GHID din 30 septembrie 2004

(1)Scopul prezentului ghid este de a recomanda standarde internaţionale pentru studiile de siguranţă nonclinică şi de a promova armonizarea studiilor de siguranţă nonclinică necesare pentru susţinerea studiilor clinice cu scop şi durată determinate. ...

(2)Armonizarea modului în care se efectuează studiile de siguranţă nonclinică contribuie la reducerea probabilităţii apariţiei unor diferenţe importante între diferitele părţi ale lumii. ...

(3)Prezentul ghid facilitează efectuarea în timp optim a studiilor clinice şi reduce utilizarea inutilă a animalelor de experienţă şi a altor resurse; prin aceasta se promovează dezvoltarea sigură şi etică a medicamentelor noi, precum şi disponibilitatea acestora pe piaţa farmaceutică. ... I.

1. Generalităţi Articolul 3 Prezentul ghid este un document agreat internaţional, referitor la domeniul de aplicare şi durata studiilor de siguranţă nonclinică necesare în vederea efectuării studiilor clinice pentru medicamente. I.
2. Domeniu de aplicare Articolul 4

(1)Recomandările pentru studiile de siguranţă nonclinică necesare în vederea autorizării de punere pe piaţă a unui medicament includ, în mod uzual, studii de toxicitate după doză unică şi după doze repetate, studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, studii de genotoxicitate, studii de toleranţă locală şi, pentru produsele care prezintă risc sau sunt propuse pentru utilizare de lungă durată, evaluarea potenţialului carcinogen. ...

(2)Alte studii nonclinice includ studii farmacologice pentru evaluarea siguranţei şi studii farmacocinetice (care se referă la absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia medicamentului); aceste tipuri de studii şi relaţia lor cu efectuarea studiilor clinice sunt prezentate în prezentul ghid. ...

(3)Prezentul ghid se aplică în situaţii întâlnite în mod obişnuit în cursul dezvoltării convenţionale a medicamentelor şi trebuie privit ca un ghid general pentru dezvoltarea medicamentului; studiile de siguranţă la animalele de experienţă şi studiile clinice la om trebuie planificate şi proiectate pentru a reprezenta o abordare ştiinţifică şi etică adecvată pentru medicamentul în dezvoltare. ...

(4)Deoarece au avut loc modificări importante în ceea ce priveşte tipurile de agenţi terapeutici fabricaţi (de exemplu, medicamentele obţinute prin biotehnologie), paradigmele existente pentru evaluarea siguranţei pot fi uneori inadecvate sau nerelevante; evaluarea siguranţei în astfel de situaţii se face de la caz la caz. ...

(5)În mod similar, medicamentele în dezvoltare indicate în boli care pun în pericol viaţa sau în boli grave pentru care nu există în mod curent mijloace terapeutice eficiente pot fi abordate de la caz la caz, atât în ceea ce priveşte evaluarea toxicologică, cât şi dezvoltarea clinică, pentru a optimiza şi a grăbi dezvoltarea medicamentului; în aceste cazuri, anumite studii pot fi reduse, amânate sau omise. ... I.4. Principii generale Articolul 5

(1)Dezvoltarea unui medicament este un proces în etape care implică evaluarea datelor de siguranţă atât la animale de experienţă, cât şi la om; obiectivele evaluării siguranţei nonclinice includ caracterizarea efectelor toxice la nivelul organelor-ţintă, dependenţa de doză, relaţia cu expunerea şi reversibilitatea potenţială. ...

(2)Aceste date sunt importante pentru estimarea unei doze iniţiale sigure pentru studiile clinice şi pentru identificarea parametrilor de monitorizare clinică a posibilelor efecte adverse; studiile de siguranţă nonclinică, deşi limitate la începutul testării clinice, trebuie să caracterizeze adecvat efectele toxice care pot apărea în condiţiile studiilor clinice susţinute. ...

(3)Studiile clinice se efectuează pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa unui medicament, începând cu o expunere relativ mică, la un număr mic de subiecţi; acestea sunt urmate de studii clinice în care expunerea creşte, în mod uzual, o dată cu doza, durata şi/sau mărimea populaţiei de pacienţi expuşi. ...

(4)Studiile clinice se desfăşoară pe baza demonstrării unei siguranţe adecvate în cadrul studiului/studiilor clinic/clinice anterior/anterioare, ca şi a datelor de siguranţă nonclinică suplimentare, disponibile în momentul iniţierii studiilor clinice; efectele adverse serioase, clinice sau nonclinice, pot periclita continuarea studiilor clinice şi/sau pot sugera necesitatea unor studii nonclinice suplimentare şi o reevaluare a evenimentelor adverse din studiile clinice anterioare, pentru rezolvarea problemei. ...

(5)Studiile clinice pot fi grupate în funcţie de scopul şi de obiectivele lor; studiile vizând prima expunere umană sunt, în general, studii după doză unică, urmate de creşterea progresivă a dozelor, şi studii după doze repetate pe termen scurt, pentru a evalua parametrii farmacocinetici şi toleranţa (studii de fază I - studii farmacologice la om); aceste studii sunt de multe ori efectuate pe voluntari sănătoşi, dar pot include, de asemenea, şi pacienţi. ...

(6)Următoarea fază constă în studii exploratorii de eficacitate şi siguranţă la pacienţi (studii de fază II - studii terapeutice exploratorii); acestea sunt urmate de studii clinice de confirmare a eficacităţii şi siguranţei pe populaţii de pacienţi (studii de fază III - studii terapeutice de confirmare). ... Capitolul II Studii farmacologice pentru evaluarea siguranţei Articolul 6

(1)Studiile farmacologice pentru evaluarea siguranţei includ evaluarea efectelor asupra funcţiilor vitale, respectiv la nivelul aparatului cardiovascular, sistemului nervos central, aparatului respirator; aceste efecte trebuie evaluate anterior primei expuneri umane. ...

(2)Studiile pentru evaluarea siguranţei pot fi efectuate suplimentar, în cadrul studiilor de toxicitate sau separat. ... Capitolul III Studii de toxicocinetică şi farmacocinetică Articolul 7

(1)Datele privind expunerea la animale de experienţă trebuie să fie evaluate anterior iniţierii studiilor clinice; datele suplimentare referitoare la absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia la animale trebuie să fie disponibile pentru a se compara căile metabolice la animale şi la om. ...

(2)În mod obişnuit, trebuie să fie disponibile informaţii adecvate în acest sens înainte de încheierea fazei I - studii farmacocinetice la om. ... Capitolul IV Studii de toxicitate după doză unică Articolul 8 Toxicitatea după doză unică (toxicitatea acută) a unui medicament trebuie evaluată la două specii de mamifere înainte de prima expunere umană; un studiu în care dozele cresc progresiv este considerat o variantă acceptabilă a studiului de toxicitate după doză unică. Capitolul V Studii de toxicitate după doze repetate Articolul 9

(1)Durata recomandată pentru studiile de toxicitate după doze repetate este de obicei corelată cu durata, indicaţia terapeutică şi faza studiului clinic propus; în principiu, durata studiilor de toxicitate după doze repetate, efectuate la două specii de mamifere (una nerozătoare), trebuie să fie egală sau să depăşească durata studiului clinic, până la durata maximă recomandată pentru studiile de toxicitate după doze repetate (a se vedea tabelele nr. 1 şi 2). ...

(2)În anumite circumstanţe în care beneficiul terapeutic este semnificativ, studiile clinice pot fi extinse de la caz la caz mai mult decât durata studiilor de toxicitate după doze repetate care le susţin. ... V.1. Studii clinice de fază I şi de fază II Articolul 10

(1)Pentru susţinerea studiilor clinice de fază I (studii farmacologice la om) şi de fază II (studii terapeutice exploratorii) cu o durată de până la două săptămâni sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate, efectuate la două specii de mamifere (una nerozătoare), cu o durată minimă de două săptămâni (a se vedea tabelul nr. 1). ...

(2)Pentru susţinerea acestor tipuri de studii clinice cu o durată de până la 1, 3 sau 6 luni sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate cu durata de, respectiv, 1, 3 sau 6 luni. ...

(3)Pentru susţinerea studiilor clinice de fază I şi de fază II cu o durată care depăşeşte 6 luni sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la rozătoare, şi studii de toxicitate cronică efectuate la nerozătoare. ... Tabelul nr. 1 - Durata studiilor de toxicitate după doze repetate, necesare în vederea susţinerii studiilor clinice de fază I şi de fază II ------------ Notă ... *) Rezultatele studiilor de toxicitate după doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la nerozătoare, trebuie să fie disponibile anterior iniţierii studiilor clinice cu durata mai mare de 3 luni; alternativ, dacă este cazul, se recomandă ca rezultatele studiilor de toxicitate după doze repetate cu durata de 9 luni să fie disponibile înainte de iniţierea unui studiu clinic cu durata mai lungă decât cea susţinută de studiile de toxicitate după doze repetate disponibile. V.2. Studii clinice de fază III Articolul 11

(1)Pentru susţinerea studiilor clinice de fază III cu o durată de până la două săptămâni sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate, efectuate la două specii de mamifere (una nerozătoare), cu durata de o lună. ...

(2)Pentru susţinerea studiilor clinice de fază III cu o durată de până la o lună sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate cu durata de 3 luni. ...

(3)Pentru susţinerea studiilor clinice de fază III cu durata de până la 3 luni sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la rozătoare, şi studii cu durata de 3 luni, efectuate la nerozătoare. ...

(4)Pentru susţinerea studiilor clinice de fază III cu durata mai mare sunt necesare studii de toxicitate după doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la rozătoare, şi studii de toxicitate cronică efectuate la nerozătoare. ... Tabelul nr. 2 - Durata studiilor de toxicitate după doze repetate, necesare în vederea susţinerii studiilor clinice de fază III şi a emiterii autorizaţiei de punere pe piaţă Capitolul VI Studii privind toleranţa locală Articolul 12

(1)Toleranţa locală se studiază la animale de experienţă, utilizându-se căile de administrare relevante pentru administrarea clinică propusă. ...

(2)Evaluarea toleranţei locale trebuie efectuată anterior expunerii umane; studiile de toleranţă locală pot fi efectuate în cadrul altor studii toxicologice nonclinice. ... Capitolul VII Studii de genotoxicitate Articolul 13

(1)Testele în vitro pentru evaluarea mutaţiilor şi aberaţiilor cromozomiale sunt necesare, în general, înainte de prima expunere umană; dacă apar rezultate echivoce sau pozitive, trebuie efectuate studii suplimentare. ...

(2)Bateria standard de teste pentru genotoxicitate trebuie efectuată anterior iniţierii studiilor clinice de fază II. ... Capitolul VIII Studii de carcinogenitate Articolul 14

(1)În mod obişnuit nu sunt necesare studii complete de carcinogenitate anterior începerii studiilor clinice, cu excepţia unor situaţii de risc. ...

(2)Pentru medicamentele indicate în anumite boli severe, testarea carcinogenităţii, dacă este necesară, poate fi încheiată după autorizarea medicamentului. ... Capitolul IX Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere Articolul 15 Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere trebuie efectuate ţinându-se seama de populaţia expusă în studiile clinice. IX.1. Bărbaţi Articolul 16

(1)Bărbaţii pot fi incluşi în studiile de fază I şi de fază II anterior efectuării studiilor nonclinice de fertilitate la masculi, deoarece în cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate se efectuează şi evaluarea organelor de reproducere. ...

(2)Studiile privind fertilitatea la masculi trebuie încheiate înainte de iniţierea studiilor clinice de fază III. ... IX.

1. Femei care nu mai sunt în perioada fertilă Articolul 17 Femeile care nu mai sunt în perioada fertilă (de exemplu, sterilitate definitivă, postmenopauză) pot fi incluse în studii clinice anterior efectuării studiilor nonclinice de toxicitate asupra procesului de reproducere, cu condiţia ca studiile de toxicitate după doze repetate relevante (incluzând evaluarea organelor de reproducere la femele) să fi fost efectuate. IX.
2. Femei aflate în perioada fertilă Articolul 18

(1)În ceea ce priveşte femeile aflate în perioada fertilă există o mare preocupare referitoare la expunerea neintenţionată embriofetală înainte de a fi disponibile informaţii privind raportul risc/beneficiu. ...

(2)Evaluarea nonclinică a toxicităţii asupra dezvoltării embriofetale trebuie încheiată înainte de începerea studiilor clinice de fază I la femei aflate în perioada fertilă; de asemenea, evaluarea nonclinică a toxicităţii asupra fertilităţii la femele trebuie încheiată anterior iniţierii studiilor clinice de fază III. ...

(3)În vederea obţinerii autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie prezentate studiile nonclinice de toxicitate asupra dezvoltării pre- şi postnatale. ...

(4)Este necesară efectuarea studiilor complete de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la femele şi a bateriei standard de teste de genotoxicitate înainte de includerea femeilor aflate în perioada fertilă în studii clinice, indiferent de fază, fără a utiliza metode foarte eficiente pentru controlul sarcinii, sau când starea de graviditate nu poate fi precizată cu certitudine. ... IX.4. Femei gravide Articolul 19

(1)Includerea femeilor gravide în studii clinice impune efectuarea integrală prealabilă a studiilor nonclinice de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a bateriei standard de teste de genotoxicitate. ...

(2)Suplimentar sunt necesare, în general, şi datele privind siguranţa obţinute în cazul expunerilor umane anterioare. ... Capitolul X Studii suplimentare Articolul 20 În cazul în care datele nonclinice sau clinice obţinute pentru produsul studiat sau pentru produse înrudite nu sunt concludente din punct de vedere al siguranţei, poate fi necesară efectuarea unor studii nonclinice suplimentare. Capitolul XI Studii clinice la copii Articolul 21

(1)Datele privind siguranţa, rezultate în urma expunerilor anterioare ale adulţilor, reprezintă cea mai relevantă sursă de informaţii; aceste date trebuie să fie disponibile anterior iniţierii studiilor clinice la copii; necesitatea datelor obţinute la adulţi trebuie apreciată de la caz la caz. ...

(2)Pe lângă studiile adecvate de toxicitate după doze repetate, studiile complete de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi bateria standard de teste de genotoxicitate trebuie să fie disponibile anterior iniţierii studiilor clinice la copii; când studiile nonclinice anterioare efectuate pe animale adulte, precum şi datele de siguranţă obţinute în studiile clinice efectuate la adulţi sunt insuficiente, poate fi necesară efectuarea unor studii la animale tinere. ...

(3)Necesitatea studiilor de carcinogenitate trebuie analizată anterior iniţierii studiilor clinice de lungă durată la copii, luându-se în considerare durata tratamentului sau existenţa unor condiţii de risc. ... ----------