REGLEMENTĂRI din 2 februarie 2004 privind procedura de evaluare a variatiilor la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru medicamentele de uz uman Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 122 din 11 f

ebruarie 2004 Anexa I REGLEMENTĂRI privind procedura de evaluare a variatiilor la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru medicamentele de uz uman Capitolul I Subiect Prezentele reglementări stabilesc procedura pentru evaluarea notificărilor şi a cererilor pentru variatii la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru medicamentele de uz uman, autorizate prin procedura naţionala şi prin procedurile simplificate ale Acordului de colaborare al autorităţilor competente în domeniul medicamentului din ţările asociate la Uniunea Europeană [Collaboration Agreement of Drug Regulatory Authorities în European Union Associated Countries (CADREAC)]. Capitolul II Domeniu de aplicare Prezentele reglementări nu se aplică în următoarele cazuri:

1. a)extensiile de linie la autorizaţiile de punere pe piaţa care îndeplinesc condiţiile stabilite în anexa nr. III; ...
2. b)transferurile autorizaţiilor de punere pe piaţa către un nou deţinător. ... Capitolul III Definiţii Pentru scopul prezentelor reglementări sunt valide următoarele definiţii: 1. variatie la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa reprezintă un amendament la conţinutul documentelor de autorizare, asa cum sunt ele prezentate în Hotărârea Consiliului Ştiinţific (HCS) nr. 1 din 17 ianuarie 2003, aprobată prin Ordinul ministrului sănătăţii şi familiei nr. 263/2003 pentru aprobarea Reglementărilor privind autorizarea de punere pe piaţa, supravegherea, publicitatea, etichetarea şi prospectul produselor medicamentoase de uz uman; 2. o variatie minora de tip IA sau de tip IB reprezintă una dintre variatiile enumerate în anexa nr. II, care îndeplineşte condiţiile stipulate în anexa; 3. o variatie majoră de tip II reprezintă o variatie care nu poate fi considerată variatie minora sau extensie de linie a autorizaţiei de punere pe piaţa; 4. restrictie urgenta de siguranţă reprezintă o modificare interimara generata de informaţii noi legate de siguranţă utilizării medicamentului, care se aplică informatiei despre medicament, referitoare în mod particular la una sau mai multe dintre următoarele secţiuni din rezumatul caracteristicilor produsului: indicaţii, doze, contraindicatii, atenţionari, specii-ţinta şi perioade de retragere datorită noilor informaţii privind siguranţa utilizării medicamentului; 5. un medicament biologic este un produs a cărui substanţa activa este o substanţa biologica. O substanţa biologica este o substanţa produsă sau extrasa dintr-o sursa biologica şi care necesita o combinaţie de teste fizico-chimico-biologice, descrierea procesului de fabricaţie şi controlul acestuia, în vederea caracterizarii şi determinării calităţii. Capitolul IV Procedura de notificare pentru variatii minore de tip IA 1. Referitor la variatiile minore de tip IA, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa, denumit în continuare deţinător, trebuie să depună la Agenţia Naţionala a Medicamentului o notificare însoţită de:
3. a)toate documentele necesare, inclusiv cele amendate/modificate ca urmare a variaţiei; ...
4. b)formularul de tarifare, întocmit în conformitate cu reglementările în vigoare ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului privind primirea cererilor pentru modificări la autorizaţia de punere pe piaţa şi încasarea tarifelor aferente. ... 2. O notificare trebuie să facă referire doar la o singura variatie de tip IA. În cazul în care se fac mai multe variatii de tip IA la termenii aceleiaşi autorizaţii de punere pe piaţa, pentru fiecare variatie de tip IA trebuie depusa câte o notificare separată şi fiecare dintre aceste notificări trebuie să conţină o referire la celelalte notificări. 3. Se face derogare de la paragraful 2, în situaţia în care o variatie de tip IA la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa generează variatii consecutive de tip IA; în acest caz este permis să se depună o singura notificare acoperitoare pentru toate aceste variatii consecutive. Aceasta notificare unica trebuie să conţină o descriere a relatiei dintre aceste variatii de tip IA consecutive. 4. În situaţia în care o variatie necesita revizuirea rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei şi a prospectului, aceasta revizuire este considerată ca făcând parte din variatie. 5. În cazul în care notificarea îndeplineşte cerinţele stipulate în paragrafele 1-4, Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie ca în termen de 30 de zile de la confirmarea plăţii sa comunice în scris validitatea notificării. Deţinătorul va fi informat, în termen de 60 de zile, prin adresa oficială, cu privire la notificarea depusa, urmând ca în acelaşi interval de timp să fie emise, dacă este necesar, documentele rectificative (modificare la autorizaţia de punere pe piaţa, părţile modificate din anexele nr. 1, 2 şi 3 la autorizaţia de punere pe piaţa). Dacă este cazul, Agenţia Naţionala a Medicamentului procedează la regularizarea tarifului pentru variatii la autorizaţia de punere pe piaţa. Observatie Pentru medicamentele autorizate prin procedurile simplificate CADREAC timpul de rezolvare a notificărilor este de 30 de zile de la confirmarea plăţii. Capitolul V Procedura de notificare pentru variatii minore de tip IB 1. Referitor la variatiile minore de tip IB, deţinătorul trebuie să depună la Agenţia Naţionala a Medicamentului notificare însoţită de:
5. a)toate documentele necesare, inclusiv toate documentele amendate/modificate ca urmare a variaţiei; ...
6. b)formularul de tarifare, întocmit în conformitate cu reglementările în vigoare ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului privind primirea cererilor pentru modificări la autorizaţia de punere pe piaţa şi încasarea tarifelor aferente. ... 2. O notificare trebuie să facă referire doar la o singura variatie de tip IB. În cazul în care se fac mai multe variatii de tip IB la termenii aceleiaşi autorizaţii de punere pe piaţa, pentru fiecare variatie de tip IB trebuie depusa câte o notificare separată şi fiecare dintre aceste notificări trebuie să conţină o referire la celelalte notificări. 3. Se face derogare de la paragraful 2, în situaţia în care o variatie de tip IB la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa generează variatii consecutive de tip IA sau de tip IB; în acest caz este permis să se depună o singura notificare de tip IB acoperitoare pentru toate aceste variatii consecutive. Aceasta notificare unica trebuie să conţină o descriere a relatiei dintre aceste variatii de tip I consecutive. 4. În situaţia în care o variatie necesita revizuirea rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei şi a prospectului, aceasta revizuire este considerată ca făcând parte din variatie. 5. În cazul în care notificarea îndeplineşte cerinţele stipulate în paragrafele 1-4 şi a fost confirmată plata tarifului, Agenţia Naţionala a Medicamentului va începe procedura de evaluare, astfel cum este prevăzut în paragrafele 6-10. 6. Dacă în termen de 90 de zile de la data confirmării plăţii Agenţia Naţionala a Medicamentului nu a transmis deţinătorului opinia sa, astfel cum este stipulat în paragraful 8, variatia notificată poate fi considerată aprobată. 7. Deţinătorul va fi informat, în termen de 120 de zile, prin adresa oficială, cu privire la aprobarea variaţiei de tip IB, urmând ca în acelaşi interval de timp să fie emise, dacă este necesar, documentele rectificative (modificare la autorizaţia de punere pe piaţa, părţile modificate din anexele nr. 1, 2 şi 3 la autorizaţia de punere pe piaţa). Dacă este cazul, Agenţia Naţionala a Medicamentului procedează la regularizarea tarifului pentru variatii la autorizaţia de punere pe piaţa. 8. În cazurile în care Agenţia Naţionala a Medicamentului considera ca notificarea nu poate fi acceptată, trebuie ca în intervalul la care se face referire în paragraful 6 sa anunţe deţinătorul care a depus notificarea, menţionând motivele care stau la baza acestei opinii. Derularea procedurii este oprită până la depunerea informaţiilor suplimentare, pentru o perioadă egala cu cea necesară depunerii informaţiilor suplimentare. 9. În termen de 60 de zile de la primirea opiniei la care se face referire în paragraful 8, deţinătorul poate amenda notificarea cu scopul de a răspunde la motivele prezentate în opinia primită. În acest caz prevederile paragrafelor 6 şi 7 se aplică notificării amendate. 10. În cazul în care deţinătorul nu amendeaza/modifica notificarea, aceasta va fi considerată respinsă. Agenţia Naţionala a Medicamentului va informa deţinătorul despre respingerea notificării. Observatie Pentru medicamentele autorizate prin procedurile simplificate CADREAC timpul de rezolvare a notificărilor este de 60 de zile de la confirmarea plăţii. Capitolul VI Procedura de aprobare pentru variatii majore de tip II 1. Referitor la variatiile majore de tip II, deţinătorul trebuie să depună la Agenţia Naţionala a Medicamentului o cerere însoţită de:
7. a)particularităţile relevante şi documentele de sustinere la care se face referire în HCS nr. 1 din 17 ianuarie 2003, aprobată prin Ordinul ministrului sănătăţii şi familiei nr. 263/2003; ...
8. b)date sustinatoare referitoare la variatia propusă; ...
9. c)toate documentele amendate în urma solicitării; ...
10. d)o completare la sau o revizuire a rapoartelor de experţi existente/a analizelor/a rezumatelor pentru a lua în considerare variatia propusă; ...
11. e)formularul de tarifare, întocmit în conformitate cu reglementările în vigoare ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului privind primirea cererilor pentru modificări la autorizaţia de punere pe piaţa şi încasarea tarifelor aferente. ... 2. O cerere trebuie să facă referire doar la o singura variatie de tip II. În cazul în care sunt mai multe variatii de tip II la termenii aceleiaşi autorizaţii de punere pe piaţa, pentru fiecare variatie de tip II trebuie depusa câte o cerere separată şi fiecare dintre aceste cereri trebuie să conţină o referire la celelalte cereri. 3. Se face derogare de la paragraful 2, în situaţia în care o variatie de tip II generează variatii consecutive; în acest caz este permis să se depună o singura cerere acoperitoare pentru toate aceste variatii consecutive. Aceasta cerere unica trebuie să conţină o descriere a relatiei dintre aceste variatii consecutive. 4. În situaţia în care o variatie necesita revizuirea rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei şi a prospectului, aceasta revizuire este considerată ca făcând parte din variatie. 5. În cazul în care cererea îndeplineşte cerinţele stipulate în paragrafele 1-4 şi a fost confirmată plata tarifului, Agenţia Naţionala a Medicamentului va începe procedura de evaluare, astfel cum este prevăzut în paragraful 6. 6. În termen de 180 de zile de la confirmarea plăţii Agenţia Naţionala a Medicamentului va elabora decizia ca urmare a evaluării documentaţiei-suport. Aceasta perioada poate fi redusă în conformitate cu urgenta problemei, în mod special în cazul siguranţei. 7. În perioada stipulată în paragraful 6 Agenţia Naţionala a Medicamentului poate solicita deţinătorului informaţii suplimentare. Derularea procedurii este oprită până la depunerea informaţiilor suplimentare. În acest caz perioada stipulată în paragraful 6 poate fi extinsă pentru o perioadă egala cu cea necesară depunerii informaţiilor suplimentare. Deţinătorul trebuie să răspundă în maximum 60 de zile. 8. Deţinătorul va fi informat, în termen de 180 de zile sau într-o perioadă de timp modificată, în cazul depunerii de informaţii suplimentare, prin adresa oficială, cu privire la aprobarea variaţiei de tip II, cu emiterea, dacă este necesar, a documentelor rectificative (modificare la autorizaţia de punere pe piaţa, părţile modificate din anexele nr. 1, 2 şi 3 la autorizaţia de punere pe piaţa). Dacă este cazul, Agenţia Naţionala a Medicamentului procedează la regularizarea tarifului pentru variatii la autorizaţia de punere pe piaţa. Observatie Pentru medicamentele autorizate prin procedurile simplificate CADREAC timpul de rezolvare a cererilor de variatie este de 60 de zile de la confirmarea plăţii. Capitolul VII Vaccinuri gripale umane 1. În ceea ce priveşte variatiile la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru vaccinuri gripale umane, se aplică procedura stipulată în paragrafele 2-4. 2. În termen de 60 de zile de la confirmarea plăţii Agenţia Naţionala a Medicamentului va elabora decizia ca urmare a evaluării documentaţiei-suport. 3. În perioada stipulată în paragraful 2 Agenţia Naţionala a Medicamentului poate solicita deţinătorului prezentarea de informaţii suplimentare. În acest caz perioada stipulată la paragraful 2 poate fi extinsă pentru o perioadă egala cu cea necesară pentru depunerea informaţiilor suplimentare. Deţinătorul trebuie să răspundă în maximum 60 de zile. 4. Datele clinice şi, atunci când este cazul, datele referitoare la stabilitatea medicamentului trebuie prezentate de către deţinător Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Capitolul VIII Situaţii de pandemie cu referire la boli umane 1. În cazul unei pandemii cu virus gripal uman, recunoscută ca atare de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii sau Uniunea Europeană, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate, în mod excepţional şi temporar, sa ia în considerare acceptarea unei variatii la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru vaccinuri gripale umane după ce a fost depusa cererea şi înainte de finalizarea procedurii, astfel cum este stipulat în cap. VII "Vaccinuri gripale umane". Totuşi, date complete clinice de siguranţă şi eficacitate pot fi depuse în timpul derulării procedurii. 2. În cazul situaţiilor de pandemie cu referire la boli umane, altele decât cele date de virusul gripal uman, primul paragraf şi prevederile cap. VII "Vaccinuri gripale umane" pot fi aplicate mutatis mutandis (pot fi aplicate întocmai). Capitolul IX Restrictii urgente pentru siguranţa 1. Dacă deţinătorul, în cazul unui eveniment cu risc pentru sănătatea publică, ia măsuri urgente de restrictie pentru siguranţa, acesta trebuie să informeze imediat Agenţia Naţionala a Medicamentului despre aceste măsuri. Dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului nu comunică nici o obiectie în termen de 24 de ore de la primirea informatiei, restricţiile urgente pentru siguranţa vor fi considerate aprobate. Restricţiile urgente pentru siguranţa trebuie implementate în intervalul de timp agreat împreună cu autoritatea competentă. Cererea corespunzătoare variaţiei care reflecta restricţiile urgente pentru siguranţa trebuie depusa la autoritatea competentă imediat şi în nici un caz mai târziu de 15 zile de la iniţierea restrictiilor urgente pentru siguranţa, în vederea aplicării procedurilor stabilite prin prevederile cap. VI "Procedura de aprobare pentru variatii majore de tip II". 2. În cazul în care Agenţia Naţionala a Medicamentului impune deţinătorului restrictii urgente pentru siguranţa, acesta este obligat să depună o cerere pentru variatie, în conformitate cu restricţiile pentru siguranţa impuse de autoritatea competentă. Restricţiile urgente pentru siguranţa trebuie implementate în intervalul de timp agreat împreună cu autoritatea competentă. Cererea corespunzătoare variaţiei care reflecta restricţiile urgente pentru siguranţa, împreună cu documentaţia corespunzătoare pentru susţinerea schimbării trebuie depuse imediat şi în nici un caz mai târziu de 15 zile de la iniţierea restrictiei urgente pentru siguranţa la autoritatea competentă, în vederea aplicării procedurii de evaluare pentru variatii majore de tip II. Anexa II LISTA ŞI CONDIŢIILE pentru variatiile simple (tip IA şi tip IB) la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa Precizări introductive Titlurile variatiilor sunt numerotate şi subcategoriile sunt diferenţiate prin litere şi numere scrise cu caractere mai mici. Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească o variatie pentru a urma procedura de tip IA sau pe cea de tip IB sunt menţionate pentru fiecare subcategorie şi sunt listate sub fiecare variatie. Pentru a acoperi orice alte modificări este necesar să se depună cereri pentru orice variatie consecutiva sau paralela, care ar putea fi în legătură cu modificarea pentru care se depune cererea iniţială şi, de asemenea, trebuie descrisă clar relaţia dintre aceste variatii. Nu se considera a fi necesară notificarea autorităţii competente asupra revizuirii unei monografii din Farmacopeea Europeană sau dintr-o farmacopee naţionala, în cazul în care concordanta cu monografia actualizată este implementata în interval de 6 luni de la publicarea acesteia şi se face referire la editia curenta în dosarul unui produs medicamentos autorizat. În lumina acestui document expresia procedura de testare are acelaşi înţeles cu expresia procedura analitica, iar termenul limite are aceeaşi semnificaţie cu expresia criterii de acceptabilitate. Norme detaliate referitoare la documentaţia-suport care trebuie depusa pentru notificările de tip IA şi IB sunt prezentate în HCS nr. 28 din 24 octombrie 2003 privind "Ghidul referitor la conţinutul dosarului pentru notificările de tip IA şi IB". Anexa III MODIFICĂRI la autorizaţia de punere pe piaţa care duc la o extensie de linie Modificările enumerate mai jos sunt considerate extensie de linie. Agenţia Naţionala a Medicamentului va decide o extensie de linie sau o modificare a autorizaţiei de punere pe piaţa existente. Numele medicamentului va fi acelaşi pentru extensia de linie ca şi cel care este menţionat în autorizaţia de punere pe piaţa a medicamentului. Norme detaliate referitoare la documentaţia care trebuie depusa, procedura de evaluare în cazul extensiilor de linie sunt prezentate în HCS nr. 29 din 24 Oct. 2003 referitoare la modul de soluţionare a cererilor privind modificările care reprezintă extensii de linie pentru medicamente autorizate în România prin procedura naţionala după 1 ianuarie 2001. Modificări ce necesita o cerere de extensie 1. Modificări ale substanţei/substanţelor active: (
12. i)înlocuirea substanţei/substanţelor active cu o sare diferita/un complex esteric diferit/un derivat diferit (cu acelaşi timp de injumatatire), fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa; (îi) înlocuirea substanţei active cu un izomer sau un amestec de izomeri diferiţi, înlocuirea unui amestec cu un izomer izolat (de exemplu înlocuirea unui compus racemic printr-un enantiomer unic), fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa; (iii) înlocuirea unei substanţe biologice sau a unui produs obţinut prin biotehnologie cu o alta substanţa biologica ori cu un alt produs obţinut prin biotehnologie, cu o structura moleculara uşor diferita. Modificarea vectorului folosit pentru producerea antigenului/sursei de material, incluzând o noua banca de celule-mama dintr-o sursa diferita, fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa; (
13. iv)utilizarea unui nou ligand sau mecanism de cuplare pentru un medicament radiofarmaceutic; (
14. v)schimbare în ceea ce priveşte solventul de extracţie sau în ceea ce priveşte raportul dintre substanţa medicamentoasa de origine vegetala (produsul vegetal) şi medicamentul fitoterapeutic, fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa. 2. Modificări ale concentratiei, formei farmaceutice şi caii de administrare: (
15. i)modificarea biodisponibilitatii; (îi) modificarea farmacocineticii (de exemplu modificarea vitezei de eliberare); (iii) modificarea sau adăugarea unei noi concentratii; (
16. iv)modificarea sau adăugarea unei noi forme farmaceutice; (
17. v)modificarea sau adăugarea unei noi cai de administrare*1). --------------- *1) În cazul administrării parenterale este necesar să se facă diferenţa între calea de administrare intraarteriala, intravenoasa, intramusculara, subcutanata şi alte cai de administrare. Anexa IV CERERE PENTRU VARIATIE LA AUTORIZAŢIA DE PUNERE PE PIATA ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ │ │ [] PROCEDURA NAŢIONALA │ │ │ │ [] PROCEDURA SIMPLIFICATA CADREAC │ │ │ │ TIPUL PROCEDURII │ │ │ │ [] RECUNOAŞTERE MUTUALA (MRP) Numărul variaţiei MRP*1A: __/__/__/ │ │ [] CENTRALIZATA (EMEA) Numărul variaţiei EMEA*1B: EMEA /__/C/__/ │ │ │ │ │ │ STATUL MEMBRU DE REFERINŢA │ │ ┌────────────────┐ │ │ │ │ │ │ └────────────────┘ │ │ │ │ TIPUL MODIFICĂRII │ │ [] TIP IA │ │ [] TIP IB │ │ [] TIP II [] SIGURANTA │ │ [] INDICAŢIE │ │ Indicaţie listata în "Registrul produselor │ │ medicamentoase orfane"?*2 [] Da []Nu │ │ [] RESTRICTIE URGENTA DE SIGURANTA │ │ [] CALITATE │ │ [] ALTE MODIFICĂRI │ │ [] VARIATIE ANUALĂ PENTRU VACCINUL UMAN AL GRIPEI │ └──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ -------------- *1A Numărul se completează de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa *1B Numărul se completează de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa *2 După cum este publicat de către Comisia Europeană (http://pharmacos.eudra.org/F