ORDIN 461 18/05/2010 - Portal Legislativ

(2)din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ale art. 17 alin.

(5)din Statutul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 7 alin.

(4)din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu completările ulterioare,ministrul sănătăţii şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin: + Articolul IAnexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 531 şi 531 bis din 15 iulie 2008, cu modificările ulterioare, se modifică după cum urmează:1. Poziţia nr. 62 va avea următorul cuprins: "1.│62│H005E│DCI│ PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE".2. Poziţia nr. 63 va avea următorul cuprins: "1.│63│H006C│DCI│ PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN TUMORI NEUROENDOCRINE".3. Poziţiile nr. 64, 66 şi 68 se abrogă.4. Poziţia nr. 104 va avea următorul cuprins: "1.│104│L039M│DCI│ PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ****ETANERCEPTUM".5. Poziţia nr. 106 va avea următorul cuprins: "1.│106│L041M│DCI│ PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANKILOZANTĂ - AGENŢI BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM, ****ADALIMUMABUM, ****ETANERCEPTUM".6. Poziţia nr. 108 va avea următorul cuprins: "1.│108│L043M│DCI│ PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM, ****ADALIMUMABUM, ****ETANERCEPTUM, ****RITUXIMABUM".7. Poziţia nr. 116 va avea următorul cuprins: "1.│116│LB01B│DCI│ HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB".8. Poziţia nr. 117 va avea următorul cuprins: "1.│117│LB02B│DCI│ HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC".9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (B014I) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 1.10. Protocoalele terapeutice corespunzătoare poziţiei nr. 62 cod (H005E) şi poziţiei nr. 63 cod (H006C) se modifică şi se înlocuiesc potrivit anexei nr. 2.11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (L034K) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 3.12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 4.13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 5.14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 6.15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 7.16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 8.17. Protocoalele terapeutice corespunzătoare poziţiei nr. 116 cod (LB01B) şi poziţiei nr. 117 cod (LB02B) se modifică şi se înlocuiesc potrivit anexei nr. 9.18. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 143 cod (N024G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 10. + Articolul IIDirecţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, Casa Naţională de Asigurări de Sănătate, direcţiile de sănătate publică, casele de asigurări de sănătate şi furnizorii de servicii medicale vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. + Articolul IIIAnexele nr. 1-10*) fac parte integrantă din prezentul ordin.------------ Notă ... *) Anexele nr. 1-10 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 386 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1. + Articolul IVPrezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.Ministrul sănătăţii,Cseke AttilaPreşedintele Casei Naţionalede Asigurări de Sănătate,Nicolae Lucian Duţă + Anexa 1 PROTOCOL TERAPEUTIC SULODEXIDUM (B014I)Sulodexide prezintă o acţiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât şi venos.De asemenea, acţiunea antitrombotică este susţinută de inhibarea aderării plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic tisular şi circulator. Sulodexide normalizează parametrii alteraţi ai vâscozităţii sanguine, această acţiune se manifestă în special prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Sulodexide este indicat în:- prevenţia şi stoparea complicaţiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică şi piciorul diabetic. Prin administrarea de Sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia retinopatiei şi nefropatiei diabetice,- tromboză venoasă profundă (TVP) şi în prevenţia recurentei TVP,- ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare, recurentă unor episoade ischemice fatale şi nonfatale,- tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), şi în alte patologii care pot fi considerate ca o consecinţă a unui proces aterosclerotic,- tratamentul simptomatic al claudicaţiei intermitente/tratamentul durerii de repaus,- tratament al unei leziuni ischemice,- tratamentul insuficienţei cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice şi simptomele şi, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă.Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variaţia eficacităţii Sulodexide în relaţie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă ca eficacitatea Sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului şi nici de severitatea bolii, administrarea Sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienţi.II. Doze şi mod de administrareCapsule moi: doza recomandată este de 250 ULS (o capsulă moale Sulodexide) de 2 ori pe zi.Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese.Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.În general, este indicat să se inceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Sulodexide şi, după 15 - 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puţin de două ori pe an.Posologia şi frecvenţa administrării dozelor pot fi modificate la indicaţiile medicului.Datorită toleranţei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, faţă de dozele recomandate uzual.Tratamentul cu Sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecţiuni cronice şi de prevenţie a complicaţiilor diabetului.III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Acţiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombină rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel că, în ciuda proprietăţilor antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alţi glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecinţă a unei interacţiuni mai reduse cu antitrombina III şi a inhibiţiei simultane a cofactorului II al heparinei, obţinându-se o inhibiţie semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă.Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate şi terapia combinată cu medicamente potenţial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la Sulodexide, heparina, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului. Diateză şi boli hemoragice.V. Reacţii adverseConform sumarului caracteristicilor produsului reacţiile adverse apar ocazional:Capsule moi: tulburari gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturi şi epigastralgii.Soluţie injectabila: durere, senzaţie de arsură şi hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.VII. Iniţierea tratamentuluiDeoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboza) medicii care iniţiază tratamentul sunt toţi specialisţii care diagnostichează şi tratează boli vasculare cu risc de tromboză.VIII. Continuarea tratamentuluiContinuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima reţetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condiţiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide. + Anexa 2 PROTOCOL TERAPEUTIC în ACROMEGALIE (H005E)GHID DE DIAGNOSTICAcromegalia este o boală rară, caracterizată prin hipersecreţie de hormon de creştere (growth hormone, GH), cu multiple complicaţii cardiovasculare, metabolice şi care netratată scurtează durata vieţii pacienţilor. Incidenţă anuală estimată la 4-6 cazuri la un milion de locuitori. În peste 95% din cazuri se datorează unui adenom hipofizar cu celule somatotrofe şi rareori se datorează unor tumori extrahipofizare care secretă GHRH (de exemplu, pancreatice).Criterii de diagnostic:1. examen clinic endocrinologic: semne şi simptome de activitate a bolii: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire şi semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc.2. determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinari la interval de 4 ore3. determinarea insuline-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vărstă şi sex din România conform standardelor elaborate de centrul care coordonează Programul Naţional de Tumori Endocrine din România.4. imagistică - rezonanţa magnetică nucleară (RMN), tomografie computerizată (CT) hipofizare sau de regiunea suspectată de tumoră5. Anatomopatologie cu imunocitochimie.Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml este sugestivă de acromegalie activă cu risc crescut pentru complicaţii.Există şi cazuri de acromegalie cu GH crescut şi IGF1 normal, ceea ce nu exclude tratamentul bolii; de asemenea se impune diagnosticul diferenţial al IGF1 crescut cu GH normal în numeroase situaţii.Diagnosticul etiologic se face prin imagistică tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom.Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrofe.Complicaţii1. Provocate de de excesul de GH şi IGF1: cardiovasculare (hipertensiune arterială-HTA, cardiomiopatie secundara, aritmii, valvulopatii, insuficienţă cardiacă), metabolice (diabet zaharat secundar), respiratorii (apnee de somn), osteoartropatie, sindrom de tunnel carpian, polipoză benignă de colon2. Neurologice, date de expansiunea tumorala: sindrom de chiasmă optică, hipertensiune intracraniană3. hipopituitarism în grade variate, în cazul macroadenoamelor hipofizarePrognostic: pacienţii cu acromegalie netratată au o mortalitate crescută de 2-4 ori faţă de populaţia generală. O metaanaliză a studiilor mai recente a arătat ca există un risc crescut cu 32% de mortalitate de toate cauzele.GHID DE TRATAMENTObiective:a. înlăturarea tumorii,b. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelelor IGF-1,c. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale.Metode terapeutice:1. chirurgia tumorii hipofizare2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1)3. radioterapia hipofizarăMijloace de tratament:1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru microadenoamele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm şi atunci când tumora determină simptome compresive, în absenţa contraindicaţiilor.Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată.În cazul tumorilor de peste 2 cm a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o măsură necesară pentru controlul adecvat al bolii.Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareză oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi).Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă sau boală respiratorie severă.2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenţie terapeutică

1. a)Agonistii dopaminergici (bromocriptina, cabergolina). Monoterapia cu cabergolină s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii: ... - când pacientul preferă medicaţia orală- la pacienţi cu nivele mult crescute ale prolactinei şi/sau nivele GH şi IGF-1 modest crescute- ca terapie adiţională la agonistii de somatostatin la pacienţii parţial responsivi la o doză maximalăExistă dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi prin efectuarea de ecocardiografie.
2. b)Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, etc) - se leagă de subtipurile 2 şi 5 de receptori de somatostatin, având ca efect antisecretor pentru GH şi scăderea volumului tumoral. Ei par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al GH. ... Studiile pe termen lung au indicat că agonistii de somatostatin pot reduce nivelul mediu sangvin al GH sub 2,5 ng/ml şi să normalizeze IGF-1 seric la circa 44% şi respectiv 34% dintre pacienţi. La mulţi dintre pacienţii cu acromegalie care primesc astfel de medicaţie apare reducerea discretă a volumului tumoral.Efecte adverse: balonarea şi crampele abdominale în primele luni de tratament.Frecvent apar multiplii calculi biliari mici şi namol biliar dar rar se produce colecistită, scăderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită.
3. c)Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) - este o metodă de tratament de linia a patra. Acţionează prin blocarea receptorilor periferici de GH, ca urmare, pentru monitorizarea eficienţei tratamentului se foloseşte IGF1. Eficienţa după 1-4 ani de tratament este de 62-78% din pacienţi administrat ca monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin. Este indicat la pacienţii cu niveluri persistent crescute de GH şi IGF-1 în pofida tratamentului maximal cu alte modalităţi terapeutice. ... Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (3. Radioterapia hipofizară este o metoda de a treia linie terapeutică; este indicată la:- pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni.- pacienţi la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni şi contraindicaţii la chirurgie- pacienţi cu contraindicaţii la tratamentul medicamentosRadioterapia convenţională (radioterapia fracţionată conformaţională sau radioterapia stereotactică) poate diminua nivelul GH şi normaliza IGF-1 la peste 60% din pacienţi, dar răspunsul maxim se atinge la 10-15 ani de la efectuarea radioterapiei. Pe această perioadă este necesar de obicei un tratament medicamentos.O alternativă la radioterapia convenţională este radioterapia focală în doză unică cu ajutorul Gamma Knife sau Cyber Knife, cu rate de remisiune în investigatie, între 29 şi 60%. Radiochirurgia este preferată atunci când tumora are volum mai mic.Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, riscul apariţiei unor tumori secundare.PROTOCOL DE APLICARE A METODELOR TERAPEUTICEPrincipii_Indicaţii1. În microadenoamele hipofizare (2. În tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin).Dacă răspunsul este parţial, după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doza maximă, se recomandă tratamentul chirurgical. Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează producţia de GH şi IGF1, se adaugă radioterapia supravoltată sau radiochirurgia.3. În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate.TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL ACROMEGALIEI.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ1. Categorii de pacienţi eligibiliPacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii:A. Pacienţi cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasmă optică.B. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante.C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dublă terapieD. Postiradiere, în primii 15 ani după radioterapie în condiţii de contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul pacientului. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatină în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală, contraindicaţie motivată medical în dosarul pacientului.Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluaţi în vederea terapiei chirurgicale de primă intenţie, după care pot deveni eligibili pentru tratament cu analogi de somatostatină.2. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:a. Supresia GH în hiperglicemia provocată (se adm. p.o. 75 g glucoză)┌────────────┬──────────┬──────────┬──────────┬──────────┐│ data │ 0 min │ 30 min │ 60 min │ 120 min │├────────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┤│Glicemie │ │ │ │ │├────────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┤│GH │ │ │ │ │└────────────┴──────────┴──────────┴──────────┴──────────┘Interpretare: în acromegalia activă GH seric peste 1 ng/ml în cursul hiperglicemiei provocate, în toate probele.b. IGF1. O valoare crescută susţine diagnosticul de acromegalie activă. O valoare normală a IGF1 seric, în condiţiile unui GH nesupresibil în hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament. O valoare crescută a IGF1 în condiţiile unui GH normal în OGTT nu asigură un diagnostic de certitudine, nici includerea în tratamentul medicamentos.c. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui la pacienţii cu diabet testul de supresie la hiperglicemie provocată. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml se considera acromegalie activăd. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal.N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. şi c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă.- Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina- Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (la bărbaţi).- Ex oftalmologic: FO, câmp vizual- Electrocardiograma (EKG)- Ecografie colecist4. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii (nu sunt obligatorii pentru includerea în program, dar au importanţă pentru prioritizarea accesului la terapia gratuită, atunci când CJAS o cer):- Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare- Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign- Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) - criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somnPOSOLOGIELANREOTIDA (SOMATULINE PR)Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.Acest preparat se administrează în doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30
4. mg)intramuscular la 7 zile. Creşterea ritmului de administrare se va face după evaluarea de după primele 3 luni la cererea medicului curant.OCTREOTID LAR (SANDOSTATIN LAR)Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Sandostatin LAR administrat la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30
5. mg)intramuscular la 28 zile. Creşterea ritmului de administrare se va face după evaluarea de după primele 3 luni la cererea medicului curant.Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţiile de GH sub 1æg/l şi cu nivele normalizate de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin la recomandarea medicului endocrinolog.În centrele de endocrinologie care au dotarea şi experienţa necesară se recomandă ca înainte de a începe tratamentul cu agonist de somatostatină să se efectueze un test de supresie cu octreotid (măsurarea hormonului somatotrop - GH orar, timp de 6 ore, după octreotid 100æg
6. sc)(vezi Clin Endocrinol - Oxford- 2005, 62, 282-288). Această Testare este opţională.MONITORIZAREA ACROMEGALILOR în TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINAMonitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):În primul an de tratament: la 3 şi 6 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea reacţiilor adverse la tratament, apoi evaluări anuale.Evaluările vor cuprinde:- GH bazal(minim 4 probe la 4 ore interval), IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici)- examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual)- ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual)- examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)- EKG şi analize curenteDupă 3 ani de tratament fără intrerupere, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea de iniţială, cu menţiunea că GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză.2. Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim:● Simptomatologie controlată● GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH seric sub 1 ng/ml în OGTT● IGF1 normal pentru vârstă şi sex (valorile normale pentru populaţia din România vor fi stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel naţional de programul de sănătate publică pentru endocrinologie şi tumori endocrine)B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet)● Simptomatologie controlată● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% fată de cel înregistrat înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore● IGF1 crescut, dar care s-a redus cu >50% din valoarea iniţială3. Criterii de ineficientă terapeutică:● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau● GH nesupresibil în timpul testului OGTT ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% fată de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore● IGF1 crescut, care nu s-a redus cu >50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelaşi standard)● Masa tumorală hipofizară evolutivăLa iniţierea terapiei cu analog de somatostatin avizul de principiu al comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă: 30 mg lanreotid (1 fiolă Somatuline) la 14 zile sau 20 mg octreotid LAR la 4 săptămâni. Dacă după primele 3 luni răspunsul este parţial, se va cere Comisiei CNAS avizul pentru administrarea dozei maxime: lanreotid 30 mg im la 7 zile sau octreotid LAR 30 mg im la 4 săptămâni.a. Dacă la evaluarea de 3 sau 6 luni sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doza până la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat la 12 luni, apoi anual, pentru aprecierea siguranţei tratamentului.b. Dacă la evaluarea de 6 luni nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă după 3 luni de doza maximă de tratament cu analog de somatostatină, medicul curant are obligaţia de a propune o măsură terapeutică suplimentară (chirurgie, radioterapie sau blocant de receptor pentru GH, după caz). În caz contrar, terapia cu analogi de somatostatină nu va mai fi avizată de comisia CNAS.c. Dacă la evaluarea de 6 luni, după 3 luni de doză maximă de tratament cu un analog de somatostatină, sunt îndeplinite criteriile de ineficienţă terapeutică, tratamentul va fi întrerupt. Medicul evaluator poate cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, având obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de întrerupere sau schimbare a medicaţiei. Până la obţinerea aprobării Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.d. După 3 ani de tratament fără întrerupere, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză).e. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu lanreotidă sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei.CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN● Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă după 6 luni de tratament (din care 3 luni cu doză maximă) şi cărora nu li s-a efectuat o metoda terapeutică antitumorală complementară● Pacienţi care au criterii de ineficientă terapeutică● Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 6 luni de tratament cu analog de somatostatin care are eficienţă parţială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienţii pot deveni eligibili conform condiţiilor de includere.● Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin (trebuie documentate şi comunicate comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate în cazul acordării de tratament gratuit)● Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, atrage scoaterea din programul de gratuitate a acordării medicaţiei.CATEGORII DE PACIENŢI ELIGIBILI PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi, supuşi radioterapiei, care au primit (incluşi în programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus)) şi nu au indeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiaşi protocol)2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, deşi au fost operaţi, supuşi radioterapiei, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.Aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu pegvisomant pe o perioadă de maxim 5 ani, dar fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea obligatorie pentru tratamentului cu pegvisomant (Somavert) este aceiaşi cu aceea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile încadrării în indicaţia 1 sau 2 menţionată mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni)POSOLOGIA TRATAMENTULUI CU PEGVISOMANT (SOMAVERT-R)Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, Somavert 20 mg reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare.Criteriile de eficacitate terapeutică a pegvisomant (Somavert)Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitara, unde se vor efectua:A. La interval de 4 săptămâni, în primele 6 luni:
7. a)Determinari de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Somavert, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin creşterea dozei de Somavert cu 5 mg/zi, în paliere lunare, pentru a menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. ...
8. b)Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament. ... B. La fiecare 6 luni:
9. a)Imagistică - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral; ...
10. b)IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă ...
11. c)Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi ...
12. d)Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice. ... C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B:
13. a)Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficientei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron /estradiol ...
14. b)Consult cardiologic clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie ... Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant (Somavert)1. Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial+/- apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice2. Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului3. Lipsa normalizării pentru vârstă şi sex a IGF1 seric după 6 luni de tratament cu doză maximă. (determinare efectuată cu o metodologie şi standarde ale valorilor populaţiei din România stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel naţional de programul de sănătate publică de endocrinologie şi tumori endocrine)4. Lipsa de complianţă a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului.5. Pacienţi cu acromegalie activă care nu au dovezi ale ineficacităţii terapiei cu analogi de somatostatinăASPECTE ORGANIZATORICE INSTITUŢIONALEDiagnosticul şi schema de tratament a unui bolnav acromegal se face de către un serviciu de endocrinologie dintr-un spital, prin explorari în condiţii de internare. Alegerea metodelor terapeutice, a secvenţei în care se aplică şi a monitorizării eficienţei terapiei este responsabilitatea unităţii sanitare şi a medicilor implicati direct în îngrijirea bolnavilor.Selectarea bolnavilor pentru tratamentul cu analogi de somatostatin sau cu blocanţi de receptori de GH de tip Pegvisomant aparţine medicului curant endocrinolog, care va respecta recomandările din ghidurile de consens diagnostic şi terapeutic avizate de Ministerul Sănătăţii din România. Toţi acromegalii care sunt incluşi în programul de tratament medicamentos gratuit al CNAS vor fi incluşi în baza de date naţională a pacienţilor cu tumori endocrine (baza de date în responsabilitatea Institutului Naţional de Endocrinologie C.I Parhon)Medicul endocrinolog are responsabilitatea completării fişei pacientului cu datele specifice de evaluare efectuate într-o clinică universitară, urmăririi şi controlării curei, având permisiunea de a ajusta doza terapeutică, cu obligaţia de a înştiinţa CNAS şi CJAS în cazul pacienţilor care primesc acest tratament gratuit prin Asigurările Sociale. Efectuarea tratamentului se face de regulă în ambulator, sub supravegherea medicului de familie.Medicul curant endocrinolog completează fişa pacientului în două exemplare, după care înmânează un exemplar către Comisia de Specialitate CNAS prin intermediul CJAS care are în evidenţă pacientul respectiv. Medicul curant este direct răspunzător de corectitudinea datelor înscrise, şi va ataşa epicriza foii de observaţie a serviciului de endocrinologie care a internat pacientul, şi buletinele de analize autorizate pentru explorările efectuate ambulator.Comisia de experţi a CNAS analizează fişa pacientului şi comunică decizia trimiţând câte un exemplar din recomandarea aprobată către CJAS care are obligaţia de a o transmite atât pacientului cât şi medicului endocrinolog curant. Aprobarea dosarului asigură începerea curei şi continuarea acesteia pe perioada recomandată conform protocolului, dacă nu intervin elemente susceptibile să o întrerupă (vezi criterii de excludere).Pe baza aprobării, medicul curant stabileşte doza şi modul de administrare al medicamentului. Iniţierea tratamentului care va fi prescris sub formă de reţetă fără contribuţie personală, se va face exclusiv de medicul endocrinolog. Doar la iniţierea tratamentului pacientul sau reprezentantul legal al acestuia se va prezenta la CJAS sau CASMB, în vederea comunicării numelor farmaciilor care vor onora prescripţia cu analogi de somatostatin sau pegvisomant. Medicul de familie va continua tratamentul cu analogi de somatostatin sau pegvisomant în ambulatoriu, conform scrisorii medicale primită din partea medicului endocrinolog, urmând să îndrume pacientul către o clinică universitară, pentru evaluarea eficienţei tratamentului. Clinica universitară va verifică includerea pacientului acromegal aflat sub tratament medicamentos antitumoral în baza de date naţională a pacienţilor cu tumori endocrine (baza de date în responsabilitatea Institutului Naţional de Endocrinologie C.I Parhon)Orice modificare în schema terapeutică, inclusiv întreruperea tratamentului, va fi comunicată în scris de către pacient sau de către medicul sau de familie medicului endocrinolog curant, clinicii universitare care a evaluat eficienţa tratamentului şi comisiei CNAS. În cazul unor controverse profesionale privind indicaţia şi continuarea tratamentului, asocierea cu alte metode terapeutice, situaţii neprevăzute, etc. expertiza profesională endocrinologică va fi efectuată de unitatea sanitară desemnată de Ministerul Sănătăţii ca responsabilă de Programul Naţional pentru Tumori Endocrine.Tratamentul comorbidităţilor are un impact important asupra calităţii vieţii şi mortalităţii.Tratamentul eficace al hipersecreţiei GH/IGF-1 va controla aceste comorbidităţi în proporţie variabilă, dar unele pot persista chiar şi după controlul biochimic al acromegaliei (iar unele se pot ameliora chiar dacă nu se obţine controlul biochimic). Toate complicaţiile trebuie diagnosticate şi tratate activ, indiferent de controlul GH şi IGF-1.Adaptat după ghidurile de consens european/internaţional:1. Melmed S, Casanueva F, Cavagnini F, Chanson P, Frohman LA, Gaillard R, Ghigo E, Ho K, Jaquet P, Kleinberg D, Lamberts S, Laws E, Lombardi G, Sheppard MC, Thorner M, Vance ML, Wass JA, Giustina A. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur J Endocrinol. 2005; 153: 737-40.2. S. Melmed, A. Colao, A. Barkan, M. Molitch, A. B. Grossman, D. Kleinberg, D. Clemmons, P. Chanson, E. Laws, J. Schlechte, M. L. Vance, K. Ho, and A. Giustina "Guidelines for Acromegaly Management: An Update" J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94

(5): 1509-1517PROTOCOL TERAPEUTIC în TUMORI NEUROENDOCRINE (H006C)Tumorile neuroendocrine (TNE) afectează celulele sistemului neuroendocrin difuz, care secretă o mare varietate de peptide şi neuroamine, determinând sindroame clinice diverse.Locurile de origine ale TNE includ,

(1)celulele enterocromafine ale tractului digestiv,

(2)pancreasul endocrin,

(3)celulele neuroendocrine din plămâni, bronhii şi timus.TNE sunt tumori rare, cu o incidenţă anuală estimată la 3-6 cazuri la 1 milion de locuitori.Majoritatea TNE sunt maligne şi metastazează în mod obişnuit în nodulii limfatici şi ficat şi, mai rar, în oase, plămâni şi creier. În ciuda metastazării, aceste tumori au creştere lentă şi activitate mitotică redusă, debut insidios, fiind diagnosticate după 1-2 ani de la debut.TNE pot fi împărţite după tipul secreţiei endocrine şi/sau după potenţialul malign.După secreţia endocrină se împart în două: tumori funcţionale (insulinoame, gastrinoame, VIP-oame, glucagonoame, tumori carcinoide) şi tumori nonfuncţionale. TNE se pot asocia cu tumori ale altor glande endocrine, în special cu MEN (Neoplazie endocrină multiplă): MEN I (paratiroidă, hipofiză, pancreas endocrin) şi MEN II (carcinom medular tiroidian, medulosuprarenală, paratiroidă). Sindromul carcinoid este expresia clinică a eliberării în circulaţia sistemică de amine bioactive (serotonină, histamină şi tachikinine) şi apare, de regulă, în stadiile de boală metastatică. Simptomatologia clasică include flush cutanat tranzitor, diaree, crampe abdominale.După potenţialul malign TNE se împart în mai multe clase: tumori bine /moderat diferenţiate (benigne sau maligne); tumori slab diferenţiate/anaplastice; carcinoide bronşice cu celule mici, atipice.Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii, chemoembolizarea arterei hepatice, chimioterapia citotoxică, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon). Noi agenţi terapeutici (aflaţi în studii privind eficacitatea) includ radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină şi chimioterapia cu inhibitori de receptori tirozin-kinazici.Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid) reprezintă un tratament pentru controlul simptomatologiei clinice produsă de secreţia aminelor biogene şi pentru reducerea nivelului unor markeri hormonali; are efect limitat în reducerea volumului tumoral, şi aceasta la tumorile bine/moderat diferenţiate, care prezintă receptori de somatostatin sensibili. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate. Există cazuri rezistente la tratament.I. CRITERII DE DIAGNOSTIC

1. ClinicaPrezenţa sindromului carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată) sau alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie) sau asimptomatic
2. Criterii biochimice umoraleMarkerii umorali biochimici pozitivi:2.a. markeri umorali generali: cromogranina A, serotonina şi 5-HIAA cu sensibilitate maximă; HCG(α,â), NSE, PP, tachikinina cu sensibilitate mai mică.2.b. markeri umorali specifici pentru diverse tipuri ale tumorilor neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/metanefrine.
3. Histopatologia cu imunohistochimie3.a. imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE (Enolaza Neuronspecifica) şi pentru receptori hormonali SST(1-5), pentru hormoni gastro enteropancreatici: VIP, gastrină, insulină, glucagon sau pentru serotonină, dopamină3.b. index de proliferare (agent nuclear KI-67)
4. ImagisticaDe regulă în momentul apariţiei sindromului clinic carcinoid, tumora este în fază metastatică.Metodele de localizare tumorală pot fi CT, RMN, echoendoscopie digestivă, bronhoscopia, scintigramă osoasă*) (dacă există simptomatologie*))O metodă cu specificitate mai mare, o reprezintă scintigrafia tip Octreoscan (cu radionucleizi, analogi ai somatostatinei, liganzi ai receptorilor pentru somatostatină), ca şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi ^11 C-5HTP; aceasta poate detecta mase tumorale mai mici de 0,3 cm. PET cu ^18 FDG este utilă uneori în identificare TNE slab diferenţiate, anaplazice.Metode imagistice tradiţionale pot evidenţia o masă tumorală primară sau metastatică, fără a preciza natura neuroendocrină: radiografie toracică, ecografie transabdominală, endoscopie digestivă, scintigrafie osoasă cu techneţiu*) (dacă există simptome osoase)Ghid diagnostic- Caracteristici clinice ale sindromului carcinoid sugerează diagnosticul şi de regulă, apar la pacienţii cu metastaze hepatice multiple.- Niveluri crescute de cromogranina A ± serotonina şi acid 5 hidroxi-indol acetic (5-HIAA) cu 3DS peste media laboratorului susţin diagnosticul de TNE funcţionale. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor C tiroidiene sau paraneoplazici.- Confirmarea imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET cu radiotrasori specifici, permite localizarea tumorii primare şi a metastazelor.- Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE şi index de proliferare KI-67 certifică diagnosticul de TNE şi trebuie însoţit de precizarea histopatologică a gradului de diferenţiere (slab, moderat sau bun). Aceasta permite o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii.- Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplică pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidenţierea hormonului produs în exces în sânge (prin imunodozari) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic).Tipuri de TNE conform Clasificării clinico-patologice a OMS

(2000):- tumori neuroendocrine bine diferenţiate- funcţionale- nefuncţionale- carcinom neuroendocrin bine diferenţiat- funcţionale- nefuncţionale- carcinom neuroendocrin slab diferenţiat- tumori mixte endocrine-exocrine- mase de tip tumoralGHID TERAPEUTICObiectiveleControlul simptomatologiei, reducerea volumului tumoral şi a metastazelor cu ameliorarea calităţii vieţii şi prelungirea supravieţuirii.Metode terapeutice:A. Chirurgia radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor.B. Tratament medical cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid LAR, etc)C. Chimioterapia sistemică cu variate combinaţiiTerapia oncologică tintita cu inhibitori ai receptorilor tirozinkinazici şi proteinkinaze.D. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale.E. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu^90 - DOTATOC şi Luteţiu^177 - DOTA-octreotatF. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, radiofrecvenţa, alcoolizareG. Tratament medical imunologic cu InterferonProtocol de tratamentPrincipii1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii.2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate anaplazice, cu celule mici; există mai multe cercetări clinice în desfăşurare privind eficienţa inhibitorilor de receptor tirozinkinazic.Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatin devin terapie adjuvantă.3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică şi nivelul hormonal dar este mai puţin eficient în reducerea volumului tumoral; se poate administra după tratamentul chirurgical sau în absenţa acestuia, în scop adjuvant, dacă sd. carcinoid este clinic manifest.4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă.5. Tratamentul cu Interferon este în investigaţii; se poate administra singur sau asociat cu analogi de somatostatină.II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:- Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină bine/moderat diferenţiată (carcinoid sau nefuncţională) şi carcinom neuroendocrin bine/moderat diferenţiat (carcinoid sau nefuncţională) cu imunohistochimie pozitivă cromogranina A, sinaptofizină, NSE şi index de proliferare KI-67, şi cu tumora prezentă sau metastaze prezente postoperator.- Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A ± serotonina serică sau 5-HIAA urinari)- Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină în plasmă şi 5-HIIA în urină şi diagnostic histopatologic de TNE bine/moderat diferenţiată.- Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid (şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut)- Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lângă tratamentul specific acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi histochimia specifică), vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonină serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatin demonstraţi în masa tumorală.III. Criterii de eficacitate terapeutică:Control optim (la 3 luni de tratament)E. controlul simptomatologiei clinice de sindrom carcinoidF. normalizarea valorilor cromograninei A ± serotonină serică şi 5-HIAA urinarG. stabilizarea sau reducerea volumului tumoralControl satisfăcător (la 3 luni de tratament)

1. a)ameliorarea simptomatologic ...
2. b)reducerea cu minim 30% a concentraţiilor cromograninei A şi 5-HIAA ... IV. Criterii de ineficienţă terapeutică (la 3 luni de tratament)
3. a)simptomatologie persistentă (sd. carcinoid) sau fără ameliorarea ...
4. b)markeri serici care nu scad faţă de valoarea iniţială (+/- 20%) ... V. PosologieA. Lanreotid (Somatulin) 30 mg i.m.de două ori pe lună, cu posibilitatea creşterii dozei la 30 mg i.m.de patru ori pe lunăB. Octreotid-LAR (sandostatin) 20 sau 30 mg i.m.o dată pe lună sau maxim de 2 ori pe lună C. Somatuline Autogel 120 mg-soluţie injectabilă subcutan profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotida, asigurând injectarea s.c.a 120 mg lanreotidă. Doza iniţială recomandată este de 60- 120 mg sc. lanreotida administrată la interval 28 de zile.Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Somatostatin 100 æg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţa.Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid 30 mg intramusculară la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR (sandostatin LAR) 20 mg, im. odată pe luna. În cazul unui răspuns insuficient după 3 luni, apreciat după simptomele clinice şi umorale, frecvenţa poate creşte la maxim o injecţie de Lanreotid 30 mg imla fiecare 7 zile sau Sandostatin LAR 30 mg im o dată pe luna.Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.VI. Monitorizarea tratamentuluiSe face într-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog.Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii.Perioadele de timp la care se face monitorizarea:● după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată de medicul curant● dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin satisfăcător, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la împlinirea unui an de tratament● dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu este eficientă la 3 luni, se poate recomandă creşterea dozei dar nu peste doza maximă din ghid, cu reevaluare după alte 3 luni● dacă după doza maximă de anlog de somatostatin administrată 3 luni se constată ineficienţa terapiei, tratamentul se intrerupeVII. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu analog de somatostatină avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 6 luni de tratament, dintre care 3 luni cu doza initiala (vezi Posologia şi Monitorizare)
5. a)Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creşterii ritmului acestei doze, reevaluările din primul an de tratament la 12 luni (rezultatele vor fi trimise imediat după evaluare comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul gratuit cu analogi de somatostatin). ...
6. b)Dacă medicul evaluator constată la evaluărea de 3 luni necesitatea creşterii ritmului de administrare el are obligaţia de a transmite în 14 zile documentaţia justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice şi va solicita evaluarea după 3 luni a noii doze. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. ...
7. c)Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite în 14 zile Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei gratuite. ... VIII. Criterii de întrerupere a terapiei- absenţa controlului terapeutic satisfăcător după 3 luni de tratament cu doza maximă (persistenţa sindromului clinic carcinoid şi a nivelurilor nesupresate a markerilor umorali)- apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor- lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare- decesul pacientuluiIX. Medicii curanţi (prescriptori) sunt medicii endocrinologi şi/sau oncologie şi/sau gastroenterologi. + Anexa 3 PROTOCOL PRIVIND BOALA CRONICĂ ŞI INFLAMATORIE INTESTINALĂ (L034K)RECOMANDAREA ŞI MONITORIZAREA TERAPIEI BIOLOGICE ÎN BOLILEINFLAMATORII INTESTINALE NESPECIFICE (RECTOCOLITĂ ULCERO-HEMORAGICĂŞI BOALA CROHN)1. INDICAŢII GENERALE1.1. Prescrierea terapiei cu agenţi biologici în bolile inflamatorii intestinalePrescrierea terapiei biologice în bolile inflamatorii intestinale nespecifice se va face de către medici prescriptori gastroenterologi, primari sau specialişti, din centre universitare care au experienţa şi echipamentul necesar pentru administrarea şi monitorizarea terapiei, precum şi pentru tratamentul prompt al reacţiilor adverse potenţiale. Ulterior, administrarea medicamentelor se poate face şi în alte centre în care există secţii de gastroenterologie şi personal calificat (medic curant gastroenterolog).În prescrierea terapiei cu agenţi biologici, medicul prescriptor va lua în considerare factori individuali (vârsta pacientului, tratamentele anterioare şi efectul lor, afecţiunile comorbide, severitatea şi localizarea afecţiunii, prezenţa manifestărilor extraintestinale şi a complicaţiilor specifice), caracteristicile preparatului (calea de administrare, intervalul dintre administrări, etc.), precum şi preferinţa pacientului.● Infliximab (Remicade(R)) este un agent anti-TNFα himeric constituit din anticorpi monoclonali de tip IgG1, 25% murini şi 75% umani. Se administrează intravenos în perfuzie lentă cu durată de 2 ore, în secţii de gastroenterologie, sub atenta urmărire a medicului curant şi a personalului specializat şi în prezenţa echipamentului de urgenţă destinat tratamentului reacţiilor adverse infuzionale. Inducţia remisiunii se realizează cu 3 doze administrate la 0, 2 şi 6 săptămâni, iar menţinerea remisiunii se realizează cu doze administrate la interval de 8 săptămâni. Pacienţii necesită monitorizare în timpul perfuziei şi 1-2 ore după aceasta

(26).● Adalimumab (Humira(R)) este un agent anti-TNFα complet umanizat de tip IgG1. Se administrează subcutanat, de către pacientul educat în prealabil în acest scop. Inducţia remisiunii se realizează cu 2 doze, la 0 şi la 2 săptămâni, iar menţinerea remisiunii cu doze auto-administrate la interval de 2 săptămâni

(27).Medicul prescriptor trebuie să cunoască că anumite categorii de pacienţi au răspuns limitat la agenţii biologici (vârstnici, fumători, pacienţii operaţi pentru boală Crohn, afectare ileală izolată, boala perianală) sau au un profil favorabil (tineri, nefumători, cu durată redusă a afecţiunii, naivi la agenţi biologici şi imunosupresoare, cu activitate inflamatorie crescută reflectată de valorile crescute ale PCR şi VSH, leziuni endoscopice active). Acest fapt nu determină o limitare a prescripţiilor/aprobărilor pentru categoriile mai sus menţionate, dar trebuie cuprins în informarea individuală a pacientului cu privire la eficienţa terapiei şi în evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.1.

1. Obţinerea consimţământului informat al pacientuluiMedicul prescriptor trebuie să informeze pacientul despre eficienţa, dar şi despre reacţiile adverse potenţiale ale terapiei cu agenţi biologici, despre necesitatea de a raporta orice reacţie adversă şi de a respecta riguros protocolul de urmărire.Medicul prescriptor trebuie să informeze pacientul că terapia cu agenţi biologici nu vindecă afecţiunea.Medicul prescriptor este singurul în măsură să evalueze individual toate aceste date şi să decidă dacă pacientul are indicaţie de tratament cu agenţi anti-TNFα. Beneficiile şi riscurile acestei terapii trebuie discutate pe larg cu pacientul, care trebuie să îşi exprime, în final, consimţământul informat şi semnat de a urma terapia propusă.
2. INDICAŢIILE TERAPIEI CU AGENŢI BIOLOGICI2.
3. Indicaţii comune (Infliximab şi Adalimumab):● Pacienţii adulţi cu boală Crohn formă inflamatorie cu activitate moderată sau severă care nu au răspuns la tratamentul imunosupresor convenţional (corticosteroizi, Metotrexat, Azatioprină) în doze adecvate, sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse ce au impus întreruperea.2.
4. Indicaţii aprobate doar pentru infliximab● Copiii (6-17 ani) cu boală Crohn formă inflamatorie cu activitate moderată sau severă care nu au răspuns la tratamentul imunosupresor convenţional (corticosteroizi, Metotrexat, Azatioprină) în doze adecvate, sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse ce au impus întreruperea.● Pacienţii cu boală Crohn fistulizantă activă care nu au răspuns la tratamentul convenţional în doze adecvate● Pacienţii cu RCUH moderată/severă care nu au răspuns la tratamentul cu corticosteroizi şi imunosupresoare (corticosteroizi, azatioprină, ciclosporină) în doze adecvate sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse (hipercorticism iatrogen sever, diabet zaharat, glaucom, necroză aseptică de cap femural, osteoporoză, leucopenie, istoric de hepatită medicamentoasă sau pancreatită acută, HTA, epilepsie, hipercolesterolemie).● Pacienţii cu colită severă/fulminantă, rezistentă la corticoterapia intravenoasă.2.
5. Indicaţii aprobate doar pentru adalimumab● Pacienţii cu boală Crohn activă şi absenţa sau pierderea răspunsului la Infliximab● Pacienţii cu boală Crohn cu indicaţie de terapie biologică şi reacţii adverse la Infliximab
6. DEFINIREA TRATAMENTULUI CONVENŢIONAL MAXIMAL3.
7. Tratamentul de inducţie a remisiunii în boala Crohn moderată sau severă cuprinde corticosteroizi (prednison, metil-prednisolon) oral sau intravenos (în formele severe sau care nu răspund/nu tolerează terapia orală). Dozele uzuale sunt echivalente cu 0,5-1 mg/kg/zi de prednison. În cazul afectării exclusiv sau predominant ileale, budesonidul în doză de 9mg/zi reprezintă o alternativă la corticosteroizii clasici, fiind mai bine tolerat şi cu mai puţine efecte adverse.3.
8. Inducerea remisiunii în RCUH moderată sau severă se realizează cu doze echivalente cu 40-60 mg/zi de prednison. O lună de corticoterapie este o perioadă rezonabilă înainte de a afirma că boala este corticorezistentă/corticodependentă.3.
9. Menţinerea remisiunii. Odată obţinută remisiunea clinică sau/şi cicatrizarea leziunilor endoscopice, se recomandă reducerea progresivă şi oprirea corticosteroizilor. Aceştia nu menţin remisiunea în boala Crohn şi nu sunt indicaţi pentru menţinerea remisiunii în RCUH datorită riscului de apariţie a unor efecte adverse redutabile (alterarea metabolismului glucidic, osteoporoză, miopatie, sensibilitate la infecţii, cataractă, efecte cosmetice etc.). Tratamentul de menţinere a remisiunii în formele medii sau severe de boala inflamatorie intestinală are la bază imunosupresoarele. Azatioprina în doză de 2-2,5 mg/kcorp/zi sau 6-mercaptopurina în doză de 1- 1,5 mg/kcorp/zi sunt eficiente pentru menţinerea remisiunii în ambele boli inflamatorii intestinale. Efectul lor apare tardiv (după 2-6 luni de tratament) astfel încât nu sunt indicate pentru inducerea remisiunii. Metotrexatul în doză de 25 mg/săptămână, respectiv mg/săptămână, parenteral, este recomandat pentru inducerea, respectiv menţinerea remisiunii în boala Crohn, deoarece are acţiune imediată. Pacienţii în tratament cu imunosupresoare trebuie monitorizaţi atent pentru riscul apariţiei unor reacţii adverse notabile (hipersensibilitate, infecţii oportuniste, supresie medulară, toxicitate hepatică, pancreatită acută, afecţiuni maligne). Metotrexatul este contraindicat în sarcină, precum şi la pacienţii cu afecţiuni hepatice concomitente, inclusiv steatoza/steatohepatita alcoolică şi non-alcoolică. Aprecierea eşecului imunosupresoarelor trebuie să ţină cont de durata de timp necesară apariţiei efectului.3.
10. În cazul bolii Crohn fistulizante, terapia convenţională adecvată include antibiotice (ciprofloxacină sau/şi metronidazol) şi imunosupresoare (azatioprină, 6-mercaptopurină, metotrexat) în doze uzuale, eventual tratament chirurgical.3.
11. În colita ulcerativă, boala Crohn sau colita nedeterminată, formele severe (fulminante) terapia convenţională de primă linie este reprezentată de corticosteroizi intravenos (echivalent a 60 mg metilprednisolon/zi). Dacă după 3 zile de corticoterapie intravenoasă pacienţii au încă >3 scaune/zi, răspunsul la terapie este nesatisfăcător (judecat după scorurile de severitate, de ex: manifestări sistemice (febră etc.) şi PCR>45mg/dl), riscul de colectomie este de 75-85%, iar prelungirea corticoterapiei este inutilă şi periculoasă. Aceşti pacienţi necesită o alternativă terapeutică (Infliximab, Ciclosporină sau intervenţie chirurgicală) recomandată în regim de urgenţă.
12. CRITERII PENTRU SELECŢIA PACIENŢILOR4.
13. BOALA CROHN4.1.
14. Boala Crohn formă inflamatorie moderat/severăActivitatea bolii Crohn va fi evaluată utilizând scorul CDAI (Crohn's Disease Activity Index) (pentru calcularea căruia se poate folosi adresa de web www.ibdjohn.com/cdai/ sau clasificarea clinică a American College of Gastroenterology (ACG) a căror corespondenţă este expusă mai jos.┌───────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────┐│CDAI │Clasificarea clinică ACG │├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤│Remisiune │Remisiune ││├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤│Uşoară-moderată │Uşoară-moderată ││150-220 │Pacient ambulator ││ │Toleranţă alimentară bună pentru lichide, ││ │solide, fără semne de deshidratare 3-4 scaune/ ││ │zi, cu/fără produse patologice Scădere ponderală││ ││ │febră, frisoane sau mase abdominale palpabile │├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤│Moderat-severă │Moderat-severă ││220-450 │>4 scaune/zi, cu/fără produse patologice ││ │Durere abdominală ││ │Greaţă/vărsături intermitent ││ │Scădere ponderală >10% din greutatea iniţială ││ │Anemie, febră, frisoane sau mase abdominale ││ │palpabile │├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤│Severă-fulminantă │Severă-fulminantă ││>450 │Pacienţii care satisfac criteriile de mai sus ││ │devenite mai severe şi persistente, asociază ││ │alterarea stării generale, caşexie, nu răspund ││ │la terapia convenţională maximală şi, în opinia ││ │medicului curant, necesită intervenţie ││ │chirurgicală sau au risc vital │└───────────────────────────┴────────────────────────────────────────────────┘Localizarea şi forma clinico-evolutivă a bolii Crohn vor fi încadrate conform clasificării Montreal.┌───────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────┐│Vârsta │A1: │pacientului la ├────────────────────────────────────────────────────┤│debutul bolii │A2: 17-40 de ani ││ ├────────────────────────────────────────────────────┤│ │A3: >40 de ani │├───────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤│Localizarea bolii │L1: ileală ││ ├────────────────────────────────────────────────────┤│ │L2: colonică ││ ├────────────────────────────────────────────────────┤│ │L3: ileocolonică ││ ├────────────────────────────────────────────────────┤│ │L4: tub digestiv superior (se adăugă la L1-L3 când ││ │afectările coexistă) │├───────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤│Forma clinico-evolutivă│B1: nestricturizantă, nepenetrantă ││(fenotipul) bolii ├────────────────────────────────────────────────────┤│ │B2: stricturizantă ││ ├────────────────────────────────────────────────────┤│ │B3: penetrantă ││ ├────────────────────────────────────────────────────┤│ │p: se adaugă formelor B1-B3 atunci când coexistă ││ │boala perianală │└───────────────────────┴────────────────────────────────────────────────────┘4.1.
15. Boala Crohn fistulizantăVor fi considerate pentru tratamentul cu agenţi biologici doar formele fistulizante active (cu drenaj permanent/intermitent la nivelul fistulei) care nu au răspuns la terapia adecvată convenţională. Înaintea administrării terapiei biologice, se recomandă evaluarea anatomiei fistulei (examen chirurgical sub anestezie, ecografie endorectală, RMN) pentru a exclude prezenţa unui abces. Prezenţa unui abces contraindică tratamentul cu infliximab. Abcesele trebuie drenate adecvat anterior tratamentului cu agenţi biologici.4.
16. RCUHActivitatea RCUH va fi apreciată prin utilizarea scorului Mayo (sau UCDAI) sau a clasificării Truelove şi Witts, expuse mai jos.Scorul Mayo (UCDAI) pentru aprecierea activităţii colitei ulcerative:┌──────────────────────────────┬───────────────────────────────────────────────┐│Numărul de scaune/24 de ore │0 : numărul obişnuit de scaune ││(perioada anterioară ├───────────────────────────────────────────────┤│declanşării bolii foloseşte │1 : 1-2 scaune mai mult ca de obicei ││drept comparator) ├───────────────────────────────────────────────┤│ │2 : 3-4 scaune mai mult ca de obicei ││ ├───────────────────────────────────────────────┤│ │3 : 5 sau mai multe scaune ca de obicei │├──────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤│Prezenţa sângelui în scaune │0 : fără sânge ││ ├───────────────────────────────────────────────┤│ │1 : urme de sânge la unele scaune ││ ├───────────────────────────────────────────────┤│ │2 : sânge evident la majoritatea scaunelor ││ ├───────────────────────────────────────────────┤│ │3 : scaune care conţin numai sânge │├──────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤│Aspectul endoscopic │0 : mucoasă normală ││ ├───────────────────────────────────────────────┤│ │1: eritem, granularitate, diminuarea desenului ││ │vascular, friabilitate ││ ├───────────────────────────────────────────────┤│ │2: la fel ca anterior, în plus având eroziuni ││ │şi dispariţia desenului vascular ││ ├───────────────────────────────────────────────┤│ │3: la fel ca mai sus, în plus având ulceraţii ││ │şi sângerări spontane │├──────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤│Aprecierea medicului curant │0 : boală în remisiune (pacient asimptomatic) ││ ├───────────────────────────────────────────────┤│ │1 : boală uşoară, simptome discrete; se ││ │corelează cu subscoruri 0/1 la celelalte ││ │criterii ││ ├───────────────────────────────────────────────┤│ │2: boală moderată, simptomatologie mai ││ │pronunţată, subscoruri de 1/2 ││ ├───────────────────────────────────────────────┤│ │3: boală severă; pacientul necesită internare; ││ │majoritatea subscorurilor sunt 3 │└──────────────────────────────┴───────────────────────────────────────────────┘Clasificarea Truelove şi Witts┌─────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────┐│Remisiune │Scaune formate, fără produse patologice (în afara ││ │tratamentului cortizonic) │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤│RCUH uşoară │1-3 scaune/zi, prezenţa sângelui intermitent în scaun ││ │Fără febră, tahicardie, anemie; VSH├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤│RCUH moderată │Criterii intermediare între forma uşoară şi severă │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤│RCUH severă │>6 scaune/zi, prezenţa sângelui la majoritatea emisiilor││ │de fecale, temperatura >37.5°C, AV>90/min, scăderea ││ │hemoglobinei cu >75% faţă de normal, VSH>30 mm/h │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤│RCUH fulminantă │>10 scaune/zi, prezenţa sângelui la toate emisiile de ││ │fecale, temperatura >37.5°C, AV>90/min, scăderea ││ │hemoglobinei cu >75% faţă de normal, VSH>30 mm/h, ││ │pacienţi care au necesitat transfuzii de sânge │└─────────────────────┴────────────────────────────────────────────────────────┘4.
17. Manifestările extraintestinaleÎn absenţa criteriilor de eligibilitate pentru tratament pentru boala intestinală, manifestările extraintestinale ale bolilor inflamatorii nu reprezintă o indicaţie aprobată pentru terapia cu agenţi biologici deşi există numeroase raportări de caz şi serii de pacienţi în literatură care sugerează eficienţa terapiei biologice în aceste cazuri (eritem nodos, pyoderma gangrenosum, uveite, episclerite, artropatia colitică centrală şi periferică, stomatită aftoasă etc.).
18. CRITERII DE EXCLUDERESunt reprezentate de contraindicaţiile terapiei cu agenţi anti-TNFα: reacţii severe de hipersensibilitate în antecedente (se poate schimba cu alt agent), infecţii latente sau active (TBC, abcese nedrenate, infecţii intercurente sau oportuniste cu virusul herpes/zoster, CMV, Pneumocystis jiroveci etc.), tumori maligne actuale sau recente, limfom malign, afecţiuni demielinizante, nevrită optică, insuficienţă cardiacă clasa III/IV (în cazurile litigioase se cere avizul specialistului respectiv). Stenozele colonice fibroase care nu pot fi depăşite endoscopic reprezintă o indicaţie pentru dilatare endoscopică sau pentru rezecţie chirurgicală.
19. REGIMUL TERAPEUTIC6.
20. Terapia de inducţie a remisiuniiTerapia de inducţie se va face cu:● Infliximab 5 mg/kg, în perfuzie lentă cu durata de minimum 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni). Acelaşi regim de inducţie este indicat atât în formele inflamatorii, cât şi în formele fistulizante de boală Crohn, precum şi în formele moderat-severe şi fulminante de RCUH.● Adalimumab, subcutanat, 160 mg (sau 80 mg) iniţial, urmat de 80mg (sau 40 mg la 2 săptămâni, la decizia medicului prescriptor, în raport cu severitatea puseului şi raportul individual risc: beneficiu (efectul apare mai rapid, dar riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la doza de 160/80 mg). La iniţierea tratamentului, adalimumab trebuie utilizat concomitent cu corticosteroizi. Adalimumab poate fi utilizat în monoterapie în cazul intoleranţei la corticosteroizi sau atunci când continuarea tratamentului cu corticosteroizi nu este recomandatăObţinerea remisiunii clinice cu agenţi biologici reprezintă o indicaţie pentru reducerea progresivă a dozelor şi întreruperea corticosteroizilor. Tratamentul imunosupresor anterior/concomitent cu administrarea de infliximab reduce formarea anticorpilor anti-infliximab.În cazul terapiei episodice cu agenţi biologici se recomandă premedicaţia cu corticosteroizi: hemisuccinat de hidrocortizon 200 mg i.v. anterior re-administrării terapiei biologice sau prednison per os 1-3 zile anterior re-administrării.6.
21. Terapia de menţinere a remisiuniiTerapia de menţinere a remisiunii se va face cu:● Infliximab 5 mg/kgc în perfuzie lentă timp de 2 ore, la interval de 8 săptămâni● Adalimumab 40 mg s.c. la interval de 2 săptămâni.
22. APRECIEREA RĂSPUNSULUI TERAPEUTICRăspunsul terapeutic va fi apreciat iniţial după completarea perioadei de inducţie la infliximab şi după 12 săptămâni la adalimumab. În timpul terapiei de menţinere, răspunsul terapeutic va fi evaluat, în cazul ambilor agenţi biologici, la interval de 6 luni.7.
23. Boala Crohn forma inflamatorieRăspunsul terapeutic va fi apreciat prin modificarea scorului CDAI şi ameliorarea/rezoluţia leziunilor endoscopice; ierarhizarea răspunsurilor terapeutice este următoarea:┌───────┬──────────────────────────┬──────────────────────────────────────────┐│ 1 │Răspuns clinic │Scăderea CDAI cu ≥ 70 puncte ││ │(criteriu │ ││ │minimal de │ ││ │răspuns) │ │├───────┼──────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤│ 2 │Remisiune │CDAI │ │clinică │ │├───────┼──────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤│ 3 │Răspuns │Ameliorarea/cicatrizarea leziunilor ││ │endoscopic │mucosale │└───────┴──────────────────────────┴──────────────────────────────────────────┘7.
24. Boala Crohn fistulizantă┌───────┬──────────────────────────┬──────────────────────────────────────────┐│ 1 │Răspuns clinic │Scăderea drenajului fistulei cu ≥50% │├───────┼──────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤│ 2 │Remisiune │Închiderea completă a fistulei ││ │clinică │ │└───────┴──────────────────────────┴──────────────────────────────────────────┘7.
25. RCUHRăspunsul terapeutic este definit ca reducerea cu peste 50% a scorului iniţial (UCDAI), instalarea remisiunii sau trecerea în forma uşoară (în clasificarea Truelove, Witts).
26. SOLUŢII ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI PARŢIAL SAU PIERDERII RĂSPUNSULUI.CONDIŢII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUIPacienţii cu răspuns suboptimal la terapia cu agenţi biologici pot fi clasificaţi în 1) nonresponderi primari şi 2) pacienţi cu pierderea secundară a răspunsului. Un factor important în apariţia lipsei primare a răspunsului terapeutic este expunerea anterioară la un alt agent biologic. Această situaţie va trebui atent considerată de către medicul prescriptor şi explicată pacientului. Pierderea secundară a răspunsului terapeutic este întâlnită la aproximativ 1/3 dintre pacienţi după 6-12 luni de terapie biologică.În toate aceste cazuri, evaluare a iniţială trebuie să aibă în vedere excluderea altor cauze care determină simptomatologia (colite infecţioase: CMV, Clostridium difficile etc.; apariţia unui abces perirectal prin închiderea rapidă a unei fistule sub tratament, dezvoltarea unei stenoze intestinale, coexistenţa unor tulburări funcţionale etc.) şi stabilirea existenţei activităţii bolii.În cazul lipsei/pierderii răspunsului terapeutic, se recomandă optimizarea schemei terapeutice astfel:8.
27. INFLIXIMAB● În cazul pacienţilor cu boală Crohn inflamatorie sau fistulizantă care nu răspund la terapia de inducţie cu 3 perfuzii la 0, 2 şi 6 săptămâni, se recomandă întreruperea tratamentului.● În cazul pierderii răspunsului terapeutic la infliximab la pacienţii cu formă inflamatorie de boală Crohn se poate creşte doza la 10 mg/kgc (dacă simptomatologia apare imediat după administrarea precedentă) sau se poate scurta intervalul dintre administrări la 6-4 săptămâni (dacă simptomatologia apare înainte de următoarea administrare).● În cazul pacienţilor cu boală Crohn fistulizantă care pierd răspunsul la Infliximab în cursul terapiei de menţinere, se recomandă iniţial scurtarea intervalului dintre administrări la 6-4 săptămâni, iar ulterior creşterea dozei la 10 mg/kg cu o frecvenţă maximă a administrărilor de 4 săptămâni.● Scurtarea intervalului de administrare sub 4 săptămâni nu este recomandată, preferându-se conversia la adalimumab.8.
28. ADALIMUMAB● În cazul răspunsului parţial sau pierderii răspunsului terapeutic la Adalimumab, se poate creşte doza la 160/80 mg la 0/2 săptămâni în terapia de inducţie sau scurta intervalul administrărilor la 40 mg săptămânal în terapia de menţinere. În cazul pacienţilor la care prima terapie biologică este adalimumab, iar răspunsul la acesta nu a apărut sau s-a pierdut (sub o săptămână de la administrare), se recomandă conversia la infliximab.● Evaluarea iniţială a răspunsului terapeutic în terapia cu Adalimumab se va face la 12 săptămâni.Dacă optimizarea schemei terapeutice nu dă rezultate, va putea fi folosit un alt preparat după un interval minim de 2 luni (perioadă de wash-out).Medicul curant care va aplica aceste scheme de optimizare a terapiei va avea în atenţie creşterea riscului reacţiilor adverse odată cu creşterea dozelor şi scurtarea intervalului de administrare şi va evalua şi discuta cu pacientul raportul beneficiu:risc rezultat din aceste situaţii.
29. BILANŢ ŞI RECOMANDĂRI PRETERAPEUTICE9.
30. Riscul de infecţii intercurente şi tuberculozăToţi agenţii anti-TNFα se asociază cu un risc crescut de infecţii.Prescriptorii trebuie să cunoască acest lucru şi să excludă existenţa unei infecţii active (respiratorii, urinare etc.) sau abces anterior iniţierii terapiei cu agenţi biologici.În mod particular în ţara noastră, pacienţii trebuie atent evaluaţi pre-terapeutic pentru riscul tuberculozei pulmonare active sau latente (anamneză, tratamente tuberculostatice anterioare, expunere/contact bacilar recent, radiografie pulmonară sau tomografie computerizată în cazurile litigioase, IDR la tuberculină, QUANTIFERON TB GOLD Test(r)). Posibilitatea iniţierii terapiei biologice trebuie atestată de un specialist pneumolog avizat asupra riscurilor asociate cu terapia biologică. Trebuie avut în vedere că reactivitatea imună redusă a acestor pacienţi, trataţi anterior cu imunosupresoare sau cu corticosteroizi, modifică tehnica şi interpretarea testului tuberculinic, care este preferabil să fie efectuat şi interpretat de către specialistul pneumo-ftiziolog. În cazul unei infecţii tuberculoase latente, cu avizul pneumologului, se poate iniţia terapia biologică, dacă aceasta este precedată de cel puţin o lună de chimioprofilaxie antibacilară, iar chimioprofilaxia continuă, sub supravegherea pneumologului, timp de 6-9 luni, în asociere cu terapia biologică.Înaintea iniţierii terapiei biologice, se recomandă screeningul pacienţilor eligibili, pentru infecţia VHB (AgHBs, anti-HBc), VHC (anti-VHC), HIV şi cu Clostridium difficile şi excluderea celor infectaţi. Opţional, la indicaţia medicului curant, pacienţii pot fi screenaţi şi pentru citomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), virusul varicelozosterian (VZV), precum şi pentru infecţia cu Yersinia enterocolitica. În cazul pacienţilor seronegativi se recomandă vaccinarea anti VHA şi VHB. De asemenea, înainte sau în cursul terapiei cu agenţi biologici, se recomandă vaccinarea anti-gripală anuală, anti-pneumococică la 3-5 ani interval, iar pentru femeile tinere, testarea şi vaccinarea anti HPV (human papiloma virus).9.
31. Riscul afecţiunilor maligneÎn cazul tuturor pacienţilor propuşi pentru terapie biologică vor fi excluse afecţiunile neoplazice curente sau recente. Deşi se consideră că terapiile înalt eficiente pentru controlul simptomatologiei şi inflamaţiei intestinale se asociază cu reducerea riscului de cancer colorectal asociat, pacienţii cu RCUH sau boală Crohn extinsă, cu evoluţie de peste 8-10 ani, trebuie supuşi supravegherii colonoscopice anuale în conformitate cu recomandările actuale. În cazul pacienţilor cu cancere tratate curativ în antecedente se va cere avizul specialistului/oncologului.9.
32. Alte condiţii:În cadrul bilanţului iniţial se vor efectua toate testele considerate de către medicul curant a fi necesare pentru excluderea unei condiţii care ar contraindica terapia biologică ( exemplu: afecţiuni cardiace, citopenii etc.).Sarcina nu este o contraindicaţie pentru terapia biologică (studiile experimentale la animale de laborator şi raportările incidentale la om nu au evidenţiat efecte teratogene, embriotoxice, creşterea numărului de avorturi/naşteri premature). Totuşi, în lipsa studiilor la om, se recomandă evitarea sarcinii şi a alăptării în perioada tratamentului.
33. MONITORIZAREA TERAPIEIReacţiile adverse apărute în cursul terapiei cu agenţi biologici pot fi clasificate în câteva mari categorii: reacţii infuzionale, reacţii de hipersensibilitate întârziată, dezvoltarea de autoanticorpi/lupus iatrogen, infecţii, afecţiuni maligne şi limfoproliferative.Majoritatea reacţiilor infuzionale apar după prima administrare şi pot fi controlate prin diminuarea ritmului de administrare sau oprirea temporară a administrării. Se pot asocia corticosteroizi, antihistaminice sau/şi paracetamol. Deşi eficienţa nu este bine documentată, această medicaţie se poate administra profilactic înaintea administrărilor ulterioare ale agentului biologic. Apariţia unei reacţii severe de hipersensibilitate contraindică continuarea terapiei cu agentul respectiv.Monitorizarea tratamentului cu agenţi biologici va pune accentul pe riscul infecţios şi pe cel oncologic. Pacientul trebuie informat în această privinţă şi instruit să semnaleze rapid apariţia oricăror manifestări clinice sugestive. Apariţia unor simptome ca febra importantă şi prelungită, tuse etc. trebuie să genereze o explorare atentă pentru diagnosticul unor infecţii intercurente (respiratorii, urinare, colita pseudomembranoasă etc.) sau oportuniste (P. jiroveci, Legionella, Histoplasma, CMV etc.).Este indicată actualizarea vaccinărilor înainte de iniţierea terapiei biologice, fiind permise vaccinurile cu patogeni inactivaţi (antigripal, antipneumococic, antihepatită B), dar fiind interzise cele cu patogeni atenuaţi (antivaricelozosterian, BCG etc.).În cazul existenţei unor leziuni displazice ale altor organe (piele, col uterin etc), colaborarea cu specialiştii respectivi este obligatorie.Riscul reactivării tuberculozei poate fi redus prin menţinerea unui index crescut de suspiciune în cursul terapiei cu agenţi biologici. Pacienţii în tratament cu agenţi biologici vor fi reevaluaţi periodic de către specialistul pneumolog, cel mai târziu la 6 luni sau la nevoie. + Anexa 4 PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂPRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ****ETANERCEPTUM (L039M)Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii.Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii.I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNF α (****Etanerceptum),- este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:
34. vârsta:1.
35. pacienţi cu vârsta între 4-18 ani
36. forme active de boală, identificate pe baza următoarelor semne clinice:2.
37. cel puţin 5 articulaţii tumefiate şi2.
38. cel puţin 3 articulaţii cu mobilitatea diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele2.
39. prezenţa manifestărilor de mai sus în ciuda tratamentului cu: Methotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10 - 15 mg/mý /săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de 3 luni sau au prezentat reacţii adverse inacceptabile la acesta sau Sulfasalazina în doză de 50 mg/kg/zi timp de 3 luni sau, au prezentat reacţii adverse inacceptabile la aceasta sau2.
40. boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednisonum).
41. reacţii adverse la alti antagonişti ai TNF.II. Schema terapeutică cu blocanţi de TNF α- Tratamentul cu Etanerceptum în doză de 0,4 mg/kg, administrat subcutanat de două ori pe săptămână, va fi efectuat, potrivit schemei terapeutice, sub supravegherea medicului curant şi va fi continuat în principiu pe o durată nelimitată, evaluările fiind făcute la intervale de 6 luni, cu condiţia ca tratamentul să se fi dovedit eficient. Dacă la 6 luni de la iniţiere nu se înregistrează ameliorarea conform ACR 30 - Pedi, bolnavul va fi declarat non-responder, iar tratamentul va fi întrerupt.III. Evaluarea răspunsului la tratament cu blocanţi de TNF α
42. Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul CSD (Core Set Data of American College of Rheumatology, 1997, adaptat): număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), CHAQ, VSH şi CRP.a. Definirea ameliorării:a.
43. ≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);a.
44. ≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.b. Definirea agravării (puseului):b.
45. ≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual)b.
46. ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii saub.
47. cel puţin 2 articulaţii rămase active.
48. Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ): mod de calculareSistemul presupune evaluarea activităţilor copilului prin calificative de la 0-3 (0 = situaţia cea mai bună, perfect sănătos; 1=cu puţină dificultate; 2=cu multă dificultate; 3=situaţia cea mai rea, bolnavul nu poate efectua ceea ce i se cere), pentru următoarele 8 domenii:a. Îmbrăcareb. Ridicarec. Alimentaţied. Deplasaree. Igienăf. Realizarea scopurilorg. Prehensiuneh. Activităţi cotidieneNotă: Scorul total CHAQ este suma sau media aritmetică a celor 8 calificative.* În practica pediatrică, punctul "f" (realizarea scopurilor) nu este de regulă luat în calcul, considerându-se că punctul "h" acoperă şi răspunsul la acesta.
49. VSH la 1 h (mm).
50. CRP (dozare cantitativă - se va specifică valoarea normală prin metoda utilizată)IV. Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF α a pacienţilor:
51. fete gravide, care alăptează sau active din punct de vedere sexual şi care nu utilizează mijloace contraceptive eficiente;
52. infecţii severe precum: sepsis, abcese, infecţii oportuniste, infecţie a unei proteze articulare aflate în situ etc;
53. tuberculoză activă
54. afecţiuni maligne
55. bolnavi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA III-IV)
56. bolnavi cu LES sau sindroame lupus-like
57. reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi (anafilaxie, reacţii anafilactoide)V. PrecauţiuniEtanerceptum se poate administra în regim de monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este ineficient.Etanerceptum nu se va administra concomitent cu alte medicamente anti-TNF şi nici cu alţi agenţi biologici.Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului sau în primele 3 luni de la întreruperea sa.Se recomandă ca bolnavii să fie complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale.Notă:
58. Medicul curant specialist pediatru sau reumatolog care au dreptul de a prescrie tratament, completează fişa pacientului care conţine date despre: diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR, confirmat într-un centru universitar; istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare); starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale) şi nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP).
59. La iniţierea tratamentului cu agenţi biologici, este obligatorie menţionarea rezultatului testării Quantiferon TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA =interferon gamma release assay).
60. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de experţi la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. + Anexa 5 PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA PSORIAZICĂPRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM,****ADALIMUMABUM, ****ETANERCEPTUM, (L040M)I. Definiţia afecţiunii/Stadializarea afecţiuniiArtropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatorie cu prevalenţă cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. Artropatia psoriazică este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative.II. Tratament, monitorizare, criterii de includere şi excludereTratamentul remisiv (de fond) al artritei psoriazice este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).Cele mai utilizate terapii remisive sunt reprezentate de:- Methotrexatum - doza maximă uzuală: 20 mg/săptămâna, reprezintă de obicei preparatul remisiv de prima alegere, cu excepţia cazurilor când este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;- Leflunomidum - 20 mg/zi, poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativă la MTX, sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;- Sulfasalazinum - doza de întreţinere uzuală minim 2g/zi (funcţie de toleranţa), poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativă la MTX sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;- Ciclosporinum 3 - 5 mg/kgc/zi;În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate al bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere.În funcţie de evoluţie, care este monitorizată, clinic şi biologic, de obicei lunar, dar cel puţin o dată la fiecare 3 luni, medicul curant va modifica schema de tratament, urmărind controlul cât mai adecvat al bolii.Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul că non responder sau parţial responder la tratamentul remisiv clasic, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNF alfa.Criterii de includere a pacienţilor cu artropatie psoriazică în tratamentul cu blocanţi de TNF α (****Infliximabum, ****Adalimumabum, ****Etanerceptum)
61. Diagnostic cert de artropatie psoriazică.
62. Pacienţi cu artropatie psoriazică severă, activă, non responsivă la tratamentul remisiv clasic corect administrat, atât ca doze cât şi durată a terapiei. Un pacient cu artropatie psoriazică poate fi considerat ca non responder la terapia remisivă clasică în cazul persistentei semnelor şi simptomelor de artropatie psoriazică activă, în ciuda a cel puţin 2 cure terapeutice cu câte un preparat remisiv, administrat la dozele maxime recomandate, respectiv: 20 mg/săptămâna pentru Methotrexatum; 20 mg/zi pentru Leflunomidum; 2000 mg/zi pentru Sulfasalazinum; 3-5 mg/kgc/zi pentru Ciclosporinum - timp de cel puţin 12 săptămâni fiecare;
63. Forma activă de artropatie psoriazică se defineşte ca prezenţa a cel puţin 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 78 articulaţii dureroase şi 76 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică ca o articulaţie), în cel puţin 2 ocazii diferite, separate între ele printr-un interval de cel puţin o lună, împreună cu cel puţin 2 criterii din următoarele 4:a. VSH > 28 mm la o oră;b. proteina C reactivă > 20 mg/l (determinată cantitativ, nu se admit evaluari calitativesausemicantitative);c. evaluarea globală a pacientului privind evoluţia bolii (pe o scală de 0 - 10, care notează cu 0 = boala inactivă şi 10 = boala foarte activă), cu un scor între 6 şi 10;d. evaluarea globală a medicului privind evoluţia bolii (pe o scală de 0 - 10, care notează cu 0 = boala inactivă şi 10 = boala foarte activă), cu un scor între 6 şi 10.
64. Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artrită psoriazică de a dezvolta tuberculoza, şi condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.Scheme terapeutice cu blocanţi de TNF αLa bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF, pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:
65. **** Infliximabum: se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică), în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 saptamani. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 10mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.
66. **** Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pesăptămână, subcutanat; se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică).
67. **** Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică).În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic.Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanţi de TNF αTratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (indeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament efectiv.Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi/sau dureroase, a reactanţilor de faza acută a inflamaţiei, a evaluării globale a pacientului şi a medicului.Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia existenţei unui răspuns terapeutic, definit ca o ameliorare a cel puţin 2 parametri din cei 4 urmăriţi (între care cel puţin un scor articular), în lipsa înrăutăţirii oricărui parametru urmărit.
68. Ameliorarea se defineşte prin:1.
69. scăderea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare (nr. articulaţii dureroase, nr. articulaţii tumefiate);1.
70. scăderea cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale (VAS) (pacient şi medic);
71. Înrăutăţirea se defineşte prin:2.
72. creşterea cu peste 30% a scorurilor articulare (nr. articulaţii dureroase, nr. articulaţii tumefiate);2.
73. creşterea cu o unitate sau mai mult a evaluarilor globale (VAS) (pacient şi medic).Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat. Se consideră cazul ca non responder/responder parţial dacă după 24 săptămâni de tratament nu îndeplineşte criteriile de ameliorare menţionate anterior sau prezintă un criteriu de înrăutăţire.În aceste condiţii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte doza cu reevaluare ulterioară.La pacienţii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF alfa (pe care pacientul nu l-a mai încercat).În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant întru-un centru de specialitate reumatologie.Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF α a pacienţilor:
74. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste;
75. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);
76. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
77. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);
78. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
79. sarcină/alăptarea;
80. copii cu vârstă între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum şi DCI adalimumabum);
81. afecţiuni maligne;
82. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;
83. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α
84. Terapia PUVA cu doze mai mari de 1000 jouli.Precauţii pentru tratamentul cu blocanţi de TNF α a pacienţilor:Blocanţii TNF se evită la pacienţii cu infecţie cronică VHB datorită posibilităţii reactivării infecţiei virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.III. Prescriptori:
85. Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, completează personal şi semnează fişa pacientului care conţine date despre: diagnosticul cert de artropatie psoriazică după criteriile ACR; istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare); starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinala, deficite funcţionale), nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ) şi avizul medicului pneumolog.Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişa, acesta semnând şi datând personal.Pentru iniţierea terapiei biologice se impune certificarea de către un medic în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Targu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) a diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii tratamentului biologic. În acest sens, la dosarul de iniţiere a terapiei biologice se va anexa copia biletului de externare semnat şi parafat de un medic în specialitatea reumatologie şi avizat de şeful de secţie al clinicii universitare sau al centrului de reumatologie.
86. Medicul curant care întocmeşte integral dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de experţi de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat.Algoritm de tratament artropatie psoriazică ┌────────────────────────────┐ │ Terapii de fond │ │ │ │ Methotrexatum 20 mg/săpt. │ │ Leflunomidum 20 mg/zi │ │ Sulfasalazinum 2000 mg/zi │ │ Ciclosporinum 3-5 mg/kg │ └────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Boala activă după minim 2 cure DMARS la doze maxime │ │ recomandate/tolerate minim 12 săpt.: │ │ ≥ 5 articulaţii dureroase şi tumefiate ┐ │ │ ≥ 2 din următoarele 4 │ 2 evaluări repetate │ │ VSH > 28 mm/h │ │ │ la interval de minim o lună ┘ │ │ CRP > 20 mg/l │ │ VAS pacient > 6 │ │ VAS medic > 6 │ └───────────────────────────────────────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Iniţiere anti TNF alpha: ┐ │ │Infliximabum 5 mg/kg PEV la 0, 2, 6 săpt. │ │ │Etanerceptum 25 mg sc X2/săpt. sau 50 mg/săpt. │asociate cu MTX│ │Adalimumabum 40 mg sc X2/lună ┘ │ └───────────────────────────────────────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌──────────────────────────────┐ │ Reevaluare la 24 săpt. │ └──────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Ameliorarea se defineşte: │ │ scăderea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare; scăderea │ │ cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale (VAS) │ └───────────────────────────────────────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Înrăutăţirea se defineşte: │ │creşterea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare; creşterea │ │ cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale (VAS) │ └───────────────────────────────────────────────────────────────┘ + Anexa 6 PROTOCOL TERAPEUTIC IN SPONDILITA ANCHILOZANTA PRIVINDUTILIZAREA AGENTILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM,****ADALIMUMABUM, ****ETANERCEPTUM (L041M)I. Definiţia afecţiunii/Stadializarea afecţiuniiSpondilita anchilozantă (SA) este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră a bolii fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Impactul socio-economic al SA este reprezentat de:
87. prevalenţa (1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii;
88. evoluţie rapid progresivă spre anchiloză şi invaliditate ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi, iar 80% dintre pacienţi devin invalizi după 10 ani; speranţa de viaţă a pacienţilor este redusă cu 5-10 ani
89. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu le permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitorII. Tratament, monitorizare, criterii de includere şi excludereTratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat în funcţie de:a. Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare)b. Simptomatologia pacientului şi factori de prognostic- activitatea bolii/inflamaţie- durere- nivel de funcţionalitate/dizabilitate- afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloaneic. factori individuali (sex, vârsta, comorbidităţi, medicaţie concomitentă)d. dorinţele şi expectativele pacientului.Cele mai utilizate terapii sunt:- Antiinflamatoarele non steroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilită. Evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 2-6 săptămâni.- Medicamentele ce modifică evoluţia bolilor reumatice - DMARDs- Sulfasalazinum - este cel mai folosit DMARDs în spondilita anchilozantă, cu nivel de indicaţie în tratamentul formei periferice. Nu influenţează evoluţia formelor axiale sau entezitele. Doza eficientă de sulfasalazinum este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă. Se consideră non responder la SSZ lipsa de ameliorare după 4 luni de tratament.Terapia anti-TNF αTerapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SA, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii ci şi oprirea evoluţiei bolii într-un stadiu avantajos permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu.Criterii de includere a pacienţilor cu spondilită anchilozantă în tratamentul cu blocanţi deTNFα (****Infliximabum, ****Adalimumabum, ****Etanerceptum):
90. Diagnostic cert de spondilită anchilozantă conform criteriilor New York

(1984)modificate:a. durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus,b. limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal,c. limitarea expansiunii cutiei toracice,d.

1. sacroilita unilaterală grad 3-4,d.
2. sacroilita bilaterală grad 2-4;Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puţin unui criteriu clinic.
3. Boala activă şi severăa. BASDAI ≥ 6 de cel puţin 4 săptămâni,b. VSH>28mm/h,c. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).
4. Eşecul terapiilor tradiţionale:a. cel puţin 2 AINS administrate continuu cel puţin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologicăb. AINS şi sulfasalazinum în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3g/zi)c. răspuns ineficient la cel puţin o administrare de corticosteroid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active, dacă este indicată.
5. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extraarticulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI ≥ 4Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu spondilită anchilozantă de a dezvolta tuberculoza, în condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.Scheme terapeutice cu blocanţi de TNF αLa bolnavii la care sunt indeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:
6. ****Infliximabum: se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.
7. ****Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat.
8. ****Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat.Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanţi de TNF αTratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.Evaluarea raspunsului la tratament se face iniţial la 12 săptămâni de tratament efectiv şi ulterior la 24 săptămâni.Continuarea tratamentului se face dacă:A) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI faţă de momentul iniţierii terapiei sau o scădere cu cel puţin 2 unităţi şi reducerea pe scală VAS (pentru durerea axială) cu cel puţin 2 cm.BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 intrebări privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozantă
9. Oboseala
10. Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare
11. Durerea /tumefacţia articulaţiilor periferice
12. Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor
13. Redoare matinală: severitate/durataAprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0 - 10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseala foarte severă. Se face scorul total adunând intrebările 1 - 4 cu media intrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5 (vezi Anexa).B) se înregistrează o scădere a valorile VSH şi/sau CRP cu peste 50 % faţă de valoarea de la iniţierea tratamentuluiMedicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat. Se consideră cazul ca non responder/responder parţial dacă după 12 săptămâni de tratament nu s-a înregistrat o scădere a BASDAI şi VSH şi/sau CRP >50% faţă de momentul iniţierii tratamentului. În aceste condiţii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se poate creşte doza cu reevaluare ulterioară. În această situaţie o nouă evaluare se va face la 12 săptămâni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate duce la oprirea tratamentului.Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu blocanţi de TNF alfa şi au indicatie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca şi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursa de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală).Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie.Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF α a pacienţilor:
14. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; artrite septice pe o articulaţie nativă sau protezată în ultimele 12 luni
15. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);
16. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
17. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);
18. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
19. sarcina/alaptarea;
20. copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum şi DCI adalimumabum);
21. afecţiuni maligne exceptând carcinomul bazocelular sau neoplazii diagnosticate şi tratate cu peste 10 ani în urma; avizul oncologului este obligatoriu.
22. pacienţi cu lupus sau sindroame asemanatoare lupusului;
23. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α;
24. Blocanţii TNF se evită la pacienţii cu infecţie cronică VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.III. Prescriptori:
25. Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, completează personal şi semnează fişa pacientului care conţine date despre: diagnosticul cert de spondilită anchilozantă, istoricul bolii, recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare), starea clinică, analize de laborator, avizul medicului pneumolog.Pentru iniţierea terapiei biologice se impune certificarea de către un medic în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) a diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii tratamentului biologic. În acest sens, la dosarul de iniţiere a terapiei biologice se va anexa copia biletului de externare semnat şi parafat de un medic în specialitatea reumatologie şi avizat de şeful de secţie al clinicii universitare sau al centrului de reumatologie.
26. Medicul curant care întocmeşte integral dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de experţi de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat.AnexaModalitate de completare chestionar BASDAIVERSIUNEA ROMÂNEASCĂ A INDEXULUI BASDAI(BATH ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY INDEX)Vă rugăm marcaţi cu un X pe următoarele scale (0-10cm). Dacă simptomele dvs. (durere, oboseală) au avut variaţii, marcaţi numărul care indică media severităţii acestora.Cum au fost în ultima săptămâna ?
27. Care a fost gradul oboselii pe care aţi resimţit-o? ┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐ │ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│ └──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘ absentă Foarte severă
28. Cum aţi descrie durerea de coloană cervicală, toracală sau lombară? ┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐ │ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│ └──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘ absentă Foarte severă
29. Cum au fost per ansamblu durerile şi tumefacţiile pe care le-aţi avut la nivelul articulaţiilor periferice? ┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐ │ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│ └──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘ absentă Foarte severă
30. Cum aţi resimţit durerea la atingere sau presiune la nivelul zonelor dureroase (entezelor)? ┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐ │ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│ └──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘ absentă Foarte severă
31. Cum aţi resimţit redoarea (inţepeneala) de dimineaţă, după ce vă trezeaţi? ┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐ │ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│ └──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘ absentă Foarte severă
32. Cât timp apreciaţi că durează redoarea (inţepeneala), dimineaţa? ┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐ │ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│ └──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘ 0 ore 1 ora 2 ore sau peste + Anexa 7 PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVINDUTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM,****ADALMUMABUM, ****ETANERCEPTUM, ****RITUXIMABUMI. Definiţia afecţiunii/Stadializarea afecţiuniiPoliartrita reumatoidă (PR) reprezintă reumatismul inflamator cel mai frecvent, ea afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase şi handicap funcţional. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Rezultă astfel că poliartrita reumatoidă reprezintă nu numai o importantă problemă medicală ci şi o problemă socială, de sănătate publică.II. Tratament, monitorizare, criterii de includere şi excludereTratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).Cele mai utilizate terapii remisive sunt reprezentate de:- Methotrexatum - doza maximă uzuală: 20 mg/săptămâna, reprezintă de obicei preparatul remisiv de prima alegere, cu excepţia cazurilor când este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;- Leflunomidum - 20 mg/zi, poate fi prescris inclusiv ca primă alegere, fiind o alternativă la MTX, sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;- Sulfasalazinum - doza de întreţinere uzuală minim 2g/zi (funcţie de toleranţă), poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativă la MTX sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;- Hydroxychloroquinum - 400 mg/zi;- Ciclosporinum 3 - 5 mg/kgc/zi;- Azathioprinum 100 mg/zi;- Saruri de Aur - 50 mg/săptămână.Funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate al bolii, medicul curant formulea