← România

GHID din 13 decembrie 2004

GHID din 13 decembrie 2004 privind consideratiile generale despre studiile clinice*) Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 79 bis din 24 ianuarie 2005 ___________ Notă ... *) Aprobat prin Ordinul nr. 1632 din 13 decembrie 2004, publicat în Monitorul Oficial al României Partea I, nr. 79 din 24 ianuarie 2005 Capitolul I Introducere Articolul 1 Prezentul Ghid transpune Ghidul ICH E8 - Consideratii generale despre studiile clinice. Articolul 2 Prezentul Ghid are urmatoarele obiective:

  1. a)descrierea principiilor şi practicilor acceptate pe plan international atât în conducerea studiilor clinice individuale, cat şi pentru stabilirea strategiei globale de dezvoltare a medicamentelor noi; ...
  2. b)facilitarea evaluării şi acceptarii datelor din studii clinice efectuate în alte tari prin promovarea înţelegerii principiilor generale, abordarilor generale şi a definitiilor termenilor relevanti; ...
  3. c)asigurarea unui glosar separat de termeni privind siguranţa clinica şi eficacitatea clinica, documente care se referă la studii clinice şi indica ce documente îi conţin. ... Articolul 3 Principiile stabilite în prezentul Ghid pot fi aplicate, de asemenea, şi altor investigatii clinice (de exemplu, radioterapie, psihoterapie, chirurgie, dispozitive medicale şi terapii alternative). Capitolul II Baza legala Articolul 4 Prezentul Ghid detaliaza prevederi ale Ordinului Ministrului Sănătăţi nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, referitoare la protejarea subiectilor studiului clinic, precum şi la proiectarea, dezvoltarea şi desfăşurarea studiilor clinice. Capitolul III Principii generale III.1. Protejarea subiectilor studiului clinic Articolul 5 Principiile şi practicile privind protejarea subiectilor studiului clinic sunt definite în Ordinului Ministrului Sănătăţi nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic; aceste principii au la baza Declaratia de la Helsinki şi trebuie respectate pe parcursul desfăşurării tuturor investigatiilor cu medicamente la om. Articolul 6

(1)Înainte de efectuarea oricărui studiu clinic, rezultatele din investigatiile non-clinice sau din alte studii la om trebuie să fie suficiente pentru a sustine ca medicamentul investigat este acceptabil din punct de vedere al sigurantei pentru investigatia propusa la om. ...
(2)Scopul şi intervalele de timp pentru studiile de farmacologie şi toxicologie la animal, care trebuie să sustina studiile clinice de o anumita durata, sunt prezentate în Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om. ... Articolul 7
(1)Pe parcursul dezvoltării medicamentului, datele care continua să apară din studiile de toxicologie la animal şi din studiile clinice, trebuie să fie revizuite şi evaluate de către experti calificati, pentru a se stabili implicatiile asupra sigurantei subiectilor studiului clinic; ca urmare a aparitiei acestor noi date, studiile în perspectiva şi, când este necesar, studiile în desfăşurare, trebuie modificate adecvat, în timp util, pentru a se menţine siguranţa subiectilor studiului clinic. ...
(2)Investigatorul şi sponsorul impart responsabilitatea pentru protejarea subiectilor studiului clinic, alaturi de Comisiile de etica; responsabilitatile acestor părţi sunt descrise în Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic. ... III.2. Abordari stiintifice ale proiectului şi analizei studiului clinic Articolul 8 Pentru a-şi atinge obiectivele, studiile clinice trebuie proiectate, conduse şi analizate în acord cu principii stiintifice clare şi trebuie raportate adecvat. Articolul 9 Obiectivul principal al oricărui studiu trebuie să fie clar şi bine stabilit. Articolul 10
(1)Studiile clinice pot fi clasificate în functie de momentul efectuării studiului în cadrul dezvoltării clinice a unui medicament sau în functie de obiective, (a se vedea Tabelul 1); (exemplele ilustrate nu trebuie considerate exhaustive). ...
(2)Principiul care sta la baza studiilor clinice desfăşurate cu un medicament este ca rezultatele studiilor anterioare trebuie să influenteze planul studiilor urmatoare. ...
(3)Datele care rezultă dintr-un studiu vor determina frecvent o modificare a strategiei de dezvoltare clinica a medicamentului; de exemplu, rezultatele unui studiu de confirmare terapeutica pot sugera necesitatea unor studii aditionale de farmacologie la om. ... Tabelul 1 - Clasificarea studiilor clinice în functie de obiectivul acestora Capitolul IV Metodologia de dezvoltare Articolul 11 Acest capitol se referă la aspecte şi consideratii cu privire la planul de dezvoltare şi la studiile individuale componente ale planului de dezvoltare. IV.1. Consideratii cu privire la planul de dezvoltare IV.1.1. Studii non-clinice Articolul 12 Cele mai importante consideratii pentru determinarea naturii studiilor non-clinice şi a intervalelor de timp, în legătură cu studiile clinice includ:
  1. a)durata şi expunerea totala a pacientilor (individuali); ...
  2. b)caracteristicile medicamentului (de exemplu, timp de injumatatire lung, produse obtinute prin biotehnologie); ...
  3. c)boala sau condiţia patologica pentru care se aplică tratamentul; ...
  4. d)utilizarea la populatii speciale (de exemplu, femei de vârsta fertila); ...
  5. e)calea de administrare. ... Articolul 13 Necesitatea datelor din studii non-clinice, inclusiv de toxicologie, farmacologie şi farmacocinetica pentru susţinerea studiilor clinice este subliniata în Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om. Articolul 14 Pentru studiile de siguranţă se vor avea în vedere urmatoarele:
  6. a)pentru primele studii la om, doza care este administrata trebuie determinata prin examinarea cu atenţie a evaluarilor non-clinice de farmacocinetica, farmacologie şi toxicologie (a se vedea Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă nonclinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om). ...
  7. b)studiile non-clinice initiale trebuie să ofere suficiente informaţii pentru a sustine selecţia dozelor initiale la om, durata expunerii în siguranţa şi să ofere informaţii despre efectele fiziologice şi toxicologice ale noului medicament. ... Articolul 15 Pentru studiile de farmacologie şi de farmacocinetica se va avea în vedere faptul ca originea şi sensul explorarii şi dezvoltării clinice se bazeaza pe profilul non-clinic farmacocinetic şi farmacologic, care includ informaţii cum sunt:
  8. a)bazele farmacologice ale principalelor efecte (mecanism de actiune); ...
  9. b)relaţia doza/răspuns şi concentraţie/răspuns şi durata de actiune; ...
  10. c)studii ale cailor potentiale de administrare clinica; ...
  11. d)farmacologie sistemica generală, incluzând efecte farmacologice asupra sistemelor majore de organ şi raspunsurile fiziologice; ...
  12. e)studii ale absorbtiei, distributiei, metabolizarii şi excretiei. ... IV.1.2. Calitatea medicamentelor investigate Articolul 16
(1)Formularile utilizate în studiile clinice trebuie să fie bine caracterizate, incluzând informaţii despre biodisponibilitate, de cate ori este posibil. ...
(2)Formularile trebuie să fie adecvate stadiului de dezvoltare a medicamentului; ideal, numărul lor trebuie să fie suficient pentru a permite testarea intr-o serie de studii care examineaza o serie de doze. ...
(3)În timpul dezvoltării medicamentului se pot testa diferite formulari ale acestuia. ...
(4)Legaturile dintre formulari, stabilite prin studii de bioechivalenta sau alte mijloace, sunt importante în interpretarea rezultatelor studiilor clinice pe parcursul programului de dezvoltare. ... IV.1.3. Fazele dezvoltării clinice Articolul 17 Dezvoltarea clinica a medicamentului este adesea descrisa ca fiind constituita din patru faze temporale (Fazele I-IV). Articolul 18 Este important de recunoscut ca faza de dezvoltare ofera o baza inadecvata pentru clasificarea studiilor clinice, deoarece un anumit tip de studiu poate aparea în mai multe faze. Articolul 19 Este de preferat un sistem de clasificare folosind obiectivele studiului asa cum au fost discutate la art. 9 al prezentului Ghid. Articolul 20
(1)Este important să se aprecieze ca un concept de faza este o descriere, nu un set de cerinţe. ...
(2)Fazele temporale nu implica o ordine fixa a studiilor, atâta timp cat, pentru unele medicamente, într-un plan de dezvoltare, secventa tipica nu este adecvata sau necesară; de exemplu, desi studiile de farmacologie la om se desfăşoară în timpul fazei I, multe studii de acest fel se desfăşoară în fiecare dintre celelalte trei faze, dar totusi clasificate ca studii de faza I. ... Articolul 21
(1)În mod ideal, dezvoltarea medicamentului este o procedură logica, progresiva, în care informatia din studii restranse, initiale, este utilizata pentru a sustine şi a planifica mai tarziu studii extinse, mai exacte. ...
(2)Pentru a dezvolta noi medicamente în mod eficient, este esenţială identificarea caracteristicilor medicamentului investigat în stadii precoce de dezvoltare şi planificarea dezvoltării pe baza acestui profil. ... Articolul 22
(1)Studiile initiale ofera o evaluare precoce a sigurantei şi tolerabilitatii pe termen scurt şi pot oferi informaţii privind farmacodinamia şi farmacocinetica necesare pentru alegerea unui interval de doze şi unei scheme de administrare adecvate pentru studii initiale de explorare terapeutica. ...
(2)Studiile de confirmare care urmeaza sunt în general mai largi şi cu durata mai lunga şi includ o varietate de populatii de pacienti. ... Articolul 23 În toate stadiile de dezvoltare trebuie obtinute informaţii despre răspunsul la doza, începând din studiile precoce de stabilire a tolerabilitatii, studii pe termen scurt pentru stabilirea efectului farmacodinamic, până la studiile extinse pentru evaluarea eficacitatii. Articolul 24
(1)Pe parcursul dezvoltării, aparitia de noi date poate sugera necesitatea studiilor aditionale, care fac parte de obicei dintr-o faza anterioara; de exemplu, datele despre concentratiile sanguine într-un studiu avansat ca etapa de dezvoltare, pot sugera necesitatea unui studiu pentru evaluarea interactiunilor, iar reactiile adverse pot sugera necesitatea de obtinere de mai multe date privind dozele şi/sau studii non-clinice aditionale. ...
(2)În plus, pentru a sustine cererea pentru autorizarea de punere pe piaţa pentru acelasi medicament, de exemplu pentru o noua indicatie, studiile de farmacocinetica sau de explorare terapeutica sunt considerate a fi în fazele I sau II de dezvoltare. ... IV.1.3.1. Studii de faza I (cele mai tipice studii: studii de farmacologie la
  1. om)Articolul 25 Faza I începe cu administrarea initiala la om a unui nou medicament investigat. Articolul 26 Desi studiile de farmacologie la om se identifica în mod tipic cu faza I, ele pot fi necesare şi în alte momente ale dezvoltării. Articolul 27 Studiile din aceasta faza de dezvoltare au, de obicei, obiective non-terapeutice şi pot fi realizate la voluntari sanatosi sau la anumite tipuri de pacienti, de exemplu, pacienti cu hipertensiune arteriala moderata. Articolul 28 Medicamentele cu potentiala toxicitate semnificativa, de exemplu, medicamentele citotoxice, sunt studiate, de obicei, la pacienti. Articolul 29 Studiile din aceasta faza pot fi deschise, controlate faţă de nivelul de baza sau pot include randomizare şi sistem de tip "orb", pentru a imbunatati corectitudinea observatiilor. Articolul 30 Studiile desfăşurate în faza I implica, de obicei, un aspect sau o combinaţie între urmatoarele aspecte:
  2. a)estimarea sigurantei şi tolerabilitatii initiale: ... - administrarea initiala şi ulterioară la om a unui nou medicament investigat este destinata sa determine tolerabilitatea pentru intervalul de doza despre care se presupune ca va fi utilizat în studiile clinice ulterioare şi sa determine natura reactiilor adverse care sunt de asteptat; aceste studii includ, în mod tipic, administrare atât în doza unica, cat şi în doze multiple.
  3. b)farmacocinetica: ... - caracterizarea unui medicament din punct de vedere al absorbtiei, distributiei, metabolizarii şi excretiei este continua pe tot parcursul planului de dezvoltare; caracterizarea preliminara este un scop important al fazei I; - farmacocinetica poate fi evaluata în cadrul mai multor studii sau ca parte a studiilor de eficacitate, siguranţa şi tolerabilitate; - studiile de farmacocinetica sunt importante în special pentru evaluarea clearance-ului medicamentului şi pentru anticiparea posibilei acumulari a medicamentului sau a metabolitilor săi şi a potentialelor interactiuni; anumite studii farmacocinetice se desfăşoară în faze avansate pentru a raspunde unor intrebari mai specifice; - pentru multe medicamente administrate pe cale orala, în special produse cu eliberare modificata, este importanţa studierea efectului alimentelor asupra biodisponibilitatii; - trebuie luata în considerare obtinerea de informaţii privind farmacocinetica la subpopulatii, asa cum sunt pacientii cu eliminare afectată (insuficienta hepatica sau renala), varstnici, copii, femei şi subgrupuri etnice; - studiile privind interactiunile medicamentoase sunt importante pentru multe medicamente; în general, acestea se desfăşoară după faza I, dar studiile la animal şi studiile în vitro privind metabolizarea şi potentialele interactiuni, pot duce la desfăşurarea acestor studii mai devreme.
  4. c)evaluarea farmacodinamiei: ... - în functie de medicament şi de obiectivul final al studiului, studiile de farmacodinamie şi studiile privind concentratiile sanguine ale medicamentului în relaţie cu răspunsul (studii Fk/Fd) pot fi realizate la subiecti voluntari sanatosi sau la pacienti cu boala tintita; - la pacienti, dacă exista o măsura adecvata, datele de farmacodinamie pot oferi estimari precoce ale activităţii şi ale eficacitatii potentiale şi pot ghida dozele şi schemele de dozaj în studiile ulterioare.
  5. d)cuantificarea precoce a activităţii medicamentului: ... - ca obiectiv secundar, se pot realiza în faza I studii preliminare privind activitatea sau potentialul beneficiu terapeutic; astfel de studii sunt, în general, realizate în faze mai avansate, dar pot fi adecvate când activitatea medicamentului poate fi cuantificata după o expunere de scurta durata la pacienti, în acest stadiu precoce. IV.1.3.2. Studii de faza II (cele mai tipice studii: explorare terapeutica) Articolul 31 Se considera, de obicei, ca faza II începe cu iniţierea studiilor al caror obiectiv primar este explorarea eficacitatii terapeutice la pacienti. Articolul 32
(1)Studiile initiale de explorare terapeutica pot utiliza o gama larga de proiecte de studiu, inclusiv cele de control simultan şi comparatie cu status-ul de baza; studiile ulterioare sunt, de obicei, randomizate şi controlate simultan pentru a evalua eficacitatea medicamentului şi siguranţa sa pentru o anumita indicatie terapeutica. ...
(2)Studiile de faza II se desfăşoară, în mod tipic, la un grup de pacienti selectati pe baza unor criterii relativ restranse, pentru a asigura omogenitatea populatiei, iar pacientii sunt monitorizati indeaproape. ... Articolul 33 Un scop important al acestei faze este determinarea regimului de doza/doze pentru studiile de faza III. Articolul 34 Studiile precoce din aceasta faza utilizeaza, de obicei, proiecte care implica escaladarea dozei pentru a oferi o estimare precoce a raspunsului la doza, iar studiile ulterioare pot confirma relaţia dintre doza şi răspuns pentru indicatia respectiva prin utilizarea de proiecte doza/răspuns paralele (pot, de asemenea, să fie amanate pentru faza III). Articolul 35 Studiile de confirmare a relatiei doza/răspuns pot fi realizate în faza II sau amanate pentru faza III. Articolul 36 Dozele utilizate în faza II sunt, de obicei, dar nu intotdeauna, mai mici decat cele mai mari doze utilizate în faza I. Articolul 37 Obiectivele aditionale ale studiilor clinice realizate în faza II pot include evaluarea potentialelor obiective finale, schemelor terapeutice (inclusiv medicatii concomitente) şi populatiilor ţinta (de exemplu, boala usoara faţă de boala moderata) pentru studiile ulterioare de faza II sau III; aceste obiective pot fi atinse prin analiza exploratorie, prin examinarea subseturilor de date şi prin includerea în studii a obiectivelor finale multiple. IV.1.3.3. Studii de faza III (cele mai tipice studii: confirmare terapeutica) Articolul 38 Se considera ca faza III începe, de obicei, cu iniţierea studiilor în care obiectivul final este de a demonstra sau de a confirma beneficiul terapeutic. Articolul 39
(1)Studiile de faza III sunt desemnate sa confirme indiciile preliminare obtinute în faza II despre siguranţa medicamentului şi despre eficacitatea sa pentru indicatia şi populatia tintita. ...
(2)Aceste studii sunt desemnate să ofere o baza adecvata pentru obtinerea autorizatiei de punere pe piaţa. ...
(3)Studiile de faza III pot, de asemenea, sa exploreze în profunzime relaţia doza/răspuns sau sa exploreze utilizarea medicamentului la populatii mai largi, în stadii diferite de boala sau în asociere cu alt medicament. ... Articolul 40
(1)Pentru medicamentele destinate utilizarii de lunga durata, în faza III se desfăşoară studii care implica expunere extinsa la medicament, desi acestea pot fi incepute în faza II. ...
(2)Aceste studii realizate în faza III completeaza informaţiile necesare pentru susţinerea instructiunilor adecvate pentru utilizarea medicamentului (informatia oficiala despre medicament). ... IV.1.3.4. Studii de faza IV (varietate de studii: utilizare terapeutica) Articolul 41 Faza IV începe după autorizarea medicamentului. Articolul 42 Studiile de utilizare terapeutica merg mai departe de demonstrarea anterioara a sigurantei şi eficacitatii medicamentului şi de definirea dozelor. Articolul 43
(1)Toate studiile de faza IV (altele decat supravegherea de rutina) se desfăşoară după autorizarea medicamentului şi se referă la indicatia aprobata; acestea sunt studii care nu au fost considerate necesare pentru obtinerea autorizatiei, dar sunt, deseori, necesare pentru optimizarea utilizarii medicamentului. ...
(2)Aceste studii pot fi de orice tip, dar trebuie să aibă obiective valide din punct de vedere ştiinţific; de obicei ele includ interactiuni medicamentoase aditionale, studii privind relaţia doza/răspuns sau privind eficacitatea şi studii proiectate pentru a sustine utilizarea pentru indicatia aprobata, de exemplu studii mortalitate/morbiditate sau studii epidemiologice. ... IV.1.3.
  1. Dezvoltarea unei aplicaţii fără legătură cu indicatia aprobata initial Articolul 44 După aprobarea initiala, dezvoltarea medicamentului poate continua cu studii privind indicatii noi sau modificate, noi regimuri terapeutice, noi cai de administrare sau populatii aditionale de pacienti. Articolul 45 Dacă sunt studiate o noua doza, formulare sau asociere, pot fi necesare studii aditionale de farmacologie la om, fiind nevoie de un nou plan de dezvoltare. Articolul 46 Necesitatea pentru anumite studii poate fi exclusa prin disponibilitatea datelor din planul original de dezvoltare sau din utilizarea terapeutica. IV.1.
  2. Consideratii speciale Articolul 47 Anumite circumstanţe şi populatii necesita consideratii proprii atunci când fac parte din planul de dezvoltare. IV.1.4.
  3. Studiile privind metabolitii medicamentului Articolul 48 Metabolitul/metabolitii major/majori activ/activi trebuie identificat/identificati şi studiat/studiati din punct de vedere al farmacocineticii. Articolul 49 Momentul realizării studiilor de evaluare a metabolizarii în cadrul planului de dezvoltare depinde de caracteristicile fiecarui medicament. IV.1.4.
  4. Interactiuni medicamentoase Articolul 50 Dacă profilul de metabolizare sugereaza o potentiala interactiune medicamentoasa prin rezultatele studiilor non-clinice sau prin informatia despre medicamente similare, se recomanda ca în cadrul dezvoltării medicamentului, să fie efectuate studii privind interactiunile. Articolul 51 Pentru medicamentele care se asociaza în mod frecvent, este important ca studiile privind interactiunile medicamentoase să fie realizate în cadrul studiilor non-clinice şi, dacă este adecvat, la om; aceasta se aplică în special medicamentelor cunoscute a influenţa absorbtia sau metabolizarea altor medicamente sau a caror metabolizare şi excretie pot fi influentate de efectele altor medicamente. IV.1.4.
  5. Populatii speciale Articolul 52 Anumite grupe din populatia generală pot necesita studii speciale deoarece prezinta consideratii unice cu privire la raportul risc/beneficiu, care trebuie luate în considerare pe parcursul dezvoltării medicamentului sau pentru ca se poate anticipa ca vor necesita modificarea utilizarii dozelor sau schemei de utilizare a medicamentului în comparatie cu utilizarea generală la adult. Articolul 53 Studiile de farmacocinetica la pacientii cu disfunctie renala sau hepatica sunt importante pentru evaluarea impactului metabolizarii medicamentului şi excretiei acestuia potenţial afectate. Articolul 54 Necesitatea studiilor non-clinice de siguranţă care să sustina studiile clinice la om la populatii speciale este subliniata în Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă nonclinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om. Articolul 55 O atenţie speciala trebuie acordată consideratiilor etice cu privire la consimtamantul exprimat în cunoştinţa de cauza al populatiilor vulnerabile, iar procedurile trebuie respectate cu strictete (a se vedea Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic). IV.1.4.3.
  6. Investigatii la gravide Articolul 56 În general, gravidele trebuie excluse din studiile clinice în care medicamentul nu este destinat utilizarii în timpul sarcinii. Articolul 57
(1)Dacă o pacienta rămâne gravida în timpul administrarii medicamentului, tratamentul trebuie, în general, intrerupt, dacă acest lucru se poate realiza în siguranţa; este foarte importanţa evaluarea ulterioară a sarcinii, fatului şi copilului. ...
(2)În mod similar, este foarte importanţa evaluarea ulterioară a sarcinii, fatului şi copilului şi în cazurile în care sunt incluse în studiu gravide deoarece medicamentul este destinat utilizarii în timpul sarcinii. ... IV.1.4.3.
  1. Investigatii la femeile care alapteaza: Articolul 58 Când este cazul, trebuie luata în considerare excretia medicamentului şi a metabolitilor săi în laptele matern. Articolul 59 Când sunt incluse în studiu femei care alapteaza, copii lor trebuie monitorizati cu privire la efectele medicamentului. IV.1.4.3.
  2. Investigatii la copii Articolul 60 Amplitudinea studiilor necesare depinde de cunoştinţele curente despre medicament şi de posibilitatea de a extrapola datele de la adulti şi copii de alte varste. Articolul 61 Unele medicamente pot fi utilizate la copii inca din stadiile precoce de dezvoltare a medicamentului (a se vedea Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om). Articolul 62
(1)Pentru un medicament destinat utilizarii la copii, evaluarea trebuie facuta la grupa de vârsta adecvata. ...
(2)Când dezvoltarea clinica trebuie neaparat sa includa studii la copii, de obicei este adecvat să se inceapa cu copii mari înainte de extinderea studiului la copii mici şi apoi la sugari. ... IV.
  1. Consideratii pentru studii clinice individuale Articolul 63 În planificarea obiectivelor, proiectului, conducerii, analizei şi raportarii studiului, trebuie respectate mai multe principii importante; fiecare parte va fi descrisa într-un protocol scris înainte de începerea studiului (a se vedea Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic). IV.2.
  2. Obiectivele studiului Articolul 64 Obiectivul/obiectivele studiului trebuie clar definit/definite şi poate/pot include caracterizari de explorare sau confirmare a sigurantei şi/sau eficacitatii şi/sau evaluari ale parametrilor farmacocinetici şi ale efectelor farmacologice, fiziologice şi biochimice. IV.2.
  3. Proiectul studiului Articolul 65 Trebuie ales proiectul adecvat al studiului pentru a furniza informatia dorita; exemplele de proiect de studiu includ grupuri paralele, incrucisare, factorial, cu escaladarea dozei şi doza fixa - răspuns la doza (a se vedea Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic). Articolul 66
(1)În studiu trebuie utilizate produse de referinţa adecvate şi trebuie inclusi subiecti în numar adecvat pentru a se putea atinge obiectivele studiului. ...
(2)Trebuie bine definite obiectivele finale primare şi secundare şi planul pentru analizarea lor. ...
(3)Trebuie descrise metodele de monitorizare a evenimentelor adverse prin modificari ale semnelor şi simptomelor clinice şi prin studii de laborator. ...
(4)Protocolul trebuie să specifice procedeele de monitorizare ulterioară a subiectilor care intrerup prematur tratamentul. ... IV.2.2.
  1. Selecţia subiectilor Articolul 67 În selectarea populatiei studiului trebuie luate în considerare stadiul de dezvoltare şi indicatia studiata (de exemplu, subiecti sanatosi, pacienti neoplazici sau alte populatii speciale pentru faze timpurii de dezvoltare), ca şi informaţiile oferite de studiile non-clinice şi clinice anterioare. Articolul 68 Variabilitatea grupurilor de pacienti sau voluntari sanatosi inclusi în studii precoce, poate fi limitata la un interval restrans prin criterii de selecţie stricte, dar, pe măsură ce dezvoltarea medicamentului avanseaza, populatiile testate trebuie extinse pentru a reflecta populatia ţinta. Articolul 69 În functie de stadiul de dezvoltare şi de nivelul de siguranţă, poate fi necesar să se desfăşoare studii într-un mediu monitorizat cu atenţie (de exemplu, spitalicesc). Articolul 70 Ca principiu general, subiectii studiului nu trebuie să participe simultan la mai multe studii, dar pot exista excepţii justificate. Articolul 71 Subiectii nu trebuie inclusi în mod repetat în studii, fără a se respecta un interval fără tratament adecvat pentru asigurarea sigurantei şi excluderea efectelor anterioare. Articolul 72 În general, femeile de vârsta fertila trebuie să utilizeze metode de contraceptie foarte eficiente pentru a participa la studii clinice (a se vedea Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om). Articolul 73 Pentru subiectii de sex masculin, trebuie luate în considerare potentialele efecte ale expunerii lor la medicament în timpul studiului, asupra partenerelor sexuale sau produsilor de conceptie. Articolul 74 Când este cazul (de exemplu, în studii cu medicamente cu potenţial mutagen sau toxice asupra aparatului reproducator), trebuie inclusa în studiu o prevedere de contraceptie adecvata. IV.2.2.
  2. Selecţia grupului de control Articolul 75 Studiile trebuie să aibă un grup de control adecvat. Articolul 76 Comparatiile se pot face cu placebo, lipsa tratamentului, medicament activ de referinţa sau în doze diferite faţă de medicamentul investigat. Articolul 77 Alegerea produsului de referinţa depinde, printre altele, de obiectivul studiului. Articolul 78 Grupurile istorice (externe) de control pot fi justificate în unele cazuri, dar este necesară atenţie sporita pentru a minimaliza posibilitatea concluziilor eronate. IV.2.2.
  3. Numărul de subiecti Articolul 79 Marimea unui studiu este influentata de afectiunea care se investigheaza, de obiectivul studiului şi de obiectivele finale. Articolul 80
(1)Evaluarile statistice ale esantioanelor trebuie să se bazeze pe magnitudinea asteptata a efectului tratamentului, pe variabilitatea datelor, probabilitatea specificata (mica) de eroare şi pe necesitatea informatiei, subseturile de populatie sau obiectivele finale secundare. ...
(2)În anumite circumstanţe, poate fi necesară o baza de date mai larga pentru a stabili eficacitatea unui medicament; este necesară o minima experienta pentru a evalua siguranţa în vederea constituirii unei baze de date pentru o noua indicatie; aceste numere nu trebuie considerate absolute şi pot fi insuficiente în anumite cazuri (de exemplu, atunci când este de asteptat utilizare pe termen lung la indivizi sanatosi). ... IV.2.2.4. Variabilele de răspuns Articolul 81 Variabilele de răspuns trebuie definite prospectiv, cu descrierea metodelor de observatie şi cuantificare; atunci când este posibil şi adecvat, trebuie utilizate metode obiective de observatie. Articolul 82 Obiectivele finale ale studiului sunt variabile de răspuns alese pentru evaluarea efectelor medicamentului legate de parametrii farmacocinetici, masurarile pentru farmacodinamie, eficacitate şi siguranţa. Articolul 83
(1)Un obiectiv final primar trebuie să reflecte efectele relevante clinic şi este în mod tipic selectat pe baza obiectivului principal al studiului. ...
(2)Obiectivele finale secundare evalueaza alte efecte ale medicamentului care pot sau nu să fie în legătură cu obiectivul final primar. ... Articolul 84 Obiectivele finale şi planul pentru analizarea lor trebuie specificate prospectiv în protocol. Articolul 85
(1)Un obiectiv final surogat este un obiectiv destinat să aibă legătură cu un rezultat clinic important, dar nu cuantifica per se un beneficiu clinic. ...
(2)Obiectivele finale surogat pot fi utilizate ca obiective finale primare în cazuri adecvate (când este probabil sau bine cunoscut ca surogatul anticipeaza rezultatul clinic). ... Articolul 86 Metodele utilizate pentru a măsura obiectivele finale, atât obiective, cat şi subiective, trebuie să fie validate şi să fie conform standardelor adecvate de acuratete, precizie, reproductibilitate, siguranţa şi responsivitate (sensibilitate la schimbari în timp). IV.2.2.
  1. Metodele pentru minimalizarea sau evaluarea erorilor sistematice Articolul 87 Protocolul trebuie să specifice metodele de repartizare în grupuri de tratament şi metodele de aplicare a sistemului "orb". IV.2 .2.5.
  2. Randomizarea Articolul 88 În desfăşurarea unui studiu controlat, repartizarea randomizata este metoda preferata pentru asigurarea comparabilitatii grupurilor testate şi pentru minimalizarea posibilităţii de eroare de selecţie. IV.2.2.5.
  3. Sistemul "orb" Articolul 89 Sistemul "orb" este o metoda importanţa de reducere sau minimalizare a riscului de obtinere de rezultate eronate. Articolul 90 Un studiu în care repartizarea tratamentului nu este cunoscuta de către participantul la studiu datorita utilizarii de placebo sau a altor metode de a ascunde interventia, este considerat ca studiu de tip simplu orb. Articolul 91 Când şi investigatorul şi personalul din partea sponsorului care este implicat în tratament sau în evaluarea clinica a subiectilor şi în analizarea datelor, nu cunosc, de asemenea, repartizarea tratamentului, studiul este de tip "dublu orb". IV.2.2.5.
  4. Complianta Articolul 92 Metodele utilizate pentru evaluarea folosirii de către pacient a medicamentului testat trebuie specificate în protocol şi trebuie documentata utilizarea curenta. IV.2.
  5. Desfăşurarea studiului Articolul 93 Studiul trebuie să se desfăşoare în acord cu principiile descrise în prezentul Ghid şi în acord cu alte aspecte pertinente subliniate în Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic şi alte ghiduri relevante. Articolul 94 Aderenta la protocolul studiului este esenţială; dacă devine necesară o modificare a protocolului, trebuie furnizata o descriere clara a motivului modificarii într-un amendament la protocol (a se vedea Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic). Articolul 95 Raportarea în timp util a evenimentelor adverse pe parcursul unui studiu este esenţială şi trebuie documentata; modul de raportare rapida a datelor de siguranţă către autorităţi şi conţinutul rapoartelor de siguranţă şi confidentialitatea datelor sunt descrise în Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic). IV.2.
  6. Analiza datelor Articolul 96
(1)Protocolul studiului trebuie să aibă un plan de analiza specifică, adecvat pentru obiectivele şi proiectul studiului, luand în considerare metodele de repartizare a subiectilor, metodele de cuantificare a variabilelor de răspuns, ipotezele specifice de testat şi abordarile analitice ale problemelor frecvente, inclusiv retragerea prematura din studiu şi violarile protocolului. ...
(2)În protocol trebuie inclusa o descriere a metodelor statistice care vor fi utilizate, inclusiv momentul oricăror analize interimare planificate (a se vedea Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic). ... Articolul 97 Rezultatele unui studiu Clinic trebuie analizate în acord cu planul descris anterior în protocol, iar toate devierile de la plan trebuie menţionate în raportul de studiu (a se vedea Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic). Articolul 98 Este de asteptat ca studiile să se finalizeze, desi în unele studii posibilitatea de intrerupere temporara este recunoscută formal; în astfel de cazuri, aceasta trebuie descrisa clar în protocol, cu atenţia statistica adecvata pentru nivelele globale de semnificaţie statistica şi pentru necesitatea ajustarii estimarii amplitudinii efectelor tratamentului. Articolul 99 Datele de siguranţă trebuie colectate din toate studiile clinice, trebuie aduse în forma de tabel, iar evenimentele adverse trebuie clasificate în functie de gravitate şi de posibilitatea relatiei de cauzalitate. IV.2.5. Raportarea datelor Articolul 100 Rapoartele de studiu clinic trebuie documentate adecvat, respectand aspectele subliniate în Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic. ______________

Explicație AI pe baza textului oficial al legii. Orientativă, nu înlocuiește consilierea juridică.