparciu o testy integralności prowadzone w odpowiednich odstępach czasu ustalonych na podstawie zasad Zarządzania Ryzykiem Jakości. 17. Systemy odwadniania muszą być zaprojektowane w sposób pozwalający na skuteczną neutralizację lub odkażenie ścieków w celu minimalizacji ryzyka wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego. Muszą być przestrzegane przepisy ochrony środowiska w celu redukcji ryzyka zanieczyszczenia środowiska zewnętrznego, które to ryzyko jest związane z zagrożeniem biologicznym wynikającym z charakteru odpadów. 18. Z uwagi na zmienność produktów biologicznych lub procesów wytwórczych istotne lub krytyczne surowce (takie jak pożywki i bufory) muszą być mierzone lub ważone w trakcie procesu produkcyjnego. W takich przypadkach niewielkie zapasy tych surowców mogą być przechowywane w obszarze produkcji przez określony czas w oparciu o określone kryteria, takie jak czas trwania produkcji serii lub kampanii. Zwierzęta 19. W procesie wytwarzania biologicznych produktów leczniczych wykorzystuje się wiele gatunków zwierząt. Zwierzęta te można podzielić na dwie ogólne grupy źródłowe:
  22. a)grupy żywe, stada, gromady: przykłady to szczepionka przeciwko polio (małpy), surowice odpornościowe przeciwko jadom węży i tężcowi (konie, owce i kozy), alergeny (koty), szczepionka przeciwko wściekliźnie (króliki, myszy i chomiki), produkty transgeniczne (kozy, bydło),
  23. b)tkanki i komórki zwierzęce uzyskane pośmiertnie oraz w takich obiektach, jak ubojnie: przykłady to enzymy, antykoagulanty i hormony pochodzące z ubojni (owce i świnie). Ponadto zwierzęta mogą być wykorzystywane w kontroli jakości zarówno w ogólnych badaniach: na przykład obecność pirogenów, jak i specyficznych badaniach aktywności: na przykład szczepionka przeciwko krztuścowi (myszy), obecności pirogenów (króliki) i szczepionka przeciwgruźlicza BCG (kawia domowa). 20. Poza zapewnieniem zgodności z przepisami dotyczącymi zwalczania TSE, w ramach ciągłych programów zdrowotnych, są monitorowane i rejestrowane również inne czynniki przypadkowe (choroby odzwierzęce, choroby zwierząt źródłowych). W celu opracowania takich programów należy zasięgnąć porady eksperta. Przypadki wystąpienia złego stanu zdrowia zwierząt źródłowych lub dawców są badane pod kątem możliwości dalszego wykorzystywania chorych zwierząt oraz zwierząt mających kontakt ze zwierzętami chorymi (w procesie wytwarzania jako źródło materiałów wyjściowych i surowców, w kontroli jakości i badaniach bezpieczeństwa). Podejmowane decyzje muszą być dokumentowane. Należy opracować procedurę wstecznej identyfikacji (udokumentowaną procedurę pozwalającą na śledzenie historii biologicznych substancji leczniczych lub produktów, na które może niekorzystnie wpłynąć użycie lub włączenie materiałów zwierzęcych lub ludzkich, w przypadku gdy te materiały uzyskały negatywne wyniki badań zwolnieniowych ze względu na obecność czynnika(-ków) zanieczyszczających lub w przypadku wystąpienia niepokojących objawów u dawcy zwierzęcego lub ludzkiego), która pozwoli uzyskać informacje niezbędne do podjęcia decyzji dotyczącej odpowiedniości biologicznej substancji czynnej lub produktu leczniczego, do których produkcji wykorzystano materiały wyjściowe lub surowce pochodzenia zwierzęcego. Proces podejmowania decyzji może obejmować ponowne przeprowadzenie badań przechowywanych prób z poprzedniego poboru pochodzących od tego samego dawcy zwierzęcego (jeżeli jest to właściwe) w celu określenia ostatniej negatywnej donacji. Okres karencji czynników terapeutycznych stosowanych w procesie leczenia zwierzęcia lub dawcy zwierzęcego musi być udokumentowany, a na jego podstawie należy ustalić okresy, na jakie zwierzęta zostaną usunięte z programu. 21. Należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie i monitorowanie infekcji zwierząt źródłowych. Środki ochrony obejmują pozyskiwanie zwierząt, obiekty, hodowle, procedury zapewnienia bezpieczeństwa biologicznego, systemy badań, kontrolę ściółek i paszy. Ma to szczególne znaczenie w przypadku zwierząt wolnych od specyficznych patogenów, dla których wymogi monografii farmakopealnej są spełnione. Jest opracowany monitoring miejsc, w których są trzymane zwierzęta, i monitoring zdrowia innych kategorii zwierząt (np. zdrowych stad lub gromad). 22. W przypadku produktów wytwarzanych ze zwierząt transgenicznych zapewnia się możliwość prześledzenia procesu stworzenia tych zwierząt ze zwierząt źródłowych. 23. Należy przestrzegać przepisów ustawy z dnia 15 stycznia 2015 r. o ochronie zwierząt wykorzystywanych do celów naukowych lub edukacyjnych (Dz. U. z 2019 r. poz. 1392). Obszary, w jakich są trzymane zwierzęta wykorzystywane do produkcji i kontroli biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych, są oddzielone od obszarów produkcji i kontroli. 24. Kluczowe kryteria dla różnych gatunków zwierząt powinny być zdefiniowane, monitorowane i rejestrowane. Kryteria te mogą obejmować wiek, wagę i stan zdrowia zwierzęcia. 25. Zwierzęta, czynniki biologiczne oraz wykonywane badania są objęte systemem identyfikacji w celu uniknięcia pomyłek oraz w celu kontroli zidentyfikowanych zagrożeń. Dokumentacja 26. Materiały wyjściowe i surowce mogą wymagać dodatkowej dokumentacji dotyczącej źródła, pochodzenia, łańcucha dystrybucji, metody wytwarzania i stosowanej kontroli w celu zapewnienia odpowiedniego poziomu kontroli, w tym kontroli jakości mikrobiologicznej. 27. Niektóre rodzaje produktów wymagają zdefiniowania materiałów stanowiących serię, w szczególności komórki. W przypadku przeszczepów autologicznych oraz zgodnego dawcy wytworzony produkt jest traktowany jak seria. 28. Jeżeli wykorzystywane są komórki lub tkanki pochodzenia ludzkiego, wymagana jest pełna identyfikowalność wszystkich substancji, które miały styczność z komórkami lub tkankami, począwszy od materiałów wyjściowych i surowców po potwierdzenie otrzymania produktów w miejscu ich wykorzystywania, przy zachowaniu ochrony danych osobowych i poufności informacji dotyczących zdrowia. Dane umożliwiające identyfikowalność są przechowywane przez okres 30 lat po upływie daty ważności produktu leczniczego. Należy zwrócić szczególną uwagę na zachowanie możliwości identyfikowalności produktów leczniczych o specjalnym przeznaczeniu, np. komórek od zgodnego dawcy. W zakresie składników krwi, które są wykorzystywane w procesie wytwarzania produktów leczniczych jako materiały wyjściowe, zastosowanie mają przepisy dotyczące identyfikowalności krwi oraz powiadamiania o poważnych, niepożądanych reakcjach i zdarzeniach. Produkcja 29. Mając na uwadze dziedziczną zmienność charakteryzującą wiele biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych, podczas Przeglądu Jakości Produktu są oceniane działania mające na celu zwiększenie odporności procesu na zmiany i tym samym zmniejszenie zmienności procesu i zwiększenie odtwarzalności na różnych etapach życia produktu, jak np. projektowania procesu. 30. Ponieważ warunki hodowli, podłoża oraz odczynniki przyczyniają się do wzrostu komórek i organizmów mikrobiologicznych zwykle w przypadku kultury aksenicznej, tj. takiej, która nie zawiera niepożądanych organizmów, w strategii kontroli zwraca się szczególną uwagę na zapobieganie lub minimalizację wystąpienia nieoczekiwanego obciążenia biologicznego i związanych z nim metabolitów oraz endotoksyn. W przypadku produktów leczniczych opartych na komórkach i tkankach, gdzie serie produkcyjne są często niewielkie, ryzyko wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego między przygotowanymi komórkami pochodzącymi od różnych dawców o różnym stanie zdrowia powinno być kontrolowane zgodnie z określonymi procedurami i wymaganiami. Materiały wyjściowe i surowce 31. Źródło, pochodzenie i przydatność biologicznych materiałów wyjściowych i surowców (np. krio-protektantów, komórek odżywczych, odczynników, pożywek, buforów, surowic, enzymów, cytokin, czynników wzrostu) jest jasno określone. W przypadku gdy niezbędne badania są długotrwałe, dopuszcza się rozpoczęcie procesu produkcyjnego przed uzyskaniem wyników badań, a ryzyko wykorzystania potencjalnie wadliwych materiałów i ich ewentualny wpływ na inne serie powinny być dokładnie poznane i poddane ocenie zgodnie z zasadami Zarządzania Ryzykiem Jakości. W takich przypadkach zwolnienie produktu końcowego jest uzależnione od uzyskania zadowalających wyników badań. Identyfikacja wszystkich materiałów wyjściowych jest zgodna z wymaganiami stawianymi na danym etapie wytwarzania. Dalsze wymagania dla biologicznych produktów leczniczych przedstawiono w załączniku nr 2 do rozporządzenia oraz Aneksie 8 do niniejszego załącznika, natomiast dla biologicznych substancji czynnych - w załączniku nr 3 do rozporządzenia. 32. Ryzyko zanieczyszczenia materiałów wyjściowych i surowców podczas realizacji łańcucha dostaw musi być oceniane ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka przeniesienia TSE. Należy również uwzględnić materiały mające bezpośredni kontakt z wyposażeniem produkcyjnym lub produktem (np. pożywka wykorzystywana w badaniach symulacyjnych procesów i smary mogące mieć styczność z produktem). 33. Mając na uwadze fakt, że ryzyko wprowadzenia zanieczyszczenia i wpływ takiego zanieczyszczenia na produkt końcowy jest takie samo na każdym etapie wytwarzania, opracowanie strategii kontroli mającej na celu ochronę produktu, przygotowanie roztworów, buforów i innych dodatków powinno opierać się na zasadach i wymaganiach przedstawionych w stosownych punktach Aneksu 1 do niniejszego załącznika. Strategia kontroli wymagana dla zapewnienia jakości materiałów wyjściowych i surowców oraz aseptycznego procesu wytwarzania ma większe znaczenie w przypadku produktów, dla których końcowa sterylizacja nie jest możliwa. W przypadkach gdy pozwolenie na dopuszczenie do obrotu lub pozwolenie na prowadzenie badania klinicznego określa dozwolony rodzaj lub poziom obciążenia biologicznego, np. na etapie kontroli substancji czynnej, strategia kontroli powinna uwzględniać środki pozwalające na utrzymanie takiego skażenia w określonych limitach. 34. Jeżeli wymagana jest sterylizacja materiałów wyjściowych i surowców, stosuje się, jeżeli jest to możliwe, sterylizację termiczną. Gdy jest to konieczne, mogą być również stosowane inne odpowiednie metody inaktywacji materiałów biologicznych (np. sterylizacja radiacyjna i filtracja). 35. Redukcja obciążenia biologicznego związanego z poborem żywych komórek i tkanek może wymagać zastosowania na wczesnych etapach wytwarzania takich środków jak antybiotyki. Należy unikać takich środków, jednak jeżeli ich zastosowanie okaże się konieczne, to powinno być uzasadnione i powinny one zostać usunięte z procesu wytwarzania na etapie określonym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badania klinicznego. 36. Oddawanie, pobieranie i testowanie ludzkich tkanek i komórek stosowanych jako materiały wyjściowe lub surowce powinny być zgodne z przepisami dotyczącymi komórek krwiopochodnych oraz przepisami w zakresie dawstwa, pobierania i testowania. Identyfikowalność ludzkich tkanek i komórek wykorzystywanych jako materiał wyjściowy do wytwarzania biologicznych produktów leczniczych powinna być zachowana od dawcy do serii końcowego produktu leczniczego. Powinny być zawarte odpowiednie umowy między wytwórcą a dostawcą tkanek i komórek w zakresie przekazywania informacji o zdrowiu dawcy, które mogą być dostępne po dostarczeniu materiału wyjściowego i które mogą mieć wpływ na jakość lub bezpieczeństwo wytwarzanego z tego materiału produktu leczniczego. W zależności od działalności stosuje się następujące przepisy:
  24. a)pobieranie, oddawanie i testowanie jest uregulowane w Unii Europejskiej dyrektywą 2004/23/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. w sprawie ustalenia norm jakości i bezpiecznego oddawania, pobierania, testowania, przetwarzania, konserwowania, przechowywania i dystrybucji tkanek i komórek ludzkich (Dz. Urz. UE L 102 z 07.04.2004, str. 48) i dyrektywami wykonawczymi Komisji. Dostawcy z Unii Europejskiej muszą posiadać odpowiednie zezwolenia wydawane przez krajowe organy kompetentne na mocy powyższej dyrektywy, które powinny być weryfikowane w ramach zarządzania dostawcami materiałów wyjściowych,
  25. b)jeżeli komórki lub tkanki ludzkie są importowane z państw trzecich, muszą one spełniać standardy w zakresie jakości i bezpieczeństwa równoważne ze standardami określonymi w dyrektywie 2004/23/WE. Wymagania dotyczące identyfikowalności i powiadamiania o poważnych działaniach niepożądanych, poważnych zdarzeniach niepożądanych są określone w dyrektywie 2006/86/WE,
  26. c)w niektórych przypadkach przetwarzanie komórek i tkanek wykorzystywanych jako materiały wyjściowe do biologicznych produktów leczniczych może odbywać się w bankach tkanek lub komórek. Takie etapy przetwarzania, np. zamrażanie, są objęte przepisami dyrektywy 2004/23/WE, które zastrzegają konieczność zatrudnienia Osoby Odpowiedzialnej,
  27. d)przed transportem do wytwórcy produktów leczniczych tkanki i komórki są zwalniane przez Osobę Odpowiedzialną w banku tkanek lub komórek. Po dostawie zastosowanie mają wymagania normalnej kontroli materiałów wyjściowych do wytwarzania produktów leczniczych. Wyniki badań wszystkich dostarczonych przez bank tkanek lub komórek powinny być dostępne dla wytwórcy produktu leczniczego. Te informacje muszą być wykorzystane w celu odpowiedniej segregacji materiału oraz podjęcia stosownych decyzji dotyczących przechowywania. Jeżeli istnieje konieczność rozpoczęcia wytwarzania przed otrzymaniem wyników badań z banku tkanek i komórek, komórki lub tkanki mogą być wysłane do wytwórcy produktu leczniczego pod warunkiem, że zapewniona zostanie odpowiednia kontrola zapobiegająca wystąpieniu zanieczyszczenia krzyżowego z tkankami i komórkami i że zostały zwolnione przez Osobę Odpowiedzialną w banku tkanek i komórek,
  28. e)transport ludzkich komórek i tkanek do miejsca wytwarzania jest uregulowany w pisemnej umowie zawartej między odpowiedzialnymi stronami. W miejscu wytwarzania powinny być dostępne dokumenty dowodzące przestrzegania określonych warunków przechowywania i transportu,
  29. f)utrzymuje się zdolność śledzenia historii tkanek lub komórek od banku tkanek i komórek do odbiorcy (odbiorców) i na odwrót, uwzględniając materiały mające kontakt z komórkami lub tkankami,
  30. g)strony odpowiedzialne (np. wytwórcy, banki tkanek i komórek, sponsorzy, podmioty odpowiedzialne) zawierają umowę określającą zadania każdej ze stron, w tym Osoby Odpowiedzialnej i Osoby Wykwalifikowanej. 37. Dodatkowe wymagania dla materiałów wyjściowych i surowców stosowanych do wytwarzania biologicznych substancji czynnych zostały opisane w załączniku nr 3 do rozporządzenia. 38. Jeżeli w procesie wytwarzania funkcję komórek odżywczych pełnią komórki ludzkie lub zwierzęce, należy wprowadzić odpowiednie kontrole źródła, badania, transportu i przechowywania, w tym kontrolę zgodności ze standardami oddawania, pobierania i badania równoważnymi z tymi, które zostały określone w przepisach dyrektywy 2004/23/WE. Seria siewna i system bankowania komórek 39. W celu zapobiegania niepożądanym zmianom właściwości mogącym wynikać z wielokrotnych hodowli i powielania pokoleń, produkcja biologicznych substancji czynnych i biologicznych produktów leczniczych uzyskiwanych z hodowli drobnoustrojów, hodowli komórek lub namnażania w zarodkach i w zwierzętach jest oparta na systemie macierzystych i roboczych serii siewnych lub systemie zbankowanych komórek. 40. Liczba generacji (podwojeń, pasaży) między serią siewną, zbankowanymi komórkami, biologiczną substancją czynną a produktem końcowym jest zgodna ze specyfikacją przedstawioną w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badań klinicznych. 41. W ramach zarządzania cyklem życia produktu tworzenie serii siewnych oraz banków komórek, w tym generacji macierzystych i roboczych, jest prowadzone w odpowiednich i możliwych do udowodnienia warunkach. Warunki te obejmują odpowiednio kontrolowane środowisko zapewniające ochronę serii siewnych i banku komórek oraz personelu z nimi pracującego. Podczas zakładania serii siewnej i banku komórek żaden inny żywy lub zakaźny materiał (np. wirusy, linie komórkowe lub szczepy komórkowe) nie powinien być równocześnie przygotowywany przez te same osoby lub w tym samym obszarze. Dla etapów poprzedzających przygotowanie hodowli macierzystej lub banku komórek, gdzie zastosowanie mają wyłącznie wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, zapewniona jest dostępność dokumentacji w celu wsparcia identyfikowalności, w tym kwestii dotyczących składników zastosowanych podczas rozwoju wraz z ich potencjalnym wpływem na bezpieczeństwo produktu (np. odczynniki pochodzenia biologicznego), począwszy od pierwotnego źródła i rozwoju genetycznego, jeżeli jest to właściwe. W przypadku szczepionek mają zastosowanie wymagania monografii Farmakopei Europejskiej 2005: 153 „Szczepionki do stosowania u ludzi”. 42. Po stworzeniu macierzystych banków komórek, roboczych banków komórek, macierzystych serii siewnych i roboczych serii siewnych postępuje się zgodnie z procedurami dotyczącymi kwarantanny i zwalniania tych materiałów. Zawierają one odpowiednią charakterystykę i testy na obecność zanieczyszczeń. Ciągła przydatność do użycia jest udowadniana przez zgodność charakterystyki i jakości kolejnych serii produktu. Dowody stabilności i odzysku materiału siewnego i zbankowanego są dokumentowane, a rejestr jest prowadzony w sposób umożliwiający przeprowadzenie oceny trendów. 43. Serie siewne oraz banki komórek są przechowywane i używane w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia zanieczyszczenia (np. przechowywane w parach ciekłego azotu w uszczelnionych pojemnikach) lub zmian. Środki kontroli stosowane w zakresie przechowywania różnych hodowli lub komórek w tym samym obszarze lub sprzęcie powinny zapobiegać pomieszaniu i uwzględniać zakaźny charakter materiałów w celu zapobieżenia wystąpieniu zanieczyszczenia krzyżowego. 45. Pojemniki do przechowywania powinny być uszczelnione, opatrzone wyraźnymi etykietami i przechowywane w odpowiedniej temperaturze. Ewidencja musi być prowadzona. Temperaturę przechowywania rejestruje się w sposób ciągły, a poziom ciekłego azotu, jeżeli jest stosowany, jest monitorowany. Odchylenia od założonych limitów oraz podjęte działania korygujące i zapobiegawcze powinny być rejestrowane. 46. Zaleca się rozdzielanie materiałów (serii siewnych i banków komórek) i przechowywanie uzyskanych w ten sposób części w różnych miejscach w celu zminimalizowania ryzyka całkowitej utraty materiałów. Kontrole prowadzone w takich lokalizacjach zapewniają spełnienie wymagań określonych w powyższych punktach. 47. Warunki przechowywania i przetwarzania materiałów (serii siewnych i banków komórek) podlegają tym samym procedurom i parametrom. Jeżeli jakiś pojemnik zostanie usunięty z systemu zarządzania serią siewną lub zbankowanymi komórkami, nie może on ponownie zostać dołączony do zapasów. Zasady postępowania 48. Zarządzanie zmianami powinno okresowo uwzględnić wpływ zmian, w tym skutki skumulowanych zmian (np. modyfikacji procesu), na jakość, bezpieczeństwo i skuteczność produktu końcowego. 49. Krytyczne parametry operacyjne (procesowe) lub inne parametry wejściowe, które mają wpływ na jakość produktu, należy zidentyfikować, zwalidować, dokumentować oraz wykazać ich utrzymywanie w wymaganym zakresie. 50. Strategia kontroli wprowadzania wyposażenia i materiałów do obszarów produkcji jest oparta na zasadach Zarządzania Ryzykiem Jakości. W przypadku procesów aseptycznych wyposażenie i materiały, które są odporne na temperaturę, są wprowadzane do obszaru czystego lub obszaru czystego chronionego (tzn. obszaru zbudowanego i użytkowanego w sposób spełniający równocześnie wymagania dla obszaru czystego i obszaru chronionego) przez autoklaw przelotowy lub piec. Pozostałe wyposażenie oraz materiały są wprowadzane przez śluzę z wzajemnie połączonym systemem drzwi, gdzie poddane zostaną skutecznym procedurom sanityzacji powierzchni. Dopuszcza się sterylizację wyposażenia i materiałów w innych miejscach, jeżeli zapewnione zostaną wielokrotne opakowania, w liczbie odpowiedniej do liczby etapów wprowadzania do obszaru czystego, oraz wprowadzane będą przez śluzę z zastosowaniem odpowiednich środków sanityzacji powierzchni. 51. Wykazuje się, że podłoża wzrostowe są odpowiednie do zamierzonego zastosowania przez udowodnienie ich przydatności do wzrostu hodowli. Jeżeli jest to możliwe, podłoża wzrostowe powinny być wyjaławiane na miejscu (in situ). Tam, gdzie jest to możliwe, dodawanie gazów, podłoży wzrostowych, kwasów lub zasad, odczynników zmniejszających pienienie itd. do fermentorów powinno odbywać się w linii przez filtry sterylizujące. 52. Dodawanie materiałów lub hodowli do fermentorów lub innych naczyń, jak również pobieranie prób powinno być prowadzone w ściśle kontrolowanych warunkach, aby zapobiec ich zanieczyszczeniu. Należy się upewnić, że naczynia są prawidłowo połączone w momencie dodawania materiałów lub pobierania prób. 53. W przypadku niektórych procesów produkcyjnych (np. fermentacji) konieczny może okazać się ciągły monitoring. Dane uzyskane z takiego monitoringu są dołączane do raportów serii. Jeżeli wykorzystywane są hodowle ciągłe, należy zwrócić szczególną uwagę na wymagania kontroli jakości wynikające z tego typu metody produkcji. 54. Wirowanie i mieszanie produktów może prowadzić do powstawania aerozolu. Ochrona tych operacji jest konieczna, aby zminimalizować zanieczyszczenia krzyżowe. 55. Przypadkowe wycieki, szczególnie w przypadku organizmów żywych, muszą być usuwane szybko i bezpiecznie. Dla każdego organizmu lub grup organizmów pokrewnych powinny być dostępne kwalifikowane środki odkażające. Jeżeli zdarzenie dotyczy różnych szczepów jednego gatunku bakterii lub bardzo podobnych wirusów, proces odkażania może być zwalidowany na podstawie szczepu reprezentatywnego, chyba że istnieją uzasadnione powody, aby sądzić, że mogą występować znaczące różnice w oporności na stosowane środki. 56. W sytuacji oczywistego skażenia, takiego jak wycieki lub rozpylenie, lub jeżeli takie zdarzenie dotyczy potencjalnie niebezpiecznego organizmu, konieczne jest odpowiednie odkażenie materiałów produkcyjnych i kontrolnych, w tym również odkażenie dokumentacji lub przeniesienie informacji za pomocą innych środków. 57. Gdy proces usuwania lub inaktywacji wirusów prowadzony jest podczas wytwarzania, należy podjąć odpowiednie środki, aby uniknąć ryzyka ponownego zanieczyszczenia produktów inaktywowanych produktami, które nie zostały poddane procesowi inaktywacji. 58. Jeżeli produkty są inaktywowane za pomocą odczynnika (np. mikroorganizmy w procesie wytwarzania szczepionek), proces ten zapewnia całkowitą inaktywację organizmów żywych. Dodatkowo poza dokładnym wymieszaniem hodowli z czynnikiem inaktywującym zwraca się uwagę na styczność wszystkich powierzchni, które mają kontakt z produktem i są narażone na działanie żywych hodowli oraz, jeżeli jest to wymagane w procesie, na przeniesienie do drugiego naczynia. 59. Do badań chromatograficznych stosuje się różnorodny sprzęt. Zasady Zarządzania Ryzykiem Jakości stosuje się do opracowania strategii kontroli wypełnień kolumn, osłon i powiązanego sprzętu, jeżeli jest on wykorzystywany w kampanii produkcyjnej i w środowiskach, gdzie wytwarza się wiele produktów. Nie zaleca się ponownego wykorzystywania tego samego wypełnienia na różnych etapach przetwarzania. Kryteria akceptacji, warunki operacyjne, metody regeneracji, żywotność oraz metody sanityzacji lub sterylizacji kolumn powinny być określone. 60. W przypadku stosowania sprzętu lub materiałów napromieniowanych stosuje się przepisy Aneksu 12 niniejszego załącznika. 61. Jeżeli produkty końcowe lub produkty pośrednie stwarzają wyjątkowe ryzyko, opracowuje się system zapewniający szczelne zamknięcie napełnionych pojemników, jak również procedury postępowania w przypadku wycieków lub rozlania. Napełnianie i pakowanie są objęte procedurami pozwalającymi na utrzymanie produktu w określonych limitach, np. czasu lub temperatury. 62. Działania dotyczące fiolek zawierających żywe czynniki biologiczne są wykonywane w sposób zapobiegający skażeniu innych produktów lub przedostaniu się żywych organizmów do środowiska pracy lub środowiska zewnętrznego. Żywotność takich organizmów oraz ich klasyfikacja biologiczna są uwzględniane jako element zarządzania takim ryzykiem. 63. Należy zwracać szczególną uwagę na przygotowanie, drukowanie, przechowywanie i naklejanie etykiet, w tym na treść zamieszczoną na bezpośrednim i zewnętrznym opakowaniu produktu leczniczego, przygotowanego dla określonego pacjenta. W przypadku autologicznych produktów leczniczych indywidualny numer pacjenta i oświadczenie „wyłącznie do użytku autologicznego” znajduje się na opakowaniu zewnętrznym lub jeżeli nie ma opakowania zewnętrznego - na opakowaniu bezpośrednim. 64. Należy potwierdzić wytrzymałość etykiet na bardzo niskie temperatury, jeżeli takie są stosowane. 65. Jeżeli informacje o zdrowiu dawcy (ludzkiego bądź zwierzęcego) zostaną udostępnione po pobraniu, a mają wpływ na jakość produktu, powinny zostać uwzględnione w procedurze wycofania. Kontrola Jakości 66. Kontrole w trakcie procesu mają większe znaczenie w zakresie zapewniania powtarzalnej jakości biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych niż w przypadku produktów tradycyjnych. Kontrole w trakcie procesu są wykonywane na odpowiednich etapach produkcji tak, aby warunki mające wpływ na jakość produktu końcowego były kontrolowane. 67. Jeżeli istnieje możliwość przechowywania produktów pośrednich przez dłuższe okresy (dni, tygodnie lub dłużej), należy wziąć pod uwagę włączenie serii produktu końcowego wytworzonego z materiałów przechowywanych przez maksymalne okresy międzyoperacyjne do bieżącego programu ciągłego badania stabilności. 68. Określone rodzaje komórek (np. komórki autologiczne) mogą być dostępne w ograniczonych ilościach i jeżeli jest to zatwierdzone w dokumentacji dołączonej do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu; można opracować i udokumentować zmodyfikowaną strategię badań oraz archiwizację prób. 69. Dla produktów komórkowych badania jałowości powinny być prowadzone na hodowlach komórek wolnych od antybiotyków lub bankach komórek w celu udowodnienia braku zanieczyszczenia bakteryjnego i grzybiczego oraz, jeżeli dotyczy, umożliwienia wykrycia organizmów o specyficznych wymaganiach. 70. Musi być dostępna odpowiednia strategia kontroli biologicznych produktów leczniczych o krótkim okresie ważności, który dla celów niniejszego Aneksu oznacza okres 14 dni lub krótszy, oraz wymagających certyfikacji serii przed zakończeniem wszystkich badań produktu końcowego w ramach kontroli jakości (np. badania jałowości). Strategia kontroli jest oparta na pełnej znajomości produktu i przebiegu procesu oraz uwzględnia kontrole i właściwości materiałów wyjściowych i surowców. Dokładny i szczegółowy opis całej procedury zwalniania biologicznego produktu leczniczego, w tym opis obowiązków wszystkich osób zaangażowanych w ocenę wytwarzania i danych analitycznych, jest kluczowy. Zapewnia się ciągłość oceny skuteczności systemu zapewnienia jakości, w tym prowadzenie zapisów w sposób umożliwiający ocenę trendów. Jeżeli badania produktu końcowego są niedostępne z uwagi na jego krótki okres ważności, należy wziąć pod uwagę alternatywne metody pozyskiwania równoważnych danych (np. szybkie metody badań mikrobiologicznych) w celu umożliwienia wstępnej certyfikacji serii. Procedura certyfikacji serii i jej zwolnienia może być prowadzona w co najmniej 2 etapach:
  31. a)ocena zapisów wytwarzania serii, wyników monitoringu środowiska wytwarzania obejmującego warunki produkcji, jeżeli są dostępne, wszystkich odchyleń od standardowych procedur oraz dostępne wyniki analityczne do przeglądu wykonana przez wyznaczoną osobę lub wyznaczone osoby w ramach przygotowań do wstępnej certyfikacji przez Osobę Wykwalifikowaną,
  32. b)ocena końcowych badań analitycznych i innych dostępnych informacji w celu końcowej certyfikacji przez Osobę Wykwalifikowaną. Jest opracowana procedura opisująca działania (w tym współpracę z personelem medycznym), które należy podjąć w przypadku uzyskania wyników poza specyfikacją. Tego typu zdarzenia są w pełni zbadane oraz są podjęte i udokumentowane właściwe działania korygujące i zapobiegawcze w celu uniknięcia takich zdarzeń w przyszłości. Część B. SZCZEGÓŁOWE WYMAGANIA DOTYCZĄCE WYBRANYCH RODZAJÓW PRODUKTÓW B1. PRODUKTY POCHODZENIA ZWIERZĘCEGO (patrz także wymagania Farmakopei Europejskiej, monografia 0333) Niniejsza część ma zastosowanie do materiałów pochodzenia zwierzęcego, w tym materiałów uzyskanych w takich obiektach jak ubojnie. Z uwagi na to, że łańcuchy dostaw mogą być obszerne i złożone, stosowany jest nadzór oparty na zasadach Zarządzania Ryzykiem Jakości. Ponadto są przestrzegane wymagania monografii Farmakopei Europejskiej, z uwzględnieniem potrzeby przeprowadzenia specyficznych badań na określonych etapach. Zapewnia się dostępność dokumentacji umożliwiającej prześledzenie łańcucha dostaw (rozdział 5 załącznika nr 2 do rozporządzenia) oraz określającej jasny podział ról jednostek tworzących taki łańcuch, zazwyczaj z uwzględnieniem odpowiednio szczegółowego i aktualnego schematu procesu. 1. Dostępny jest program monitorowania chorób zwierzęcych, które mają znaczenie dla zdrowia ludzkiego. Organizacje oceniające czynniki i redukcję ryzyka biorą pod uwagę raporty na temat częstotliwości występowania chorób w kraju uzyskane z wiarygodnych źródeł. Do takich organizacji należy Światowa Organizacja Zdrowia Zwierząt (OIE). Powyższe działania powinny być uzupełnione danymi z monitoringu i programów kontroli zdrowia na poziomie krajowym i lokalnym. Programy kontroli zdrowia zwierząt obejmują miejsce ich pochodzenia (np. gospodarstwa i pastwiska) oraz środki kontroli podczas transportu do ubojni. 2. Należy udowodnić zgodność działania ubojni, z których pochodzą tkanki zwierzęce, z wymaganiami równoważnymi do tych stosowanych w Unii Europejskiej. Należy brać pod uwagę raporty organizacji takich jak Biuro ds. Żywności i Weterynarii (FVO), które weryfikują zgodność z wymaganiami w zakresie bezpieczeństwa i jakości żywności oraz przepisami prawa dotyczącymi zdrowia zwierząt i roślin w Unii Europejskiej oraz państwach trzecich eksportujących do państw członkowskich Unii Europejskiej. 3. Środki kontroli materiałów wyjściowych i surowców w obiektach takich jak ubojnie powinny obejmować odpowiednie elementy Systemu Zarządzania Jakością w celu zapewnienia zadowalającego poziomu wyszkolenia operatorów, identyfikowalności materiałów, kontroli i powtarzalności. Takie środki mogą opierać się na innych źródłach niż Dobra Praktyka Wytwarzania, ale powinno być wykazane, że zapewniają równoważny poziom kontroli. 4. Zapewnia się środki kontroli materiałów wyjściowych i surowców w celu uniknięcia ingerencji mogących wpłynąć na jakość materiałów lub przynajmniej zapewnia się rejestrację zaistniałych ingerencji podczas wytwarzania i łańcucha dostaw. Powyższe obejmuje transport materiału między miejscem początkowego pobrania, częściowego i końcowego oczyszczania, miejscami przechowywania, specjalistycznymi ośrodkami, dystrybutorami i pośrednikami. Szczegółowe ustalenia są udokumentowane w systemie zapewniającym identyfikowalność, a wszelkie przypadki naruszenia ustaleń są zapisane, zbadane oraz objęte odpowiednimi działaniami. 5. Powinny być prowadzone regularne audyty dostawców materiałów wyjściowych i surowców potwierdzające odpowiednią kontrolę materiałów na różnych etapach wytwarzania. Wszystkie kwestie muszą być rozpatrywane w stopniu zależnym od ich wagi, a pełna dokumentacja z wykonanych czynności powinna być dostępna. Są dostępne systemy gwarantujące podjęcie skutecznych czynności korygujących i zapobiegawczych. B2. ALERGENY Materiały mogą być wytwarzane przez ekstrakcję z naturalnych źródeł lub metodą rekombinacji DNA. 1. Materiały źródłowe powinny być opisane w sposób szczegółowy w celu zapewnienia powtarzalności dostaw. Opis uwzględnia w szczególności nazwę zwyczajową i naukową, pochodzenie, charakter, limity zanieczyszczeń, metodę poboru. Materiały pochodzenia zwierzęcego powinny być uzyskiwane ze zdrowych osobników. Są stosowane odpowiednie kontrole bezpieczeństwa biologicznego kolonii (np. roztoczy, zwierząt) wykorzystywanych do ekstrakcji alergenów. Alergeny są przechowywane w określonych warunkach minimalizujących ryzyko pogorszenia jakości. 2. Są szczegółowo opisane i zwalidowane etapy procesu produkcji obejmujące przetwarzanie wstępne, ekstrakcję, filtrację, dializę, zagęszczanie lub liofilizację. 3. Procesy modyfikacji wykorzystywane do wytwarzania zmodyfikowanych ekstraktów alergenów (np. koniugatów albo alergoidów, tj. chemicznie zmodyfikowanych alergenów redukujących reaktywność IgE) są opisane. Produkty pośrednie powstające w procesie wytwarzania powinny być określone i kontrolowane. 4. Mieszaniny ekstraktów alergenów powinny być przygotowywane z pojedynczych ekstraktów pochodzących z jednego materiału źródłowego. Każdy ekstrakt powinien być traktowany jako jedna substancja czynna. B3. SUROWICE ODPORNOŚCIOWE POCHODZENIA ZWIERZĘCEGO 1. Kontrola antygenów pochodzenia biologicznego jest prowadzona ze szczególną dokładnością w celu zapewnienia jakości, powtarzalności oraz braku czynników nieoczekiwanych. Przygotowanie materiałów wykorzystywanych do immunizacji zwierząt źródłowych (np. antygenów, adiuwantów, stabilizatorów, nośników haptenów, tj. cząsteczek o małej masie cząsteczkowej, które, jeżeli nie zostały połączone z cząsteczką będącą nośnikiem, same w sobie nie mają właściwości antygenowych) oraz przechowywanie takich materiałów tuż przed dokonaniem immunizacji powinno być zgodne z udokumentowanymi procedurami. 2. Harmonogramy immunizacji, badania krwi i skrwawiania powinny być zgodne z harmonogramami zatwierdzonymi w pozwoleniu na prowadzenie badań klinicznych lub pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. 3. Warunki wytwarzania w zakresie przygotowania fragmentów przeciwciał (np. Fab lub F(ab’)2) oraz wszelkie inne modyfikacje muszą być zgodne ze zwalidowanymi i zatwierdzonymi parametrami. W przypadku gdy enzymy składają się z kilku elementów, należy zapewnić ich powtarzalność. B4. SZCZEPIONKI 1. Jeżeli w procesie wytwarzania wykorzystywane są jaja, należy zapewnić, że stan zdrowia stad źródłowych wykorzystywanych do produkcji jaj jest odpowiedni (stada wolne od specyficznych patogenów lub zdrowe). 2. Integralność pojemników służących do przechowywania produktów pośrednich oraz czas ich przechowywania powinny być zwalidowane. 3. Naczynia produkcyjne zawierające produkty inaktywowane nie powinny być otwierane lub próby nie powinny być z nich pobierane w obszarach, w których znajdują się żywe czynniki biologiczne. 4. Kolejność dodawania składników czynnych, adiuwantów i substancji pomocniczych podczas wytwarzania produktu pośredniego lub produktu końcowego musi być zgodna ze specyfikacją. 5. Jeżeli w produkcji lub badaniach wykorzystywane są organizmy o podwyższonym poziomie bezpieczeństwa biologicznego (np. pandemiczne szczepy do wytwarzania szczepionek), należy zapewnić odpowiednie środki ochrony przed skażeniem środowiska. Środki te muszą być zatwierdzone przez właściwe organy państwowe, a dokumenty to potwierdzające są dostępne do weryfikacji. B5. PRODUKTY REKOMBINOWANE 1. Warunki procesu podczas wzrostu komórek, ekspresji białek oraz oczyszczania muszą być utrzymywane w zwalidowanych parametrach w celu zapewnienia powtarzalności produktu w zakresie określonych limitów zanieczyszczeń, które są osiągalne w ramach zdolności procesu do redukcji zanieczyszczeń do akceptowalnych poziomów. Niektóre rodzaje komórek wykorzystywanych w procesie wytwarzania wymagają wzmożonych środków, które zapewnią, że komórki te są wolne od wirusów. W przypadku wytwarzania obejmującego wielokrotny zbiór okres prowadzenia hodowli ciągłej mieści się w określonym limicie. 2. Proces oczyszczania z niepożądanych białek żywiciela, kwasów nukleinowych, węglowodanów, wirusów i innych zanieczyszczeń mieści się w zwalidowanych limitach. B6. PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE 1. Przeciwciała monoklonalne mogą być wytwarzane z hybryd mysich, hybryd ludzkich lub metodą rekombinacji DNA. Powinny być stosowane środki kontroli odpowiednie dla różnych rodzajów komórek źródłowych (w tym komórek odżywczych, jeżeli są wykorzystywane) oraz materiałów stosowanych do stworzenia hybrydy lub linii komórkowej w celu zapewnienia bezpieczeństwa i odpowiedniej jakości. Powinno być sprawdzone, czy mieszczą się one w zatwierdzonych limitach. Szczególną uwagę zwraca się na potwierdzenie nieobecności wirusów. Należy zaznaczyć, że do potwierdzenia odpowiedniości środków kontroli można zaakceptować dane dotyczące wytwarzania produktów z zastosowaniem tej samej technologii. 2. Sprawdza się, czy kryteria, które należy monitorować na końcu procesu wytwarzania oraz z wcześniejszej zakończonych cykli produkcyjnych, mieszczą się w zatwierdzonych limitach. 3. Warunki wytwarzania stosowane do przygotowania fragmentów przeciwciał (np. Fab, F(ab’)2, scFv) oraz wszelkie inne modyfikacje (np. radioznakowanie, koniugacja, łączenie chemiczne) muszą być zgodne ze zwalidowanymi parametrami. B7. PRODUKTY POCHODZĄCE OD ZWIERZĄT TRANSGENICZNYCH Powtarzalność materiałów wyjściowych pochodzących ze źródła transgenicznego jest trudniejsza do zapewnienia niż w przypadku nietransgenicznych źródeł biotechnologicznych. Z tego powodu wymagania dotyczące zapewnienia powtarzalności kolejnych serii produktu zostały zaostrzone. 1. Do wytwarzania biologicznych produktów leczniczych można stosować wiele gatunków, które można poddać ekspresji w płynach ustrojowych (np. mleku) w celu namnożenia i oczyszczenia. Zwierzęta powinny być oznakowane w wyraźny i jednoznaczny sposób. Należy opracować awaryjny plan działania na wypadek utraty bezpośredniego oznakowania. 2. Warunki hodowli i opieki nad zwierzętami są określone w celu zminimalizowania narażenia zwierząt na działanie czynników patogenicznych oraz zminimalizowania narażenia na działanie czynników zoonotycznych (na choroby zwierząt, które mogą być przenoszone na ludzi). Powinny być ustalone odpowiednie środki ochrony środowiska zewnętrznego. Ponadto należy opracować program monitorowania zdrowia i dokumentować wszystkie wyniki. Wszystkie incydenty powinny być badane oraz powinien zostać określony ich wpływ na dalsze wykorzystanie zwierzęcia oraz na poprzednie serie produktu. Należy zapewnić, że produkty terapeutyczne wykorzystane do leczenia zwierząt nie zanieczyszczają produktu. 3. Genealogia zwierząt założycieli musi być udokumentowana do poziomu zwierząt produkcyjnych. Nie należy mieszać materiałów z różnych linii transgenicznych, ponieważ z jednego zwierzęcia założyciela genetycznego uzyskiwana będzie linia transgeniczna. 4. Warunki, w jakich jest prowadzony etap zbierania wytworzonego materiału (zbieranie), są zgodne z warunkami wymienionymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badań klinicznych. Harmonogram zbierania i warunki, przy których zwierzęta mogą być usunięte z produkcji, powinny być zgodne z zatwierdzonymi procedurami i limitami akceptacji. B8. PRODUKTY POCHODZĄCE OD ROŚLIN TRANSGENICZNYCH Powtarzalność materiałów wyjściowych pochodzących z transgenicznego źródła jest trudniejsza do zapewnienia niż w przypadku nietransgenicznych źródeł biotechnologicznych. W związku z tym wymogi w zakresie udowadniania powtarzalności serii produktu zostały zaostrzone. 1. Poza środkami zapobiegawczymi wymienionymi w części A konieczne mogą okazać się dodatkowe środki zapobiegające zanieczyszczeniu macierzystych i roboczych banków transgenicznych obcym materiałem roślinnym i innymi czynnikami. Stabilność genu na przestrzeni danej generacji jest monitorowana. 2. Rośliny są znakowane w sposób jednoznaczny. Przez cały okres uprawy, w określonych odstępach czasu, są sprawdzane kluczowe właściwości rośliny, w tym stan zdrowia w celu zapewnienia powtarzalności plonów na przestrzeni całego zbioru. 3. Środki bezpieczeństwa w celu ochrony zbiorów są zapewnione w taki sposób, aby, jeżeli jest to możliwe, zminimalizować narażenie na zanieczyszczenie czynnikami mikrobiologicznymi oraz zapobiec wystąpieniu zanieczyszczenia krzyżowego roślinami niezwiązanymi. Należy zapewnić właściwe środki pozwalające zapobiec wystąpieniu zanieczyszczenia wywołanego takimi środkami, jak pestycydy czy nawozy. Ponadto jest opracowany program monitorowania zdrowia. Wszystkie uzyskane wyniki są dokumentowane, wszystkie zdarzenia są badane oraz jest określany ich wpływ na kontynuację uprawy. 4. Warunki, w jakich zezwala się na usunięcie roślin z produkcji oraz limity akceptacji dla materiałów (np. białek żywiciela), które mogą mieć wpływ na proces oczyszczania, są określone. Należy również sprawdzać, czy wyniki mieszczą się w zatwierdzonych limitach. 5. Warunki środowiskowe (temperatura, deszcz), które mogą mieć wpływ na jakość oraz plon białka rekombinowanego, są dokumentowane w okresie od zasadzenia przez uprawę aż po zbiory oraz przechowywanie zebranych materiałów. Opracowując tego typu kryteria, należy także brać pod uwagę wytyczne przedstawione w takich dokumentach jak „Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal origin” wydane przez Komitet ds. Ziołowych Produktów Leczniczych (EMEA/HMPC/246816/2005). Załącznik nr 2 - Aneks 17 Zwalnianie w czasie rzeczywistym i zwalnianie parametryczne do obrotu Użyte w Aneksie 17 określenia oznaczają: 1) krytyczna cecha jakościowa (CQA) - właściwość fizyczna, chemiczna, biologiczna lub mikrobiologiczna lub charakterystyka, która powinna posiadać właściwy limit, zakres lub rozkład, zapewniająca oczekiwaną jakość produktu; 2) krytyczny parametr procesu (CPP) - parametr procesu, którego zmienność wpływa na krytyczną cechę produktu i który należy monitorować i kontrolować w celu zapewnienia, że proces pozwala na otrzymanie produktu o oczekiwanej jakości (wytyczna Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji ICH Q8 Pharmaceutical Development); 3) stan kontroli - warunki, w których system kontroli, w sposób powtarzalny, zapewnia uzyskanie akceptowalnego przebiegu procesu i jakości produktu (wytyczna Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji ICH Q10); 4) strategia kontroli - planowany zestaw kontroli, ustanowiony na podstawie bieżącej wiedzy o produkcie i procesie, zapewniający prawidłowy przebieg procesu i jakość produktu. Kontrole mogą obejmować parametry i cechy odnoszące się do substancji czynnej, substancji pomocniczych i materiałów opakowaniowych, warunków operacyjnych, pomieszczeń i urządzeń, kontroli międzyoperacyjnych, specyfikacji końcowego produktu leczniczego i związanych z nią metod oraz częstotliwości prowadzenia monitoringu i kontroli; 5) zwalnianie parametryczne - jedna z form zwalniania w czasie rzeczywistym. Parametryczne zwalnianie produktu sterylizowanego końcowo opiera się na weryfikacji dokumentacji z monitoringu procesu (np. temperatury, ciśnienia, czasu końcowej sterylizacji) zamiast badania określonej cechy pobranej próby (pytania i odpowiedzi dotyczące wytycznej Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji ICH Q8). Takie podejście, razem z zapewnieniem zgodności z określonymi wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczącymi zwalniania parametrycznego, umożliwia zapewnienie pożądanej jakości produktu (wytyczne Europejskiej Agencji Leków dotyczące zwalniania w czasie rzeczywistym); 6) zwalnianie w czasie rzeczywistym (RTRT) - zdolność oceny i zapewnienia jakości produktu pośredniego w trakcie procesu lub produktu końcowego na podstawie danych procesowych, które zazwyczaj zawierają odpowiednie połączenie zmierzonych cech materiału i kontroli procesu (wytyczna Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji ICH Q8 Pharmaceutical Development). 1. Reguła 1.1. Produkty lecznicze muszą być zgodne z ich zatwierdzonymi specyfikacjami i wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania i są standardowo zwalniane do obrotu po wykonaniu wszystkich badań dla substancji czynnej lub produktu końcowego w sposób określony we właściwym pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badania klinicznego. W szczególnych warunkach, gdy zostało to zatwierdzone, oraz w oparciu o wiedzę na temat produktu i zrozumieniu procesu zamiast badania produktu końcowego do zwolnienia serii mogą być wykorzystane dane uzyskane podczas procesu wytwarzania. Poszczególne działania wymagane w przypadku tej formy zwolnienia serii powinny być spójne z Farmaceutycznym Systemem Jakości. 2. Zakres 2.1. Wymagania dla stosowania zwalniania w czasie rzeczywistym (RTRT) i zwalniania parametrycznego, gdzie kontrola parametrów krytycznych i odpowiadających im cech materiału są zatwierdzone jako alternatywa dla rutynowych badań końcowych substancji czynnych lub produktów końcowych. Szczególnym celem tego aneksu jest umożliwienie zastosowania zwalniania w czasie rzeczywistym na każdym etapie procesu wytwarzania i dla każdego typu produktów końcowych albo substancji czynnych, włączając produkty pośrednie. 3. Zwalnianie w czasie rzeczywistym 3.1. W przypadku zwalniania w czasie rzeczywistym kombinacja zatwierdzonego, wewnątrzprocesowego monitoringu i kontroli stanowi alternatywę dla badań końcowych produktu jako część decyzji o zwolnieniu serii. Przed procesem rejestracyjnym i w jego trakcie jest wymagana współpraca ze wszystkimi właściwymi organami kompetentnymi. Zakres współpracy będzie zależał od poziomu złożoności procedury kontrolnej zwalniania w czasie rzeczywistym zastosowanej w miejscu wytwarzania. 3.2. Podczas planowania strategii zwalniania w czasie rzeczywistym należy ustalić i spełnić następujące minimalne wymagania: 1) pomiary w czasie rzeczywistym i kontrola istotnych wewnątrzprocesowych cech materiału i parametrów procesowych powinny dokładnie przewidzieć odpowiadające im cechy produktu końcowego; 2) aktualna kombinacja istotnych ocenionych cech materiału i parametrów kontroli procesowych w celu zastąpienia cech produktu końcowego powinna być ustalona na podstawie naukowych dowodów opartych na wiedzy o materiale, produkcie i procesie; 3) połączone pomiary procesowe (parametry procesowe i cechy materiału) i wszystkie inne dane z kontroli otrzymywane podczas procesu wytwarzania powinny stanowić mocne podstawy zwalniania w czasie rzeczywistym i decyzji o zwolnieniu serii. 3.3. Strategia RTRT powinna być zintegrowana i kontrolowana przez Farmaceutyczny System Jakości. Strategia powinna zawierać informację lub odnośniki do informacji, w co najmniej następującym zakresie: 1) zarządzania ryzykiem jakości, włączając pełną ocenę ryzyka procesowego, zgodnie z wymaganiami opisanymi w rozdziale 1 załącznika nr 2 do rozporządzenia i w pkt 2 załącznika nr 3 do rozporządzenia; 2) programu kontroli zmian; 3) strategii kontroli; 4) odpowiedniego programu szkolenia personelu (pracowników oraz osób wykonujących obowiązki na innej podstawie prawnej); 5) polityki kwalifikacji i walidacji; 6) odchyleń oraz działań korygujących i zapobiegawczych; 7) procedury postępowania na wypadek awarii czujnika lub wyposażenia procesowego; 8) okresowego przeglądu lub programu oceny efektywności planu RTRT zapewniającego ciągłą jakość produktu. 3.4. Zgodnie z wymaganiami opisanymi w niniejszym rozporządzeniu, tj. rozdziale 1 załącznika nr 2 do rozporządzenia i pkt 13 załącznika nr 3 do rozporządzenia oraz Aneksie 15 niniejszego załącznika, program kontroli zmian jest ważną częścią strategii zwalniania w czasie rzeczywistym. Każda zmiana, która potencjalnie mogłaby wpłynąć na wytwarzanie i badanie produktu lub na zwalidowany status obszarów, systemów, urządzeń, metod analitycznych albo procesów powinna być oceniona pod kątem ryzyka dla jakości produktu lub wpływu na powtarzalność procesu wytwarzania. Każda zmiana powinna być uzasadniona przez precyzyjne zastosowanie zasad zarządzania ryzykiem jakości i w pełni udokumentowana. Po wdrożeniu zmiany należy dokonać oceny, aby wykazać, czy nie ma ona niezamierzonego lub negatywnego wpływu na jakość produktu. 3.5. Strategia kontroli powinna być przeznaczona nie tylko do monitorowania procesu, ale także do utrzymania stanu kontroli oraz zapewniać, że produkt o wymaganej jakości będzie wytwarzany w powtarzalnym procesie. Strategia kontroli powinna opisywać i uzasadniać wybrane kontrole wewnątrzprocesowe, cechy materiału i parametry procesowe, które wymagają rutynowego monitoringu i powinna być oparta na znajomości produktu, jego formulacji oraz zrozumieniu procesu. Strategia kontroli jest dynamiczna i może się zmieniać podczas cyklu życia produktu, co wymaga zarządzania ryzykiem jakości i zarządzania wiedzą. Strategia kontroli powinna także opisywać plan pobierania prób oraz kryteria akceptacji lub kryteria odrzucenia. 3.6. Personel powinien być odpowiednio przeszkolony z technologii, zasad i procedur zwalniania w czasie rzeczywistym. Personel kluczowy powinien posiadać odpowiednie doświadczenie, wykazywać zrozumienie i wiedzę o produkcie i procesie. Pomyślne wdrożenie zwalniania w czasie rzeczywistym wymaga współdziałania interdyscyplinarnego i wielozadaniowego zespołu z odpowiednim doświadczeniem w specyficznych dziedzinach, takich jak inżynieria, analityka, modelowanie chemometryczne lub statystyka. 3.7. Ważnymi elementami strategii zwalniania w czasie rzeczywistym jest polityka walidacji i kwalifikacji, ze szczególnym odniesieniem do zaawansowanych metod analitycznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na kwalifikację, walidację i zarządzanie metodami analitycznymi in-line i on-line, gdzie sonda próbkująca jest umieszczona w urządzeniu produkcyjnym. 3.8. Każde odchylenie lub niepowodzenie procesu powinny być szczegółowo wyjaśnione i w przypadku każdego niepożądanego trendu wskazującego na zmianę stanu kontroli powinny być prowadzone odpowiednie działania następcze. 3.9. Ustawiczne nabywanie wiedzy przez personel wynikające z gromadzenia i analizy danych w trakcie cyklu życia produktu jest ważne i powinno być częścią Farmaceutycznego Systemu Jakości. Wraz z postępem technologicznym mogą być obserwowane pewne trendy dla danych, nieodłączne dla obecnie akceptowalnego procesu. Wytwórcy powinni naukowo ocenić te dane, jeżeli jest to zasadne, w konsultacji z odpowiednimi organami kompetentnymi, aby określić, jak lub czy takie trendy wykazują możliwości polepszenia jakości lub odpowiedniości procesu. 3.10. Po zatwierdzeniu zwalniania w czasie rzeczywistym przez właściwe organy, podejście to powinno być rutynowo stosowane do zwalniania serii. W przypadku gdy wyniki zwalniania w czasie rzeczywistym nie spełniają wymagań lub wskazuje na to trend, podejście zwalniania w czasie rzeczywistym nie może być zastąpione przez badania produktu końcowego. Każde takie zdarzenie powinno być szczegółowo wyjaśnione, a wyniki tego postępowania wyjaśniającego uwzględnione podczas podejmowania decyzji o zwolnieniu serii do obrotu. Postępowanie musi być zgodne z dokumentacją pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania. Trendy powinny być monitorowane i powinny być prowadzone odpowiednie działania następcze. 3.11. Cechy (np. jednolitość zawartości), które nie są bezpośrednio kontrolowane przez zatwierdzone zwalnianie w czasie rzeczywistym, powinny nadal być umieszczone w certyfikacie analitycznym serii. Powinna być przywołana zatwierdzona metoda badania produktu końcowego, a wyniki podane jako „Zgodne, jeśli badano” z adnotacją „Kontrolowano poprzez zatwierdzone zwalnianie w czasie rzeczywistym (RTRT)”. 4. Zwolnienie parametryczne i sterylizacja 4.1. Niniejsza część zawiera wytyczne do zwalniania parametrycznego, które jest rozumiane jako zwolnienie serii produktu sterylizowanego końcowo w oparciu o przegląd krytycznych parametrów kontroli procesu zamiast wymagania badania sterylności produktu końcowego. 4.2. Badanie produktu końcowego na sterylność ma ograniczoną zdolność wykrycia zanieczyszczeń, ponieważ wykorzystuje jedynie małą liczbę prób w stosunku do całkowitej wielkości serii. Po drugie, podłoże hodowlane może jedynie stymulować wzrost niektórych, lecz nie wszystkich mikroorganizmów. W związku z powyższym badanie końcowe na sterylność daje możliwość wykrycia poważnych błędów w systemie zapewnienia sterylności (np. błędu, który skutkuje zanieczyszczeniem dużej liczby jednostek produktu lub skutkuje zanieczyszczeniem specyficznym mikroorganizmem, którego wzrost jest stymulowany przez użyte podłoże hodowlane). W przeciwieństwie do powyższego dane otrzymane z kontroli wewnątrzprocesowych (np. wyniki obciążenia mikrobiologicznego produktu przed sterylizacją lub monitoringu środowiska) i monitoring odpowiednich parametrów sterylizacji mogą dostarczyć bardziej dokładnych i istotnych informacji, potwierdzających zapewnienie sterylności produktu. 4.3. Zwalnianie parametryczne może być stosowane wyłącznie do produktów sterylizowanych w ich bezpośrednim opakowaniu przy użyciu nasyconej pary wodnej, suchego, gorącego powietrza lub promieniowania jonizującego (zwolnienie dozymetryczne), zgodnie z wymaganiami Farmakopei Europejskiej. 4.4. Aby zastosować zwalnianie w czasie rzeczywistym, wytwórca powinien w miejscu wytwarzania mieć udokumentowaną historię spełnienia na akceptowalnym poziomie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania i posiadać stabilny program zapewnienia sterylności, w celu wykazania odporności na niewielkie zmiany w kontroli procesu i wykazania znajomości procesu. 4.5. Program zapewnienia sterylności powinien być udokumentowany i zawierać co najmniej identyfikację i monitoring krytycznych parametrów procesu, rozwój i walidację cyklu pracy sterylizatora, walidację integralności opakowania, kontrolę obciążenia biologicznego, program monitoringu środowiska, plan rozmieszczenia produktu w sterylizatorze, plan wyposażenia, plan usług serwisowych i obszaru, program kwalifikacji, program utrzymania i kalibracji, program kontroli zmian, program szkolenia personelu i wdrożone podejście zarządzania ryzykiem jakości. 4.6. Zarządzanie ryzykiem jest podstawowym wymaganiem dla zwalniania parametrycznego i powinno skupiać się na minimalizacji czynników, które zwiększają ryzyko niepowodzenia w osiągnięciu i utrzymaniu sterylności w jednostce serii. W przypadku gdy rozważane jest parametryczne zwalnianie dla nowego produktu lub procesu, ocena ryzyka powinna być prowadzona w trakcie rozwoju procesu, włączając ocenę danych produkcyjnych dla istniejących produktów, jeżeli dotyczy. Rozważając istniejący produkt lub proces, ocena ryzyka powinna zawierać ocenę wszystkich uzyskanych danych historycznych. 4.7. Personel zaangażowany w proces zwalniania parametrycznego powinien posiadać doświadczenie w następujących obszarach: mikrobiologia, zapewnienie sterylności, inżynieria, produkcja, sterylizacja. Kwalifikacje, doświadczenie, kompetencje i szkolenia całego personelu zaangażowanego w zwalnianie parametryczne powinny być udokumentowane. 4.8. Każda zaproponowana zmiana mogąca mieć wpływ na zapewnienie sterylności powinna być odnotowana w systemie kontroli zmian i zweryfikowana przez odpowiedni, wykwalifikowany i posiadający doświadczenie w zapewnianiu sterylności personel. 4.9. Program monitorowania obciążenia biologicznego przed sterylizacją dla produktu i składników powinien zostać opracowany w taki sposób, aby wspierać zwolnienie parametryczne. Dla każdej serii należy wykonywać badania obciążenia biologicznego. Wybór miejsc poboru prób napełnionych jednostek przed sterylizacją powinien wynikać ze scenariusza najgorszego przypadku i być reprezentatywny dla danej serii. Każdy mikroorganizm wykryty podczas badań obciążenia biologicznego powinien być zidentyfikowany, aby potwierdzić, że nie wytwarza spor, które mogą być bardziej odporne na proces sterylizacji. 4.10. Obciążenie biologiczne produktu powinno być minimalizowane przez odpowiedni projekt środowiska wytwarzania i procesu przez: 1) odpowiedni projekt wyposażenia i obszaru pozwalający na skuteczne czyszczenie, dezynfekcję i sanityzację; 2) dostępność szczegółowych i skutecznych procedur czyszczenia, dezynfekcji i sanityzacji; 3) używanie filtrów zatrzymujących mikroorganizmy tam, gdzie jest to możliwe; 4) stosowanie praktyk i procedur podnoszących świadomość istotności higieny personelu oraz wymuszających odpowiednią kontrolę odzieży i obuwia oraz środków ochrony indywidualnej; 5) odpowiednie specyfikacje mikrobiologiczne dla materiałów wyjściowych, produktów pośrednich i materiałów pomocniczych, np. gazów. 4.11. W przypadku roztworów lub inaczej niestabilnych mikrobiologicznie produktów przedział czasowy między rozpuszczaniem materiałów wyjściowych, filtracją roztworu produktu i sterylizacją powinien być określony w celu zminimalizowania wzrostu obciążenia biologicznego i wzrostu zawartości endotoksyn, jeżeli dotyczy. Proces sterylizacji 4.12. Kwalifikacja i walidacja są działaniami krytycznymi zapewniającymi, że sterylizator może niezmiennie osiągać parametry operacyjne cyklu, a urządzenia monitorujące zapewniają weryfikację procesu sterylizacji. 4.13. Okresowa rekwalifikacja wyposażenia i rewalidacja procesów powinna być planowana i uzasadniana zgodnie z wymaganiami Aneksu 1 i Aneksu 15. 4.14. Krytycznym wymaganiem w programie zwalniania parametrycznego są odpowiednie pomiary krytycznych parametrów procesu podczas sterylizacji. Należy określić normy stosowane dla urządzeń pomiarowych stosowanych w procesie, a kalibracja powinna być zgodna z normami krajowymi lub międzynarodowymi. 4.15. Krytyczne parametry procesu powinny być ustalone, zdefiniowane i podlegać okresowej ocenie. Zakresy operacyjne powinny być określone w odniesieniu do procesu sterylizacji, zdolności procesu, limitów tolerancji kalibracji i krytyczności parametrów. 4.16. Rutynowy monitoring sterylizatora powinien wykazać, że zwalidowane warunki konieczne do przeprowadzenia określonego procesu są osiągane w każdym cyklu. Krytyczne procesy powinny być szczególnie monitorowane podczas fazy sterylizacji. 4.17. Zapisy ze sterylizacji powinny obejmować wszystkie krytyczne parametry procesu. Zapisy ze sterylizacji powinny być sprawdzane na zgodność ze specyfikacją przy pomocy co najmniej dwóch niezależnych systemów. Takimi systemami mogą być dwie osoby z personelu lub zwalidowany system komputerowy i jedna osoba z personelu. 4.18. Jeżeli zwalnianie parametryczne zostało zatwierdzone przez właściwe organy, decyzje o zwolnieniu serii do obrotu lub odrzuceniu serii powinny być oparte na zatwierdzonych specyfikacjach i ocenie krytycznych danych z kontroli procesu. Rutynowe sprawdzenia sterylizatora, zmiany, odchylenia, nieplanowane i rutynowe czynności konserwacyjne powinny być zapisywane, oceniane i zatwierdzane przed zwolnieniem produktu do obrotu. Niezgodności ze specyfikacją parametrycznego zwolnienia nie powinny być unieważniane na podstawie pozytywnych wyników sterylności produktu końcowego. Załącznik nr 3 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych terapii zaawansowanej Użyte w załączniku określenia oznaczają: 1) produkt leczniczy terapii zaawansowanej - produkt leczniczy w rozumieniu art. 2 ust. 1 lit. a rozporządzenia (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r. w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającego dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (Dz. Urz. UE L 324 z 10.12.2007, str. 121, Dz. Urz. UE L 87 z 31.03.2009, str. 174 oraz Dz. Urz. UE L 348 z 31.12.2010, str. 1); 2) izolator - odkażona jednostka dostarczająca powietrze klasy A (ISO 5) lub wyższej, która zapewnia w sposób rygorystyczny ciągłą izolację jej wnętrza od otoczenia zewnętrznego (otoczenia w czystym pomieszczeniu i od personelu w rozumieniu pracowników oraz osób wykonujących obowiązki na innej podstawie prawnej); 3) krytyczny obszar czysty - obszar, gdzie produkt jest eksponowany na warunki środowiska zewnętrznego; 4) kwalifikacja dostawców - działania przeprowadzane w celu zapewnienia odpowiedniości dostawców; kwalifikacja dostawców może odbywać się za pomocą różnych środków, np. za pomocą kwestionariuszy jakości, audytów; 5) macierzysta seria siewna - pula drobnoustrojów (wirusa lub bakterii) rozprowadzana z pojedynczej serii do pojemników w pojedynczej operacji w taki sposób, aby zapewnić jednolitość, aby zapobiec zanieczyszczeniu i aby zapewnić stabilność; 6) macierzysty bank komórek (tzw. MCB) - pula w pełni scharakteryzowanych komórek umieszczonych w pojemnikach podczas jednej operacji, przetwarzanych razem w taki sposób, aby zapewnić jednorodność, i przechowywanych w taki sposób, aby zapewnić ich stabilność. Macierzysty bank komórek służy do przygotowania roboczych banków komórek macierzystych; 7) materiały wyjściowe - każda substancja pochodzenia biologicznego, taka jak mikroorganizmy, narządy i tkanki pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, komórki lub płyny (w tym krew lub osocze) pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego i biotechnologiczne konstrukty komórkowe (substraty komórkowe, niezależnie od tego, czy są rekombinowane, czy nie, w tym komórki macierzyste); 8) materiał wolny od specyficznych patogenów (SPF) - materiały pochodzenia zwierzęcego (np. kurczęta, embriony, hodowle komórkowe) używane w procesie wytwarzania lub kontroli jakości produktu leczniczego terapii zaawansowanej, które są otrzymane z grup zwierząt (np. stad lub gromad) wolnych od specyficznych patogenów. Takie stada lub gromady określa się jako zwierzęta mające wspólne środowisko i mające własnych opiekunów, którzy nie mają kontaktu z grupami spoza stada lub gromady; 9) obszar - to określona przestrzeń obejmująca w szczególności układ pomieszczeń w budynku związanym z wytwarzaniem jednego lub wielu produktów, obsługiwany przez wspólną centralę wentylacyjną; 10) obszar czysty - obszar zaprojektowany, utrzymywany i kontrolowany w celu zapobiegania zanieczyszczeniom cząstkami i zanieczyszczeniom mikrobiologicznym; odniesienie do kwalifikacji czystych pomieszczeń i urządzeń do otrzymywania czystego powietrza można znaleźć w serii norm ISO 14644; 11) obszar czysty chroniony - obszar zbudowany i użytkowany (i wyposażony we właściwy system otrzymywania i filtracji powietrza) w sposób zapewniający ochronę przed zanieczyszczeniem środowiska zewnętrznego przez czynniki biologiczne pochodzące z tego obszaru; 12) otoczenie obszaru czystego - środowisko zewnętrzne w bezpośrednim sąsiedztwie krytycznego obszaru czystego; 13) podstawowa dokumentacja produktu - dokumentacja referencyjna zawierająca specyfikacje, instrukcje wytwarzania i inne informacje niezbędne do wytwarzania badanego produktu leczniczego i do przeprowadzenia certyfikacji serii. Specyficzna zawartość dokumentacji podstawowej produktu została określona w pkt 6.16-6.24 niniejszego załącznika; 14) pomieszczenie czyste - pomieszczenie zaprojektowane, konserwowane i kontrolowane w sposób zapewniający ochronę przed zanieczyszczeniem cząstkami i zanieczyszczeniem mikrobiologicznym; takie pomieszczenie jest sklasyfikowane i w sposób powtarzalny spełnia odpowiednią klasę czystości powietrza; 15) pomieszczenia w stanie działania - wszystkie urządzenia i instalacje funkcjonują, a personel pracuje zgodnie z procedurą wytwarzania; 16) pomieszczenia w stanie spoczynku - wszystkie systemy i instalacje wentylacji i klimatyzacji (HVAC) działają, ale bez personelu i ze sprzętem w stanie statycznym; limity dla cząstek powinny zostać osiągnięte po krótkim okresie oczyszczania obszaru, około 15-20 minut po zakończeniu działań; 17) produkt luzem - produkt, który przeszedł przewidziane dla niego etapy wytwarzania, z wyjątkiem końcowego pakowania w opakowania zewnętrzne; 18) produkt pośredni - częściowo przetworzony materiał, który musi być poddany dalszym etapom wytwarzania, zanim stanie się produktem luzem; 19) pula komórek - pierwotne komórki namnożone do danej (wcześniej określonej wymaganiami) liczby komórek, które mają być podzielone na porcje i użyte jako materiał wyjściowy do produkcji określonej (z góry wiadomej) liczby serii produktów leczniczych terapii zaawansowanej (produkt leczniczy terapii zaawansowanej pochodzenia komórkowego); 20) robocza seria siewna - pula drobnoustrojów (wirusa lub bakterii) pochodzących z macierzystej serii siewnej do stosowania w procesie produkcji; 21) roboczy bank komórek (WCB) - pula komórek pochodzących z macierzystego banku komórek i przeznaczona do stosowania w przygotowywaniu produkcyjnych hodowli komórek; 22) system serii siewnych - system, zgodnie z którym kolejne serie produktu pochodzą z tej samej puli lub zapasu komórek na danym poziomie pasażu; do rutynowej produkcji przygotowuje się roboczą pulę komórek otrzymaną z macierzystej serii komórek; system zapewnia, ze końcowy produkt pochodzi z roboczej serii komórek, którą otrzymano z nie większej liczby pasaży od macierzystej serii komórek, niż wykazano w badaniach klinicznych i określono jako zadowalający pod względem bezpieczeństwa i skuteczności; zapisuje się historię macierzystej serii siewnej i roboczej serii siewnej; 23) surowce - materiały używane w trakcie wytwarzania substancji czynnej (np. pożywki, czynniki wzrostu), które nie wchodzą w skład substancji czynnej; 24) system banku komórek - system, w którym kolejne partie produktu są wytwarzane z puli komórek pochodzącej z tego samego macierzystego banku komórek; do przygotowania roboczego banku komórek wykorzystywane są pule komórek z macierzystego banku; system banku komórek należy zweryfikować pod kątem maksymalnej liczby pasaży, która nie powinna przekraczać dopuszczalnej liczby pasaży lub liczby podwojeń stosowanej podczas rutynowej produkcji; 25) system zamknięty - system stosowany w procesie, zaprojektowany i obsługiwany w sposób pozwalający uniknąć narażenia produktu lub materiału na działanie środowiska w pomieszczeniu; materiały mogą być wprowadzane do systemu zamkniętego, ale ich dodawanie musi odbywać się w taki sposób, aby uniknąć ekspozycji produktu na działanie środowiska w pomieszczeniu (np. za pomocą sterylnych łączników lub systemów połączeń); system zamknięty może wymagać otwarcia (np. w celu zainstalowania filtra lub wykonania połączenia), ale jest przywracany do stanu zamkniętego przed użyciem w procesie przez etap dezynfekcji lub sterylizacji; 26) śluza powietrzna - zamknięta przestrzeń z dwojgiem lub większą liczbą drzwi znajdująca się między dwoma pomieszczeniami lub większą liczbą pomieszczeń, np. o różnych klasach czystości pomieszczeń, w celu kontrolowania przepływu powietrza między pomieszczeniami; śluza może służyć zarówno do przemieszczania się personelu, jak i do przemieszczania materiałów; 27) weryfikacja czyszczenia - zbieranie dowodów za pomocą odpowiednich badań po każdej serii lub kampanii, aby wykazać, że zanieczyszczenia, pozostałości poprzedniego produktu lub środków czyszczących zostały zmniejszone poniżej określonego poziomu; 28) wydzielony obszar - wydzielony obszar w obrębie wytwórni, który wymaga oddzielnego pomieszczenia do przechowywania w parach ciekłego azotu, oddzielnego pomieszczenia produkcyjnego z oddzielnym HVAC, ograniczeń w przepływie personelu i sprzętu (gdy obywa się bez odpowiednich środków odkażających) i przeznaczonego do tego wyposażenia zarezerwowanego wyłącznie do produkcji jednego rodzaju produktu z określonym profilem ryzyka; 29) wytwarzanie kampanijne - wytwarzanie kilku serii tego samego produktu jedna po drugiej w ustalonym okresie czasu, w warunkach ścisłego przestrzegania przyjętych środków kontrolnych zabezpieczających przed przeniesieniem do innego produktu; mogą być wytwarzane przy użyciu tego samego wyposażenia, jeśli są zastosowane właściwe środki kontroli; 30) zamówienie na badany produkt leczniczy - dokument zawierający wniosek sponsora o wytworzenie danego produktu; dokument powinien być jednoznaczny i powinien odnosić się odpowiednio do podstawowej dokumentacji produktu i do odpowiednich protokołów badań klinicznych; 31) znacząca manipulacja - poddanie komórek lub tkanek zmianom innym niż określone w załączniku I do rozporządzenia (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r. w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającego dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004, mającym na celu ich regenerację, naprawę lub zamianę i powodującym, że zmianie uległy cechy biologiczne, czynności fizjologiczne lub cechy strukturalne komórek lub tkanek; 32) zwierzęta źródłowe - zwierzęta, z których pierwotnie wyhodowano źródło lub dawcę zwierzęcego. Zakres 1.10. Zgodność z Dobrą Praktyką Wytwarzania jest obowiązkowa dla wszystkich produktów leczniczych posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Wytwarzanie badanych produktów leczniczych musi być również zgodne z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania określonymi w Aneksie 13 załącznika nr 5 do niniejszego rozporządzenia. Produkty lecznicze terapii zaawansowanej - wyjątki szpitalne muszą być wytwarzane zgodnie ze standardami jakości równoważnymi standardom wytwarzania produktów leczniczych terapii zaawansowanej posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. 1.11. Przepis art. 5 rozporządzenia (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r. w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającego dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004, zwanego dalej „rozporządzeniem nr 1394/2007”, upoważnia Komisję Europejską do opracowania wytycznych dotyczących Dobrej Praktyki Wytwarzania specyficznych dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej, zwanych dalej „ATMP”. Przepis art. 63 ust. 1 rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2014 r. w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz uchylenia dyrektywy 2001/20/WE (Dz. Urz. UE L 158 z 27.05.2014, str. 1 oraz L 311 z 17.11.2016, str. 25), zwanego dalej „rozporządzeniem nr 536/2014”, upoważnia również Komisję Europejską do przyjęcia i publikowania szczegółowych wytycznych dotyczących Dobrej Praktyki Wytwarzania mających zastosowanie do badanych produktów leczniczych. 1.12. Niniejsze rozporządzenie powinno być stosowane w produkcji ATMP posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu oraz używanych w badaniach klinicznych. Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do produktów leczniczych innych niż ATMP. Z kolei innych załączników tego rozporządzenia oraz rozporządzenia 2017/1569 nie stosuje się do ATMP, chyba że niniejszy załącznik zawiera konkretne odniesienie. 1.13. Skrót „ATMP” stosowany w niniejszym załączniku odnosi się do ATMP, które uzyskały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, oraz badanych ATMP (zarówno do produktu badanego jak i produktu porównawczego). W przypadku gdy szczególne przepisy mają zastosowanie wyłącznie do ATMP posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, stosuje się określenie „zarejestrowany ATMP”. W przypadku gdy szczególne przepisy mają zastosowanie wyłącznie do badanych produktów leczniczych terapii zaawansowanej, stosuje się określenie „badany ATMP”. 1.14. Żaden przepis niniejszego załącznika (z uwzględnieniem podejścia bazującego na ocenie ryzyka) nie może być nadrzędny nad warunkami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badania klinicznego. Nie dotyczy to drobnych zmian, które mogą zostać wprowadzone do dokumentacji badanego produktu leczniczego bez uprzedniej zgody właściwych organów (na podstawie rozporządzenia nr 536/2014). W całości niniejszego dokumentu określenie „pozwolenie na badanie kliniczne” obejmuje również te drobne zmiany wprowadzone do dokumentacji badanego produktu leczniczego ATMP. 1.15. Niniejszy załącznik opisuje wymagania, które nie ograniczają stosowania nowych technologii, gdyż wytwórcy mogą stosować alternatywne podejście, jeżeli wykażą, że stosując alternatywne rozwiązanie, są w stanie osiągnąć ten sam cel. Każde zastosowane alternatywne rozwiązanie musi zapewnić bezpieczeństwo, skuteczność, jakość i identyfikowalność produktu. Istotne jest, aby było to zgodne z warunkami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badania klinicznego. Rola podmiotu odpowiedzialnego i sponsora 1.16. Niezbędna jest współpraca między wytwórcą i podmiotem odpowiedzialnym lub, w przypadku badanych ATMP, wytwórcą i sponsorem w celu przestrzegania przez wytwórcę wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania. 1.17. Wytwórca powinien spełniać wymagania zawarte w specyfikacjach i instrukcjach przekazanych przez podmiot odpowiedzialny lub sponsora. Podmiot odpowiedzialny lub sponsor jest odpowiedzialny za zapewnienie, że specyfikacje lub instrukcje przekazane wytwórcy są zgodne z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub pozwolenia na badanie kliniczne. Zmiany w pozwoleniach należy niezwłocznie zgłaszać organom kompetentnym i wytwórcom. 1.18. Ważne jest, aby podmiot odpowiedzialny lub sponsor niezwłocznie przekazywał wytwórcy wszystkie informacje związane z procesem wytwarzania, jak również wszystkie informacje, które mogą mieć wpływ na jakość, bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego (np. historię linii komórkowej). Przekazane informacje powinny być wyczerpujące. 1.19. Wytwórcy powinni przekazywać podmiotowi odpowiedzialnemu lub sponsorowi każdą informację uzyskaną w ramach działalności wytwórczej, która jest istotna dla jakości, bezpieczeństwa lub skuteczności danego produktu leczniczego. 1.20. Obowiązki podmiotu odpowiedzialnego lub sponsora i wytwórcy względem siebie powinny być ustalone w formie pisemnej. W przypadku badanych ATMP umowa między sponsorem a wytwórcą powinna w szczególności dotyczyć udostępniania raportów z inspekcji oraz wymiany informacji dotyczących zagadnień jakościowych. Zasady ogólne 1.21. Jakość odgrywa główną rolę w zapewnieniu bezpieczeństwa i skuteczności ATMP. Wytwórca ATMP jest odpowiedzialny za zapewnienie, że zostały wprowadzone w życie odpowiednie środki w celu ochrony jakości produktu, zwane dalej „Farmaceutycznym System Jakości”. Farmaceutyczny System Jakości 1.22. Farmaceutyczny System Jakości oznacza całokształt ustaleń poczynionych w celu zapewnienia, że produkty lecznicze mają jakość odpowiednią do ich przewidzianego zastosowania. 1.23. Wielkość i złożoność przedsiębiorstwa powinna być brana pod uwagę podczas tworzenia Farmaceutycznego Systemu Jakości. Kierownictwo wytwórni powinno być aktywnie włączone w te procesy w celu zapewnienia skutecznego Farmaceutycznego Systemu Jakości. Podczas gdy niektóre elementy Farmaceutycznego Systemu Jakości mogą obejmować całe przedsiębiorstwo, to skuteczność Farmaceutycznego Systemu Jakości jest zwykle wykazywana na poziomie miejsca wytwarzania. 1.24. Spełnienie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania jest zasadniczym elementem Farmaceutycznego Systemu Jakości. W szczególności przez Farmaceutyczny System Jakości zapewnia się, że: 1) personel jest odpowiednio przeszkolony i istnieje jasny podział odpowiedzialności; 2) pomieszczenia i wyposażenie są odpowiednie dla zamierzonego zastosowania i ich utrzymanie jest właściwe; 3) istnieje odpowiedni system dokumentacji zapewniający, że są właściwe specyfikacje w odniesieniu do materiałów, produktów pośrednich, produktów luzem i produktu końcowego, że proces produkcyjny jest w pełni zrozumiały oraz że są przechowywane odpowiednie zapisy; 4) proces wytwarzania jest odpowiedni do zapewnienia powtarzalnej produkcji (odpowiedni do danego etapu rozwoju), jakości produktów oraz ich zgodności z właściwymi specyfikacjami; 5) istnieje system kontroli jakości, który jest operacyjnie niezależny od produkcji; 6) istnieją systemy prospektywnej oceny planowanych zmian i ich zatwierdzenia przed wprowadzeniem w życie, z uwzględnieniem wymogów regulacyjnych (procedury zgłaszania zmian w przypadku zarejestrowanych ATMP lub procedury udzielania pozwolenia na istotną zmianę w badaniu klinicznym w przypadku badanych ATMP), a także systemy oceny wdrożonych zmian; 7) wady jakościowe i odchylenia w procesie wytwarzania są identyfikowane bezzwłocznie, są wyjaśniane ich przyczyny i podejmowane są odpowiednie działania korygujące lub zapobiegawcze; 8) są wprowadzone odpowiednie systemy w celu zapewnienia identyfikowalności ATMP, materiałów wyjściowych i krytycznych surowców. 1.25. Ważna jest ciągła ocena skuteczności systemu zapewniania jakości. Wyniki dla parametrów określonych jako cechy jakościowe lub jako krytyczne należy poddawać analizie trendów i sprawdzać w celu upewnienia się, że są one spójne. W celu monitorowania wdrożenia i przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania wytwórca powinien przeprowadzać inspekcje wewnętrzne w ramach Farmaceutycznego Systemu Jakości i podejmować wszelkie niezbędne środki korygujące lub zapobiegawcze. Należy prowadzić dokumentację inspekcji wewnętrznych oraz wszelkich podjętych w ich następstwie działań korygujących. 1.26. W przypadku zarejestrowanych ATMP co roku powinny być przeprowadzane przeglądy jakości w celu sprawdzenia odpowiedniości i spójności istniejących procesów i sygnalizowania ewentualnych trendów oraz określenia możliwości udoskonalenia produktu lub procesu. Zakres przeglądu jakości powinien być uzależniony od ilości wytworzonych produktów i wprowadzonych zmian w procesie wytwarzania (przegląd jakości musi być szerszy w przypadku, gdy wytworzono większą ilość produktu lub większą liczbę serii produktu niż w przypadku małej ilości produktu lub małej liczby serii produktów; przegląd jakości powinien być szerszy w przypadku wprowadzenia zmian w procesie wytwarzania w danym okresie, niż gdy nie dokonano żadnych zmian). Przeglądy jakości mogą być pogrupowane według rodzaju produktu, w przypadku gdy jest to naukowo uzasadnione. 1.27. Wytwórca oraz podmiot odpowiedzialny powinni ocenić wyniki przeglądu jakości i ocenić, czy są wymagane działania korygujące lub zapobiegawcze. Podejście oparte na analizie ryzyka - wprowadzenie 2.10. ATMP są produktami złożonymi i ryzyka mogą się różnić w zależności od rodzaju produktu, charakterystyki lub właściwości materiału wyjściowego oraz poziomu złożoności procesu wytwarzania. Produkt końcowy może posiadać pewien stopień zróżnicowania wynikający z wykorzystania materiałów biologicznych lub etapów złożonych manipulacji (np. hodowli komórek, manipulacji, które zmieniają funkcje komórek). Ponadto wytwarzanie i badanie autologicznych ATMP (i produktów alogenicznych pobieranych od zgodnego dawcy) stwarza szczególne wyzwania, więc strategie wdrożone w celu zapewnienia wysokiego poziomu jakości muszą być dostosowane do ograniczeń procesu wytwarzania, wielkości serii i zmienności materiału wyjściowego. 2.11. ATMP mogą być opracowywane w instytucjach badawczych lub w szpitalach, które działają w ramach systemów jakości innych niż typowe systemy wymagane do wytwarzania innych produktów leczniczych. Wpływ na procesy wytwarzania ATMP mogą mieć szybko zachodzące zmiany technologiczne powodujące, że ATMP odgrywają wiodącą rolę w dziedzinie innowacji naukowych. Mogą pojawiać się nowe modele produkcji skierowane do specyficznych ATMP, np. wytwarzanie produktów autologicznych w wielu miejscach wytwarzania. 2.12. Ocenę spełnienia wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania dla ATMP charakteryzuje elastyczne podejście zapewniające, że wytwórca takich produktów może wdrożyć środki, które są najbardziej odpowiednie w odniesieniu do specyficznych właściwości procesu wytwarzania i produktu. Możliwe jest stosowanie równoważnych metod w przypadku badanych ATMP, wynikające z nabywania doświadczeń (w celu dostosowywania procesu wytwarzania w wyniku zwiększania wiedzy na temat produktu), w szczególności podczas wczesnych etapów badań klinicznych (fazy I i fazy I/II), podczas których brak jest jeszcze pełnej wiedzy na temat produktu (np. mocy produktu leczniczego). Stosowanie podejścia opartego na analizie ryzyka przez wytwórców ATMP 2.13. Podejście oparte na analizie ryzyka ma zastosowanie do wszystkich rodzajów ATMP. Ma ono zastosowanie w jednakowy sposób we wszystkich miejscach wytwarzania. Jakość, bezpieczeństwo i skuteczność ATMP i zgodność z Dobrą Praktyką Wytwarzania powinny być zapewnione dla wszystkich ATMP, niezależnie od tego, czy są opracowywane w szpitalu, jednostce badawczej lub u przedsiębiorcy. 2.14. Wytwórcy ponoszą odpowiedzialność za jakość ATMP, które wytwarzają. Podejście oparte na analizie ryzyka umożliwia wytwórcy określenie środków organizacyjnych, technicznych i strukturalnych w odniesieniu do specyficznych ryzyk dla produktu i procesu wytwarzania. Ich wdrożenie zapewni zgodność z Dobrą Praktyką Wytwarzania, a tym samym zapewni jakość produktu. Chociaż podejście oparte na analizie ryzyka daje więcej swobody, oznacza również, że wytwórca jest obowiązany do wprowadzenia środków kontroli i redukcji ryzyka, które są konieczne w odniesieniu do specyficznych ryzyk dla produktu i procesu wytwarzania. 2.15. Ryzyka związane z jakością ATMP w znacznym stopniu zależą od właściwości biologicznych i pochodzenia komórek lub tkanek, biologicznych właściwości wektorów (np. zdolność do replikacji i odwrotnej transkrypcji) i transgenów, poziomu i właściwości wytwarzanych białek (dla produktów terapii genowej), właściwości innych materiałów niekomórkowych (surowce, matryce, skafoldy) oraz procesu wytwarzania. 2.16. Przy określaniu środków kontroli lub redukcji ryzyka, które są najbardziej odpowiednie w danym przypadku, wytwórca ATMP powinien uwzględnić wszystkie potencjalne ryzyka związane z produktem lub procesem wytwarzania, na podstawie wszystkich dostępnych informacji, w tym ocenić potencjalny wpływ na jakość, bezpieczeństwo i skuteczność produktu, a także inne związane z tym zagrożenia dla zdrowia ludzkiego lub środowiska. Jeżeli pojawiają się nowe informacje, które mogą mieć wpływ na ryzyka, konieczne będzie dokonanie oceny, czy strategia kontroli (np. całokształt wdrożonych środków kontroli i redukcji ryzyka) jest nadal odpowiednia. 2.17. Ocena ryzyka i skuteczności środków kontroli i redukcji ryzyka powinna być oparta na aktualnej wiedzy naukowej i zgromadzonym doświadczeniu. Ostatecznie ocena ta jest powiązana z ochroną pacjentów. 2.18. Poziom zaangażowanych środków i dokumentacja powinny być współmierne do poziomu ryzyka. Zastosowanie formalnej procedury zarządzania ryzykiem (przy użyciu uznanych narzędzi lub wewnętrznych procedur, np. Standardowych Procedur Operacyjnych) nie zawsze jest właściwe albo konieczne. Wykorzystanie nieformalnych procesów zarządzania ryzykiem (wykorzystujących narzędzia empiryczne lub procedury wewnętrzne) może być dopuszczalne. 2.19. Zastosowanie podejścia opartego na ocenie ryzyka może ułatwić zgodność z wymaganiami, ale nie zwalnia wytwórcy z obowiązku zapewnienia zgodności z odpowiednimi wymaganiami regulacyjnymi i wykazania, że jest w stanie odpowiednio zarządzać ryzykiem dla produktu lub procesu wytwarzania. Nie zastępuje to właściwej komunikacji z organami kompetentnymi. Badane ATMP 2.20. Stosowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania badanych ATMP ma na celu ochronę uczestników badań klinicznych i jest ważne dla wiarygodności wyników badania klinicznego, w szczególności przez zapewnienie powtarzalności produktu, która powoduje, że na badania kliniczne nie wpływa niewłaściwe wytwarzanie oraz że zmiany podczas rozwoju są odpowiednio udokumentowane. 2.21. Ważne jest zapewnienie, że dane uzyskane na wczesnych etapach badania klinicznego mogą być stosowane w późniejszych fazach rozwoju. W związku z tym wytwarzanie badanych ATMP powinno mieć miejsce w sprawnie funkcjonującym systemie jakości. 2.22. Od wczesnych etapów rozwoju muszą być zapewnione jakość i bezpieczeństwo produktu. Niemniej jednak wiadomo, że wraz ze stopniowym wzrostem wiedzy na temat produktu, poziom zaangażowania w opracowanie i wdrażanie strategii na rzecz zapewnienia jakości będzie stopniowo wzrastał. To powoduje, że oczekuje się, aby procedury wytwarzania i kontroli stawały się bardziej szczegółowe i bardziej doprecyzowane na kolejnych etapach badania klinicznego. 2.23. Podczas gdy odpowiedzialność za stosowanie podejścia opartego na analizie ryzyka spoczywa na wytwórcy, zachęca się, aby zwracać się o opinię do organów kompetentnych w związku z wdrożeniem podejścia opartego na analizie ryzyka w odniesieniu do badanych ATMP, w szczególności na wczesnych etapach badań klinicznych. Stosowanie podejścia opartego na analizie ryzyka powinno być spójne z warunkami pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego. W przypadku gdy wytwórca stosuje podejście oparte na analizie ryzyka, to opis procesów wytwarzania i kontroli przedstawionych we wniosku o pozwolenie na prowadzenie badania klinicznego powinien wyjaśnić, jeżeli dotyczy, strategię jakości wytwórcy. 2.24. W odniesieniu do aspektów, które nie są objęte pozwoleniem na prowadzenie badania klinicznego, to na wytwórcy spoczywa obowiązek udokumentowania zastosowanego podejścia i uzasadnienie, że całokształt wdrożonych środków jest odpowiedni do zapewnienia jakości produktu. W tym względzie należy zaznaczyć, że alternatywne podejścia do wymagań określonych w niniejszym załączniku są dopuszczalne tylko wówczas, gdy są w stanie osiągnąć ten sam cel. Zarejestrowane ATMP 2.25. W odniesieniu do zarejestrowanych ATMP stosowanie podejścia opartego na analizie ryzyka powinno być zgodne z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. W przypadku umieszczania we wniosku o dopuszczenie do obrotu lub, w stosownych przypadkach, w związku ze zgłoszeniem zmiany opisu procesu wytwarzania i procesu kontroli można brać pod uwagę szczególne cechy produktu lub procesu wytwarza

🔗 Do źródła urzędowego

Wyjaśnienie AI na podstawie urzędowego tekstu ustawy. Orientacyjne, nie zastępuje porady prawnej.