Obwieszczenie Ministra Zdrowiaz dnia 12 stycznia 2015 r.w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie kryteriów i sposobu klasyfikacji substancji chemicznych i ich

§ 16

-18; 2) toksyczności powtarzanej, podprzewlekłej lub przewlekłej -

§ 17

i 18; 3) działania żrącego i drażniącego -

§ 19

i 20; 4) działania uczulającego -

§ 21

; 5) skutków specyficznych dla zdrowia człowieka (działanie rakotwórcze, mutagenne oraz szkodliwe działanie na rozrodczość) -

części 4. 3. Klasyfikację mieszanin w odniesieniu do zagrożeń dla zdrowia człowieka przeprowadza się: 1) przy braku wyników badań - metodą obliczeniową na podstawie zawartości niebezpiecznych składników, z uwzględnieniem indywidualnych wartości stężeń granicznych podanych w:

1. a)tabeli 3.2 załącznika VI do rozporządzenia nr 1272/2008,
2. b)niniejszym załączniku, jeżeli substancja lub substancje nie występują w tabeli 3.2 załącznika VI do rozporządzenia nr 1272/2008 lub występują bez podanej wartości stężeń granicznych; 2) jeżeli są dostępne wyniki badań - zgodnie z kryteriami, z wyjątkiem działania rakotwórczego, mutagennego i szkodliwego na rozrodczość, które klasyfikuje się na podstawie zawartości niebezpiecznych składników. 4. Z uwagi na antagonistyczne lub synergistyczne działanie składników, działanie mieszaniny może być inne niż oczekiwane na podstawie zawartości składników, gdy jest zakładana addytywność działania toksycznego. W takim przypadku podczas klasyfikacji mieszaniny bierze się pod uwagę synergizm lub antagonizm. 5. Jeżeli klasyfikację przeprowadzono na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, wyniki te muszą być istotne dla człowieka i w odpowiedni sposób odzwierciedlać ryzyko dla człowieka. W przypadku narażenia drogą pokarmową (podania dożołądkowego), ostrą toksyczność substancji lub mieszanin określa się przez wyznaczenie wartości LD50 albo przez określenie dawki różnicującej (metoda ustalonej dawki), albo przez określenie zakresu dawek, w którym oczekuje się śmiertelności (metoda klas ostrej toksyczności), przy czym: 1) dawka różnicująca jest dawką, która powoduje wyraźne działanie toksyczne, bez skutków śmiertelnych, w jednym z czterech poziomów dawkowania, określonych odpowiednią metodą badania toksyczności; 2) termin „wyraźne działanie toksyczne” jest stosowany w celu wskazania skutków toksycznych po narażeniu na substancję lub mieszaninę, które są na tyle poważne, że narażenie na następną, większą ustaloną dawkę prawdopodobnie prowadziłoby do zgonu zwierząt; wyniki badania w każdej z dawek mogą prowadzić do:
3. a)przeżycia mniej niż 100% zwierząt,
4. b)przeżycia 100% zwierząt i wyraźnego działania toksycznego,
5. c)przeżycia 100% zwierząt bez wyraźnego działania toksycznego. W kryteriach przedstawionych w § 16-18 wskazano jedynie krytyczne dawki śmiertelne. Dawkę 2000 mg/kg stosuje się dla uzyskania informacji o toksycznych skutkach wywieranych przez substancję o niskiej toksyczności, która nie jest zaklasyfikowana na podstawie toksyczności ostrej. W niektórych przypadkach, zgodnie z metodyką, może być konieczne powtórzenie badania w dawkach mniejszych lub większych, zgodnie z metodami badań właściwości (metoda ustalonej dawki). Zakres narażenia, w którym oczekuje się śmiertelności, jest wyznaczony na podstawie obserwowanej śmiertelności zwierząt spowodowanej narażeniem na substancję lub na podstawie obserwowanego braku śmiertelności, zgodnie z metodą klas ostrej toksyczności. We wstępnym badaniu stosuje się jedną z trzech określonych początkowych dawek (25 mg, 200 mg lub 2000 mg na kilogram masy ciała). W niektórych przypadkach, zgodnie z metodyką, może być konieczne powtórzenie badania w dawkach mniejszych lub większych, zgodnie z metodami badań właściwości (metoda klas ostrej toksyczności). § 16. 1. Substancje i mieszaniny klasyfikuje się jako bardzo toksyczne i przypisuje się im symbol „T+” oraz zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia zgodnie z następującymi kryteriami: R28 Działa bardzo toksycznie po połknięciu. LD50, droga pokarmowa, szczur: ≤ 25 mg/kg. Mniej niż 100% badanych szczurów przeżywa po podaniu do żołądka substancji lub mieszaniny w dawce 5 mg/kg w przypadku zastosowania metody ustalonej dawki. 2. W przypadku zastosowania metody ustalonej dawki dla potrzeb klasyfikacji należy stosować odpowiedni schemat znajdujący się w metodzie B1 bis określonej w metodach badania właściwości. Wysoka śmiertelność szczurów po podaniu drogą pokarmową substancji lub mieszaniny w dawkach ≤ 25 mg/kg (interpretacja wyników badań według procedur określonych w metodzie klas ostrej toksyczności). 3. W przypadku zastosowania metody klas ostrej toksyczności dla potrzeb klasyfikacji należy stosować odpowiedni schemat znajdujący się w metodzie B1 tris określonej w metodach badania właściwości. R27 Działa bardzo toksycznie w kontakcie ze skórą. LD50 po naniesieniu na skórę, szczur lub królik: ≤ 50 mg/kg. R26 Działa bardzo toksycznie przez drogi oddechowe. LC50 po narażeniu inhalacyjnym przez 4 godziny na rozpylone ciecze lub pyły, szczur: ≤ 0,25 mg/dm3. LC50 po narażeniu inhalacyjnym przez 4 godziny na pary lub gazy, szczur: ≤ 0,5 mg/dm3. R39 Zagraża powstaniem bardzo poważnych, nieodwracalnych zmian w stanie zdrowia. Przekonujący dowód, że nieodwracalne skutki, odmienne od skutków wymienionych w części 4, mogą być spowodowane przez jednorazowe narażenie odpowiednią drogą w zakresach dawek lub stężeń określonych w niniejszym ustępie. W celu wskazania drogi podania/narażenia powodującego nieodwracalne zmiany w stanie zdrowia człowieka stosuje się następujące zwroty łączone: R39/26, R39/27, R39/28, R39/26/27, R39/26/28, R39/27/28, R39/26/27/28. § 17. 1. Substancje i mieszaniny klasyfikuje się jako toksyczne i przypisuje się im symbol „T” oraz zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia zgodnie z następującymi kryteriami: R25 Działa toksycznie po połknięciu. LD50, droga pokarmowa, szczur: 25 mg/kg < LD50 ≤ 200 mg/kg. 100% szczurów przeżywa po podaniu substancji lub mieszaniny do żołądka w dawce 5 mg/kg, ale obserwuje się wyraźne działanie toksyczne w tej dawce w przypadku zastosowania metody ustalonej dawki. 2. W przypadku zastosowania metody ustalonej dawki dla potrzeb klasyfikacji należy stosować odpowiedni schemat znajdujący się w metodzie B1 bis określonej w metodach badania właściwości. Wysoka śmiertelność szczurów po podaniu drogą pokarmową substancji lub mieszaniny w zakresie dawek od > 25 mg/kg do ≤ 200 mg/kg (interpretacja wyników badań według procedur określonych w metodzie klas ostrej toksyczności). 3. W przypadku zastosowania metody klas ostrej toksyczności dla potrzeb klasyfikacji należy stosować odpowiedni schemat znajdujący się w metodzie B1 tris określonej w metodach badania właściwości. R24 Działa toksycznie w kontakcie ze skórą. LD50 po naniesieniu na skórę, szczur lub królik: 50 mg/kg < LD50 ≤ 400 mg/kg. R23 Działa toksycznie przez drogi oddechowe. LC50 po narażeniu inhalacyjnym przez 4 godziny na rozpylone ciecze lub pyły, szczur: 0,25 mg/dm3 < LC50 ≤ 1 mg/dm3. LC50 po narażeniu inhalacyjnym przez 4 godziny na pary lub gazy, szczur: 0,5 mg/dm3 < LC50 ≤ 2 mg/dm3. R39 Zagraża powstaniem bardzo poważnych, nieodwracalnych zmian w stanie zdrowia. Przekonujący dowód, że nieodwracalne uszkodzenia, odmienne od skutków wymienionych w części 4, mogą być spowodowane przez jednorazowe narażenie odpowiednią drogą narażenia, szczególnie w wyżej wymienionym zakresie dawek i stężeń. W celu wskazania drogi podania/narażenia powodujących nieodwracalne zmiany w stanie zdrowia człowieka stosuje się jeden z następujących zwrotów łączonych: R39/23, R39/24, R39/25, R39/23/24, R39/23/25, R39/24/25, R39/23/24/25. R48 Stwarza poważne zagrożenie zdrowia człowieka w następstwie długotrwałego narażenia. Poważne uszkodzenia (wyraźne zaburzenia funkcjonalne lub zmiany morfologiczne, które mają znaczenie toksykologiczne) mogą być spowodowane przez powtarzane lub przedłużone narażenie odpowiednią drogą. Substancje i mieszaniny są zaklasyfikowane jako co najmniej toksyczne, kiedy poważne uszkodzenia są obserwowane na poziomie narażenia o jeden rząd wielkości niższym (dziesięć razy) od poziomu narażenia powodującego konieczność przypisania zwrotu R48 substancjom szkodliwym. W celu wskazania drogi podania/narażenia powodującego poważne zagrożenie zdrowia człowieka stosuje się jeden z następujących zwrotów łączonych: R48/23, R48/24, R48/25, R48/23/24, R48/23/25, R48/24/25, R48/23/24/25. § 18. 1. Substancje i mieszaniny klasyfikuje się jako szkodliwe i przypisuje się im symbol „Xn” oraz zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia zgodnie z następującymi kryteriami: R22 Działa szkodliwie po połknięciu. LD50, droga pokarmowa, szczur: 200 mg/kg < LD50 ≤ 2000 mg/kg. 100% szczurów przeżywa po podaniu substancji lub mieszaniny do żołądka w dawce 50 mg/kg, ale obserwuje się wyraźne działanie toksyczne w tej dawce w przypadku zastosowania metody ustalonej dawki. Mniej niż 100% badanych szczurów przeżywa po podaniu do żołądka substancji lub mieszaniny w dawce 500 mg/kg w przypadku zastosowania metody ustalonej dawki. 2. W przypadku zastosowania metody ustalonej dawki dla potrzeb klasyfikacji należy stosować odpowiedni schemat znajdujący się w metodzie B1 bis określonej w metodach badania właściwości. Wysoka śmiertelność szczurów po podaniu drogą pokarmową substancji lub mieszaniny w zakresie dawek od > 200 mg/kg do ≤ 2000 mg/kg (interpretacja wyników badań według procedur określonych w metodzie klas ostrej toksyczności). 3. W przypadku zastosowania metody klas ostrej toksyczności dla potrzeb klasyfikacji należy stosować odpowiedni schemat znajdujący się w metodzie B1 tris określonej w metodach badania właściwości. R21 Działa szkodliwie w kontakcie ze skórą. LD50 po naniesieniu na skórę, szczur lub królik: 400 mg/kg < LD50 ≤ 2000 mg/kg. R20 Działa szkodliwie przez drogi oddechowe. LC50 po narażeniu inhalacyjnym przez 4 godziny na rozpylone ciecze lub pyły, szczur: 1 mg/dm3 < LC50 ≤ 5 mg/dm3. LC50 po narażeniu inhalacyjnym przez 4 godziny na pary i gazy, szczur: 2 mg/dm3 < LC50 ≤ 20 mg/dm3. R68 Możliwe ryzyko powstania nieodwracalnych zmian w stanie zdrowia. Przekonujący dowód, że nieodwracalne uszkodzenia odmienne od skutków wymienionych w § 23-27 mogą być spowodowane przez jednorazowe narażenie odpowiednią drogą podania, szczególnie w wyżej wymienionym zakresie dawek i stężeń. W celu wskazania drogi podania/narażenia stwarzającego ryzyko powstania nieodwracalnych zmian w stanie zdrowia człowieka stosuje się jeden z następujących zwrotów łączonych: R68/20, R68/21, R68/22, R68/20/21, R68/20/22, R68/21/22, R68/20/21/22. R48 Stwarza poważne zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwałego narażenia. Poważne uszkodzenia (wyraźne zaburzenia funkcjonalne lub zmiany morfologiczne, które mają znaczenie toksykologiczne) mogą być spowodowane przez powtarzane lub przedłużone narażenie odpowiednią drogą. Substancje i mieszaniny klasyfikuje się jako co najmniej szkodliwe, kiedy te skutki są obserwowane na poziomie następujących wartości dawek lub stężeń: 1) droga pokarmowa, szczur: ≤ 50 mg/kg masy ciała/dzień; 2) po naniesieniu na skórę, szczur lub królik: ≤ 100 mg/kg masy ciała/dzień; 3) po narażeniu inhalacyjnym przez 6 godzin dziennie, szczur: ≤ 0,25 mg/dm3. Te referencyjne wartości można zastosować bezpośrednio, gdy obserwuje się poważne uszkodzenia w przypadku narażenia podprzewlekłego trwającego 90 dni. Jeżeli interpretuje się wyniki pochodzące z badania toksyczności w przypadku narażenia powtarzanego (28 dni), liczby te zwiększa się 3 razy. Jeżeli są dostępne badania toksyczności w narażeniu przewlekłym (2 lata), ocenia się je każdorazowo indywidualnie. Jeżeli są dostępne wyniki badań o różnym czasie trwania narażenia, bierze się pod uwagę przede wszystkim te, w których okres narażania był najdłuższy. W celu wskazania drogi podania/narażenia powodującego poważne zagrożenie zdrowia człowieka stosuje się jeden z następujących zwrotów łączonych: R48/20, R48/21, R48/22, R48/20/21, R48/20/22, R48/21/22, R48/20/21/22. R65 Działa szkodliwie; może powodować uszkodzenie płuc w przypadku połknięcia. Stosowany w przypadku ciekłych substancji i mieszanin stwarzających ryzyko zachłyśnięcia z uwagi na niską lepkość: 1) zawierających alifatyczne, alicykliczne i aromatyczne węglowodory w łącznym stężeniu co najmniej 10% i posiadających jedną z następujących właściwości:
6. a)czas wypływu mniejszy niż 30 s przez 3 mm dyszę kubka wypływowego, mierzony zgodnie z normą dotyczącą oznaczania czasu wypływu za pomocą kubków wypływowych,
7. b)lepkość kinematyczną mniejszą niż 7·10-6 m2/s w 40°C, mierzoną wiskozymetrem kapilarnym szklanym o wyznaczonej stałej, zgodnie z normą dotyczącą oznaczania lepkości kinematycznej i obliczania lepkości dynamicznej,
8. c)lepkość kinematyczną mniejszą niż 7·10-6 m2/s w 40°C, mierzoną wiskozymetrem rotacyjnym, zgodnie z normą dotyczącą oznaczania lepkości za pomocą wiskozymetru rotacyjnego przy określonej szybkości ścinania. Substancjom i mieszaninom spełniającym powyższe kryteria nie przypisuje się zwrotu R65, jeżeli ich średnie napięcie powierzchniowe, mierzone z zastosowaniem tensjometru du Nouy lub metodą badań właściwości A.5, jest większe niż 33 mN/m w 25°C; 2) innych substancji i mieszanin na podstawie praktycznych doświadczeń i wiedzy o takim ich działaniu na człowieka. 4. W przypadku pewnych substancji lotnych o dużym stężeniu pary nasyconej mogą być dostępne dowody wskazujące na występowanie skutków dla zdrowia spowodowanych działaniem tych substancji. Takie substancje mogą nie być klasyfikowane zgodnie z kryteriami klasyfikacji pod względem skutków dla zdrowia albo mogą nie spełniać kryteriów określonych dla dodatkowych zwrotów wskazujących rodzaj zagrożenia. Jednakże, jeżeli istnieje odpowiedni dowód, że substancje takie mogą stwarzać ryzyko podczas normalnego stosowania, jest konieczne przeprowadzenie każdorazowo indywidualnej klasyfikacji. 5. Użycie zwrotu R48 odnosi się do specyficznego zakresu skutków biologicznych opisanych poniżej. Określenie „poważne zagrożenie dla zdrowia człowieka” obejmuje zmiany o charakterze wyraźnych zaburzeń czynnościowych lub morfologicznych albo zgon. Szczególnie istotne jest, czy zmiany te są nieodwracalne. Bierze się pod uwagę, oprócz poważnych specyficznych zmian w pojedynczym narządzie lub układzie biologicznym, także uogólnione zmiany o mniej istotnym znaczeniu, występujące w kilku narządach, lub poważne zmiany dotyczące ogólnego stanu zdrowia człowieka. Użycie zwrotu R48 jest zastrzeżone dla „poważnego uszkodzenia zdrowia człowieka” w następstwie przedłużonego narażenia. U człowieka i u zwierząt można zaobserwować wiele skutków, które nie stanowią podstawy do użycia zwrotu R48. Skutki te są istotne, gdy próbuje się wyznaczyć dawkę niedziałającą. W celu dokonania oceny istnienia dowodu na występowanie tego rodzaju skutków bierze się pod uwagę następujące wskazówki: 1) dowody wskazujące, że należy zastosować zwrot R48:
9. a)przypadki zgonów zwierząt po narażeniu na daną substancję,
10. b)istotne zmiany czynnościowe w ośrodkowym lub obwodowym układzie nerwowym, w tym związane ze wzrokiem, słuchem i zmysłem powonienia, oceniane klinicznie lub za pomocą innych metod (w szczególności elektrofizjologicznych), lub inne istotne zmiany czynnościowe w innych układach (np. w płucach),
11. c)wszelkie wyraźne zmiany parametrów biochemicznych, hematologicznych lub składu moczu, które wskazują na poważne zaburzenia narządowe, przy czym zmiany hematologiczne są uważane za szczególnie istotne, jeżeli istnieją odpowiednie dowody świadczące o tym, że są one wynikiem zmniejszenia produkcji komórek krwi przez szpik kostny,
12. d)poważne uszkodzenia tkanek obserwowane w badaniach mikroskopowych: - rozległe lub nasilone martwice, zwłóknienia lub tworzenie się ziarniniaków w narządach istotnych dla życia człowieka, posiadających właściwości regeneracyjne (np. wątroba), - poważne zmiany morfologiczne, które, chociaż potencjalnie odwracalne, są wyraźnymi wskaźnikami zaburzeń narządowych (np. poważne zmiany stłuszczające w wątrobie, poważne ostre uszkodzenia kanalików nerkowych w nerce, wrzodziejący nieżyt żołądka), - dostrzegalne dowody obumierania komórek w narządach istotnych dla życia, niezdolnych do regeneracji (np. zwłóknienie mięśnia sercowego lub zwyrodnienie wsteczne nerwów), lub w populacji komórek macierzystych (np. aplazja lub hipoplazja szpiku kostnego). Dowody określone w niniejszym punkcie pochodzą w większości z doświadczeń na zwierzętach; jeżeli rozważa się dane dotyczące ludzi, szczególną uwagę zwraca się na poziom narażenia; 2) przykłady dobrze udokumentowanych zmian, które w zasadzie nie prowadzą do klasyfikacji ze zwrotem R48, bez względu na ich istotność statystyczną:
13. a)obserwacje kliniczne lub zmiany przyrostu masy ciała, zmiany spożycia pokarmów lub wody, które mogą mieć ważne znaczenie z punktu widzenia toksykologii, ale które nie są „poważnym uszkodzeniem zdrowia człowieka”,
14. b)niewielkie zmiany wyników badań z zakresu biochemii klinicznej, hematologii lub analizy moczu, które są wątpliwe lub o minimalnej istotności toksykologicznej,
15. c)zmiany masy narządów bez dowodów dysfunkcji narządowej,
16. d)odpowiedzi adaptacyjne (np. migracja makrofagów w płucach, hipertrofia i indukcja enzymatyczna w wątrobie, przerostowe reakcje na działanie substancji drażniących) - skutki działania miejscowego na skórę, spowodowane przez powtarzane nanoszenie substancji na skórę, są zaklasyfikowane w bardziej właściwy sposób, gdy przypisze się im zwrot R38 „Działa drażniąco na skórę”,
17. e)zmiany wynikające ze specyficznych gatunkowo mechanizmów toksyczności (np. specyficznych szlaków metabolicznych). § 19. Substancje i mieszaniny klasyfikuje się jako żrące i przypisuje się im symbol „C” zgodnie z następującymi kryteriami: 1) substancja lub mieszanina są uważane za żrące, jeżeli po naniesieniu na zdrową, nieuszkodzoną skórę zwierzęcia spowodują w czasie badania działania drażniącego na skórę, metodami badań właściwości albo metodami równoważnymi, zniszczenie tkanek skóry na całej jej grubości u co najmniej jednego zwierzęcia; 2) klasyfikację można przeprowadzić na podstawie wyników zweryfikowanego naukowo testu in vitro, takiego jak metoda badań właściwości (metoda B.40); 3) substancja lub mieszanina są także uważane za żrące, jeżeli rezultat może być przewidziany na podstawie właściwości fizykochemicznych, np. dla mocnych kwasów lub zasad (pH ≤ 2 lub pH ≥ 11,5). Jeżeli podstawą do klasyfikacji jest ekstremalna wartość pH, pod uwagę bierze się również rezerwę kwasową lub zasadową. Jeżeli rezerwa kwasowa lub zasadowa sugerują, że substancja lub mieszanina mogą nie być żrące, należy przeprowadzić dalsze badania, najlepiej z zastosowaniem odpowiedniej, zweryfikowanej naukowo metody in vitro - samo rozważenie rezerwy kwasowej lub zasadowej nie stanowi podstawy do rezygnacji z klasyfikacji substancji lub mieszaniny jako żrących. Zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia przypisuje się zgodnie z następującymi kryteriami: R35 Powoduje poważne oparzenia. Jeżeli substancja lub mieszanina nanoszone na zdrową, nieuszkodzoną skórę zwierzęcia spowodują zniszczenie tkanek skóry na całej grubości w wyniku narażenia trwającego do 3 minut lub jeżeli ten wynik można przewidzieć. R34 Powoduje oparzenia. Jeżeli substancja lub mieszanina naniesione na zdrową, nieuszkodzoną skórę zwierzęcia spowodują zniszczenie tkanek skóry na całej grubości w wyniku narażenia trwającego do 4 godzin lub jeżeli ten wynik można przewidzieć. Nadtlenki organiczne, z wyjątkiem tych, dla których istnieją dowody na brak takiego działania. Jeżeli klasyfikacja jest oparta na wynikach badań zweryfikowaną naukowo metodą in vitro, zwroty R35 albo R34 stosuje się zgodnie z możliwością rozróżnienia pomiędzy nimi, jaką daje określona metoda. Jeżeli klasyfikacja jest oparta jedynie na ekstremalnej wartości pH, stosuje się zwrot R35. § 20. Substancje i mieszaniny niewykazujące właściwości żrących klasyfikuje się jako drażniące i przypisuje się im symbol „Xi” oraz odpowiednie zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia, jeżeli spełniają następujące kryteria: Działanie drażniące na skórę. Zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia ustala się zgodnie z następującymi kryteriami: R38 Działa drażniąco na skórę. Jeżeli substancja lub mieszanina nanoszone na skórę królika, w czasie narażenia trwającego do 4 godzin, zgodnie z metodami badań właściwości, spowodują powstanie wyraźnego stanu zapalnego, który utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny od zakończenia narażenia. Stan zapalny skóry jest wyraźny, jeżeli: 1) średnia wartość oceny punktowej albo dla tworzącego się rumienią i strupa albo tworzącego się obrzęku, wyliczona dla wszystkich badanych zwierząt, wynosi co najmniej 2; 2) w przypadku gdy doświadczenie wykonane zgodnie z metodami badań właściwości zostało przeprowadzone na trzech zwierzętach, zarówno powstanie rumienią, jak i strupów lub wytworzenie obrzęku zostało oszacowane odrębnie u dwóch lub trzech zwierząt jako równoważne średniej wartości punktowej wynoszącej co najmniej 2 dla poszczególnych zwierząt. W obu przypadkach do obliczenia wartości średniej należy wykorzystać wszystkie oceny punktowe, odczytane w każdym z punktów czasowych (po 24, 48 i 72 godzinach). Stan zapalny skóry jest uważany także za wyraźny, jeżeli utrzymuje się u co najmniej dwóch zwierząt do końca obserwacji. Pod uwagę bierze się takie specyficzne skutki, jak rozrost komórek, łuszczenie się, odbarwienia, pęknięcia, strupy, łysienie. Odpowiednie dane, takie jak określone w uwagach, o których mowa w § 18, dotyczących zwrotu R48, można otrzymać również w doświadczeniach innych niż badania działania ostrego. Wyniki takie należy uważać za istotne, jeżeli skutki działania są podobne do opisanych skutków w doświadczeniu ostrym w przypadku działania drażniącego na skórę. Zwrot R38 przypisuje się również w przypadku: 1) substancji i mieszanin powodujących wyraźne stany zapalne skóry w wyniku bezpośredniego, przedłużonego lub powtarzanego kontaktu, na podstawie praktycznych obserwacji u ludzi; 2) nadtlenków organicznych, z wyjątkiem tych, dla których istnieją dowody przeciwne. Parestezja powodowana u człowieka przez działanie pestycydów z grupy pyretroidów nie pozwala, biorąc pod uwagę niniejsze kryteria, na zaklasyfikowanie substancji lub mieszaniny jako drażniących z przypisanym zwrotem R38. Do takich substancji lub mieszanin należy jednakże zastosować zwrot S24. Działanie drażniące na oczy Zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia ustala się zgodnie z następującymi kryteriami: R36 Działa drażniąco na oczy. Jeżeli substancja lub mieszanina podawane do worka spojówkowego oka zwierzęcia powodują wyraźne uszkodzenia, powstające w ciągu 72 godzin od momentu wprowadzenia badanej substancji lub mieszaniny, utrzymujące się co najmniej przez 24 godziny. Uszkodzenia oka są uważane za wyraźne, jeżeli średnie wartości odczytów punktowych, określone metodami badań właściwości, odpowiadają jednej z wymienionych wartości: 1) zmętnienie rogówki - wartość równa lub większa od 2, lecz mniejsza niż 3; 2) uszkodzenie tęczówki - wartość równa lub większa od 1, lecz nie większa niż 1,5; 3) przekrwienie spojówek - wartość równa lub większa od 2,5; 4) obrzęk spojówek (chemosis) - wartość równa lub większa od 2. To samo dotyczy przypadku, gdy zgodnie z metodami badań właściwości do doświadczenia zostały użyte trzy zwierzęta, jeżeli uszkodzenia oczu u dwóch lub trzech zwierząt będą odpowiadać jednej z podanych wyżej wartości, z wyjątkiem uszkodzenia tęczówki, gdzie wartość musi być równa lub większa od 1 i mniejsza niż 2, oraz dla przekrwienia spojówek, gdzie wartość musi być równa lub większa od 2,5. W obu przypadkach wszystkie oceny punktowe uszkodzenia oka, w każdym z punktów czasowych odczytu (24, 48 i 72 godziny) dla danego rodzaju uszkodzenia oka, wykorzystuje się do obliczenia poszczególnych wartości średniej. Zwrot R36 przypisuje się również w przypadku: 1) substancji i mieszanin powodujących wyraźne uszkodzenia oka obserwowane u człowieka; 2) nadtlenków organicznych, z wyjątkiem tych, dla których istnieją dowody na brak takiego działania. R41 Ryzyko poważnego uszkodzenia oczu. Jeżeli substancja lub mieszanina podawane do worka spojówkowego oka zwierzęcia powodują poważne uszkodzenia, powstające w ciągu 72 godzin od momentu wprowadzenia badanej substancji lub mieszaniny, które utrzymują się co najmniej przez 24 godziny. Uszkodzenia oka są uważane za poważne, jeżeli średnie oceny punktowe objawów uszkodzenia odpowiadają jednej z wymienionych wartości: 1) zmętnienie rogówki - wartość równa lub większa od 3; 2) uszkodzenie tęczówki - wartość większa od 1,5. To samo dotyczy przypadku, gdy do doświadczenia zostaną użyte trzy zwierzęta, jeżeli uszkodzenia oka, co najmniej u dwóch zwierząt, odpowiadająjednej z wymienionych wartości: 1) zmętnienie rogówki - wartość równa lub większa od 3; 2) uszkodzenie tęczówki - wartość równa 2. W obu przypadkach wszystkie oceny punktowe uszkodzenia oka, w każdym z punktów czasowych odczytu (24, 48 i 72 godziny) dla danego rodzaju uszkodzenia oka, wykorzystuje się do obliczenia poszczególnych wartości średniej. Uszkodzenia oka są uważane również za poważne, gdy są jeszcze widoczne na końcu okresu obserwacji. Uszkodzenia oka są uważane za poważne także, gdy substancja lub mieszanina powoduje nieodwracalne zabarwienie oczu. Zwrot R41 przypisuje się również w przypadku substancji i mieszanin, które powodują poważne uszkodzenia oczu, zaobserwowane u człowieka. Jeżeli substancja lub mieszanina są zaklasyfikowane jako żrące, z przypisanym zwrotem R34 lub R35, gdy ryzyko poważnego uszkodzenia oczu jest oczywiste i zwrotu R41 nie stosuje się na oznakowaniu. W przypadku klasyfikacji niektórych mieszanin na podstawie zawartości składników, w klasyfikacji mieszanin żrących uwzględnia się zwrot R41. Działanie drażniące na drogi oddechowe. Zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia ustala się zgodnie z następującymi kryteriami: R37 Działa drażniąco na drogi oddechowe. Substancje i mieszaniny, które wywierają poważne działanie drażniące na drogi oddechowe; zwykle na podstawie obserwacji praktycznych u człowieka lub wyników odpowiednich doświadczeń na zwierzętach. Podczas interpretacji obserwacji u człowieka różnicuje się skutki wiodące do klasyfikacji z zastosowaniem zwrotu R48 i skutki powodujące przypisanie zwrotu R37. Zwrot R37 przypisuje się zwykle w tych przypadkach, gdy skutki są odwracalne i ograniczone do górnych dróg oddechowych. Pozytywne wyniki doświadczeń na zwierzętach mogą obejmować obserwacje dokonane podczas badań toksyczności, łącznie z wynikami badań histopatologicznych tkanek układu oddechowego. Wykorzystuje się również wyniki badań spowolnienia częstości oddechu. § 21. 1. Substancje i mieszaniny klasyfikuje się jako uczulające i przypisuje się im symbol „Xn” oraz zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia zgodnie z następującymi kryteriami: R42 Może powodować uczulenie w następstwie narażenia drogą oddechową. Jeżeli istnieją dowody, że substancje lub mieszaniny wywołują reakcje uczuleniowe w układzie oddechowym, lub gdy istnieją pozytywne wyniki odpowiednich doświadczeń na zwierzętach. Jeżeli substancja jest izocyjanianem, chyba że istnieją doświadczalne dowody, że taka substancja lub zawierająca ją mieszanina nie indukują nadwrażliwości układu oddechowego; 1) dowody u człowieka Dowody wskazujące, że substancje mogą indukować nadwrażliwość układu oddechowego, pochodzą zwykle z obserwacji człowieka. Nadwrażliwość objawia się zwykle jako astma alergiczna, może to być również nieżyt nosa lub stan zapalny pęcherzyków płucnych o podłożu alergicznym. Warunkiem jest wystąpienie klinicznych objawów reakcji alergicznej, natomiast wykazanie mechanizmu immunologicznego nie jest konieczne.
18. a)podczas analizy wyników obserwacji ludzi bierze się pod uwagę następujące czynniki: - wielkość narażonej populacji, - wielkość narażenia,
19. b)jako dowody bierze się pod uwagę historię chorób i wyniki czynnościowych badań płuc związane z narażeniem na substancję, potwierdzone innymi dodatkowymi dowodami, które mogą obejmować: - strukturę chemiczną sugerującą, że substancja może indukować nadwrażliwość, - testy immunologiczne in vivo (np. test naskórny), - testy immunologiczne in vitro (np. badanie serologiczne), - wyniki badań wskazujące, że obserwowane skutki nie mają podłoża immunologicznego, w szczególności powtarzalne działanie drażniące na niskim poziomie narażenia lub skutki o podłożu farmakologicznym, - wyniki wywoławczych testów oskrzelowych prowadzonych właściwymi metodami. Historie chorób obejmują również historię narażenia w celu określenia związku pomiędzy narażeniem a rozwojem nadwrażliwości układu oddechowego. Odpowiednie informacje obejmują czynniki pogarszające, występujące w domu i w pracy, czas wystąpienia i postępy choroby, historię chorób w rodzinie i historię choroby samego pacjenta. Pod uwagę bierze się również inne choroby alergiczne dróg oddechowych oraz palenie tytoniu. Pozytywne wyniki wywoławczych testów oskrzelowych są warunkiem wystarczającym dla zaklasyfikowania substancji. Substancjom, które wywołują astmę oskrzelową w wyniku drażnienia jedynie u ludzi z nadwrażliwością oskrzelową, nie przypisuje się zwrotu R42; 2) doświadczenia na zwierzętach Doświadczenia na zwierzętach, których wyniki wskazują na możliwość działania uczulającego na drogi oddechowe u ludzi, obejmują:
20. a)pomiary IgE (np. u myszy),
21. b)specyficzne badania czynności płuc u świnek morskich. 2. Substancje i mieszaniny klasyfikuje się jako uczulające i przypisuje się im symbol „Xi” oraz odpowiedni zwrot wskazujący rodzaj zagrożenia, zgodnie z następującymi kryteriami: R43 Może powodować uczulenie w kontakcie ze skórą. Jeżeli doświadczenie praktyczne wskazuje, że substancja lub mieszanina są w stanie wywołać reakcję uczuleniową u istotnej liczby osób w następstwie kontaktu ze skórą. W przypadku pozytywnych wyników doświadczeń na zwierzętach. 1) dowody u człowieka:
22. a)następujące dowody (doświadczenia praktyczne) wystarczają do przypisania substancji zwrotu R43: - dodatnie wyniki testów płatkowych w więcej niż jednej klinice dermatologicznej, - wyniki badań epidemiologicznych wskazujące, że substancja powoduje alergiczne kontaktowe zapalenie skóry; sytuacje, w których obserwuje się duży procent narażonych z charakterystycznymi objawami, obserwuje się ze szczególną uwagą, nawet jeżeli liczba przypadków jest niewielka, - dodatnie wyniki badań doświadczalnych u człowieka, z uwzględnieniem § 15 ust. 1;
23. b)następujące dowody wystarczają do przypisania substancji zwrotu R43, jeżeli istnieją dodatkowe dowody popierające: - izolowane epizody alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, - badania epidemiologiczne, nawet gdy nie wykluczono z dostateczną pewnością wpływu błędów systematycznych lub czynników zakłócających,
24. c)dodatkowe dowody popierające mogą obejmować: - dane otrzymane w wyniku doświadczeń na zwierzętach, wykonanych odpowiednimi metodami, jeżeli wyniki badań nie spełniają kryteriów podanych w tych metodach, ale zbliżają się na tyle do takiej granicy, aby uznać je za istotne, - dane otrzymane w wyniku badań metodami niestandardowymi, - sugestie wynikające z analizy zależności struktura-aktywność biologiczna; 2) doświadczenia na zwierzętach W przypadku badań metodami z adjuwantem, zgodnie z metodami badań właściwości, lub w przypadku badań wykonanych innymi metodami z użyciem adjuwantu, wyniki badań uważa się za pozytywne, jeżeli objawy uczulenia obserwuje się u co najmniej 30% badanych zwierząt. W przypadku badań wykonywanych innymi metodami wyniki badań uważa się za pozytywne, jeżeli u co najmniej 15% badanych zwierząt stwierdza się reakcję uczuleniową. 3. Immunologiczna pokrzywka kontaktowa Niektóre substancje, spełniające kryteria pozwalające na przypisanie zwrotu R42, mogą dodatkowo powodować immunologiczną pokrzywkę kontaktową. W tych przypadkach informację dotyczącą pokrzywki kontaktowej przekazuje się przez stosowanie odpowiednich zwrotów S, przede wszystkim S24 i S36/37, i w kartach charakterystyki. W przypadku substancji, które powodują pojawienie się objawów immunologicznej pokrzywki kontaktowej, ale którym nie przypisuje się zwrotu R42, należy rozważyć przypisanie zwrotu R43. Brak jest modelu doświadczalnego (doświadczeń na zwierzętach) umożliwiającego zidentyfikowanie substancji powodujących immunologiczną pokrzywkę kontaktową. W tych przypadkach klasyfikacja opiera się na dowodach uzyskanych z obserwacji człowieka, podobnych do tych zmian, które uzasadniają przypisanie zwrotu R43. § 22. W przypadku innych właściwości toksycznych dodatkowe zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia przypisuje się substancjom i mieszaninom zaklasyfikowanym na podstawie kryteriów określonych w § 16-21 i § 23-32, zgodnie z następującymi kryteriami: R29 W kontakcie z wodą uwalnia toksyczne gazy. W przypadku substancji i mieszanin, które w kontakcie z wodą lub wilgotnym powietrzem wydzielają bardzo toksyczne lub toksyczne gazy w ilościach potencjalnie niebezpiecznych dla zdrowia człowieka, np. fosforek glinu, pentasiarczek difosforu. R31 W kontakcie z kwasami uwalnia toksyczne gazy. W przypadku substancji i mieszanin, które, reagując z kwasami, uwalniają toksyczne gazy w ilościach niebezpiecznych dla zdrowia człowieka, np. chloran(I) sodu (podchloryn sodu), polisiarczek baru. W przypadku substancji stosowanych przez konsumentów użycie zwrotu S50 [Nie mieszać z... (określi producent)] dotyczącego warunków bezpiecznego stosowania wydaje się bardziej odpowiednie. R32 W kontakcie z kwasami uwalnia bardzo toksyczne gazy. W przypadku substancji i mieszanin, które, reagując z kwasami, uwalniają bardzo toksyczne gazy w ilościach niebezpiecznych dla zdrowia człowieka, np. sole cyjanowodoru (cyjanki), azydek sodu. W przypadku substancji stosowanych przez konsumentów użycie zwrotu S50 [Nie mieszać z... (określi producent)] dotyczącego warunków bezpiecznego stosowania wydaje się bardziej odpowiednie. R33 Niebezpieczeństwo kumulacji w organizmie. W przypadku substancji i mieszanin, które mogą kumulować się w organizmie człowieka oraz powodować pewne zaburzenia, które nie wystarczają do zastosowania dla tych substancji lub mieszanin zwrotu R48. Uwagi dotyczące stosowania zwrotu R33 znajdują się w przypadku substancji w § 26 ust. 7, a w przypadku mieszanin - w przepisach dotyczących oznakowania opakowań substancji niebezpiecznych i mieszanin niebezpiecznych oraz niektórych mieszanin. R64 Może oddziaływać szkodliwie na dzieci karmione piersią. W przypadku substancji i mieszanin, które są wchłaniane w organizmach kobiet i mogą wpływać na laktację oraz mogą być obecne (także ich metabolity) w mleku, w ilościach wywołujących obawę o zdrowie dzieci karmionych piersią. Uwagi dotyczące stosowania zwrotu R64 znajdują się w przypadku substancji w § 26 ust. 7, a w przypadku mieszanin - w przepisach dotyczących oznakowania opakowań substancji niebezpiecznych i mieszanin niebezpiecznych oraz niektórych mieszanin. R66 Powtarzające się narażenie może powodować wysuszanie lub pękanie skóry. W przypadku substancji i mieszanin, które mogą powodować wysuszanie, złuszczanie lub pękanie skóry, nie spełniają jednak kryteriów pozwalających na przypisanie zwrotu R38. Zwrot przypisuje się na podstawie doświadczenia praktycznego związanego ze stosowaniem substancji lub mieszaniny lub przewidywanego takiego działania substancji lub mieszaniny (również w § 4 ust. 2 oraz § 5 i 6). R67 Pary mogą wywoływać uczucie senności i zawroty głowy. W przypadku lotnych substancji i mieszanin zawierających takie substancje, które mogą wywoływać wyraźne objawy hamowania ośrodkowego układu nerwowego w wyniku ich wdychania i które nie są zaklasyfikowane z przypisaniem zwrotów R20, R23, R26, R68/20, R39/23 i R39/26 z uwagi na ostre działanie inhalacyjne. Na przypisanie tego zwrotu pozwalają następujące dowody: 1) wyniki doświadczeń na zwierzętach wskazujące na wyraźne hamowanie ośrodkowego układu nerwowego, takie jak działanie narkotyczne, letarg, brak koordynacji ruchowej (w tym brak właściwych odruchów), ataksja:
25. a)występujące w wyniku narażenia na stężenia nieprzekraczające 20 g/m3/4 godz.,
26. b)jeżeli stosunek stężenia, w którym występują takie skutki w przypadku narażenia trwającego do 4 godzin, do stężenia par nasyconych w 20°C nie przekracza jednej dziesiątej; 2) dobrze udokumentowane doświadczenie praktyczne wskazujące na występowanie takich skutków (działanie narkotyczne, senność, brak odruchów, brak koordynacji ruchowej, zawroty głowy) u człowieka (również § 4 ust. 2 oraz § 5 i 6). Uwagi dotyczące stosowania zwrotu R67 na oznakowaniu mieszanin są określone w przepisach dotyczących oznakowania opakowań substancji niebezpiecznych i mieszanin niebezpiecznych oraz niektórych mieszanin. Dodatkowe zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia opisano w § 14. Część 4. KLASYFIKACJA NA PODSTAWIE ANALIZY SKUTKÓW SPECYFICZNYCH DLA ZDROWIA CZŁOWIEKA § 23. 1. Jeżeli producent, importer lub dystrybutor posiadają informację wskazującą, że substancję należy zaklasyfikować zgodnie z kryteriami określonymi w § 24-26, tymczasowo klasyfikują daną substancję zgodnie z tymi kryteriami, na podstawie oceny dowodów dokonanej przez kompetentnego eksperta. 2. Producent, importer lub dystrybutor przesyłają niezwłocznie dokument zestawiający wszystkie istotne informacje dotyczące substancji do Biura. Istotne informacje obejmują w szczególności wszystkie dostępne publikowane i niepublikowane informacje wymagane dla właściwej klasyfikacji substancji. W dokumencie zamieszcza się bibliografię zawierającą wszystkie stosowne odniesienia, łącznie z wszystkimi niepublikowanymi danymi. 3. Producent, importer lub dystrybutor, którzy posiadają nowe dane istotne dla klasyfikacji i oznakowania substancji zgodnie z kryteriami określonymi w § 24-26, przesyłają te dane niezwłocznie do Biura. § 24. 1. Substancje rakotwórcze dzieli się na trzy kategorie: 1) kategoria 1 Substancje o udowodnionym działaniu rakotwórczym na człowieka. Są to substancje, dla których istnieją wystarczające dowody wskazujące na związek przyczynowy pomiędzy narażeniem człowieka na tę substancję a powstaniem raka; 2) kategoria 2 Substancje, które rozpatruje się jako rakotwórcze dla człowieka. Są to substancje, dla których istnieją wystarczające dowody pozwalające na przyjęcie założenia, że narażenie człowieka na te substancje może w rezultacie prowadzić do powstania raka. Na przyjęcie takiego założenia pozwalają dane uzyskane na podstawie:
27. a)odpowiednich, długoterminowych doświadczeń na zwierzętach,
28. b)innych istotnych informacji wskazujących, że narażenie człowieka na te substancje może w rezultacie prowadzić do powstania raka; 3) kategoria 3 Substancje o możliwym działaniu rakotwórczym na człowieka. Są to substancje, co do których dostępne informacje nie pozwalają na przeprowadzenie zadowalającej oceny. Istnieją dla nich dowody pochodzące z odpowiednich doświadczeń na zwierzętach, nie wystarczają one jednak do umieszczenia tej substancji w kategorii 2. 2. Substancjom należącym do kategorii 1 lub 2 przypisuje się symbol „T” i zwrot: R45 Może powodować raka. W przypadku substancji, które stwarzają ryzyko rakotwórczego działania, jedynie gdy dostają się do organizmu na drodze inhalacyjnej, w szczególności jako pyły, pary lub dymy (inne drogi narażenia, np. na drodze pokarmowej lub w kontakcie ze skórą, nie stwarzają zagrożenia rakotwórczego), stosuje się następujący zwrot wskazujący rodzaj zagrożenia: R49 Może powodować raka w następstwie narażenia drogą oddechową. Substancjom należącym do kategorii 3 przypisuje się symbol „Xn” i zwrot: R40 Ograniczone dowody działania rakotwórczego. 3. W celu ustalania kategorii substancji rakotwórczych zaliczenie substancji do kategorii 1 jest dokonywane na podstawie danych epidemiologicznych, zaliczenie do kategorii 2 lub 3 jest dokonywane przede wszystkim na podstawie wyników doświadczeń na zwierzętach. Substancję klasyfikuje się jako rakotwórczą kategorii 2, gdy dostępne są pozytywne wyniki doświadczeń przeprowadzonych na dwóch gatunkach zwierząt albo wyraźne pozytywne wyniki doświadczeń przeprowadzonych na jednym gatunku, łącznie z potwierdzającymi dowodami, w szczególności: dane genotoksyczne, badania metabolizmu lub badania biochemiczne, indukowanie łagodnych nowotworów, pokrewieństwo strukturalne z innymi uznanymi substancjami rakotwórczymi lub dane pochodzące z badań epidemiologicznych, sugerujące związek danej substancji z działaniem rakotwórczym. 4. Kategoria 3 zawiera dwie podkategorie: 1) substancje, które są dobrze przebadane, ale dla których dowody dotyczące indukowania nowotworu nie są wystarczające, aby te substancje zakwalifikować do kategorii 2, a w przeprowadzonych dodatkowych doświadczeniach nie należy się spodziewać dostarczenia uzupełniających istotnych informacji dotyczących tej klasyfikacji; 2) substancje, które są niedostatecznie przebadane. Dostępne dane są niewystarczające, ale wzbudzają podejrzenie co do ich właściwości rakotwórczych. Klasyfikacja w tej podkategorii ma charakter tymczasowy, a do podjęcia ostatecznego rozstrzygnięcia w zakresie ich zaklasyfikowania są konieczne doświadczenia uzupełniające. 5. Dla rozróżnienia pomiędzy kategoriami 2 i 3 istotne są podane niżej dowody, które zmniejszają znaczenie doświadczalnej indukcji nowotworu w świetle znajomości prawdopodobnego narażenia człowieka. W wielu przypadkach do zaklasyfikowania danej substancji do kategorii 3, nawet jeżeli stwierdzono powstanie nowotworów u zwierząt, mogą prowadzić następujące dowody, w różnych kombinacjach: 1) działanie rakotwórcze występuje jedynie na poziomie bardzo dużych dawek przekraczających maksymalną dawkę tolerowaną - maksymalną dawką tolerowaną jest dawka, która nie powoduje zmniejszenia długości życia, wywołuje jednak zmiany fizyczne, takie jak około 10% zmniejszenie przyrostu masy ciała; 2) występowanie nowotworów, szczególnie w przypadku dużych dawek, stwierdzono jedynie w niektórych narządach odpowiednich gatunków zwierząt, znanych ze swej dużej spontanicznej częstości tworzenia się nowotworów; 3) występowanie nowotworów stwierdzono jedynie w miejscu podawania substancji, w bardzo czułych modelach badań (np. dootrzewnowe lub podskórne podawanie substancji aktywnych miejscowo), jeżeli to szczególne miejsce nie jest istotne dla człowieka; 4) stwierdzono brak oznak genotoksyczności w krótkoterminowych badaniach in vivo i in vitro; 5) stwierdzono występowanie wtórnych mechanizmów działania oraz sugestie o istnieniu praktycznej dawki progowej (np. działanie hormonalne na docelowe narządy lub ich wpływ na mechanizmy regulacji fizjologicznych, przewlekła stymulacja proliferacji komórek); 6) stwierdzono występowanie specyficznych gatunkowo mechanizmów powstawania nowotworów (np. specyficznych szlaków metabolicznych), nieistotnych dla człowieka. 6. Dla zaniechania zaklasyfikowania substancji w kategorii 3 są istotne dowody, które wykluczają znaczenie tych danych dla człowieka, tzn.: 1) substancji nie klasyfikuje się do żadnej z podanych kategorii, jeżeli mechanizm tworzenia się nowotworu w warunkach doświadczalnych jest wyraźnie zdefiniowany i istnieją dowody świadczące, że ten proces nie może być ekstrapolowany na człowieka; 2) jeżeli jedynymi dostępnymi danymi są dane o występowaniu nowotworów wątroby u niektórych wrażliwych szczepów myszy, bez jakichkolwiek innych uzupełniających dowodów, substancji takiej nie klasyfikuje się do żadnej z podanych kategorii; 3) szczególną uwagę zwraca się na przypadki, gdy jedynymi dostępnymi danymi dotyczącymi występowania nowotworu są dane o pojawieniu się guzów nowotworowych w takich miejscach i u takich szczepów, o których dobrze wiadomo, że ich wysoka, spontaniczna częstość występowania jest charakterystyczna dla danego miejsca i szczepu zwierząt. § 25. 1. Substancje mutagenne dzieli się na trzy kategorie: 1) kategoria 1 Substancje o udowodnionym działaniu mutagennym na człowieka. Są to substancje, dla których istnieją wystarczające dowody wskazujące na związek przyczynowy pomiędzy narażeniem człowieka na tę substancję a dziedzicznymi uszkodzeniami genetycznymi; 2) kategoria 2 Substancje, które rozpatruje się jako mutagenne dla człowieka. Są to substancje, dla których istnieją wystarczające dowody pozwalające na przyjęcie założenia, że narażenie człowieka na te substancje może w rezultacie prowadzić do uszkodzeń genetycznych, które mogą być dziedziczone; dane uzyskano głównie na podstawie:
29. a)odpowiednich doświadczeń na zwierzętach,
30. b)innych istotnych informacji, wskazujących, że narażenie człowieka na te substancje może w rezultacie prowadzić do uszkodzeń genetycznych; 3) kategoria 3 Substancje o możliwym działaniu mutagennym na człowieka. Są to substancje, dla których istnieją dowody pochodzące z odpowiednich badań mutagenności, które jednak nie wystarczają, aby umieścić te substancje w kategorii 2. 2. Substancjom należącym do kategorii 1 lub 2 przypisuje się symbol „T” i następujący zwrot wskazujący rodzaj zagrożenia: R46 Może powodować dziedziczne wady genetyczne. Substancjom należącym do kategorii 3 przypisuje się symbol „Xn” i następujący zwrot wskazujący rodzaj zagrożenia: R68 Możliwe ryzyko powstania nieodwracalnych zmian w stanie zdrowia. 3. Mutacja to trwała zmiana w ilości lub strukturze materiału genetycznego w organizmie, która w rezultacie powoduje zmiany w charakterystyce fenotypowej danego organizmu. Te zmiany mogą dotyczyć pojedynczych genów, zespołów genów lub całych chromosomów. Zmiany dotyczące pojedynczych genów mogą być konsekwencją działań na pojedyncze zasady w DNA (mutacja punktowa) lub dużych zmian, wraz z delecją, wewnątrz genu. Zmiany dotyczące całych chromosomów mogą mieć charakter zmian strukturalnych lub liczbowych. Mutacje w komórkach rozrodczych, u organizmów rozmnażających się płciowo, mogą być przenoszone na potomstwo. 4. Mutagenem jest czynnik, który jest przyczyną zwiększonej częstości pojawiania się mutacji. 5. Substancje klasyfikuje się jako mutagenne tylko w odniesieniu do specyficznych uszkodzeń genetycznych, które mogą być dziedziczone. Wyniki wskazujące na „indukcję genetycznie istotnych zmian w komórkach somatycznych”, pozwalające na zaklasyfikowanie substancji do kategorii 3, uznaje się również za sygnał prawdopodobnego działania rakotwórczego tej substancji. 1) kategoria 1 W celu zaklasyfikowania danej substancji do kategorii 1 niezbędne są istotne, pozytywne dowody pochodzące z badań epidemiologicznych, wskazujące na wystąpienie mutacji u człowieka; dotychczas nie są znane takie substancje; 2) kategoria 2 W celu zaklasyfikowania danej substancji do kategorii 2 konieczne są pozytywne wyniki pochodzące z badań wskazujących na działanie mutagenne, inne interakcje komórkowe istotne dla mutagenności, stwierdzone w warunkach in vivo w komórkach rozrodczych ssaków, lub mutacje w komórkach somatycznych ssaków stwierdzone w badaniach in vivo, w połączeniu z jednoznacznymi dowodami, że dana substancja lub jej istotny metabolit docierają do komórek rozrodczych. Zaleca się następujące metody badań w celu stwierdzenia, czy substancję zaklasyfikować do kategorii 2:
31. a)badania mutagenności in vivo w komórkach rozrodczych, które świadczą o oddziaływaniu danej substancji na potomstwo lub działaniu uszkadzającym rozwój zarodkowy, takie jak: - test mutacji swoistego locus, - test dziedzicznej translokacja - test dominującej mutacji letalnej,
32. b)badania in vivo wykazujące istotne interakcje w komórkach rozrodczych (zwykle z DNA), które dostarczają dowodów o bardziej lub mniej pośrednim charakterze (pozytywne wyniki tych badań uzupełnia się o pozytywne wyniki badań in vivo działania mutagennego w komórkach somatycznych u ssaków lub u człowieka (kategoria 3, preferowane metody określa lit. a)), takie jak: - badania nieprawidłowości chromosomowych, ujawnione na podstawie analizy cytogenetycznej, łącznie z aneuploidią spowodowaną przez nieprawidłową segregację chromosomów, - test częstości wymian chromatyd siostrzanych (SCE), - test nieplanowej syntezy DNA (UDS), - test (kowalencyjnego) wiązania się mutagenu z DNA komórek rozrodczych, - badanie innych rodzajów uszkodzeń w DNA,
33. c)badania in vitro wskazujące na mutacje w komórkach somatycznych ssaków (kategoria 3, lit.
34. a)w połączeniu z wynikami badań toksykokinetycznych lub innymi wynikami badań wskazującymi, że związek lub jego istotny metabolit dociera do komórek rozrodczych. Dla lit. b i c za dowody potwierdzające można uznać pozytywne wyniki badań wykonanych testem „pośredniego gospodarza” lub uzyskanie jednoznacznych pozytywnych wyników w badaniach in vitro; 3) kategoria 3 W celu zaklasyfikowania substancji do kategorii 3 konieczne są pozytywne wyniki pochodzące z badań in vivo ujawniające działanie mutagenne lub inne interakcje komórkowe związane z mutagennością w komórkach somatycznych ssaków. Pozytywne wyniki pochodzące z badań mutagenności w warunkach in vitro stanowią dodatkowe potwierdzenie wyników badań określonych w kategorii 2 w pkt 2. W celu badania działania mutagennego w komórkach somatycznych w warunkach in vivo zalecane są następujące metody:
35. a)badania mutagenności w komórkach somatycznych in vivo, takie jak: - test mikrojądrowy w komórkach szpiku kostnego lub analiza metafaz w komórce, - analiza metafaz w limfocytach krwi obwodowej, - test barwnych plam na sierści myszy (test plamkowy),
36. b)badania in vivo interakcji z DNA w komórkach somatycznych, takie jak: - test częstości wymian chromatyd siostrzanych (SCE) w komórkach somatycznych, - test nieplanowej syntezy DNA (UDS) w komórkach somatycznych, - test kowalencyjnego wiązania mutagenu z DNA w komórkach somatycznych, - badanie uszkodzeń DNA, np. test alkalicznej elucji DNA w komórkach somatycznych. 6. Substancji, które jedynie w warunkach in vitro wykazują pozytywne wyniki w jednym lub w kilku testach badania mutagenności, nie klasyfikuje się. Zalecane są dalsze badania tych substancji w warunkach in vivo. W wyjątkowych przypadkach, w szczególności dla substancji wykazującej wyraźne odpowiedzi w kilku testach in vitro, dla której nie ma dostępnych danych z badań in vivo oraz której właściwości są podobne do wcześniej znanych mutagenów/kancerogenów, rozważa się zaklasyfikowanie do kategorii 3. § 26. 1. Substancje działające szkodliwie na rozrodczość dzieli się na 3 kategorie: 1) kategoria 1:
37. a)substancje o udowodnionym szkodliwym działaniu na funkcje rozrodcze u człowieka; są to substancje, dla których ustalono przyczynowy związek pomiędzy narażeniem a upośledzeniem funkcji rozrodczych u człowieka,
38. b)substancje o udowodnionym szkodliwym działaniu na rozwój płodu; są to substancje, dla których ustalono związek przyczynowy pomiędzy narażeniem człowieka a zmianami w rozwoju jego potomstwa; 2) kategoria 2:
39. a)substancje, które rozpatruje się jako działające szkodliwie na funkcje rozrodcze u człowieka; są to substancje, dla których istnieją wystarczające dowody pozwalające na przyjęcie założenia, że narażenie człowieka na taką substancję może upośledzać funkcje rozrodcze; na przyjęcie takiego założenia pozwalają: - wyraźne dowody, uzyskane w wyniku doświadczeń na zwierzętach, wskazujące, że substancja upośledza funkcje rozrodcze u człowieka, nie wykazując innych skutków działania toksycznego, albo dowody wskazujące, że substancja upośledza funkcje rozrodcze u człowieka, gdy objawy szkodliwego działania na rozrodczość występują na podobnym poziomie dawkowania co inne skutki toksyczne i wiadomo, że nie są następstwami tych skutków, - inne informacje wskazujące na szkodliwe działanie na funkcje rozrodcze u człowieka,
40. b)substancje, które należy rozpatrywać jako upośledzające rozwój potomstwa u człowieka; są to substancje, dla których istnieją wystarczające dowody pozwalające przyjąć założenie, że narażenie człowieka na te substancje może upośledzać rozwój potomstwa; na przyjęcie takiego założenia pozwalają: - wyraźne dowody, uzyskane w wyniku doświadczeń na zwierzętach, wskazujące, że substancja upośledza rozwój potomstwa, nie wykazując innych skutków działania toksycznego u narażonych matek, albo dowody wskazujące, że substancja upośledza rozwój potomstwa, gdy objawy upośledzenia rozwoju występują na podobnym poziomie dawkowania co inne skutki toksyczne i wiadomo, że nie są następstwami tych skutków, - inne informacje wskazujące na upośledzenie rozwoju potomstwa u człowieka; 3) kategoria 3:
41. a)substancje o możliwym szkodliwym działaniu na funkcje rozrodcze u człowieka; są to substancje, które zaklasyfikowano na podstawie: - wyników odpowiednich doświadczeń na zwierzętach, które dostarczają wystarczających dowodów, aby wzbudzić uwagę ze względu na możliwość szkodliwego działania na funkcje rozrodcze u człowieka przy braku innych skutków działania toksycznego, albo wyników doświadczeń na zwierzętach, gdy objawy wzbudzające uwagę ze względu na możliwość szkodliwego działania na funkcje rozrodcze u człowieka występują na tym samym poziomie dawek co inne skutki działania toksycznego, jednak nie są następstwem tych skutków i gdy dowody te nie pozwalają na zaliczenie substancji do kategorii 2, - innych informacji wzbudzających uwagę ze względu na możliwość szkodliwego działania na funkcje rozrodcze u człowieka,
42. b)substancje, które wzbudzają uwagę ze względu na możliwość upośledzenia rozwoju potomstwa u człowieka; są to substancje zaklasyfikowane na podstawie: - wyników odpowiednich doświadczeń na zwierzętach, które dostarczają wystarczających dowodów, aby wzbudzić uwagę ze względu na możliwość upośledzenia rozwoju potomstwa u człowieka przy braku innych skutków działania toksycznego, albo wyników doświadczeń na zwierzętach, gdy objawy wzbudzające uwagę ze względu na możliwość upośledzenia rozwoju potomstwa występują na tym samym poziomie dawek co inne skutki działania toksycznego, jednak nie są następstwem tych skutków i gdy dowody te nie pozwalają na zaliczenie substancji do kategorii 2, - innych informacji wzbudzających uwagę ze względu na możliwość upośledzenia rozwoju potomstwa u człowieka. 2. Substancjom należącym do kategorii 1 przypisuje się symbol „T” i następujące zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia: 1) w przypadku substancji o udowodnionym szkodliwym działaniu na funkcje rozrodcze u człowieka R60 Może upośledzać płodność; 2) w przypadku substancji upośledzających rozwój potomstwa R61 Może działać szkodliwie na dziecko w łonie matki. 3. Substancjom należącym do kategorii 2 przypisuje się symbol „T” i następujące zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia: 1) w przypadku substancji, które rozpatruje się jako działające szkodliwie na funkcje rozrodcze u człowieka R60 Może upośledzać płodność; 2) w przypadku substancji, które należy rozpatrywać jako upośledzające rozwój potomstwa u człowieka R61 Może działać szkodliwie na dziecko w łonie matki. 4. Substancjom należącym do kategorii 3 przypisuje się symbol „Xn” i następujące zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia: 1) w przypadku substancji, które wzbudzają uwagę ze względu na możliwość szkodliwego działania na funkcje rozrodcze u człowieka R62 Możliwe ryzyko upośledzenia płodności; 2) w przypadku substancji, które wzbudzają uwagę ze względu na możliwość szkodliwego działania na rozwój płodu R63 Możliwe ryzyko szkodliwego działania na dziecko w łonie matki:
43. a)wpływ na rozrodczość obejmuje uszkodzenie funkcji i zdolności rozrodczych u człowieka oraz indukcję szkodliwych skutków u potomstwa, innych niż skutki dziedziczne, co klasyfikuje się jako wpływ na płodność i wpływ na rozwój potomstwa,
44. b)wpływ na płodność obejmuje szkodliwe działanie na libido, zachowania seksualne, spermatogenezę i oogenezę lub na aktywność hormonalną i reakcje fizjologiczne, które mogą oddziaływać na zdolność do zapłodnienia, oraz rozwój zapłodnionego jaja, łącznie z jego implantacją,
45. c)wpływ na rozwój potomstwa jest rozumiany w jego najszerszym zakresie i obejmuje zarówno wpływ na rozwój potomstwa przed urodzeniem, jak i po urodzeniu; skutki działania szkodliwego mogą występować w okresie prenatalnym (przedurodzeniowym), jak i postnatalnym (pourodzeniowym) i obejmują skutki embriotoksyczne i fetotoksyczne, takie jak: zmniejszenie masy ciała, opóźnienie rozwoju fizycznego, działanie toksyczne na narządy wewnętrzne, śmierć zarodków i płodów; ponadto mogą polegać na działaniu teratogennym manifestującym się morfologicznymi i czynnościowymi wadami wrodzonymi u potomstwa występującymi w okresie perinatalnym (okołourodzeniowym), jak i postnatalnym; może również wystąpić upośledzenie rozwoju fizycznego i umysłowego w okresie postnatalnym aż do momentu osiągnięcia dojrzałości płciowej,
46. d)klasyfikacja substancji działających na rozrodczość z założenia dotyczy substancji, których swoiste lub specyficzne właściwości wywołują takie działanie; w ten sposób nie klasyfikuje się substancji, jeżeli takie działanie jest wtórnym następstwem innych skutków działania toksycznego; substancjami wzbudzającymi podejrzenie co do ich działania na rozrodczość są te, które działają na rozrodczość na poziomie narażenia niewywołującym innych skutków działania toksycznego,
47. e)substancje zalicza się do kategorii 1 na podstawie danych epidemiologicznych; do kategorii 2 lub 3 substancje zalicza się przede wszystkim na podstawie wyników doświadczeń na zwierzętach; wyniki badań in vitro lub na jajach ptaków traktuje się jako „dowody potwierdzające”, które tylko wyjątkowo, w przypadku braku dowodów in vivo, mogą prowadzić do zaklasyfikowania substancji,
48. f)podobnie jak w przypadku innych rodzajów skutków toksycznych dla substancji wykazujących działanie toksyczne na rozrodczość istnieją progi działania szkodliwego, poniżej których takiego działania nie należy oczekiwać; w przypadku gdy wykryto wyraźne skutki w wyniku doświadczeń na zwierzętach, ich znaczenie dla człowieka może być wątpliwe, w szczególności gdy wystąpiły jedynie w największej dawce lub gdy istnieją istotne różnice toksykokinetyczne albo droga narażenia jest nieodpowiednia; te lub podobne przyczyny mogą być powodem, że zalecane może być zaklasyfikowanie substancji do kategorii 3 lub zaniechanie zaklasyfikowania,
49. g)jeżeli dawkowanie na poziomie wynoszącym co najmniej 1000 mg/kg (dożołądkowo), ustalone w wyniku badań przeprowadzonych metodami badań właściwości, nie wywiera szkodliwego wpływu na rozrodczość, nie prowadzi się dalszych badań; jeżeli istnieją dane uzyskane w wyniku doświadczeń na zwierzętach z zastosowaniem większych dawek, dane te rozpatruje się razem z innymi istotnymi informacjami; skutki obserwowane po zastosowaniu większych dawek niekoniecznie prowadzą do zaklasyfikowania substancji jako działającej szkodliwie na rozrodczość. 5. Wpływ na płodność: 1) dla zaklasyfikowania substancji do kategorii 2, w odniesieniu do zaburzeń płodności, wymagany jest wyraźny dowód otrzymany w wyniku doświadczeń przeprowadzonych na jednym gatunku zwierząt wraz z potwierdzającymi dowodami dotyczącymi mechanizmu lub miejsca działania, podobieństwa chemicznego do innych znanych czynników wpływających na rozrodczość albo wraz z innymi informacjami dotyczącymi człowieka, sugerującymi możliwość wystąpienia takich skutków u człowieka; w przypadku doświadczeń przeprowadzonych na jednym gatunku zwierząt i braku istotnych dowodów potwierdzających, substancję taką można zaliczyć do kategorii 3; 2) jeżeli upośledzenie płodności wtórnie towarzyszy uogólnionemu działaniu toksycznemu lub wycieńczeniu głodowemu, zaklasyfikowanie substancji do kategorii 2 następuje, gdy istnieją dowody wskazujące na specyficzne działanie toksyczne na układ rozrodczy. Jeżeli wykazano, że upośledzenie płodności w doświadczeniach na zwierzętach nastąpiło w wyniku niepowodzenia w kojarzeniu, zaklasyfikowanie do kategorii 2 wymaga dowodów dotyczących mechanizmu działania, w celu określenia, czy szkodliwe skutki, w szczególności zaburzenia wzorców sekrecji hormonalnej, mogą wystąpić u człowieka. 6. Wpływ na rozwój potomstwa: 1) dla zaklasyfikowania do kategorii 2 są konieczne wyraźne dowody szkodliwego działania w dobrze przeprowadzonych doświadczeniach wykonanych na co najmniej jednym gatunku zwierząt; jeżeli szkodliwe działanie na potomstwo, obserwowane pre- i postnatalnie, jest wtórnym następstwem toksycznego działania na matki, obniżenia spożycia paszy i wody, stresu, niedostatecznej opieki nad potomstwem, szczególnych braków w diecie, złych warunków hodowli, infekcji i wielu innych czynników, istotne jest wykazanie w dobrze udokumentowanych doświadczeniach, czy skutki takiego działania na potomstwo wystąpią w dawkach niewywołujących wyraźnego toksycznego działania na matki; ważna jest również droga narażenia; w szczególności wstrzyknięcie drażniącej substancji do jamy otrzewnej może wywołać lokalne uszkodzenie macicy i jej zawartości; wyniki takich doświadczeń interpretuje się ostrożnie i bez innych dowodów wyniki takie nie prowadzą do klasyfikacji substancji; 2) zaklasyfikowanie do kategorii 3 następuje na podstawie podobnych kryteriów jak zaklasyfikowanie do kategorii 2, jednak takiej klasyfikacji dokonuje się, gdy projekt doświadczeń ma wady, które czynią wnioski mniej przekonującymi, lub gdy nie można wykluczyć, że pozytywne wyniki doświadczeń mogły być spowodowane czynnikami niespecyficznymi, takimi jak działanie toksyczne na matki. Jeżeli jedynymi objawami jest mała częstość wad występujących samoistnie, zaburzenia procesu kostnienia niewielkiego stopnia lub zaburzenia rozwoju postnatalnego niewielkiego stopnia, decyzja o zaklasyfikowaniu do kategorii 3 lub zaniechaniu klasyfikacji jest podejmowana w każdym przypadku indywidualnie. 7. Objawy podczas okresu laktacji: 1) substancjom zaklasyfikowanym jako działające szkodliwie na rozrodczość, które powodują zaniepokojenie ze względu na wpływ na laktację, dodatkowo przypisuje się na oznakowaniu zwrot: R64 Może oddziaływać szkodliwie na dzieci karmione piersią. Kryteria stosowania zwrotu R64 są określone w § 22; 2) toksyczne działanie na potomstwo, wynikające wyłącznie z narażenia przez mleko karmiącej matki, oraz skutki działania toksycznego, powstające przez bezpośrednie narażenie potomstwa, nie powodują zaklasyfikowania substancji jako działającej szkodliwie na rozrodczość, dopóki nie powodują upośledzenia rozwoju potomstwa. Substancjom niezaklasyfikowanym jako działające szkodliwie na rozrodczość, które wzbudzają jednak zaniepokojenie, że mogą działać toksycznie, jeżeli przenoszone są na dziecko wraz z mlekiem matki, przypisuje się na oznakowaniu zwrot R64. Zwrot ten jest również właściwy dla substancji zaburzającej ilość lub jakość wydzielanego mleka. Zwrot R64 przypisywany jest na podstawie:
50. a)badań toksykokinetycznych wskazujących, że substancja może być obecna w mleku w ilościach potencjalnie toksycznych,
51. b)wyników co najmniej jednego doświadczenia dwupokoleniowego na zwierzętach, które wskazują na pojawienie się szkodliwych skutków u potomstwa z powodu przeniesienia substancji z mlekiem,
52. c)dowodów u człowieka wskazujących na ryzyko dla dzieci w okresie karmienia piersią. Substancje, o których wiadomo, że ulegają kumulacji w organizmie, i które następnie mogą się wydalać z mlekiem, należy oznakować zwrotami R33 i R64. § 27. Jeżeli mieszaniny zawierają jedną lub więcej substancji zaklasyfikowanych zgodnie z kryteriami określonymi w § 24-26, klasyfikuje się je na podstawie zawartości składników niebezpiecznych. Część 5. KLASYFIKACJA NA PODSTAWIE ANALIZY SKUTKÓW DZIAŁANIA NA ŚRODOWISKO § 28. 1. Podstawowym celem klasyfikacji substancji i mieszanin niebezpiecznych dla środowiska jest ostrzeżenie ich użytkowników przed zagrożeniami, jakie stwarzają one dla ekosystemów. Przedstawione kryteria odnoszą się do ekosystemów wodnych; przyjmuje się jednak, że niektóre substancje i mieszaniny mogą oddziaływać jednocześnie lub alternatywnie na inne ekosystemy, złożone z rozmaitych organizmów, od mikroflory i mikrofauny gleby do naczelnych. 2. Kryteria podane w niniejszej części są oparte na metodach badań właściwości. Badania wymagane dla uzyskania informacji określonych w załącznikach VII i VIII do rozporządzenia (WE) nr 1907/2006 są ograniczone i informacje otrzymane na podstawie tych badań mogą być niewystarczające dla przeprowadzenia właściwej klasyfikacji. Dla celów klasyfikacji mogą być potrzebne dodatkowe dane uzyskane zgodnie z załącznikiem IX lub X do rozporządzenia (WE) nr 1907/2006 lub zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie innych równoważnych badań. Ponadto klasyfikację substancji należy zweryfikować po otrzymaniu nowych danych. 3. Klasyfikację substancji i mieszanin przeprowadza się na podstawie ich działania ostrego lub przewlekłego w ekosystemie wodnym lub ich działania ostrego lub przewlekłego w innych ekosystemach. Substancje klasyfikuje się zwykle na podstawie danych doświadczalnych dotyczących toksyczności ostrej substancji dla organizmów wodnych, rozkładu substancji oraz wartości log Pow lub wartości BCF - jeżeli jest dostępna. 4. Kryteria klasyfikacji substancji określone w § 29 i 30 można stosować w odniesieniu do mieszanin jedynie wówczas, gdy były one zbadane zgodnie z wymaganiami dotyczącymi metod badań stosowanych do oceny zagrożeń dla środowiska wodnego określonymi w § 54 ust. 4. § 29. Substancje i mieszaniny klasyfikuje się jako niebezpieczne dla środowiska i przypisuje się im symbol „N” oraz zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia, zgodnie z następującymi kryteriami: R50 Działa bardzo toksycznie na organizmy wodne i R53 Może powodować długo utrzymujące się niekorzystne zmiany w środowisku wodnym. Zwroty przypisuje się, gdy toksyczność ostra wynosi: 96 godzin LC50 (dla ryb): ≤ 1 mg/dm3 lub 48 godzin EC50 (dla rozwielitek): ≤ 1 mg/dm3 lub 72 godziny IC50 (dla glonów): ≤ 1 mg/dm3 i substancje lub mieszaniny nie ulegają łatwo rozkładowi lub log Pow ≥ 3,0 (chyba że oznaczony doświadczalnie BCF ≤ 100). R50 Działa bardzo toksycznie na organizmy wodne. Zwrot przypisuje się, gdy toksyczność ostra wynosi: 96 godzin LC50 (dla ryb): ≤ 1 mg/dm3 lub 48 godzin EC50 (dla rozwielitek): ≤ 1 mg/dm3 lub 72 godziny IC50 (dla glonów): ≤ 1 mg/dm3. R51 Działa toksycznie na organizmy wodne i R53 Może powodować długo utrzymujące się niekorzystne zmiany w środowisku wodnym. Zwroty przypisuje się, gdy toksyczność ostra wynosi: 96 godzin LC50 (dla ryb): 1 mg/dm3 < LC50 ≤ 10 mg/dm3 lub 48 godzin EC50 (dla rozwielitek): 1 mg/dm3 < EC50 ≤ 10 mg/dm3 lub 72 godziny IC50 (dla glonów): 1 mg/dm3 < IC50 ≤ 10 mg/dm3 i substancje lub mieszaniny nie ulegają łatwo rozkładowi lub log Pow ≥ 3,0 (chyba że oznaczony doświadczalnie BCF ≤ 100). § 30. 1. Substancje i mieszaniny klasyfikuje się jako niebezpieczne dla środowiska i przypisuje się im zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia zgodnie z następującymi kryteriami: R52 Działa szkodliwie na organizmy wodne i R53 Może powodować długo utrzymujące się niekorzystne zmiany w środowisku wodnym. Zwroty przypisuje się, gdy toksyczność ostra wynosi: 96 godzin LC50 (dla ryb): 10 mg/dm3 < LC50 ≤ 100 mg/dm3 lub 48 godzin EC50 (dla rozwielitek): 10 mg/dm3 < EC50 ≤ 100 mg/dm3 lub 72 godziny IC50 (dla glonów): 10 mg/dm3 < IC50 ≤ 100 mg/dm3 i substancje lub mieszaniny nie ulegają łatwo rozkładowi. Kryterium powyższego nie stosuje się do przypadków, dla których istnieją dodatkowe naukowe dowody dotyczące rozkładu substancji lub mieszaniny lub ich toksyczności, gwarantujące, że dana substancja lub mieszanina lub produkty ich rozkładu nie będą stwarzały przewlekłego lub opóźnionego potencjalnego niebezpieczeństwa dla środowiska wodnego. Dodatkowe dane powinny zwykle wynikać z badań wymaganych na podstawie przepisów załącznika IX do rozporządzenia (WE) 1907/2006 albo równoważnych badań i mogą zawierać: 1) dowód podatności do szybkiej degradacji w środowisku wodnym; 2) informację o braku skutków toksycznych w działaniu przewlekłym w stężeniu 1 mg/dm3, np. gdy stężenie bez obserwowanego działania oznaczone w badaniach toksyczności w narażeniu przedłużonym dla ryb lub rozwielitek jest wyższe od 1 mg/dm3. R52 Działa szkodliwie na organizmy wodne. Zwrot przypisuje się substancjom i mieszaninom, które nie spełniają kryteriów uzasadniających przypisanie zwrotów R52 i R53, jednak na podstawie dostępnych danych na temat ich toksyczności mogą stwarzać zagrożenia dla struktur lub funkcjonowania ekosystemów wodnych. R53 Może powodować długo utrzymujące się niekorzystne zmiany w środowisku wodnym. Zwrot przypisuje się substancjom i mieszaninom niespełniającym kryteriów uzasadniających przypisanie zwrotów R52 i R53 lub R52, jednak na podstawie dostępnych danych na temat ich trwałości, możliwości kumulowania się oraz prognozowanych lub obserwowanych szlaków i przemian w środowisku mogą stwarzać zagrożenie przewlekłe lub opóźnione dla struktury lub funkcjonowania ekosystemów wodnych. Na przykład substancje i mieszaniny trudno rozpuszczalne w wodzie, przez które rozumie się substancje o rozpuszczalności w wodzie mniejszej niż 1 mg/dm3, obejmuje się tym kryterium, jeżeli: 1) nie ulegają łatwo rozkładowi; 2) log Pow ≥ 3,0 (chyba że wyznaczony doświadczalnie BCF ≤ 100). Powyższego kryterium nie stosuje się do przypadków, gdy istnieją dodatkowe dane dotyczące rozkładu substancji lub mieszaniny lub ich toksyczności, gwarantujące, że dana substancja lub mieszanina oraz produkty ich rozkładu nie będą stwarzały potencjalnego przewlekłego lub opóźnionego zagrożenia dla środowiska wodnego. Takie dodatkowe dane zwykle obejmują: 1) dowód podatności do szybkiej degradacji w środowisku wodnym; 2) informację o braku skutków toksycznych w działaniu przewlekłym w zakresie wartości granicznej rozpuszczalności substancji, np. gdy stężenie bez obserwowanego działania, oznaczone w badaniach toksyczności, w narażeniu przedłużonym dla ryb lub rozwielitek, jest wyższe od rozpuszczalności. 2. W przypadku barwnych substancji i mieszanin, gdy można wykazać, że wzrost glonów jest hamowany wyłącznie w wyniku zmniejszenia dostępności światła, wskaźnika IC50 dla 72 godzin dla glonów nie stosuje się jako podstawy dla klasyfikacji. 3. Substancje i mieszaniny uważa się za ulegające łatwo rozkładowi, jeżeli spełniają następujące kryteria: 1) w 28-dniowych badaniach biodegradacji zostały osiągnięte następujące poziomy degradacji:
53. a)w badaniach opartych na oznaczeniach rozpuszczalnego węgla organicznego - 70%,
54. b)w badaniach opartych na ubytku tlenu lub generacji dwutlenku węgla - 60% maksimum teoretycznego - przy czym poziomy biodegradacji muszą być osiągnięte w okresie 10 dni od momentu rozpoczęcia rozkładu, przez który rozumie się dzień, w którym 10% substancji ulega degradacji; 2) jeżeli dostępne są tylko dane o wielkości ChZT i BZT5, gdy stosunek BZT5/ChZT jest większy lub równy 0,5; 3) dostępne są inne przekonujące dowody naukowe, wykazujące, że substancje lub mieszaniny mogą ulec rozkładowi (biotycznemu lub abiotycznemu) w środowisku wodnym do poziomu > 70% w okresie 28 dni. § 31. 1. Substancje i mieszaniny klasyfikuje się jako niebezpieczne dla środowiska i przypisuje się im symbol „N” oraz zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia, zgodnie z następującymi kryteriami: R54 Działa toksycznie na rośliny. R55 Działa toksycznie na zwierzęta. R56 Działa toksycznie na organizmy glebowe. R57 Działa toksycznie na pszczoły. R58 Może powodować długo utrzymujące się niekorzystne zmiany w środowisku. 2. Substancje i mieszaniny, które na podstawie dostępnych danych na temat ich działania toksycznego, trwałości, możliwości kumulowania się oraz prognozowanych lub obserwowanych szlaków i przemian w środowisku mogą stwarzać zagrożenie bezpośrednie, przewlekłe lub opóźnione dla struktur lub funkcjonowania ekosystemów naturalnych innych niż opisane w § 29 i 30. § 32. Substancje i mieszany klasyfikuje się jako niebezpieczne dla środowiska i przypisuje się im symbol „N” oraz zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia, zgodnie z następującymi kryteriami: R59 Stwarza zagrożenie dla warstwy ozonowej. Substancje i mieszaniny, które na podstawie dostępnych dowodów określających ich właściwości oraz prognozowane lub znane szlaki i zachowanie w środowisku mogą stwarzać zagrożenie dla struktury lub funkcji stratosferycznej warstwy ozonu. Obejmuje to substancje wymienione w załączniku I do rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1005/2009 z dnia 16 września 2009 r. w sprawie substancji zubożających warstwę ozonową (Dz. Urz. UE L 286 z 31.10.2009, str. 1, z późn. zm.). Część 6. PRZYPADKI SPECJALNE: MIESZANINY § 33. W przypadku mieszanin gazowych bierze się pod uwagę: 1) ocenę właściwości fizykochemicznych; 2) oszacowanie zagrożenia dla zdrowia człowieka; 3) oszacowanie zagrożenia dla środowiska. § 34. Ocena właściwości fizykochemicznych - palność Właściwości palne mieszanin gazowych oznacza się metodami badań właściwości. Mieszaniny te klasyfikuje się zgodnie z wynikami przeprowadzonych badań oraz z uwzględnieniem kryteriów podanych w metodach badań właściwości oraz zgodnie z przepisami dotyczącymi oznakowania opakowań substancji niebezpiecznych i mieszanin niebezpiecznych oraz niektórych mieszanin. Wyjątkowo, jeżeli mieszaniny gazowe są wytwarzane w małych ilościach, palność mieszanin gazowych może być oszacowana za pomocą następującej metody kalkulacyjnej: Mieszaninę gazów zapisuje się w postaci następującego wzoru: \( A_1 F_1 + A_i F_i + A_n F_n + B_1 I_1 + B_i I_i + B_p I_p , \) gdzie: Ai i Bi są ułamkami molowymi, Fi - gaz palny, Ii - gaz obojętny, n - liczba gazów palnych, p - liczba gazów obojętnych. Wzór można przekształcić do takiej postaci, gdzie wszystkie Ii (gazy obojętne) są wyrażone jako równoważnik azotu za pomocą współczynnika Ki i gdzie równoważna zawartość gazu palnego A'i jest określona następująco: \( A'_i = A_i \cdot [100/\left( {Ai + K_i B_i } \right)] \) Wykorzystując wartość określającą maksymalną zawartość gazu palnego w mieszaninie z azotem, która nie pali się w powietrzu (Tci), otrzymuje się następujące wyrażenie: \( \sum {A'_i } /Tc_i \le 1 \) Mieszanina gazowa jest palna, jeżeli wynik we wzorze jest większy od jedności; w tym przypadku mieszaniny klasyfikuje się jako skrajnie łatwopalne z przypisanym zwrotem R12. Współczynniki równoważności (Ki) Wartości współczynników równoważności Ki dla gazu obojętnego i azotu oraz maksymalną zawartość gazu palnego (Tci) znajduje się w tabelach 1 i 2 normy dotyczącej gazów i mieszanin gazów, wyznaczania odporności na zagrożenie ogniowe i utlenianie podczas wyboru zaworów wylotowych do butli do gazów lub normy dotyczącej butli do gazów - gazów i mieszanin gazów, oznaczania palności i zdolności utleniającej gazów i mieszanin gazów. Maksymalna zawartość gazu palnego (Tci) Wartość maksymalnej zawartości gazu palnego (Tci) znajduje się w tabeli 2 normy dotyczącej gazów i mieszanin gazów, wyznaczania odporności na zagrożenie ogniowe i utlenianie podczas wyboru zaworów wylotowych do butli do gazów lub normy dotyczącej butli do gazów - gazów i mieszanin gazów, oznaczania palności i zdolności utleniającej gazów i mieszanin gazów. Jeżeli wartość Tci dla gazu palnego nie występuje w powyższych normach, stosuje się odpowiadającą jej dolną granicę wybuchowości (DGW). Jeżeli brak wartości DGW, wartość Tci ustala się na poziomie 1% objętości gazu palnego. Wzór powyższy wykorzystuje się do właściwego oznakowania mieszanin gazowych. Wykorzystanie jego do wyznaczenia parametrów bezpieczeństwa technicznego nie jest jednak metodą zastępującą badanie eksperymentalne. Wzór nie podaje informacji, czy mieszanina zawierająca gazy utleniające może być przygotowana w sposób bezpieczny. Ocena łatwopalności w sposób podany w niniejszym paragrafie nie uwzględnia gazów o właściwościach utleniających. Wzór generuje prawdziwe wyniki w przypadku, gdy gazy palne nie wpływają wzajemnie na swoją palność. Uwzględnia się to np. dla chlorowcopochodnych węglowodorów. § 35. Ocena właściwości fizykochemicznych - właściwości utleniające Ze względu na to, że metody badań właściwości nie zawierają metod oznaczania właściwości utleniających mieszanin gazowych, oceny tych właściwości dokonuje się następującymi metodami szacunkowymi. Podstawą tych metod jest porównanie potencjału utleniającego gazów w mieszaninie z potencjałem utleniającym tlenu w powietrzu. Stężenia gazów w mieszaninie są wyrażone jako ułamek objętościowy w procentach. Uważa się, że mieszanina gazowa jest takim samym lub silniejszym utleniaczem niż powietrze, jeżeli spełniony jest następujący warunek: \( \sum {x_i \cdot C_i } \ge 21, \) gdzie: xi - jest stężeniem gazu „i”, wyrażonym jako ułamek objętościowy w procentach, Ci - jest współczynnikiem równoważności tlenu. W tym przypadku mieszanina jest zaklasyfikowana jako utleniająca, z przypisanym zwrotem R8. Współczynniki równoważności dla gazów utleniających i tlenu. Współczynniki użyte w obliczeniach zdolności utleniających pewnych gazów w mieszaninie w stosunku do zdolności utleniającej tlenu w powietrzu, wymienione w normie dotyczącej gazów i mieszanin gazów, wyznaczania odporności na zagrożenie ogniowe i utlenianie podczas wyboru zaworów wylotowych do butli do gazów lub normy dotyczącej butli do gazów - gazów i mieszanin gazów, oznaczania palności i zdolności utleniającej gazów i mieszanin gazów, są następujące: \( O_2 - 1;{\rm \ }N_2 O - 0,6. \) Jeżeli w cytowanych normach nie podano wartości współczynnika Ci dla gazu, jako wartość współczynnika przyjmuje się 40. § 36. W przypadku stopów metali, mieszanin zawierających polimery, mieszanin zawierających elastomery - mieszaniny takie klasyfikuje się na podstawie wyników przeprowadzonych badań albo na podstawie zawartości niebezpiecznych składników. § 37. Nadtlenki organiczne W przypadku właściwości utleniających metody badań właściwości nie mają zastosowania do nadtlenków organicznych. Stosuje się następującą metodę obliczeniową bazującą na obecności aktywnego tlenu: Stężenie wolnego tlenu (%) w mieszaninie jest wyrażone wzorem: \( 16 \cdot \sum {\left( {n_i \cdot c_i /m_i } \right)} , \) gdzie: ni - liczba grup nadtlenkowych w cząsteczce nadtlenku organicznego, Ci - stężenie (ułamek masowy wyrażony w procentach) nadtlenku organicznego, mi - masa cząsteczkowa nadtlenku organicznego. Część 7. KLASYFIKACJA MIESZANIN NA PODSTAWIE ZAWARTOŚCI NIEBEZPIECZNYCH SKŁADNIKÓW § 38. W przypadku zagrożeń dla zdrowia człowieka oraz zagrożeń dla środowiska mieszaniny klasyfikuje się na podstawie zawartości niebezpiecznych składników. Natomiast klasyfikację mieszanin ze względu na zagrożenia wynikające z ich właściwości fizykochemicznych przeprowadza się zgodnie z przepisami § 8-14. § 39. Mieszaninę ocenia się pod względem wszystkich zagrożeń dla zdrowia człowieka stwarzanych przez zawarte w niej substancje. Metoda oceny na podstawie zawartości niebezpiecznych składników ma zastosowanie d