GHID din 13 decembrie 2004

(2003)cu privire la colectarea, verificarea, prezentarea şi procedurile de decodare ale rapoartelor de reactii adverse provenite din studiile clinice pentru medicamente de uz uman şi stabileste responsabilitatile pentru părţile implicate. Capitolul II Baza legala Articolul 2 Art. 64 din Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman prevede publicarea de către Agentia Naţionala a Medicamentului a unor ghiduri referitoare la colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor de evenimente/reactii adverse împreună cu procedurile de decodare în cazul reactiilor adverse grave şi neasteptate; prezentul Ghid indeplineste oblibaţiile expuse în acest articol. Capitolul III Principii generale Articolul 3 Prezentul Ghid se aplică tuturor studiilor clinice privind medicamentele de uz uman conduse în România; se aplică tuturor medicamentelor de uz uman investigate (MI), indiferent de status-ul autorizatiei de punere pe piaţa în România. Capitolul IV Definitii Articolul 4 În prezentul Ghid sunt aplicabile definiţiile din Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, art. 21. Capitolul V Responsabilitatile investigatorului Articolul 5 Responsabilitatile investigatorului cu privire la notificarile reactiilor adverse (RA) sunt stabilite în Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman. Articolul 6

(1)Investigatorul trebuie să raporteze sponsorului toate evenimentele adverse grave (EAG) imediat, cu excepţia celor despre care protocolul sau brosura investigatorului precizeaza că nu necesita raportare imediata. ...

(2)Raportul initial trebuie urmat de rapoarte detaliate, scrise; raportul initial, ca şi urmatoarele, trebuie să identifice subiectii conform numerelor unice de cod care le-au fost alocate. ... Articolul 7 Evenimentele adverse şi/sau modificările rezultatelor analizelor de laborator identificate în protocol ca fiind foarte importante pentru evaluarea sigurantei trebuie raportate sponsorului conform cerințelor de raportare în limita de timp specificata în protocol. Articolul 8 Investigatorul trebuie să răspundă la orice intrebare aditionala a sponsorului sau a Comisiei de etica, în special în cazul decesului unui subiect. Capitolul VI Responsabilitatile sponsorului VI.

1. Generalitati Articolul 9 Sponsorul este responsabil pentru evaluarea sigurantei medicamentului în timpul studiului. Articolul 10 Sponsorul este responsabil pentru notificarea prompta a tuturor investigatorilor implicati, a Comisiei de etica şi a autorităţilor competente din fiecare tara implicata despre orice date care ar putea afecta sănătatea subiectilor, care ar avea impact asupra conducerii studiului sau ar putea modifica decizia autorităţilor competente de a autoriza continuarea studiului în conformitate cu legislatia naţionala în vigoare. Articolul 11 Sponsorul este responsabil pentru organizarea structurilor şi elaborarea procedurilor standard de operare scrise pentru a se asigura ca standardele de calitate necesare sunt respectate în fiecare etapa a documentarii asupra cazului, în colectarea datelor, validare, evaluare, arhivare şi raportare. VI.
2. Inregistrarea şi evaluarea evenimentelor adverse (EA) Articolul 12 Sponsorul trebuie să pastreze înregistrări detaliate ale tuturor EA raportate de către investigatori şi să efectueze o evaluare în functie de gravitate, cauzalitate şi previziune. Articolul 13 La cererea unei autorităţi competente pe teritoriul careia se desfăşoară studiul clinic, sponsorul trebuie să prezinte înregistrări detaliate ale tuturor EA care îi sunt raportate de către investigatorii implicati. Articolul 14 Procesarea rapoartelor de caz presupune evaluarea datelor privind cazurile individuale, identificarea cazurilor individuale care necesita prelucrarea speciala a datelor, recunoasterea şi procesarea alertelor şi orice alta procesare de date privind cazuri combinate. Articolul 15

(1)Fiecare EA trebuie evaluat de investigator şi de sponsor; aceasta include evaluarea gravitatii şi relaţia de cauzalitate între medicamentul investigat şi/sau alta terapie concomitenta şi EA. ...

(2)Sponsorul trebuie să evalueze dacă EA este sau nu este neasteptat. ... VI.2.

1. Stabilirea gravitatii Articolul 16 Gravitatea trebuie determinata conform definitiei din art. 21 al Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, luand în considerare şi comentariile prezentate în Anexa
2. VI.2.
3. Stabilirea cauzalitatii Articolul 17 Cauzalitatea trebuie determinata conform definitiei unui EA asa cum este prezentat în art. 21 al Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman luand, în considerare şi comentariile prezentate în Anexa
4. Articolul 18

(1)Toate EA evaluate de investigator sau de sponsor ca având o relaţie cauzala rezonabila cu un medicament investigat se califica drept RA. ...

(2)Evaluarea cauzalitatii facuta de investigator nu trebuie schimbata de către sponsor. ...

(3)Dacă sponsorul nu este de acord cu evaluarea cauzalitatii facute de investigator, trebuie să includa în raport ambele opinii. ... VI.2.3. Stabilirea evaluării de către sponsor a previziunilor Articolul 19

(1)Definitia termenului de "neasteptat" este data în Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman. ...

(2)Raportarile trebuie considerate ca fiind neasteptate dacă aduc informaţii semnificative privind specificitatea sau severitatea unei RA care este asteptata. ...

(3)Previziunea asupra unui EA/unei RA trebuie precizata de sponsor în conformitate cu documentele de referinţa asa cum sunt definite în protocolul studiului (de exemplu, brosura investigatorului pentru un medicament investigat care nu are autorizatie de punere pe piaţa sau Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru un medicament autorizat în România care este folosit în conformitate în termenii şi condiţiile din autorizatia de punere pe piaţa. ... VI.2.

1. Protectia datelor subiectilor studiului Articolul 20 Confidentialitatea datelor trebuie respectata în conformitate cu legislatia naţionala relevanta asupra protejarii datelor. VI.
2. Raportarea reactiilor adverse grave (RAG) VI.3.
3. Standarde pentru rapoartele de urgenta VI.3.1.
4. Ce trebuie raportat VI.3.1.1.
5. Reactiile adverse, grave şi neasteptate suspectate (RAGNS) Articolul 21

(1)Toate RA suspectate având o legătură cu un medicament investigat (MI) care sunt şi neasteptate şi grave sunt subiecte pentru raportul de urgenta; acestea includ RAGNS cunoscute de către sponsor: ...

1. a)asociate cu MI şi care apar în studiul respectiv; ...
2. b)asociate cu MI şi care apar în alte studii clinice desfăşurate de către acelasi sponsor în alt stat, care fac obiectul raportarilor spontane sau se publică în literatura sau care sunt transmise sponsorului de către o alta autoritate competentă. ...

(2)Reactiile adverse grave şi neasteptate suspectate menţionate la litera

1. a)se transmit detaliat, iar cele de la litera
2. b)se transmit doar listate; dacă este necesar vor fi transmise şi în forma detaliata, la solicitarea Agentiei Naţionale a Medicamentului. ... VI.3.1.1.2. Alte elemente de siguranţă care devin subiect al rapoartelor de urgenta Articolul 22 Alte elemente de siguranţă devin subiect al rapoartelor de urgenta dacă pot efectiv schimba evaluarea beneficiu/risc pentru un MI sau dacă sunt suficiente pentru a impune schimbari în administrarea MI sau în conducerea unui studiu, de exemplu:
3. a)raport de caz unic pentru o RA grava asteptata cu un rezultat neasteptat (de exemplu, finalizata cu deces); ...
4. b)cresterea frecventei de aparitie a unei reactii adverse grave asteptate, dar care în situaţia data este evaluata ca fiind importanţa clinic; ...
5. c)RAGNS post studiu care apar după ce pacientul a iesit din studiul clinic finalizat şi sunt raportate sponsorului de investigator; ...
6. d)evenimente noi legate de conducerea studiului sau de dezvoltarea unor MI care par a afecta siguranţa subiectilor, de exemplu: ... - un EA grav care poate fi asociat cu procedurile studiului şi care poate modifica conducerea studiului; - un risc semnificativ pentru populatia de subiecti cum ar fi lipsa de eficacitate a unui MI utilizat pentru tratamentul unei boli ce ameninta viaţa pacientului; - o descoperire majoră privind siguranţa provenind dintr-un un studiu nou finalizat la animale (cum ar fi carcinogenitatea). VI.3.1.2. Ce nu trebuie raportat Articolul 23 Rapoartele de urgenta nu sunt necesare:
7. a)pentru RA grave asteptate; ...
8. b)pentru RA care nu sunt grave, indiferent dacă sunt asteptate sau neasteptate. ... Articolul 24 În general nu este cazul să se raporteze evenimente asteptate sau neasteptate care sunt considerate fără legătură cu MI. VI.3.1.3. Cine trebuie să raporteze şi cui Articolul 25 Sponsorul trebuie să raporteze toate informaţiile relevante legate de siguranţă descrise anterior autorităţilor competente şi Comisiei de etica implicate (a se vedea pct. VI.3.1.6.5.). Articolul 26 Sponsorul trebuie să informeze toţi investigatorii implicati despre RAGNS care pot afecta siguranţa subiectilor (a se vedea pct. VI.4). VI.3.1.4. Managementul RAGNS asociate unui comparator activ sau placebo Articolul 27 Sponsorul trebuie să raporteze autorităţilor competente şi Comisiei de etica din tarile implicate toate RAGNS asociate cu produsul comparator în cadrul respectivului studiu clinic; în plus este recomandat ca sponsorul să raporteze aceste reactii şi deţinătorului autorizatiei de punere pe piaţa. Articolul 28 De obicei evenimentele asociate cu placebo nu satisfac criteriile pentru un EA grav, deci nici pentru un raport de urgenta; totusi când RAGNS sunt asociate cu placebo (de exemplu, datorita excipientilor) este responsabilitatea sponsorului să raporteze asemenea cazuri. VI.3.1.5. Când se raporteaza VI.3.1.5.1. RAGNS care se soldeaza cu deces sau care ameninta viaţa Articolul 29 Autorităţile competente şi Comisia de etica din tarile implicate trebuie să fie anuntate cat mai curand posibil, dar nu mai tarziu de 7 zile calendaristice după ce sponsorul a luat la cunoştinţa de criteriile minime pentru un raport de urgenta. Articolul 30 În fiecare caz trebuie colectate informaţii relevante ulterioare de urmărire şi trebuie completat un raport cat mai curand; acest raport trebuie comunicat autorităţilor competente şi Comisiei de etica din tarile implicate în cursul urmatoarelor 8 zile calendaristice (considerate ca aditionale). VI.3.1.5.2. RAGNS care nu sunt letale sau care nu ameninta viaţa Articolul 31 Toate celelalte RAGNS şi elementele de siguranţă discutate la pct. VI.3.1.1.2. trebuie raportate autorităţilor competente şi Comisiei de etica din tarile implicate cat mai curand posibil dar nu mai tarziu de 15 zile calendaristice după ce sponsorul a luat cunoştinţa de informaţiile minime necesare pentru un raport de urgenta; informaţiile ulterioare relevante trebuie raportate cat mai curand. VI.3.1.6. Cum se raporteaza VI.3.1.6.1. Criteriile minime pentru un raport initial de urgenta privind RAGNS Articolul 32

(1)Este posibil ca informaţiile finale privind descrierea şi evaluarea unei RA sa nu fie disponibile în intervalul de timp impus pentru raportul initial. ...

(2)Raportul de urgenta initial trebuie trimis în intervalul de timp specificat, de îndată ce sunt intrunite urmatoarele criterii minime: ...

1. a)un MI suspectat; ...
2. b)un subiect identificabil; ...
3. c)un EA evaluat ca fiind grav şi neasteptat şi pentru care exista o relaţie cauzala rezonabila cu MI; ...
4. d)o sursa identificabila a raportarii şi când exista şi este aplicabila una din urmatoarele situaţii: ... - o identificare unica a studiului (numar EudraCT sau în cazul unor studii care nu se desfăşoară în UE, numărul de cod al protocolului studiului aparţinând sponsorului); - un numar unic de identificare a cazului (numărul de identificare a cazului, în baza de date a sponsorului privind siguranţa pentru RA ale medicamentelor). VI.3.1.6.2. Rapoartele "de urmărire" a RAGNS Articolul 33 Dacă la data raportarii initiale informaţiile sunt incomplete trebuie cautate toate informaţiile relevante de la raportor sau alte surse disponibile pentru o analiza adecvata a cauzalitatii; sponsorul trebuie să raporteze în completare informaţii relevante după ce primeste raportarile "de urmărire". Articolul 34 Sunt cazuri în care poate fi necesară efectuarea unei urmariri pe termen lung a datelor privind rezultatele unei anumite RA. VI.3.1.6.3. Prezentarea rapoartelor RAGNS Articolul 35 Raportarea electronică trebuie să fie metoda uzuala pentru raportarea de urgenta privind RAGNS adresata autorităţilor competente. Articolul 36 Formularul Comitetului International al Organizaţiilor pentru Stiinte Medicale (Council for International Organizaţions Of Medical Sciences = CIOMS-I) este un standard larg acceptat pentru rapoartele de urgenta privind RA; totusi, indiferent de formularul sau prezentarea folosita este important ca informaţiile de baza/datele elementare descrise în Anexa 2 să fie incluse, când sunt disponibile, în orice raport de urgenta (anumite elemente pot sa nu fie relevante, în functie de circumstanţe; pentru raportul initial de urgenta a se vedea şi pct. VI.3.1.6.1.). VI.3.1.6.4. Formularul şi formatul rapoartelor privind alte elemente de siguranţă importante ce se califica pentru rapoarte de urgenta. Articolul 37 Alte elemente de siguranţă importante ce se califica pentru raportarea de urgenta (a se vedea pct. VI.3.1.1.2.) trebuie notificate printr-o scrisoare cu titlul raportului de siguranţă; prima pagina a raportului trebuie să se refere la numărul EudraCT, dacă este cazul şi la titlul studiului în discutie şi la punctele de discutie concentrate intr-o secţiune scurta. VI.3.1.6.5. Cum se informeaza Comisia de etica Articolul 38 Comisiile de etica trebuie să primeasca rapoarte individuale privind RAGNS care apar la subiectii care au fost recrutati numai din România, având în vedere ca:
5. a)toate RAGNS din tarile implicate sunt raportate cel puţin trimestrial ca o lista însoţită de un scurt raport al sponsorului evidentiind punctele principale de interes; în acest caz o copie trebuie trimisa autorităţii competente implicate; ...
6. b)orice schimbare ce creşte riscul subiectilor şi orice alt element ce poate afecta siguranţa subiectilor sau conducerea studiului trebuie anuntat cat mai curand, dar nu mai tarziu de 15 zile. ... VI.3.1.7. Identificarea RAGNS şi managementul rapoartelor "de urmărire" şi a rapoartelor duplicate. Articolul 39 Fiecare din rapoartele initiale sau "de urmărire" privind RAGNS trebuie să conţină suficiente informaţii pentru a permite identificarea duplicarii rapoartelor; în special codul de identificare al pacientului care a suferit RAGNS trebuie să fie unic în acelasi studiu clinic oricate RAGNS ar fi şi oricand ar aparea. Articolul 40 Dacă sponsorul identifica duplicate trebuie informata autoritatea competentă şi Comisia de etica implicata. VI.3.1.8. Managementul RA în studii de tip "orb" Articolul 41 Ca regula generală, codurile de tratament trebuie deschise de sponsor înainte de a raporta o RAGNS autorităţii competente şi Comisiei de etica. Articolul 42 Desi este preferabila nedeschiderea codurilor pentru toţi pacientii până la sfârşitul studiului, când un EA grav poate fi o RA grava considerata a fi subiect al unui raport de urgenta este recomandabil ca pentru acel pacient sponsorul sa deschidă codul, chiar dacă investigatorul nu a facut aceasta; este, de asemenea, recomandat ca, pe cat posibil, sistemul de tip "orb" să fie mentinut pentru către anumite persoane, cum ar fi personalul pentru masuratori, responsabili pentru analiza datelor şi interpretarea rezultatelor în concluziile studiului. Articolul 43 Deschiderea codului de către investigator a unui singur caz în timpul unui studiu clinic se va face dacă aceasta operaţiune este importanţa pentru siguranţa subiectului. VI.3.1.9. Managementul EA/RA în studiile pentru afecţiuni cu mortalitate şi morbiditate mare Articolul 44 Când un studiu clinic are drept obiectiv final un rezultat letal sau alt eveniment grav, integritatea acestuia poate fi compromisa dacă se renunta la sistemul de tip "orb"; în aceste circumstanţe şi în altele asemanatoare poate fi indicat să se ajunga din timp la o înţelegere cu autoritatea competentă privind EA grave care să fie considerate ca efecte ale bolii şi nu subiect de raport de urgenta. Articolul 45 Modalitatea de a raporta aceste RA trebuie să fie definita clar în protocol. Articolul 46

(1)În studiile cu morbiditate şi/sau mortalitate mare sponsorii sunt incurajati sa delege un Comitet pentru monitorizarea datelor (CMD) independent, pentru a evalua datele în mod obisnuit şi, atunci când este necesar, pe baza datelor de siguranţă din studiul în desfăşurare, sa recomande sponsorului sa continue, sa modifice sau sa intrerupa studiul; aceasta procedura trebuie descrisa în protocol. ...

(2)Opiniile CMD şi recomandarile pe care le face trebuie prezentate de către sponsor autorităţii competente şi Comisiei de etica din cadrul tarilor implicate cat mai curand dacă se încadrează pentru raportare de urgenta (a se vedea pct. VI.3.1.). ... VI.3.2. Rapoarte de siguranţă anuale Articolul 47 În plus faţă de rapoartele de urgenta, sponsorii vor prezenta autorităţii competente şi Comisiei de etica din cadrul tarilor implicate, în fiecare an în cursul studiului clinic sau la cerere, un raport de siguranţă mentionand toate informaţiile noi privind siguranţa care au aparut în cursul perioadei de raportare. Articolul 48 În cazul în care sponsorul conduce mai multe studii clinice cu acelasi MI, raportul anual trebuie să conţină o analiza globală concisa a profilului de siguranţă actual al MI pe baza experientei din toate studiile clinice desfăşurate de sponsor şi toate datele disponibile; aceasta analiza globală trebuie să fie la fel atât pentru autoritatea competentă cat şi pentru Comisia de etica implicata. VI.3.2.1. Conţinutul raportului de siguranţă anual privind un studiu clinic Articolul 49 Raportul de siguranţă anual trebuie să conţină trei părţi:

1. a)un raport asupra sigurantei subiectilor inclusi în studiul clinic; ...
2. b)o lista a tuturor RA grave suspectate RAGS (inclusiv toate RAGNS) aparute în respectivul studiu; ...
3. c)un tabel global rezumativ al cazurilor de RA grave suspectate aparute în studiul respectiv. ... VI.3.2.1.1. Raportul privind siguranţa subiectilor implicati într-un studiu clinic Articolul 50 Sponsorul trebuie să furnizeze, pe lângă opinia proprie, o analiza concisa a sigurantei şi evaluării beneficiu/risc pentru studiul clinic în cauza, descriind concis toate noutatile cunoscute privind siguranţa tratamentului cu MI în acel studiu şi sa furnizeze o analiza critica a lor ţinând cont de influenţa asupra subiectilor studiului; conceptul de noutate se referă la informaţii care nu sunt incluse deja în brosura investigatorului. Articolul 51 Trebuie completat cu o analiza a implicatiilor asupra populatiei incluse în studiul clinic şi trebuie, de asemenea, sa analizeze profilul de siguranţă privind MI testat şi implicarea acestuia în expunerea subiectilor, luand în considerare datele de siguranţă disponibile; când sunt relevante, trebuie luate în considerare urmatoarele aspecte:
4. a)relaţia cu doza, durata, perioada de tratament; ...
5. b)reversibilitatea; ...
6. c)dovezi de toxicitate neidentificata anterior la subiectii studiului; ...
7. d)cresterea frecventei toxicitatii; ...
8. e)supradozajul şi tratamentul acestuia; ...
9. f)interactiuni sau alti factori de risc asociaţi; ...
10. g)orice element de risc specific legat de un anumit grup de populatie, cum ar fi batrani, copii sau oricare alt grup de risc; ...
11. h)experiente pozitive sau negative în timpul sarcinii sau al alaptarii; ...
12. i)abuz; ...
13. j)riscuri care pot fi asociate cu procedurile de investigare sau diagnostic din studiul clinic. ... Articolul 52 Trebuie luate în considerare rezultatele studiilor non-clinice sau alte experiente cu MI care pot afecta siguranţa subiectilor. Articolul 53

(1)Dacă este necesar, se vor detalia masurile corespunzătoare anterioare sau actuale propuse pentru micsorarea riscurilor constatate. ...

(2)În final trebuie expus un rationament detaliat dacă este sau nu este necesar un amendament la protocol, care să schimbe sau sa actualizeze formularul de consimtamant exprimat în cunoştinţa de cauza, prospectul MI sau brosura investigatorului; acest raport nu va inlocui cererea pentru completarea protocolului care va urma procedurile specifice. ... VI.3.2.1.2. Listari Articolul 54 Raportul anual trebuie să conţină listari specifice studiului cu toate rapoartele care cuprind RA grave care au fost raportate în cursul studiului. Articolul 55

(1)Listarile furnizeaza informaţii cheie dar nu neaparat toate detaliile care se aduna de obicei pentru cazurile individuale. ...

(2)Listarile trebuie să includa un subiect doar o singură dată, indiferent de cati termeni pentru RA sunt raportati pentru acest caz; dacă sunt mai multe RA, trebuie menţionate toate, dar cazul trebuie listat la cea mai grava RA (semne, simptome, diagnostice) asa cum au fost evaluate de sponsor. ... Articolul 56 Este posibil ca acelasi subiect să aibă diverse RA în diferite momente - asemenea manifestari trebuie tratate ca rapoarte separate; în asemenea situaţie acelasi subiect poate fi inclus în listare de mai multe ori şi listarea trebuie să fie cu referinţe incrucisate, dacă este posibil. Articolul 57 Cazurile trebuie distribuite în tabele pe sistemele organismului (schema de clasificare standard a sistemelor şi organelor). Articolul 58 Listarea identificabila după numărul de referinţa din listarea sponsorului sau după data şi ora înregistrării trebuie să includa informaţiile pentru fiecare caz descris conform Anexei 3. Articolul 59 În general, trebuie să existe o lista pentru fiecare studiu, dar trebuie furnizate liste separate pentru un comparator activ şi placebo ori de cate ori este necesar şi relevant din alte motive (de exemplu în acelasi studiu pentru formule diferite sunt studiate indicatii sau cai de administrare diferite). VI.3.2.1.3. Tabele rezumative globale (de ansamblu) Articolul 60 În plus faţă de listari trebuie prezentate de obicei tabele rezumative ale termenilor RAG pentru semne, simptome şi/sau diagnostic pentru toţi pacientii cu scopul de a oferi o imagine de ansamblu a studiului; de obicei aceste tabele conţin mai mulţi termeni decat subiecti. Articolul 61 Când numărul cazurilor este foarte mic este mai potrivita o descriere narativa. Articolul 62 Tabelele rezumative globale trebuie să specifice numărul raportarilor:

1. a)pentru fiecare sistem al organismului; ...
2. b)pentru fiecare termen pentru RA la medicament; ...
3. c)pentru fiecare brat de tratament, dacă este cazul (MI, comparator sau placebo, tratament de tip "orb"). ... Articolul 63 Termenii pentru RA medicamentoase neasteptate trebuie identificati clar în tabel; ca exemplu poate fi folosit tabelul din Anexa 4. VI.3.2.2. Termenele pentru trimiterea raportului anual de siguranţă Articolul 64 Termenul pentru trimiterea raportului anual de siguranţă se calculeaza pornind de la data primei autorizari a studiului de către o autoritate competentă din oricare tara implicata; această dată este desemnata ca reper pentru includerea datelor în raportul anual de siguranţă; sponsorul trebuie să trimita raportul anual în 60 de zile de la această dată. Articolul 65 Totusi, dacă un sponsor conduce mai multe studii clinice cu acelasi MI în diferite tari, trebuie să prezinte un singur raport care să acopere informaţiile din toate studiile, termenul de raportare este calculat în functie de data primei autorizari pentru unul din aceste studii de către autoritatea competentă în oricare tara implicata şi se termina după închiderea ultimului studiu în oricare tara implicata. Articolul 66 În cazul studiilor pe termen scurt raportul anual de siguranţă poate fi trimis în 90 de zile de la data inchiderii studiului împreună cu notificarea de inchidere a studiului conform Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman art. 45 litera c); acest raport trebuie să conţină cel puţin listarile, dacă este necesar tabelele rezumative globale şi o declaratie privind siguranţa pacientilor. VI.4. Cum trebuie informat investigatorul Articolul 67

(1)Sponsorul trebuie să informeze toţi investigatorii implicati cu privire la constatarile unor situaţii ce pot afecta siguranţa subiectilor din studiu. ...

(2)Dacă este cazul, informatia poate fi stransa intr-o listare a RAGNS în perioade determinate de modul de dezvoltare a proiectului clinic şi de volumul de RAGNS aparute; aceasta listare trebuie însoţită de un rezumat al evolutiei profilului de siguranţă a MI. ... Articolul 68 În cazul studiilor de tip "orb", listarea trebuie să prezinte date privind toate RAGNS, indiferent de medicatia administrata (activa/placebo); de cate ori este cazul şi este posibil, trebuie să se menţină sistemul de tip "orb" al studiului şi trebuie evitata informarea eronata a investigatorilor în ce priveste identitatea medicatiei. Articolul 69

(1)Dacă este identificat un element semnificativ de siguranţă, atât într-un raport individual, cat şi la revizuirea globală a datelor, sponsorul trebuie să informeze toţi investigatorii cat mai curand. ...

(2)Trebuie, de asemenea, raportat investigatorilor oricare element de siguranţă care influenţează cursul studiului clinic sau dezvoltarea proiectului, inclusiv suspendarea programului studiului sau amendamente legate de siguranţă la protocoalele studiului. ... Anexa 1 ──────── la ghid ──────── Comentarii privind definiţiile şi abrevierile Eveniment advers (EA): orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau participant la un studiu clinic, caruia i s-a administrat un medicament şi care nu are neaparat legătură cauzala cu acest tratament. Comentariu: Un EA poate fi orice semn nefavorabil şi neintentionat (inclusiv un rezultat de laborator care nu este în limite normale), simptom sau boala asociata temporar cu folosirea unui MI, chiar dacă este sau nu este considerat a fi în legătură cu respectivul MI. Reactie adversa la un MI (RA): orice răspuns nociv şi nedorit la un medicament investigat, oricare ar fi doza administrata. Comentariu: Toate EA considerate de sponsor sau de investigator ca având o relaţie cauzala rezonabila cu un medicament se considera a fi RA; expresia relaţie cauzala rezonabila se referă la existenta unei dovezi sau unui argument care sugereaza o relaţie cauzala. Reactie adversa neasteptata: o reactie adversa a carei natura sau gravitate nu concorda cu informaţiile despre produs, de exemplu, brosura investigatorului pentru un produs investigat neautorizat ori rezumatul caracteristicilor produsului în cazul unui produs autorizat. Comentarii: - Când informaţiile despre RA nu corespund cu informaţiile din documentaţia produsului, aceasta trebuie considerata ca fiind neasteptata. - Severitatea: Termenul "sever" este folosit pentru descrierea intensitatii (severitatii) unui anumit eveniment; acesta nu este similar cu termenul "grav", care se bazeaza pe rezultatul evenimentului asupra pacientului sau pe criterii de actiune. EA grav sau RA grava: orice eveniment sau reactie adversa care, oricare ar fi doza, cauzeaza moartea, pune în pericol viaţa participantului, necesita o spitalizare sau o prelungire a spitalizarii, provoaca un handicap ori o incapacitate, importante sau durabile ori provoaca o anomalie sau o malformatie congenitala. Comentarii: - Punerea vietii în pericol în definitia unui EA grav sau a unei RA grave se referă la un eveniment în care subiectul a fost în situaţie de risc de deces în acel moment al evenimentului; nu se referă la un eveniment care ipotetic ar putea provoca moartea dacă ar fi fost mai sever. - Trebuie aplicat un sistem de apreciere medical pentru a decide dacă EA/RA este grav/grava în alte situaţii. Trebuie, de asemenea, luata în considerare ca fiind grave RA/EA importante care nu pun viaţa în pericol imediat sau nu determina deces sau spitalizare dar care pot afecta subiectul sau pot necesita interventii pentru prevenirea unui eveniment mentionat mai sus. Tara implicata: tara pe al carei teritoriu se desfăşoară studiul pentru MI. Comisia de etica implicata: Comisia de etica care a emis opinia favorabila pentru studiul clinic al unui MI intr-o tara implicata în conformitate cu art. 32 al Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman. Investigatorii implicati: investigatorii care participa activ la studiul clinic privind MI. Anexa 2 ──────── la ghid ──────── Elementele pentru raportare RAGNS 1. Identificarea studiului clinic. - Identificarea studiului clinic, dacă este cazul (numărul EudraCT sau numărul alocat protocolului de către sponsorul studiului) 2. Detaliile privind subiectul: - Numar de identificare al sponsorului pentru subiect respectiv - Initialele, dacă este cazul - Sexul - Vârsta şi/sau data nasterii - Greutatea - Înălţimea 3. Medicamentele investigate suspectate - Numele MI sau denumirea comerciala asa cum este raportat - Denumirea Comuna Internationala (DCI) - Numărul seriei - Indicatiile pentru care a fost testat sau prescris MI suspectat - Forma farmaceutica şi concentraţia - Doza zilnica şi schema de tratament (cu prelungirea unităţilor de măsura: ml, mg, mg/

1. kg)- Calea de administrare - Ziua şi ora începerii tratamentului - Ziua şi ora terminarii tratamentului sau durata acestuia - Deschiderea codului: da/nu/nu este cazul; rezultat: ● Declaratia privind evaluarea cauzalitatii de către investigator ● Evaluarea cauzalitatii facuta de sponsor ● Comentarii dacă sunt relevante (de exemplu, evaluarea cauzalitatii dacă sponsorul nu este de acord cu cel care raporteaza; medicatie concomitenta suspectata de a avea rol direct în reactie sau prin interactiune; indicatia tratata cu medicamentul/medicamentele suspectat/suspectate. 4. Alte tratamente: Pentru medicamente administrate concomitent (inclusiv cele care se elibereaza fără prescriptie medicală) şi terapii cu produse care nu sunt medicamente, trebuie furnizate informaţii asemanatoare celor menţionate mai sus ca pentru MI. 5. Detalii privind RA la medicament suspectata - Descrierea completa a reactiilor, inclusiv locul de aparitie în organism, severitatea ca şi criteriile pentru care a fost catalogat ca fiind grav; aditional descrierii semnelor şi simptomelor raportate, trebuie facut tot ce este posibil pentru a se stabili un diagnostic specific al reactiei. - Data şi ora declanşării RA - Data şi ora încetării RA - Primirea şi transmiterea (evaluarea) informatiei - Locul (spital, acasa, ingrijit acasa) - Informaţii obtinute: informaţii privind recuperarea şi orice sechele; ce teste specifice şi/sau tratament au fost necesare şi rezultatul lor; pentru cazurile letale cauza mortii şi comentariul asupra relatiei posibile cu RA suspectata; trebuie furnizate, când este posibil, constatari după deces sau la autopsie (inclusiv un raport medico-legal). - Alte informaţii: tot ceea ce este relevant pentru a facilita evaluarea cazului cum ar fi antecedentele personale incluzând alergii, consum excesiv de alcool sau medicamente, antecedente colaterale, constatari ale unor investigatii speciale. 6. Detalii asupra celui care raporteaza EA/RA - nume - adresa - nr. telefon - profesia (specialitatea) 7. Detalii administrative şi ale sponsorului - Data raportului respectiv - Sursa raportului: dintr-un studiu clinic (furnizarea detaliilor din EudraCT sau din literatura - prezentand o copie) - spontane, altele - Data la care a fost primit de sponsor raportul prima data - Tara în care a aparut RA - Tipul raportului prezentat autorităţilor: initial sau "de urmărire" (primul, al doilea etc.) - Numele şi adresa sponsorului/producătorului/companiei - Numele, adresa, numărul de telefon şi fax al persoanei de contact pentru raportarea către sponsor - codul reglementar de identificare sau numărul dosarului pentru autorizarea de punere pe piaţa sau procesul de investigare clinica pentru produsul suspectat. - numărul de referinţa al cazului (numărul de identificare al sponsorului/producătorului pentru caz) (acest numar trebuie să fie acelasi pentru raportul initial şi cele de urmărire pentru acelasi caz). Anexa 3 ──────── la ghid ──────── Conţinutul listarii Listarea identificabila prin numărul de referinţa al listarii sponsorului sau data şi ora tiparirii trebuie să includa urmatoarele informaţii pentru un caz:
2. a)identificarea studiului clinic; ...
3. b)numărul de identificare al subiectului studiului clinic; ...
4. c)numărul de referinţa al cazului în baza de date a sponsorului privind siguranţa pentru MI; ...
5. d)tara în care a aparut; ...
6. e)vârsta şi sexul subiectului; ...
7. f)doza zilnica de MI (şi când sunt relevante, forma şi calea de administrare); ...
8. g)data debutului RA; ... Dacă nu este cunoscuta, cea mai buna estimare a debutului, de la iniţierea terapiei. Pentru o RA care apare după intreruperea medicatiei, durata respectiva dacă este posibil.
9. h)datele tratamentului (dacă nu sunt disponibile date, cea mai buna estimare a duratei tratamentului); ...
10. i)RA: descrierea reactiei asa cum a fost raportata ea şi interpretata de sponsor, când e necesar; când este posibil din punct de vedere medical, semnele şi simptomele trebuie incadrate în diagnostic; ...
11. j)Constatari privind pacientul (de exemplu, situaţie rezolvata, deces, ameliorare, sechele, necunoscuta). Aceasta secţiune trebuie să indice consecintele reactiei pentru pacient, folosind cea mai grava constatare dintre cele generate de mai multe RA; ...
12. k)comentarii, dacă sunt relevante (de exemplu, evaluarea cauzalitatii, dacă sponsorul nu este de acord cu raportorul; medicatie concomitenta care este suspectata a avea un rol direct sau prin interactiune; indicatia tratata cu medicamentul suspectat); ...
13. l)rezultatele deschiderii codului în cazul RAGNS care impune deschiderea codului; previziunea la momentul aparitiei a RA grave suspectate evaluata cu documentele de referinţa (de exemplu, brosura investigatorului) intrata în vigoare la inceputul perioadei acoperite de raport. ... Anexa 4 ──────── la ghid ──────── Exemplu de tabel global rezumativ Numărul rapoartelor în functie de termeni (semne, simptome şi diagnostic) pentru studiul nr.: _________________