ORDIN 1283 05/10/2010 - Portal Legislativ

(1)lit.

1. g)din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 7 lit.
2. c)din anexa nr. 1A la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 326/2009 privind înfiinţarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii şi a Comisiei naţionale de transparenţă, cu modificările şi completările ulterioare,în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,ministrul sănătăţii emite următorul ordin: + Articolul 1Se aprobă ghidurile de practică medicală pentru specialităţile psihiatrie şi psihiatrie pediatrică, prevăzute în anexele nr. 1 şi 2, după cum urmează:
3. a)Ghid de farmacoterapie în schizofrenie şi ghid de farmacoterapie în tulburarea depresivă - anexa nr. 1; ...
4. b)Ghiduri terapeutice pentru psihiatria pediatrică - anexa nr. 2. ... + Articolul 2Anexele vor putea fi accesate pe site-ul Ministerului Sănătăţii, la adresa www.ms.ro, rubrica "Ghiduri clinice". + Articolul 3Anexele nr. 1-2*) fac parte integrantă din prezentul ordin.-------- Notă ... *) Anexele nr. 1 şi 2 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 777 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1. + Articolul 4Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, direcţiile de sănătate publică judeţene şi a municipiului Bucureşti, membrii comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, unităţile sanitare publice şi private, precum şi personalul medical implicat în furnizarea de servicii medicale din specialităţile implicate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. + Articolul 5Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.Ministrul sănătăţii,Cseke AttilaBucureşti, 5 octombrie 2010.Nr. 1.283. + Anexa 1GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN SCHIZOFRENIEGHID DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂPrezentele protocoale au fost întocmite de:Prof. univ. dr. Tudor UDRIŞTOIU - U.M.F. Craiova, Preşedintele Societăţii Române de Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie;Prof. univ. dr. Dragoş MARINESCU - U.M.F. Craiova, Vicepreşedintele Societăţii Române de Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie;Prof. univ. dr. Delia PODEA - Universitatea de Vest Arad;Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN - U.M.F. Victor Babeş Timişoara, Preşedintele Asociaţiei Române de Psihiatrie.Au colaborat:Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU - U.M.F. Carol Davila Bucureşti;Prof. univ. dr. Aurel NIREŞTEAN - U.M.F. Târgu Mureş;Prof. univ. dr. Ioana MICLUŢIA - U.M.F. Iuliu Haţieganu Cluj Napoca;Prof. univ. dr. Roxana CHIRIŢĂ - U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi;Conf. univ. dr. Cristinel ŞTEFĂNESCU - U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi.1 martie 2010GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN SCHIZOFRENIESe propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care să respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi ("Evidence based medicine"). Protocolul se aplică pacienţilor peste 17 ani şi are scopul să îndrume şi nu să limiteze judecata şi experienţa clinicianului.Schizofrenia este o afecţiune psihiatrică majoră, multisistemică, cu un suport neurobiologic conturat, caracterizându-se prin afectarea întregii personalităţi. Principalele simptome întâlnite în schizofrenie pot fi grupate în simptome pozitive (delir, halucinaţii), simptome negative (aplatizarea afectivă, apatie, hipobulie), alterare cognitivă, simptome depresive, manifestări comportamentale de tipul agitaţiei psihomotorii sau inhibiţiei psihomotorii. Se consideră că maladia prezintă o mare heterogenitate simptomatologică, corelată cu modele neurobiologice diferenţiate, în consecinţă, abordarea terapeutică lipsită de adecvare farmacologică bazată pe un model neurobiologic explică parţial eşecurile terapeutice înregistrate, frecvenţa înaltă a remisiunilor incomplete, a recidivelor şi evoluţiei cronice defectuale.Se asociază comorbidităţi psihiatrice (depresie, adicţie, comportament autolitic, deteriorare cognitivă importantă) şi non-psihiatrice importante (diskinezie tardivă, fenomene extrapiramidale, hiperprolactinemii, disfuncţii sexuale, boli cardiovasculare, dislipidemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, sindromul metabolic) ce determină un grad de invaliditate şi dependenţă marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de îngrijire semnificativ crescute. Riscul evoluţiei de proastă calitate este direct proporţional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evoluţia cronică se corelează cu episoadele multiple şi cu scăderea aderenţei şi complianţei la tratament. Evoluţia schizofreniei este dependentă de menţinerea integrităţii şi funcţionalităţii structurilor cerebrale şi păstrarea neuroprotecţiei.Modificările structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipează disconectivitatea şi rezistenţa terapeutică. Antipsihoticele din prima generaţie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotecţia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generaţie (Liebermann, 2004).În ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei şi au fost propuşi algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent farmacologic în tratamentul şi managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate având la baza în special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco-economice, evaluari tip cost-eficienta pe termen mediu şi lung. În toate ghidurile elaborate începând cu anii '90 există un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaţie, printre opţiunile pentru tratamentul de prima linie. Documentul de faţă se concentrează asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezintă numeroase oportunităţi de evitare a stigmatizării şi de menţinere a pacienţilor în comunităţile lor. Tratamentului în faza acută conform" Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Schizophrenia" are drept scop prevenirea agravarii stării pacientului, controlul tulburarilor de comportament, suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de funcţionare, dezvoltarea unei alianţe cu pacientul şi a unei colaborări strânse cu familia acestuia, formularea planurilor de tratament pe termen scurt şi lung, asigurarea asistenţei adecvate de menţinere şi urmărire a pacientului în comunitate şi adaptarea scopurilor tratamentului în contextul comunităţii în care are loc tratamentul.DATE EPIDEMIOLOGICEIncidenţa schizofreniei este foarte diferită în diverse studii, având ca limite extreme 50 şi 250 la zece mii. Prevalenţa afecţiunii se situează în jurul cifrei de 1 %.Pe sexe, distribuţia schizofreniei este cvasiegală. Date epidemiologice recente corelate cu studii de neuropsihologie evidenţiază faptul că tulburările cognitive şi unele disabilităţi şi simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evidenţiindu-se mai ales prin simptomatologia pozitivă. Debutul se situează în majoritatea cazurilor înaintea vârstei de 30 de ani.Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitivă şi negativă), Eaton - 1996, grupează factorii de vulnerabilitate neurobiologică în două surse:● sursa A - corelată probabil cu factori genetici, non-lezională cerebrală, are o distribuţie uniformă, cu un risc de boală apreciat la 2,5 % din populaţia ce trăieşte sub "spectrul schizofreniei" - schizofrenia fără modificări structurale cerebrale cu conectivitate conservată.● sursa B - afectează 0,2 % din populaţia generală. Andreasen - 1994, aprecia prevalenţa sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Această sursă este considerată ca fiind corelată cu factori de agresiune cerebrală (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primară neurobiologică şi biochimică)- schizofrenia cu modificări structurale cerebrale şi disconectivitate primară.Schizofrenia cu modificări structurale cerebrale şi disconectivitate primară este sugerată de o serie de constatări:● Anamneză pozitivă pentru traumatisme obstetricale şi manifestări de tip hipoxic intra-, peri- şi postnatal;● Prezenţa manifestărilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificări EEG de tip iritativ);● Semne neurologice minime (piramidale, extrapiramidale şi cerebeloase) existente anterior instituirii medicaţiei antipsihotice.Utilizarea antipsihoticelor din prima generaţie la pacienţii cu schizofrenie cu modificări structurale cerebrale şi disconectivitate primară amplifică semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardivă, parkinsonism, evoluţie pseudodemenţială)ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE ŞI PSIHOFARMACOLOGICE1. Factori de neurodezvoltare.Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinţele fetale, sezonalitatea şi infecţiile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici, infecţioşi sau hipoxici. Tendinţa actuală este de a accepta ipoteza conform căreia în sursa B de vulnerabilitate se întrepătrund anomalii de neurodezvoltare şi elemente neurodegenerative.2. Factori neurobiologici.Disfuncţiile şi deteriorarea cognitivă ar putea avea două modalităţi de exprimare neurobiochimică:● Hipofrontalietate primară, datorată hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelată semnificativ cu disfuncţiile cognitive, având la bază o disfuncţie primară a autoreceptorilor de tip D

(1).● Hipofrontalietate secundară, consecinţă a perturbării balanţei DA/GABA, prin intermediul blocadei receptorilor de tip D

(2)striatali, cu declanşarea hiperactivităţii neurotoxice a sistemului glutamat.Studii de neuroimagistică MRI şi CT au evidenţiat disconectivitatea verticală între circuitele corticale şi subcorticale, fiind implicate predominant cortexul prefrontal, nucleii talamici şi cerebelul. Această perturbare a conectării circuitelor cortico-subcorticale a fost definită drept dismetrie cognitivă, tulburare primară în schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizată prin dificultăţi de selectare, procesare, coordonare şi răspuns ale informaţiei.Rolul talamusului în stabilirea conexiunilor între etajul cortical şi cel subcortical ocupă un loc central în cercetările actuale.Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat şi cu disfuncţia de coordonare între emisferele cerebrale, mai ales pentru funcţiile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-ar datora în schizofrenie unei alterări selective a zonelor temporo-parietale din cele două emisfere. Cutting - 1994, sugerează că disfuncţionalitatea emisferului stâng în schizofrenie ar fi o consecinţă a incapacităţii emisferului drept de a funcţiona la întreaga capacitate, cu diminuare evidentă şi alterare funcţională şi structurală a balanţei interemisferice. Alte asimetrii neurostructurale evidenţiate în schizofrenie:● Atrofii şi aplazii de tip focal la nivelul emisferului stâng;● Ventriculomegalie predominant stângă;● Reducerea densităţii emisferului stâng;● Alterarea structurală şi funcţională a lobului temporal stâng;● Reducerea volumului substanţei cenuşii şi albe, localizate în lobul temporal stâng, mai ales la nivelul girusului temporal superior şi medial;● Atrofii şi reducerea volumului regiunilor hipocampice şi parahipocampice, predominant stângi.Notă: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterări semnificative de tip deficitar ale funcţiei cognitive şi cu simptome negative. De un interes particular se bucură observaţiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare şi funcţionare la nivelul corpului calos, disconectivităţi de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie mediană), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv.● Mecanismele apoptotice primare, datorate alterărilor neurobiologice determinate de tulburări de neurodezvoltare, consecinţe imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic, striatal şi entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem şi neuroimagistice, responsabile de rezistenţa terapeutică primară în corelaţie directă cu sursa B de vulnerabilitate;● Mecanismele apoptotice secundare, consecinţă a blocadei pe termen lung a receptorilor D

(2)prin substanţe antipsihotice, ceea ce generează eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului oxidativ ca şi consecinţă directă a activităţii glutamatergice accentuate. Acest tip de apoptoză are drept ţintă nivelul hipocampal şi parahipocampal precum şi nucleii talamici, generând amplificarea deficitelor cognitive primare şi a rezistenţei terapeutice.3. Factorii neurobiochimiciAnomaliile de neurochimie cerebrală constituie o verigă importantă a vulnerabilităţii biologico-genetice în schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apariţia principalelor clase de medicamente cu acţiune antipsihotică. Ulterior, studii de psihofarmacologie clinică au validat strategiile terapeutice în relaţie directă cu criteriul adecvanţei. Cele mai cunoscute ipoteze biochimice în schizofrenie sunt:a. Ipoteza dopaminergică. Plecând de la observaţiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen produs de agenţii dopaminomimetici, Randrup şi Munkvad - 1967, susţin ipoteza implicării dopaminei în schizofrenie, validată ulterior prin următoarele argumente:● substanţele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme;● neurolepticele inhibă activitatea dopaminergică, producând ameliorarea simptomatologiei;● hiperactivitatea dopaminergică se manifestă diferenţiat - presinaptic (creşte sinteza şi eliberarea dopaminei) şi postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativă şi calitativă a receptorilor dopaminici sau a altor componente din complexul receptor).b. Ipoteza serotoninergică. Rodnight - 1993, bazat pe proprietăţile psihotomimetice ale unor substanţe psihoactive de tip LSD 25, ce manifestă o activitate crescută pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT

(2), lansează ipoteza implicării serotoninei în etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT

(2)au o distribuţie crescută în regiunile cerebrale implicate în medierea funcţiilor comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului frontal, exercitând un puternic rol de control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic în etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu acţiune puternic antagonistă a receptorilor 5-HT

(2)- clozapină, olanzapină şi risperidonă.c. Ipoteza noradrenergică. La baza acestei ipoteze se situează relaţiile de heteroreglare existente între sistemele dopaminic şi noradrenergic. În schizofrenie se susţine o creştere a activităţii receptorilor alpha

(2)-NA, hiperactivitatea acestora corelându-se cu sindromul de excitaţie psihomotorie; de asemenea, se raportează, în studii post-mortem, o creştere importantă a numărului acestor receptori.d. Ipoteza GABA-ergică. Implicarea sistemului GABA a fost susţinută de Roberts - 1972, bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat în ţesutul cerebral şi LCR la pacienţii cu schizofrenie o reducere evidentă a activităţii neuronilor GABA. Esenţa ipotezei GABA-ergice a schizofreniei constă în reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici, determinând o creştere a activităţii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice şi în cortexul temporal.Perspective psihofarmacologice actualeFactorii neurobiologici şi neurobiochimici aduc în discuţie prezenţa în clinica schizofreniei a unor sindroame specifice ce devin ţinte terapeutice şi a căror responsivitate la substanţe antipsihotice convenţionale sau atipice este diferită.Tabel I Simptome AP convenţional AP atipic Pozitive + + + + + + Negative + - + + + Disfuncţionalităţi cognitive - + + Depresive + - + + Agitaţie psihomotorie + + + + + + Inhibiţie psihomotorie + + + Există diferenţe majore şi între profilul de siguranţă/efecte adverse şi tolerabilitate între antipsihotivele convenţionale şi cele atipice.Tabel IIEfecte adverse AP convenţional AP atipic Simptome extrapiramidale + + + + Prolactinemie + + + Diskinezie tardivă + + + + - Hipotensiune ortostatică + + + - Prelungirea intervalului QT + + + + - Sindrom metabolic + + + Crize comiţiale + + Diabet zaharat + + Moarte subită + + + Sindrom neuroleptic malign + + + + - Sindrom serotoninergic*) + - + Deteriorare cognitivă + + + - --------- Notă ... *) risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice.Observaţie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de existenţa în antecedente a unui episod similar.Tabel III Antipsihoticele din a doua generaţie şi disfuncţiile metaboliceAntipsihotic Creştere în greutate Risc pentru diabet Modificarea profilului lipidic Clozapină + + + + + Olanzapină + + + + + Risperidonă + + D D Quetiapină + + D D Aripiprazol*) +/- - - Ziprasidonă*) +/- - - + = efect crescut; - = fără efect; D= rezultate discrepante; * substanţe noi fără date pe termen lungTabel IV Protocolul de monitorizare pentru pacienţii trataţi cu antipsihotice din a doua generaţie*) Baseline 4 săpt. 8 săpt. 12 săpt. Trimestrial Anual Cincinal Istoricul personal / familial X X Greutate (BMI) X X X X X Circumferinţa abdominală X X Tensiunea arterială X X X Profilul glucidic rapid X X X Profilul lipidic rapid X X X Monitorizarea mai frecventă poate fi susţinută şi de starea clinică(După Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes - American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologist, North American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)Evidenţele psihofarmacologice privind eficacitatea şi tolerabilitatea sunt net în favoarea antipsihoticelor din a doua generaţie, scăzând semnificativ costurile îngrijirilor pe termen mediu şi lung, reducând perioada şi numărul recăderilor, crescând semnificativ calitatea vieţii pacienţilor. În plus, antipsihoticele din a doua generaţie au modificat pozitiv capacitatea de răspuns terapeutic, influenţând simptome pozitive, negative, depresive, ameliorând cogniţia şi menţinând neuroprotecţia. Cresc semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament, favorizând alianţa terapeutică şi îmbunătăţind semnificativ evoluţia şi prognosticul bolii în condiţiile tratamentului precoce cu aceste substanţe încă de la primul episod psihotic.O atenţie deosebită trebuie acordată factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie şi suicid în schizofrenie (18% suicid finalizat - Baldwin, 2001):● Factori primari - generează dezechilibre ale balanţei DA/5-HT şi sunt obiectivaţi prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv şi adictiv;● Factori secundari - consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D

(2)clasici nigrostriatali.Factorii clinici de risc major pentru suicid în schizofrenie sunt reprezentaţi de persistenţa simptomelor negative şi a depresiei, prezenţa fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitivă şi alterarea funcţionalităţii sociale. Tratamentul îndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple şi remisiuni incomplete anticipează comportamentul autolitic.Corelaţiile neurobiologice între principalele sindroame din schizofrenie, simptomele ţintă,substratul neurobiologic şi neurobiochimic sugerează complexitatea modelului etiopatogenic al schizofreniei şi limitele eficienţei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).Tabel VSindroame Simptome Substrat neurobiologic disfuncţional/lezional Suport biochimic Distorsiunea realităţii Pozitive DOLPC stâng (suprastimulare) Lob temporo-median stâng Hiperactivare DA Dezorganizare Negative Talamus Lob temporal stâng Cortex cigular anterior drept Hipoactivare DA Dezechilibru DA/ 5-HT Sărăcire psihomotorie Negative Leziuni bilaterale ale nucleului caudat Dezechilibru DA/ 5-HT Excitaţie psihomotorie Mixte Cortex frontal? Hiperactivarea NA, DA şi 5-HT Hipoactivitate GABA Depresie Negative Zona mezolimbică Hipoactivitate 5-HT şi DA Dezechilibru multiplu ETAPELE EVOLUŢIEI SCHIZOFRENIEIÎn momentul actual se recunosc pentru schizofrenie următoarele etape de evoluţie:● Etapa premorbidă, caracterizată prin modificări de personalitate (trăsături de tip schizotipal), disfuncţionalităţi cognitive (deficit de atenţie, alterări ale memoriei de lucru), inabilitate relaţională socială. În această etapă se evidenţiază la peste 50% din pacienţi semne minore neurologice (semne piramido-extrapiramidale, dismetrii, dificultăţi de orientare stânga-dreapta).● Etapa prodromală, caracterizată prin scăderea semnificativă a capacităţilor cognitive şi pierderea tangenţială a contactului cu realitatea (retragerea socială şi inabilitatea de prospectare a viitorului).● Primul episod psihotic, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominant pozitivă la care se asociază setul de simptome ce permite încadrarea diagnostică în conformitate cu clasificarea internaţională.● Remisiunea, definită prin următoarele criterii:- scor PANSS ≤ 3 la următorii itemi pe o perioadă de cel puţin 6 luni:● P1 ideaţie delirantă;● P2 dezorganizare conceptuală;● P3 comportament halucinator;● G9 conţinut neobişnuit şi aberant al gândurilor;● G5 manierism în procesele ideative şi postural;● N1 afect aplatizat;● N4 retragere socială;● N6 lipsă de spontaneitate şi cursivitate a conversaţiei.● Reacutizarea reprezentată de reapariţia simptomelor pozitive cu depăşirea scorurilor PANSS la itemii sugeraţi de remisiune în mai puţin de 6 luni;● Recăderea, reprezentată de un nou episod psihotic instalat după cel puţin 6 luni de la remisiune.Factorii de risc pentru episod psihotic, reacutizare, recădere se grupează în:● Factori socio-demografici mediu social defavorabil, handicapul social şi discriminarea socială şi nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necăsătorite prezintă o frecvenţă de 4 ori mai mare decât cele căsătorite);● Factori predispozanţi genetici (prezenţa tulburărilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul I), traumatisme obstetricale cu asfixie prelungită la naştere şi episoade convulsive febrile sau toxicoze în primele 12 luni de viaţă, consum de substanţe psihodisleptice în timpul sarcinii sau cu anemie severă, discrazie sanguină;● Factori precipitanţi: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emoţională - mama schizofrenigenă, sau familie cu expresie emoţională foarte ridicată, consumul de substanţe psihodisleptice.Psihiatria biologică, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacienţii cu trăsături premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofrenia: scăderea volumului hipocampic, creşterea volumului şi a activităţii la nivelul striatumului şi putamenului, scăderea metabolismului glucozei la nivelul cortexului prefrontal şi asimetrie structurală şi metabolică la nivel talamic.Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat introducerea noţiunii de factor de risc cu semnificaţie înaltă, justificând în condiţii standardizate intervenţia terapeutică precoce cu substanţe antipsihotice.DIAGNOSTIC ŞI FORME CLINICEÎn clasificarea internaţională a tulburărilor mentale şi de comportament - ICD 10, schizofrenia ocupă un capitol separat, alături de tulburările schizotipale şi cele delirante (F20-F29). Se subliniază în primul rând faptul că tulburările gândirii, percepţiei şi ale afectelor sunt "fundamentale şi caracteristice", astfel încât ele duc la pierderea sentimentului de identitate şi autonomie, iar deficitul cognitiv se instalează progresiv.Persoanele care suferă de boală încep să aibă o capacitate limitată de a interacţiona cu alţi oameni şi adesea se retrag din lumea exterioară. Aspectul clinic al schizofreniei variază mult de la un pacient la altul şi de la un episod al bolii la altul; cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitare:● Tulburarea de gândire: dedusă de obicei din anormalităţile limbajului scris şi vorbit, cum ar fi slăbirea asociaţiilor, digresiunile continue în vorbire, sărăcia conţinutului vorbirii şi utilizarea unor expresii idiosincratice.● Delirurile: credinţe false bazate pe inferenţe incorecte despre realitate, în contradicţie cu fondul social şi cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referinţă, control sau persecuţie.● Halucinaţiile: percepţii senzoriale în absenţa unor stimuli exteriori. Halucinaţiile auditive (în special vocile) şi senzaţiile fizice bizare sunt cele mai frecvente.● Afectul anormal: reducere a intensităţii sau variabilităţii emoţionale răspunsuri afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al contextului comunicării.● Perturbările comportamentului motor: adoptarea pentru un timp îndelungat a unor poziţii bizare; scheme de mişcări repetate, lipsite de scop; activitate intensă şi dezorganizată sau reducerea mişcărilor spontane, cu o aparentă ignorare a mediului.Distincţia dintre cele două categorii largi ale simptomelor pozitive şi negative a câştigat o largă acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par să reflecte un exces sau o distorsionare a funcţiilor normale, simptomele negative sunt acelea care par să reflecte diminuarea sau pierderea funcţiilor normale. Conceptul de schizofrenie se bazează pe patru clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) şi cognitive.Deşi nu există simptome patognomonice, se menţionează anumite grupuri de importanţă specială pentru diagnostic, cum ar fi:● ecoul, răspândirea, inserţia sau furtul gândirii;● idei delirante de control şi influenţă;● halucinaţii auditive comentative sau venind dintr-o anumită parte a corpului;● idei delirante bizare;● comportament catatonic;● simptome negative (apatie, sărăcirea limbajului, aplatizarea afectivă, retragerea socială, avoliţie, lipsă de interes).Criteriul de timp impus de clasificarea internaţională, mult mai puţin restrictiv decât cel al manualului Asociaţiei Americane de Psihiatrie - DSM IV TR, este de 1 lună de prezenţă continuă a cel puţin unuia (ideal două) din simptomele enumerate mai sus.Tabel VI Corelaţii între formele clinice de schizofrenie DSM IV, ICD 10 şi clasificările psihofarmacologiceDSM IV ICD 10 Clasificare psihofarmacologică Crow/Andreasen Tipul paranoid Schizofrenie paranoidă Tip I Schizofrenia cu simptome pozitive Tip dezorganizat Tip catatonic Tip rezidual Schizofrenie hebefrenică Schizofrenie simplă Schizofrenie catatonică Schizofrenie reziduală Depresie post- schizofrenică Tip II Schizofrenia cu simptome negative Tip nediferenţiat Tulburare schizoafectivă Schizofrenie nediferenţiată Alte forme de schizofrenie Schizofrenie cenestopată Schizofrenie fără altă precizare Tip III Schizofrenie cu simptome mixte Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse în ICD 10 şi a principiilor psihiatriei biologice, am identificat 4 clustere de pacienţi, relevante în abordarea terapeutică diferenţiată, cu aplicarea a două principii de bună practică medicală:I. Principiul neuroprotecţiei şi conservării cognitive care trebuie să fie primordial în următoarele circumstanţe:1. Perioada de debut - include manifestările prodromale, primul episod de boală şi 1-2 ani de la debutul clinic;2. Forma cu simptome negative şi deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar important şi cu elemente de lezionalitate evidenţiabile anamnestic, clinic sau paraclinic;II. Principiul limitării consecinţelor evoluţiei de tip defectual adresat în special:3. Formei cu simptomatologie predominant pozitivă, fără deficit cognitiv semnificativ şi simptome afective sau elemente lezionale;4. Formei cronice, reziduale.EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTICEvoluţia în timp a schizofreniei variază considerabil de la o persoană la alta. Cei mai mulţi pacienţi au perioade de exacerbare şi de remisiune a simptomelor, în timp ce alţii păstrează un nivel stabil al simptomelor şi al dizabilităţii, nivel care poate să se întindă de la moderat la sever. Majoritatea pacienţilor au cel puţin unul, adesea mai multe episoade, după primul lor episod psihotic.Evoluţia schizofreniei mai este influenţată şi de orientarea şi motivarea personală precum şi de sprijinul primit, sub forma asistenţei pentru refacerea capacităţilor şi pentru recuperare. O mică parte (în jur de 10%) din pacienţi rămân sever bolnavi pe perioade îndelungate de timp. (Bleuer, 1978) Mulţi pacienţi nu revin la starea lor anterioară de funcţionare mintală. Cu toate acestea, între o jumătate şi două treimi din oamenii cu schizofrenie se ameliorează semnificativ sau recuperează, unii dintre ei aproape complet.Printre factorii importanti care influenţează aceasta evolutie diferentiata se numara includerea în cadrul unui program complex care implica diverse abordări terapeutice, de obicei inseparabil legate între ele, care trebuie să fie utilizate simultan. (Bleuer, 1978). Cercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de sănătate mintala (DUP -"duration of untreated psychosis"/durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu răspuns incetinit sau incomplet (Loebel et al, 1992) şi cu risc crescut de recaderi în urmatorii 2 ani (Johnstone et al, 1996).Pe scurt, schizofrenia nu urmează o singură cale. Ca şi în cazul altor boli, mintale şi somatice, evoluţia bolii şi recuperarea sunt determinate de o constelaţie de factori biologici, psihologiei şi socio-culturali. Dat fiind că aceşti factori pot fi influenţaţi şi că în prezent au devenit disponibile noi mijloace farmacologice, există şanse considerabile ca pacienţii să ducă o viaţă independentă, să îşi poarte singuri de grijă şi să îşi reia activitatea în familie şi la locul de muncă.STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE ÎN SCHIZOFRENIEObiective terapeutice generale:● Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive şi afective;● Obţinerea remisiunii;● Prevenirea recăderilor;● Siguranţa şi tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse şi a riscurilor terapeutice;● Asigurarea neuroprotecţiei cu conservarea eficienţei sinaptice şi evitarea modificărilor structurale cerebrale.A. Tratamentul primului episod psihoticSe recomandă utilizarea antipsihoticelor din a doua generaţie datorită eficienţei pe simptome pozitive, negative şi cognitive, în condiţii de toleranţă şi siguranţă semnificativ superioare antipsihoticelor convenţionale. Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid, olanzapină, risperidonă, quetiapină, ziprasidonă, aripiprazol, paliperidonă.Existenţa formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condiţiilor de urgenţă (agitaţie psihomotorie majoră, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapină, aripiprazol, ziprasidonă.Utilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol şi zuclopentixol este limitată, datorită apariţiei efectelor extrapiramidale severe şi a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune trecerea la un antipsihotic atipic.B. Farmacoterapia în episodul acut de schizofrenieDecizia de a institui orice tratament trebuie să fie precedată de o evaluare amănunţită a pacientului. Examinarea trebuie să includă evaluarea riscului de comportament hetero- sau autoagresiv şi consecinţele previzibile ale întârzierii tratamentului. Dat fiind că nu există teste definitive pentru tulburările psihotice acute, diagnosticul trebuie să se bazeze pe evaluarea comprehensivă a istoricului, simptomelor şi semnelor clinice.Timpul dintre debutul simptomelor psihotice şi primul tratament (durata psihozei netratate) este invers proporţional cu rapiditatea instalarii răspunsului terapeutic, dar şi cu calitatea acestuia şi cu severitatea simptomelor negative. Este justificat ca în unele cazuri să se înceapă tratamentul farmacologic chiar dacă nu a fost făcută o categorializare diagnostică specifică. Această decizie ajută de obicei, de asemenea, să se facă faţă şi simptomelor asociate care se întâlnesc în psihoza acută, cum ar fi anxietatea.Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de violenţă, de a evita consecinţele sociale devastatoare ale schizofreniei în termenii rejecţiei de către comunitate şi reintegrarea dificilă ulterioară în comunitate.Recent, a apărut o controversă majoră însoţită de dileme etice în legătură cu propunerile de a introduce tratamentul atunci când sunt prezente semne ale stărilor prodromale ale tulburărilor psihotice

(10), cu alte cuvinte - înainte de debutul diagnosticabil al bolii.Suportul ştiinţific în favoarea acestei proceduri rămăne echivoc; în consecinţă, în opinia noastră, tratamentul antipsihotic nu trebuie iniţiat decât în prezenţa simptomelor psihotice.Alegerea cadrului de tratament (plasarea în secţii de spital, într-un spital de zi, un centru de criză, o locuinţă comunitară sau managementul în facilităţi ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situaţiei şi suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specifică, de disponibilitatea diferitelor opţiuni terapeutice în diferite medii, de cooperarea şi preferinţele pacientului şi de caracteristicile sistemului de asistenţă a sănătăţii. În timp ce suportul comunitar poate să ajute pacientul să stea în afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesită spitalizarea. De regulă, cadrul de tratament trebuie să fie sigur pentru pacient şi pentru cei din jur şi cel mai puţin restrictiv cu putinţă.În managementul pacienţilor agitaţi sau violenţi, securitatea pacientului şi a personalului trebuie să fie asigurată în primul rând. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente ajutoare pentru a evita orice confruntare. În astfel de situaţii pacientul trebuie plasat într-un cadru sigur, folosind restrângeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci când este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare intramusculara. Medicaţia antipsihotică trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii care au suferit un traumatism cranian. Ori de câte ori este posibil, administrarea per os trebuie preferată.În faza acută, intervenţia psihoterapeutică trebuie să ţintească reducerea situaţiilor, mediului, sau evenimentelor de viaţă suprastimulante şi stresante. Psihiatrul şi ceilalţi membri ai echipei trebuie să furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul şi precizarea expectaţiilor trebuie să fie simple, clare şi coerente.Participarea familiei trebuie să includă psihoeducaţie, ameliorarea strategiilor de a tace faţă şi de a rezolva probleme, îmbunătăţirea comunicarii, reducerea stresului şi suportul familial. Programele de intervenţie precoce sunt concepute pentru a educa pacienţii şi familiile în legătură cu simptomele prodromale şi a-i încuraja să solicite intervenţia precoce, în special în cazul recăderii iminente. Pacienţilor şi membrilor de familie trebuie să li furnizeze informaţii cu privire la natura şi managementul bolii şi trebuie să fie încurajaţi să colaboreze la planificarea şi implementarea tratamentului.Principalele scopuri ale intervenţiilor psihosociale în managementul tulburărilor psihotice sunt creşterea, menţinerea sau introducerea funcţionării mai bune în sfera interpersonală şi în cea socială şi promovarea vieţii independente. Abordările psihosociale de bază, care au făcut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea socială, reabilitarea vocaţională, intervenţia familială, antrenarea abilităţilor şi managementul propriei boli, reabilitarea cognitivă, precum şi tratamentul integrat al dublelor diagnostice.Alegerea antipsihoticuluiOdată ce a fost stabilită nevoia de tratament medicamentos al unei tulburări psihotice acute, selecţionarea medicaţiei potrivite este o sarcină de importanţă esenţială. În prezent este disponibilă o gamă larga de antipsihotice. Pe lângă agenţii convenţionali, antidopaminergici, au apărut în ultimii câţiva ani numeroase antipsihotice noi, de generaţia a doua. Ghidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstanţe:● pacient nou diagnosticat cu schizofrenie;● răspuns inadecvat/absent faţă de antipsihoticele tipice;● răspuns terapeutic la antipsihotice convenţionale, dar cu efecte secundare importante.Medicul trebuie să aleaga medicamentul optim care să determine remisiunea rapidă fără stigmatizarea pacientului, să fie uşor de administrat şi bine tolerat. La alegerea căii de administrare trebuie luate în considerare dorinţa şi abilitatea de a coopera ale pacientului, precum şi nevoia de tranchilizare rapidă. Siguranţa în administrare şi posibilele efecte secundare trebuie luate în consideraţie, pentru că afectează calitatea vieţii pacienţilor, cooperarea şi atitudinea acestora faţă de terapie. În prezenţa complianţei parţiale pot fi luate în considerare tabletele cu dizolvare rapidă sau formulările lichide.Experienţa subiectivă şi răspunsul la tratamentele anterioare, evidenţiate printr-o analiză atentă a istoricului medical al pacientului, pot să contribuie semnificativ la procesul de selecţie şi pot să rezulte într-o acceptare mai bună a medicaţiei.Un alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelor specifice de asistenţă a sănătăţii şi de asigurări, pentru că ele determină disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale asistenţei de sănătate. În opţiunea terapeutică, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomandă următorii paşi:Pasul I: Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):● Tip I - cu simptome predominant pozitive;● Tip II - cu simptome predominant negative;● Tip III - cu simptome mixte.Pasul II: Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate precizându-se dacă provine din spectrul schizofreniei fără modificări structurale cerebrale cu conectivitate conservată sau al schizofreniei cu modificări structurale cerebrale cu disconectivitate primară.Pasul III: Opţiunea terapeutică corelând paşii I şi II.În schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate înaltă: amisulprid, risperidonă, ziprasidonă, olanzapină, quetiapină, aripiprazol, paliperidonă. Când situaţia clinică impune se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei şi aripiprazolului.Notă: La pacienţii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor convenţionale (haloperidol, clopixol, fluanxol) este oportună numai la cei cu toleranţă bună şi absenţa cvasicompletă a elementelor deficitare cognitive, fără antecedente sau elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral, provenind din rândul schizofreniei fără modificări structurale cerebrale şi conectivitate conservată. Chiar în aceste condiţii, apariţia EPS impune trecerea la un antipsihotic atipic, de preferinţă olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidonă.În schizofrenia cu simptome predominant negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indicaţie majoră, fiind recunoscută lipsa de eficacitate a antipsihoticelor convenţionale (neuroleptice). ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome.În schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie.Notă: Apariţia efectelor adverse, chiar în condiţiile medicaţiei atipice impune schimbarea terapeutică, sugerându-se următoarele variante:● EPS - trecere la quetiapină, olanzapină, aripiprazol;● Prolactinemie - trecere la quetiapină (aripiprazol ±);● Sindrom metabolic - trecere la ziprasidonă, aripiprazol, amisulprid, risperidonă, paliperidonă;● Prelungirea intervalului QT - trecere la aripiprazol, amisulprid;● Sedarea excesivă - trecerea la ziprasidonă, aripiprazol, risperidonă, paliperidonă;● Comportament disruptiv, agresiv - trecere la quetiapină;● Comportament autolitic recurent - trecere la clozapină.● Efecte adverse la tratamentul cu risperidonă, trecerea la paliperidonă (metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora.C. TRATAMENTUL DE STABILIZARE/ÎNTREŢINERETratamentul antipsihotic continuă natural dincolo de faza acută, în fazele de stabilizare şi de menţinere (întreţinere). Se recomandă utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bună în episodul acut, în condiţii de toleranţă şi lipsă de efecte adverse, cu menţinerea eficacităţii pe toată gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive şi cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura că nivelul de funcţionare şi calitatea vieţii pacientului se menţin şi se ameliorează, în timp ce simptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate.În cazul apariţiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate fi luată în considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. După primul episod de boală, de obicei se recomandă o perioadă de 12-24 de luni de tratament de menţinere. La pacienţii cu episoade multiple, perioada de întreţinere este mai lungă; în astfel de cazuri se recomandă să se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru cinci ani după dispariţia simptomelor psihotice.Aderenţa şi complianţa la tratament poate fi semnificativ îmbunătăţită prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu acţiune prelungită injectabile (risperidonă, olanzapină) sau cu administrare orală (quetiapină). Antipsihoticele atipice injectabile cu acţiune prelungită conservă eficacitatea produsului oral cu scăderea semnificativă a riscului apariţiei efectelor adverse.Notă: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol, flufenazină) este limitată cazurilor cu evoluţie prelungită, episoade multiple, comportament disruptiv în care ţintele terapeutice sunt predominant simptomatice, fiind considerată depăşită etapa etiopatogenică.D. RĂSPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT - REZISTENŢA LA TRATAMENTUna din problemele managementului tulburărilor psihotice este numărul mare de pacienţi a căror boală nu răspunde complet la tratamentul antipsihotic ("rezistenţa la tratament").Recomandările cu privire la durata administrării unui anumit tratament se întind de la 2-4 săptămâni la câteva luni. Unii autori sugerează că absenţa oricărei descreşteri a severităţii simptomelor în primele două săptămâni de tratament indică faptul că pacientul nu se va ameliora. Un răspuns întârziat se poate astepta în recăderile bolii la pacienţii cu evoluţie cronică a schizofreniei sau atunci când există un istoric de răspuns nesatisfăcător la tratament în trecut. Antipsihoticele de generaţia a doua trebuie luate în considerare în cazurile de rezistenţă terapeutică la alte medicamente, dar şi pentru pacienţii care nu tolerează efectele secundare ale unui anumit medicament.Principalele antipsihotice atipice recomandate în schizofrenia rezistentă sunt clozapina şi sertindolul.Neurolepticele în formele rezistente cresc riscul de apariţie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive şi morţii subite.Terapiile eroice susţinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite în situaţii excepţionale, fiind instituite în condiţii de spital (Taylor, 1999) însoţite de măsuri de monitorizare specială:● asociere antipsihotice de generaţia a doua cu SSRI sau nefazodonă (riscuri crescute de sindrom serotoninergic);● asociere clozapină + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);● asocieri între două sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenţare şi sumare a efectelor adverse);● asocieri între antipsihotice convenţionale şi atipice ce nu şi-au dovedit eficacitatea, crescând exponenţial riscul de diskinezie tardivă şi moarte subită.E. TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICAŢIA ANTIPSIHOTICĂTratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face cu antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important indicator de scădere a neuroprotecţiei. Având în vedere şi riscul amplificării deteriorării cognitive prin medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, apariţia EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie să determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapină, aripiprazol, quetiapină) (Stanniland şi Taylor, 2000; Caroff, 2002). Apariţia akatisiei poate fi tratată pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine şi/sau ciproheptadină, dar indicaţia majoră este cea de schimbare.În caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de creştere a prolactinemiei - quetiapină, olanzapină (Turone, 2002), sau tratament cu agonişti dopaminergici.La apariţia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian şi gradat antipsihoticul, asociindu-se vitamina E şi Clonazepam, apoi tratament de elecţie cu clozapină (Daniel, 2002).Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricărui tratament antipsihotic, monitorizare într-o secţie de terapie intensivă şi reluarea ulterioară a tratamentului cu un agent cu capacitate mică de blocare a receptorilor D2 (clozapină, olanzapină, quetiapină) (Lemmens, 1999).În cazul în care pacientul nu-şi poate controla creşterea în greutate sau prezintă intoleranţă la glucoză, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidonă (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice şi a diabetului zaharat).Notă: apariţia manifestărilor convulsive poate apărea la o treime din cazurile tratate cu clozapină, iar discrazia sanguină la 0,2 - 0,6% din pacienţii sub tratament cu clozapină.Prevenţia efectelor adverse va fi realizată prin selecţia corectă a cazurilor, individualizarea tratamentului, monitorizare specifică şi schimbarea terapiei în condiţiile apariţiei, menţinerii şi riscului determinat de efectul advers.MEDICAŢIA ANTIPSIHOTICĂI. ANTIPSIHOTICELE CONVENŢIONALE/NEUROLEPTICELE: ACŢIUNE TERAPEUTICĂAntipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiţională în tratamentul schizofreniei şi tulburărilor psihotice. La mulţi pacienţi boala manifestă un răspuns în general bun la administrarea acestor medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive în faza acută a bolii, durata episoadelor se reduce. Antipsihoticele cu potenţă ridicată şi cu potenţă scăzută nu sunt numai blocante stereo-neselective ale dopaminei D

(2), ci pot avea afinitate şi pentru receptorii muscarinici, histaminici, alfa adrenergici şi alte sisteme de receptori.Se consideră că efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenţionale se datorează blocadei sistemului dopaminic, în special a receptorilor D

(2). Dovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri, halucinaţii, tulburări de gândire, perturbări comportamentale) derivă din studiile controlate începute în anii '50 şi din experienţa clinică extensivă de până acum.Antipsihoticele convenţionale scurtează episoadele psihotice; totuşi, eficacitatea lor poate fi mai mică în prevenirea recăderilor, din cauza problemelor de complianţă. Chiar dacă administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele convenţionale sunt unanim considerate mai puţin eficiente în tratamentul simptomelor negative şi afective şi al afectărilor cognitive. În fapt, ele pot chiar să inducă sau să înrăutăţească simptomele negative. Aproximativ 30-50% din pacienţi suferă de simptome reziduale; conform altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. Prevalenţa ridicată a efectelor secundare poate, de asemenea, să limiteze utilizarea lor şi, să rezulte, în cele din urmă, în noncomplianţă. Numărul pacienţilor care nu răspund la tratamentul farmacologic este mare; date mai vechi au sugerat că aproximativ 30% din pacienţi nu manifestă un răspuns terapeutic suficient la antipsihoticele convenţionale.Tabel VII Antipsihotice convenţionaleDCI Mod prezentare Doze uzuale Chlorpromazinum Sol. Inj. 5 mg/ml, fiola 5 ml 75-150 mg/zi, creştere gradată Levomepromazinum Cpr. 25 mg Fiole 25 mg/ml 25-100 mg/zi Haloperidolum Cpr. 5 mg Sol. Inj. 5 mg/ml (1 ml) Sol. Orală 0,2 %, fl. 10 ml Până la 30 mg/zi (cazuri severe) Doza de întreţinere: 5-10 mg/zi Zuclopenthixolum Cpr. Film. 10, 25 mg Pic. Orale, sol. 20 mg/ml Sol. Inj. 50 mg/ml, fiola 1 ml 20-150 mg/zi Întreţinere 20-50 mg/zi Thioridazinum Draj. 5, 50 mg Doza iniţială 20-40 mg/ zi, până la 500-600 mg/zi Doza de întreţinere 100-200 mg/zi Tabel VIII Potenţa antipsihoticelor convenţionale şi profilul reacţiilor adverseProdus Potenţa Efect sedativ Efect hipotensor Efect anti- colinergic Efect extra- piramidal Clorpromazin joasă crescut crescut moderat scăzut Flufenazina înaltă moderat scăzut scăzut crescut Haloperidol înaltă scăzut scăzut scăzut crescut Tioridazina joasă crescut crescut crescut scăzut Trifluopera- zin înaltă moderat scăzut scăzut crescut Adaptare după Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug Therapy, editia a 3-a.Rata înaltă a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniază potenţialul disconectiv, neurostructural cu creşterea importantă a costurilor prin internări repetate şi rezistenţă terapeutică.Tabel IX Rata recăderilor după primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenţionaleAutori Durata follow-up (ani) Procentaj recăderi Kane et all.

(1982)3.5 69 Rabiner et al.

(1986)1 29 Crow et al.

(1986)2 55 Prudo and Blum

(1987)5 80 McCreadie et al. (1988, 1992) 5 70 Rajkumar and Thara

(1989)3 59 Robinson et al.

(1999)5 82 Efecte adverseLimitează drastic opţiunea terapeutică, scad semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament, amplifică riscul pentru complicaţii neurologice, somatice şi psihoendocrine ceea ce sugerează potenţialul disconectiv al acestor substanţe.● manifestări extrapiramidale direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip D2:- precoce (reacţiile distonice)- timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie/disforie)- tardive (diskinezia tardivă)Notă: apariţia manifestărilor extrapiramidale în orice moment al tratamentului cu o substanţă antipsihotică poate constitui un important marker spre evoluţia de tip neurodegenerativ şi rezistenţă terapeutică.● manifestări anticolinergice direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip M1 (efect antimuscarinic):- centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestări confuzionale în condiţii de discontinuitate)- periferice (greaţă, constipaţie, disurie, glob vezical, creşterea tensiunii intraoculare - pseudoglaucom)● hipotensiunea ortostatică direct proporţională cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip noradrenergic alpha2:- hipotensiune ortostatică, sincopă, modificări de ritm cardiac;- hipotensiune intracerebrală cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de hipofrontalietate indus prin scăderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative şi a riscului lezional la nivelul cortexului frontal.Notă: hipotensiunea ortostatică acompaniată de sincopă poate determina accidente traumatice prin cădere, predominant cranio-cerebrale, cu consecinţe majore.● cardiotoxicitate:- creşterea intervalului QT şi tendinţa la aritmie cardiacă, moartea subită; (Abdelmawla amp; Mitchell, 2006)Notă: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc şi atitudinea de bună practică medicală în prevenţia şi tratamentul acestora va fi discutat şi comparativ după trecerea în revistă a antipsihoticelor atipice.Tabel X Riscul de aritmii cardiace la neuroleptice (Abdelmawla amp; Mitchell, 2006)Substanţă Structură chimică Risc de aritmii cardiace Clorpromazină Fenotiazină alifatică Înalt Pimozid Difenibutilpiperidină Înalt Tioridazină Piperidină Înalt Trifluoperazină Piperazină Scăzut Haloperidol Butiloferonă Scăzut Sulpirid Benzamidă substituită Scăzut ● hiperprolactinemie determinată de blocarea excesivă a receptorilor D2 de la nivelul zonei tubero-infundibulare poate avea următoarele consecinţe somatice: galactoree, risc pentru cancerul de sân, amenoree, disfuncţie sexuală, diminuarea fertilităţii, osteoporoză, prolactinom, risc cardio-vascular.Notă: nivelul înalt al prolactinei după neuroleptice, menţinut pe o durată îndelungată de timp a putut fi corelat cu lărgirea ventriculară (indicator CT) şi creşterea agresivităţii.● Risc crescut pentru crize comiţiale şi trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002):- trifluoperazină - risc înalt, clorpromazina - risc mediu, haloperidol - risc scăzut.Notă: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existenţa în antecedente a terapiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapină.● sedare excesivă, corelată cu blocarea excesivă a receptorilor histaminici H1, poate scădea semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament şi poate masca comorbidităţi somatice şi agravarea simptomelor de tip negativ şi cognitiv.● creştere în greutate● sindrom metabolic● diabet zaharat de tip II● sindrom neuroleptic malign● alte efecte adverse mai puţin prezente: oftalmologice (retinita pigmentară), dermatologice (rashul şi fotodermatoza).Administrarea neurolepticelor va fi individualizată şi diferenţiată în funcţie de acţiunea acestora, toleranţa şi reactivitatea bolnavului ţinând cont de faptul că nu este lipsită de riscuri (sindromul neuroleptic malign, agranulocitoză, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, extrapiramidale sau cardiovasculare.Toleranţa la neuroleptice este foarte diferită, dependentă de factori farmacokinetici, farmacodinamici şi de metabolismul proteic, neurolepticele circulând legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutică).Tabel XI Neuroleptice cu acţiune prelungităDENUMIRE INTERNAŢIONALĂ DENUMIRE COMERCIALĂ MOD DE PREZENTARE DOZA TERAPEUTICĂ Pipotiazina palmitat Piportil L4 Piportil L2 fiole 100 mg fiole 25 mg 100-200 mg/4 săpt. 25-75 mg/2 săpt. Flufenazina enantat sau decanoat Moditen Modecat Lyogen Prolixin fiole 10 şi 25 mg 25-50 mg/lună Flupentixol Fluanxol fiole 2 %, 40 mg fiole 10 %, 100 mg 20-40 mg/2-3 săpt. 100 mg/3-4 săpt. Zuclopentixol Clopixol fiole 200 şi 500 mg 200 mg/săpt. Haloperidol decanoat Haldol fiole 50 mg 50 mg/4 săpt. Fluspirilen Imap fiole 2 mg 4-10 mg/săpt. Penfluridol Semap cp. 20 mg 20-40 mg/săpt. Pimozid Orap cp. 1 şi 4 mg 2-12 mg/săpt. Clopentixol Sordinol fiole 200 mg 200-400 mg/2-4 săpt. II. ANTIPSIHOTICELE DE GENERAŢIA A DOUA (ANTIPSIHOTICE ATIPICE, NOVEL, SDA)Antipsihoticele de a doua generaţie constituie un grup eterogen de medicamente. O definiţie scurtă, ajustată le descrie ca "antipsihotice cel puţin la fel de eficiente şi mult mai bine tolerate decât antipsihoticele convenţionale, în măsura în care este vorba despre EPS". Clozapina a fost primul antipsihotic "atipic", introdus în anii '60 şi '70 urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, quetiapina, ziprasidona. Proprietăţile clinice unice, atât în termenii eficacităţii cât şi în cei ai tolerabilităţii, au distins clar acest grup de antipsihoticele convenţionale, "tipice".Chiar dacă toate aceste medicamente blochează receptorii D

(2)post-sinaptici, ele diferă în capacitatea de a ţinti o multitudine de sisteme de neurotransmiţători, faţă de care au afinităţi foarte diferite

(37). Au fost subliniate: afinitatea lor faţă de receptorii serotoninici (5-Hf), ocuparea selectivă din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D

(2)şi D3 în aria mezolimbică (blocada extrastriatală) şi activităţile multiple şi simultane de legare de neurotransmiţători. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5-HT

(2)ID

(2).Antipsihoticele de generaţia a doua se clasifică în funcţie de mecanismul lor de acţiune asupra diferitelor sisteme de receptori:● antagonişti selectivi ai dopaminei (D2ID3) (de ex., amisulprid);● agonişti de serotonină/dopamină/alfa-l (SDA) (de ex., risperidonă, ziprasidonă, paliperidonă, sertindol);● antipsihotice cu acţiune multireceptorală (mulţi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) (de ex., clozapină, olanzapină, quetiapină, zotepină);● agonişti parţiali dopaminergici şi serotoninergici (de ex., aripiprazol).Amisulpridul în doză mai mică blochează receptorii dopaminici D

(2)ID

(3)presinaptici şi accentuează sinteza şi eliberarea de dopamină, reducând astfel simptomele negative. afective şi. parţial, pe cele cognitive. Dozele mai mari de amisulprid, la fel ca şi cele ale altor antipsihotice din generaţia a doua, inhibă specific receptorii dopaminici postsinaptici extrastriatali şi, astfel ameliorează simptomele pozitive.Medicamentele SDA blochează nu numai receptorii dopaminici D2, CI, pnn inhibarea receptorilor 5-HT 2, cresc, de asemenea şi eliberarea de dopamină în cortexul prefrontal şi, astfel, reduc simptomele negative, afective şi EPS. Proprietăţile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiţional, afinitatea lor pentru receptorii muscarinici creşte eliberarea presinaptică de acetilcolină (efect procognitiv) iar blocarea receptorului histaminic H

(1)induce sedare şi posibil creştere în greutate.Proprietăţile farmacologice ale antipsihoticelor de generaţia a doua definesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguranţă. Cu excepţia amisulpridului, risperidonei şi zotepinei, nu conduc la creşteri susţinute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H

(1)şi a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatică (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), creşterea în greutate (blocarea receptorilor histaminici Hl), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) şi prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă. Clozapina şi zotepina au fost asociate cu un potenţial proconvulsivant dependent de doză, iar amisulpridul şi risperidona pot produce hiperprolactinemie şi, mai rar, semne extrapiramidale.Mai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapidă (olanzapină) precum ŞI preparate pentru administrarea acută intramusculară (olanzapină, ziprasidona) şi formulări ca microsfere depozit (risperidon). Eficacitatea terapeutică împotriva simptomelor pozitive, negative, afective şi cognitive, precum şi în managementul pe termen lung şi la pacienţii rezistenţi la tratament sunt trecute în revistă în capitolele următoare.Notă: Privirea noastră generală asupra antipsihoticelor de a doua generaţie se bazează numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca articole integrale. Studiile deschise nu au fost incluse. În privinţa efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate în literatură. Trecerea în revistă, în ordine alfabetica, nu include o listă completă a tuturor efectelor adverse raportate.AMISULPRIDAmisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocând receptorii dopaminici D2/D3 pre- şi postsinaptici în mod dependent de doză. Eficacitatea sa în agitaţia acută nu a fost studiată.În studiile controlate la pacienţi cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotică similară cu cea a antipsihoticelor convenţionale - haloperidolul, flupentixolul, flufenazina sau risperidonul. Amisulpridul a fost mai eficient în reducerea simptomelor negative şi depresive, incluzând tendinţele suicidare, decât haloperidolul şi decât flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul şi risperidona.În indicaţiile din afara schizofreniei, s-a constatat că amisulpridul este eficient în studiile controlate ale distimiei şi depresiei şi într-un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, în autismul infantil. Eficacitatea sa în agitaţia acută nu a fost studiată.Amisulpridul induce eliberarea de prolactină; incidenţa EPS este mai mică decât în cazul antipsihoticelor convenţionale. Cu administrarea amisulpridului s-au asociat disfuncţie sexuală, insomnie, anxietate, creştere în greutate şi, rar, creşterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).ARIPIPRAZOLEficacitatea aripiprazolului în schizofrenie este mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. În vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H

1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.Profilul de efecte adverse arată o tendinţă scăzută către producerea efectelor extrapiramidale şi hiperprolactinemie. Medicamentul nu induce creştere în greutate şi sindrom metabolic, în unele studii semnalându-se chiar o scădere a greutăţii şi o ameliorare semnificativă a profilului dislipidemic. Nu creşte nivelul glucozei libere, având un risc practice nul de inducţie a diabetului zaharat. Datorită proprietăţilor agonistice prodopaminergice (agonist parţial), îmbunătăţeşte semnificativ simptomele negative, are risc scăzut pentru hipotensiune ortostatică şi nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternică acţiune pe simptomatologia pozitivă şi negativă.Aripiprazolul este disponibil şi sub formă de soluţie injectabilă intramuscular, ceea ce permite utilizarea în situaţii de urgenţă (studiu CN138013). Cele mai frecvente efecte adverse după administrarea intramusculară au fost: insomnia, cefaleea, anxietatea.CLOZAPINĂClozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaţie, cu eficacitate şi efecte secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepină triciclică, are specific în profilul său farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristică ce a demonstrat pe modelul experimental că, serotonina şi dopamina participă la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout, 1991), explicând ameliorarea tulburărilor cognitive la schizofrenii trataţi cu clozapină. De altfel, caracteristic clozapinei este "spectrul larg" al acţiunii blocante exercitată asupra receptorilor D2 varianţi, (receptorii D3/D4) corespunzători proiecţiilor la nivel mezolimbic şi mezocortical a ariei A10, înalta afinitate pentru receptorii D4 şi extrem de slabă acţiune blocantă faţă de receptorii D2 clasici ai zonei negrostriatale A
2. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica acţiune anticolinergică determinată de blocada receptorilor M1-M5.Dovezile asupra eficacităţii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii.Clozapina şi-a manifestat superioritatea faţă de medicamentele convenţionale la pacienţii rezistenţi la tratament, iar eficacitatea ei la non-respondenţii parţiali a fost comparabilă cu aceea a altor antipsihotice de a doua generaţie - risperidona şi olanzapina. S-a constatat, de asemenea, că clozapina este eficientă în reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive, şi în general superioară sau egală faţă de alte alte antipsihotice. Formularea injectabilă a medicamentului, pentru administrarea intramusculară, este încă disponibilă în câteva ţări.În indicaţii în afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmată în studiile controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile Parkinson şi Huntington.Administrarea clozapinei se asociază cu riscul de apariţie al agranulocitozei potenţial letale. Necesitatea de a lua precauţii de siguranţă, de a monitoriza regulat numărul de leucocite şi potenţialul epileptogen (clozapina induce scăderea dependent de doză a pragului convulsivant) limitează utilizarea acestui medicament ca medicament de prima linie. Printre alte efecte secundare se numără sedarea, tahicardia, hipersalivaţia, constipaţia, hipotensiunea, creşterea în greutate şi anormalităţile glucozei şi ale lipidelor la pacienţii predispuşi (risc înalt pentru sindrom metabolic). Analizele bazelor de date de siguranţă post-marketing sugerează că clozapina se asociază rar cu risc crescut de miocardită letală, în special în cursul primelor luni de tratament, dar fără să se limiteze la acest interval. La pacienţii la care se suspectează miocardită, tratamentul cu clozapină trebuie întrerupt imediat.OLANZAPINĂAntipsihotic cu acţiune multireceptorală, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, Alpha
3. Are o capacitate înaltă de blocare a receptorilor de tip D2, exercitând un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorită selectivităţii înalte de blocare a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specifică de blocare a receptorilor de tip 5HT6, 5HT7 îi conferă o acţiune procognitivă. Puternica acţiune antihistaminică determină sedarea excesivă, creşterea în greutate şi riscul pentru sindromul metabolic, în timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determină efect hipotensor.Eficacitatea olanzapinei în tulburările psihotice acute a fost demonstrată în studii controlate, atât faţă de placebo cât şi cu un comparator activ. Pe lângă superioritatea faţă de placebo, olanzapina a fost la fel de eficientă ca haloperidolul în tratamentul exacerbărilor acute ale schizofreniei; a fost superioară haloperidolului şi risperidonului. Un alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonul. Olanzapina a fost, de asemenea, mai eficientă ca haloperidolul în îndepărtarea simptomelor negative şi afective (anxietate/depresie) şi cognitive la pacienţii cu exacerbare acută a schizofreniei. La pacienţii parţial rezistenţi, olanzapina a fost la fel de eficientă ca şi clozapina şi mai bună decât haloperidolul.Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale în rate mai mari decât placebo, cu excepţia akatisiei. Tratamentul cu olanzapină se asociază cu creştere în greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat şi posibil cu creşterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesită monitorizare conform standardelor de bună practică medicală.Olanzapina este disponibilă, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapidă; recent, a devenit disponibilă o formulare injectabilă a olanzapinei. În studiu dublu-orb controlat placebo în managementul agitaţiei acute din schizofrenie, olanzapina parenterală a fost superioară faţă de placebo precum şi la fel de eficientă ca haloperidolul, dar cu debut mai rapid al acţiunii. Pacienţii trataţi cu olanzapină au semnificativ mai puţine EPS şi nu au distonie acută. La pacienţii cu agitaţie acută cu manie bipolară, olanzapina a fost superioară faţă de placebo, şi cu instalare mai rapida a actiunii faţă de lorazepam.Olanzapina prezintă forma de administrare injectabilă intramusculară (RAIM - rapid intramuscular), permiţând controlul semnificativ al urgenţelor din tratamentul schizofreniei şi forma injectabilă cu acţiune prelungită (zyp-adhera) administrată la 2 sau 4 săptămâni.PALIPERIDONĂPaliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale cărui proprietăţi farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D
4. Paliperidona blochează de asemenea receptorii adrenergici alfa1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici H1 şi adrenergici alfa
5. Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+) şi (-) de paliperidonă este calitativ şi cantitativ similară.Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici. Chiar dacă paliperidona este un antagonist D2 puternic, despre care se crede că ameliorează simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoacă mai puţin catalepsie şi scade într-o măsură mai mică funcţiile motorii decât neurolepticele tradiţionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinţa paliperidonei de a determina reacţii adverse extrapiramidale. Păstrează profilul de eficacitate al risperidonei în condiţii de toleranţă şi siguranţă superioare. Indicaţia majoră a produsului este reprezentată de episodul acut de schizofrenie şi tratamentul de întreţinere al acesteia.Eficacitatea produsului este susţinută de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007, Tzimos et al, 2006), principalele indicaţii fiind în tulburare psihotică acută, schizofrenie, tulburare schizoafectivă, iar ca particularităţi are un debut de acţiune mai rapid comparativ cu alţi agenţi antipsihotici, creştere limitată în greutate (aprox 6%), incidenţă scăzută a EPS, efect benefic asupra arhitecturii şi calităţii somnului.QUETIAPINĂAntipsihotic din a doua generaţie cu acţiune antagonistă pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 şi D2 varianţi (D3, D4) şi D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) şi spectrul noradrenergic (alpha1 şi alpha2). Acţiunea antagonistă semnificativă pentru receptorii histaminici H1şi relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determină sedarea, dar şi o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologică particulară a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice şi capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologică ce determină riscul minim pentru fenomene extrapiramidale şi lipsa de inducţie a creşterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET. (Kapur, 2001)În tratamentul pacienţilor cu exacerbare acută a schizofreniei, quetiapina a fost mai eficientă decât placebo şi la fel de eficientă ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul şi clorpromazina. Quetiapina nu a fost superioară haloperidolului şi clorpromazinei în privinţa influenţării simptomelor negative dar a fost mai eficientă decât haloperidolul şi risperidonul în reducerea simptomatologiei depresive. În două studii controlate quetiapina a fost apreciată ca mai eficientă decât haloperidolul în tratamentul disfuncţiei cognitive. Până acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacităţii quetiapinei în alte. indicaţii. Riscul de inducere a simptomelor extrapiramidale nu a fost mai mare decât la placebo.Efectele secundare ale quetiapinei includ ameţeala şi hipotensiunea, tahicardie, creşterea în greutate cu risc potenţial de sindrom metabolic şi diabet, creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportată în studiile la animale, dar nu a fost confirmată în utilizarea clinică. Date recente au subliniat faptul că administrarea quetiapinei sub forma orală orodispersabilă cu acţiune prelungită poate fi făcută într-o manieră rapidă cu trecerea progresivă de la 300 mg spre doza maximă de 900 mg.Indicaţia majoră a preparatului este pentru schizofrenie şi tulburarea bipolară - depresia bipolară. Calităţile sedative pot constitui indicaţie în controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse o indică ca şi soluţie de schimb în situaţiile prezenţei nivelelor înalte de prolactină şi a manifestărilor extrapiramidale.Preparatul are şi forma de prezentare cu eliberare prelungită, comprimate filmate ce permit administrarea cu complianţă crescută.RISPERIDONĂRisperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o afinitate ridicată pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D
6. Risperidona se leagă de asemenea de receptorii alfa1-adrenergici şi, cu o afinitate mai scăzută, de receptorii H1-histaminergici şi alfa2-adrenergici. Risperidone nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidone este un potent antagonist D2, considerat a îmbunătăţi simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai puţin depresia activităţii motorii şi inducerea catalepsiei. Antagonismul central echilibrat al serotoninei şi al dopaminei poate reduce incidenţa efectelor secundare extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică asupra simptomelor negative şi afective ale schizofreniei.Risperidona a fost testată în studii multicentru, la pacienţi diagnosticaţi cu schizofrenie acută şi cronică. La pacienţii cu exacerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitate similară cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopentixo1ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei şi amisulpridului. În două studii, risperidona a fost mai puţin eficientă decât clozapina şi într-un trial a fost inferioară amisulpridului în privinţa anumitor variabile. Mai mult, în ceea ce priveşte reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive, risperidona a fost superioară antipsihoticelor convenţionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul şi zuclopentixolul şi în cele mai multe comparaţii a fost egală cu alte antipsihotice de generaţia a doua - clozapina, olanzapina şi amisulpridul. Dintr-un total de 26 de studii, 4 studii au demonstrat risperidona mai puţin eficientă decât olanzapina, clozapina şi haloperidolul în reducerea simptomelor negativ, afective şi cognitive.În studiile controlate în alte tulburări psihotice, risperidona a fost eficientă terapeutic în tulburarea schizoafectivă şi în tulburarea bipolară (maniacală). Administrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefică în studii controlate în simptomele comportamentale şi psihologice ale demenţei (BPSD), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintală şi cu tulburări pervazive ale dezvoltării, în tulburarea Tourette, însă pe un lot foarte mic de subiecti, şi ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) în tulburarea obsesiv compulsivă refractară. Au fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidonă în tulburarea Parkinson (înrăutăţirea simptomelor motorii) şi în tulburarea depresivă şi dependenţa de cocaină.Există un risc dependent de doză de apariţie a EPS şi de creştere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienţii trataţi cu risperidonă cu toate că EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doză sub cea de 6 mg pe zi. Risperidonă induce, de asemenea, insomnie, creştere moderată în greutate şi hipotensiune.În prezent există o formulaţie cu durată lungă de acţiune a risperidonei (injecţii cu microsfere), pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor cu schizofrenie. De asemeni există şi forma de soluţie cu administrare orală ce permite o mai bună flexibilitate a dozelor, fiind medicaţia de elecţie pentru încărcarea cu risperidonă în primele două săptămâni, concomitent cu administrarea formei cu acţiune prelungită.Notă: Preparatul injectabil cu eliberare prelungită îşi atinge nivelul farmacologic de acţiune în a 12-14-a zi de la administrare, motiv pentru care acest interval va fi acoperit de administrarea per-os.SERTINDOLProfilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul său inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbică şi din efectele de echilibrare exercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D

(2)şi serotoninergici 5HT

(2)ca şi a receptorilor α1- adrenergici.În studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmentală (ATV) cu o selectivitate mai mare de aproximativ 100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede că inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicată în reacţiile adverse motorii de tip extrapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice.Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru creşterea concentraţiei de prolactină serică prin blocarea dopaminei. Concentraţiile de prolactină la pacienţii în tratament cu sertindol rămân în limite normale, atât în studiile pe termen scurt cât şi în tratamentul de lungă durată (un an).Sertindolul nu afectează receptorii muscarinici şi histaminici H

(1). Aceasta este confirmată de absenţa efectelor anticolinergice şi sedative în relaţie cu aceşti receptori. Sertindolul prezintă un profil de siguranţă cu risc scăzut pentru efecte extrapiramidale şi sindrom metabolic. Are acţiune procognitivă recunoscută şi nu produce sedare excesivă. De asemeni, nu determină sindrom metabolic, diabet zaharat şi dislipidemie. Acţionează complex pe simptome pozitive, negative, discognitive, ameliorând defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elecţie în schizophrenia cu rezistenţă terapeutică. Principalul efect advers semnalat în majoritatea studiilor observaţionale este riscul de prelungire a intervalului QT.ZIPRASIDONĂAntipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 şi D3 şi receptorii serotoninergici de tip 5HT2 şi 5HT2C. Capacitatea de blocare şi inhibiţie a recaptării sinaptice pentru serotonină şi noradrenalină este datorată efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D şi noradrenergici alpha1, proprietăţi particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are acţiune antimuscarinică (efect procognitiv) şi acţiune minimă pe receptorii histaminici, responsabilă în unele cazuri de sedarea excesivă. Mecanismele farmacologice conferă preparatului eficacitate în schizofrenie şi tulburarea bipolară.Profilul de efecte secundare lipsit de inducţia creşterii în greutate, sindrom metabolic şi riscul minim pentru diabet zaharat îl indică ca şi antipsihotic de elecţie în schimbarea terapeutică de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare menţionate.În exacerbările din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioară faţă de placebo şi a manifestat eficacitate similară cu cea a haloperidolului. Ziprasidona nu a fost mai eficientă decât haloperidolul în reducerea simptomelor negative, pozitive şi afective ale schizofreniei. Ziprasidona este disponibilă, de asemenea, într-o formulare ca injecţie intramusculară pentru controlul agitaţiei acute; într-o comparaţie dublu-orb cu haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficientă şi mai bine tolerată.Ziprasidona a manifestat, de asemenea, o bună eficacitate în studiile controlate la pacienţii cu tulburare schizoafectiva şi la copiii şi adolescenţii cu sindrom Tourette.Ca şi celelalte antipsihotice din generaţia a doua, ziprasidona este bine tolerată, în special datorită incidenţei joase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat creştere în greutate. Un efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc şi posibila relevanţă clinică a acestei modificări electrofiziologice. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate greaţă, constipaţie, somnolenţă şi ameţeală.Ziprasidona prezintă şi forma injectabilă intramuscular cu control semnificativ al urgenţelor din schizofrenie.Notă: Administrarea orală în timpul alimentaţiei creşte semnificativ nivelele plasmatice ale preparatului.Tabel XII Antipsihoticele atipiceDCI Prezentare Doză (

1. mg)Acţiune Amisulpridum Cp. 200 mg 300-800 D2/D3 Aripiprazolum Cp. 5, 10, 15, 30 mg Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/
2. ml)(IM) 20-30 5-HT2 antagonist şi modulator al transmisiei dopaminergice Clozapinum Tb. 25, 100 mg 200-600 D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 şi M4 Olanzapinum Cp. 5, 10 mg, Fl. 10 mg pulbere (IM) Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.) 10-20 Antagonist D1/D2/D4/5- HT2C/M3/M4 Paliperidonum Cp. elib. prelung., 1, 5, 3, 6, 9, 12 mg. 3-12 Metabolit activ al risperidonum cu aceleaşi proprietăţi farmacologice Quetiapinum Tb. 25, 100, 200 mg Cp. XR 50, 200, 300, 400mg (elib. prelung.) 300-800 D2/5-HT2 moderat α2 antagonist Risperidonum Tb. 1, 2, 3, 4 mg Fl. sol. orală 30 ml, 100 ml (1mg/1ml) 3-6 Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial) Sertindolum Cp. film. 4, 12, 16, 20 mg. 4-20 Blocant al receptorilor D2, 5HT2 mezencefalici, acţiune pe receptorii α1, fără acţiune anticolinergică Ziprasidonum Cps. 20, 40, 60, 80 mg Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM) 80-160 5-HT2/D2 antagonist Tabel XIII Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungităDCI/Comercial Prezentare Doză (
3. mg)Acţiune Olanzapinum (Zyp-Adhera) 210 mg pulbere şi solvent 210mg/2 săpt. 405 mg 4 săpt. Antagonist D1/D2/D4/5- HT2C/M3/M4 Risperidonum (Rispolet Consta) Fl. 25 mg, 37.5 mg 25-50 mg/2 săpt. Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial) Antipsihoticele atipice constituie medicaţia de elecţie pentru primele episoade din schizofrenie cu sau fără disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima generaţie pe toată gama de simptome şi sindroame cu risc minim de inducţie a efectelor secundare ce pot fi markeri ai evoluţiei defavorabile (simptome extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificări cardiovasculare).CONCLUZIIProgresele realizate în tratamentul farmacologic şi non.biologic al psihozelor impun ca în momentul actual schizofrenia să fie considerata o afectiune care raspunde la tratament şi de aceea necesita un management corespunzător. Sunt disponibile programe care ajuta pacientii să îşi dezvolte abilitatile sociale, să se reintegreze în viaţa sociala, sa inteleaga boala şi impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala.Rezultatele studiilor dublu-orb, controlate, arată că eficacitatea antipsihoticelor de a doua generaţie în tratamentul simptomelor pozitive este similara sau în unele cazuri superioară celei a medicamentelor convenţionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua generaţie în prevenirea recăderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a medicamentelor convenţionale. Medicaţia antipsihotică de a doua generaţie poate să amelioreze simptomele negative şi pe cele afective şi cognitive.Superioritatea unora dintre aceşti agenţi faţă de antipsihoticele convenţionale a fost demonstrată.Antipsihoticele de a doua generaţie sunt în general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai puţin frecvente şi mai puţin severe şi cu o complianţă mai bună decat neurolepticele tradiţionale.Disponibilitatea formulărilor i.m. cu acţiune rapidă ale olanzapinei şi ziprasidonului va face posibilă utilizarea lor eficientă în tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. Exista deja suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua generaţie ca o opţiune ferma în tratamentul de prima linie al tulburărilor psihotice acute.Deşi costurile lor de achiziţie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaţie ajută la reducerea ratelor de recădere şi de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacienţi, care au raportat ameliorarea calităţii vieţii. În acest fel, antipsihoticele de generaţia a doua au potenţialul de a fi cost-eficiente în perspectiva pe termen mediu şi lung. Această afirmaţie este sprijinită de constatările diferitelor studii farmacoeconomice.Datorită eficacitatii, profilului lor de siguranţă favorabil, compliantei pacientului, utilizarea noilor antipsihotice este opţiunea de prima linie preferabilă în tratamentul pacienţilor cu prim episod psihotic şi în primii 5 ani de evoluţie.În acelaşi timp, este important să notăm că există un mare grad de variabilitate interindividuală în termenii răspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rămâne să selecteze medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, păstrând în minte întotdeauna necesitatea managementului individual.PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂSe propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresivă, care să respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi ("Evidence based medicine"). Protocolul se aplică pacienţilor peste 17 ani şi are scopul să îndrume şi nu să limiteze judecata şi experienţa clinicianului.DATE EPIDEMIOLOGICEDepresia este fără îndoială una dintre cele mai frecvente tulburari întâlnită în populaţie; riscul de a dezvolta o tulburare depresivă de-a lungul vieţii este de 15%. (Lam Raymond W., Mok Hiram, 2008) Conform OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii), în prezent, tulburarea depresivă este a patra cauză de dizabilitate iar în anul 2020 se preconizează că va ajunge pe locul doi, după bolile cardiovasculare. (Sadock, 2007) Prevalenţa exactă a acestei tulburari nu este încă stabilită datorită varietăţii criteriilor de diagnostic utilizate în studiile epidemiologice, fiind estimată a fi de 5-12% la bărbaţi şi 12-20% la femei. (Kanner, 2005) Termenul "depresie" este inadecvat deoarece acesta se referă la o singură boală, pe când depresia are o serie de manifestări clinice, fiind mai potrivită sintagma "tulburări depresive".În datele American Psychiatric Association

(2000), incidenţa tulburării depresive majore ar fi de 1 % la bărbaţi şi 3 % la femei, vârsta medie este de 40 ani pentru ambele sexe, 50 % din cazuri debutând înainte de 40 ani, iar 10 % după 60 ani. Riscul genetic este de aproximativ 10-13 % pentru rudele de gradul I, cu o rată de concordanţă mai mare pentru monozigoţi decât pentru dizigoţi, dar raportul nu este atât de mare ca cel constatat în tulburarea bipolară.Psihiatria biologică încearcă să aducă date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau structural cerebral, care să confirme diagnosticul tulburării depresive pe baza evidenţelor biologice. Prima încercare de evaluare epidemiologică pe baze biologice îi aparţine lui Lopez Ibor

(1988), care a corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonină cu riscul de dezvoltare a depresiei.Datele obiective ale psihiatriei biologice sugerează că neurobiochimia şi neurobiologia tulburării depresive acţionează pe mai multe sisteme de neuromediaţie, serotonina şi disfuncţionalitatea sa fiind numai una din modalităţile etiopatogenice ale depresiei ce evoluează în funcţie de vârsta pacientului pe modelul de vulnerabilitate multifactorială. ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ │Vulnerabilitate│ │Vulnerabilitate│ │Vulnerabilitate│ │ genetică │ │ biochimică │ │ biologică │ └───────────────┘ └───────────────┘ └───────────────┘● Anomalii enzimatice ● Depresia prin deficit ● Cortex prefrontal ● (MAO, hTRH2, DBH) de serotonină ● Amigdala cerebrală● Markeri moleculari ● Depresia dopamino- ● Hipotalamus (activarea) ● (cAMP) dependentă glicocorticoizilor)● Transporteri ● Depresia prin deficit ● Hipocamp ● (5HT, DA) de noardrenalină ● Alterare vasculară● Receptori ● Depresia mixtă cerebrală ● (5HT, NA, DA) ● Acetilcolină, GABA, ● Alterare metabolică Glutamat ● Hipoxie ┌────────┐ │ STRESS │ └────────┘ ┌─────────────────────┐ ┌─────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │ Trăsături depresive │ │ Sindroame depresive │ │ Disfuncţie cognitivă │ │ │ │ │ │ Risc somatic │ └─────────────────────┘ └─────────────────────┘ └──────────────────────┘ TULBURAREA DEPRESIVĂ ───────────────────────────────────────────────────────────────────────> Vârstă tânără Vârstă înaintatăFig. 1 Vulnerabilitatea multiplă implicată în etiopatogenia depresiei.NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI ÎN PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLOGIEI CLINICETulburările depresive au fost corelate cu modificări ale structurilor cerebrale implicate în circuitele afectiv-emoţionale.Fornixul, girusul cingulat şi structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea emoţională/dispoziţională. Alterarea sau funcţionarea defectuoasă a acestor regiuni are drept consecinţă perturbarea transmiterii informaţiei la nivelul cortexului frontal şi lobului temporal, modificări obiectivate de unele studii MRI în sindroamele depresive. Amigdala cerebrală reprezintă structura subcorticală ce se interpune ca un veritabil releu între talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) şi etajul cortical. La acest nivel se stabilesc joncţiuni între diferitele căi de neurotransmisie 5-HT, NA, DA.Hipocampul stabileşte legături strânse cu structurile amigdaliene, exercitând un control direct asupra eficienţei neurotransmisiei. Perturbările echilibrului între diversele subsisteme de neurotransmisie prezente în depresie, în special ale balanţei 5-HT/NA, conduc la alterarea semnalului de transducţie a mesagerilor secunzi (cAMP).Menţinerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificată de factori stresori, poate declanşa mecanismele apoptotice care au drept ţintă zona hipocampică CA1/CA3, cu consecinţe distructive ireversibile. Aceste mecanisme apoptotice pot fi declanşate şi prin inadecvanţă terapeutică datorită modificărilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medicaţia antidepresivă pe termen lung.Principalele modificări structurale cerebrale prezente în depresia primară:● ventriculomegalie (lărgirea ventriculilor laterali şi a ventriculului 3);● lărgirea şanţurilor cerebrale, în special a celor interemisferic şi silvian, fenomen caracteristic pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992);● atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);● creşterea radiodensităţii la nivelul nucleului caudat bilateral, evidenţiat în imagini CT efectuate la vechi pacienţi depresivi (Beats, 1991);● diminuarea volumului nucleilor caudaţi şi a putamenului, relevată prin studii MRI (Husain, 1991; Krishman, 1992);● alterarea structurilor subcorticale, remarcată în studii MRI la depresivii ce au efectuat TEC (Rabins, 1991).Tulburări funcţionale cerebrale relevate de studii PET şi SPECT:● descreşterea fluxului cerebral sanguin (CBF = cerebral blood flow) şi a metabolismului cerebral (CMR = cerebral metabolic rate) în depresia majoră (Bench, 1991);● descreşterea globală a utilizării metabolice a glucozei şi lipsa diferenţierii de utilizare între polul anterior şi cel posterior cerebral (Buchsbaum, 1986);● reducerea activităţii metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC), mai ales în emisferul stâng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala HAM-D (Baxter, 1991);● creşterea activităţii lobului temporal drept (Amsterdam, 1992);● densitate înaltă a receptorilor 5-HT2 în emisferul drept la nivel frontal, parietal şi temporal (Agren, 1991).Date biochimice de psihofarmacologie clinicăTeoriile biochimice în etiopatogenia depresiei se referă preponderent la modelul depresiei endogene (depresia primară majoră), prezentându-se mai multe ipoteze, după cum urmează.Teoriile monoaminergiceRelevă existenţa unei deficienţe de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmiţătorii cerebrali, referindu-se fie la noradrenalină (NA), fie la serotonină (5-HT). Aceste teorii privesc deficitul de transmiţători numai în sens cantitativ, ducând la împărţirea în două subgrupe biochimice a depresiilor endogene: prin deficit de serotonină, respectiv de noradrenalină, dozarea metaboliţilor pentru fiecare din aceşti neurotransmiţători evidenţiind nivele scăzute la bolnavii depresivi.Dopamina (DA) a fost şi ea incriminată în unele tipuri de depresie, din cauza frecvenţei crescute a episoadelor depresive apărute în cursul evoluţiei bolii Parkinson. Cu toate acestea, deficienţa dopaminică poate fi evocată ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitată de depresii - depresiile dopamin-dependente (DDD).Teoria dezechilibrului între căile de transmitereA fost elaborată de Tissot - 1975, şi constă în ipoteza unui dezechilibru între NA şi 5-HT, în sensul unei hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din acţiunea competitivă la nivelul barierei hematoencefalice a precursorilor fiecăreia dintre căile monoaminergice: tirozina pentru NA, respectiv triptofanul pentru 5-HT. Implicaţiile pe care le au în etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de neurotransmiţători cerebrali sunt argumentele principale ale modelelor psihofarmacologice.Depresia şi sistemul noradrenergicW. E. Bunney, J. M. Davis şi J. J. Schilkraut - 1965, consideră deficitul noradrenergic la nivel limbic ca mecanism de bază în declanşarea depresiei, lansând astfel ipoteza catecolaminergică a bolii depresive.Există unele diferenţe semnificative ale markerilor biologici pentru depresia prin deficit NA între forma uni- şi/sau bipolară. Valorile indicatorilor biochimici ai deficitului NA au rol în predicţia răspunsului la terapia medicamentoasă.Zarifian şi Loo - 1989, apreciază că intervalul de 10-15 zile necesar apariţiei efectului terapeutic la antidepresivele triciclice determină scăderea semnificativă a numărului receptorilor adrenergici şi constituie un argument în favoarea teoriei hipersensibilităţii receptorilor noradrenergici în depresie.În depresie se evidenţiază următoarele anomalii ale sistemului NA:● diminuare a eliberării presinaptice a NA şi hipersensibilitate postsinaptică adaptativă;● hiposensibilitate a receptorilor alpha

(2)postsinaptici;● hiposensibilitate presinaptică cu diminuarea modalităţilor presinaptice de eliberare a NA, determinând hiper-NA şi hiposensibilitate postsinaptică.Depresia şi sistemul serotoninergicEvaluarea activităţii serotoninice întâmpină dificultăţi metodologice, fiind influenţată de factori de variaţie nelegaţi de boala depresivă (talie, vârstă, alimentaţie, ritm circadian şi sezonier). Cu toate acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice reprezintă modelul biologico-biochimic cel mai evident pentru depresie.Serotonina este implicată în etiologia depresiei pe baza următoarelor argumente (Asberg şi van Praag - 1984):● număr crescut de receptori 5-HT

(2)în cortexul frontal la sinucigaşi;● curbă 5-HIAA mult scăzută la sinucigaşi;● curbă scăzută de 5-HIAA în LCR la cei cu tentative de suicid violente;● dozarea triptofanului liber arată valori scăzute la depresivi.Din punct de vedere biochimic, depresivii pot fi împărţiţi în două categorii, având în vedere nivelul serotoninei:● nivel scăzut - subiecţi predispuşi la sinucidere violentă (marker obiectiv de apreciere a riscului suicidar);● nivel normal.Modelul "deficitului serotoninic" este susţinut de argumente psihofarmacologice clinice şi experimentale:● unele antidepresive triciclice inhibă recaptarea monoaminilor şi, deci, şi a 5-HT (acţiune nespecifică);● antidepresivele din generaţia a doua - zimelidina, fluoxetina - inhibă specific recaptarea 5-HT;● administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua generaţie, antrenează o desensibilizare a receptorilor 5-HT

(2)la proba cu iprindol (Peroutka, Snyder - 1986).Desensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de acţiune pentru toate tratamentele cu antidepresive. Rezultă din aceste observaţii faptul că, fără a ţine cont de receptori, administrarea precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutică. Se impune totodată recunoaşterea rolului receptorilor pre- şi postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice.Timpul necesar desensibilizării receptorilor 5-HT

(1)A este relativ lung (10-21 zile) şi poate fi diminuat prin utilizarea unor substanţe agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato-dendritic (ex. Pindolol).Deficitul transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimică descoperită în etiopatogenia depresiei (Asberg şi Van Praag, 1975). Alterarea eficienţei transmisiei serotoninergice a fost confirmată de studii psihofarmacologice, neuroimagistice şi post-mortem.Studiile genetice au obiectivat riscul de boală prin indicatori de sinteză presinaptică (valorile triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptică (receptorii 5HT) - "vulnerabilitatea genetică". (Zhang, 2005)Notă: Putem sugera că anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism genetic pot favoriza, fie trăsături de personalitate (trăsături depresive), fie manifestări depresive (simptome depresive), confirmând că între predispoziţia genetică şi manifestarea clinică intervin şi alţi factori biologici, psihologici sau sociali (ipoteza stressului).Depresia şi sistemul dopaminergicRolul dopaminei (DA) în depresii este sugerat de argumente farmacologice şi terapeutice:● starea depresivă ce apare la trei zile după naştere, anterior lactaţiei, aşa-numitul "third-day blue";● deficitul de dopamină din boala Parkinson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. L-dopa sau bromcriptina utilizate în tratamentul parkinsonismului ameliorează depresia odată cu sindromul neurologic;● administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie şi, totodată, o eliberare de dopamină.Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu proprietăţi preponderent dopaminergice-amineptina, bupropionul şi nomifensina.Depresia şi sistemul GABA-ergicMecanismele GABA-ergice au fost în general ignorate în studiul tulburărilor depresive şi în cele privind mecanismele de acţiune ale medicamentelor antidepresive. Cu toate acestea, date recente au evidenţiat că aceste mecanisme pot fi implicate în etiopatogenia depresiei (Lloyd - 1989).În tulburările depresive, nivelele GABA în LCR şi plasmă sunt scăzute, prezentând variaţii concordante cu modificările dispoziţionale. Medicamentele GABA-ergice (progabid, furgabid) exercită efecte terapeutice la pacienţii depresivi.Deci, mecanismele GABA-ergice joacă un rol evident în modularea dispoziţiei, creşterea tonusului GABA-ergic, exercitând efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergică.Alte mecanisme biochimice● implicarea axei hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru glucocorticoizi;● implicarea factorilor neurotrofici (BDNF - Brain Derived Neurotrophic Factor);● teoria neuroplasticităţii.Modele psihofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeuticăDatele recente de neurobiologie şi psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de medicamente antidepresive în funcţie de modelul biochimic al depresiei:● Depresia prin deficit de noradrenalină. Se caracterizează prin:- aspectul clinic dominat de inhibiţia psihomotorie, însoţită de slăbire în greutate, deshidratare, uree crescută, bradicardie şi tendinţă la colaps;- hipersomnie diurnă, asociată cu insomnie matinală;- deficit cognitiv;- EEG computerizat tip III - Matusek;- răspuns terapeutic rapid la amfetamine, creşterea GH la testul cu clonidină;- limfocitele T şi CD4 normale sau uşor scăzute.Răspunde la antidepresivele cu acţiune noradrenergică nespecifică (amoxapină, lofepramină, maprotilină, viloxazină etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptării noradrenalinei).● Depresia prin deficit de serotonină îmbracă două forme clinice:- depresia anxioasă cu:. nelinişte psihomotorie marcată, pacientul păstrează foarte puţin patul;. insomnie de adormire;. hiperfagie - bulimie;. EEG computerizat tip II - Matusek;. testul DST negativ;. testul TSH şi TRH pozitive;. limfocitele T şi CD4 scăzute semnificativ;. celulele NK scăzute.- depresia ostilă, cu tendinţă la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferenţe alcoolice şi toxicomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. La acestea se asociază:. AHC pozitive pentru boala afectivă, suicid, alcoolism, comportament antisocial;. EEG computerizat tip I - Matusek;. testul DST negativ;. limfopenie cu celule polinucleare mult crescute;. limfocite T şi CD4 cu tendinţă la scădere.Această formă poate răspunde la AD serotoninergice de tip clomipramină, trazodonă, inhibitori selectivi ai recaptării 5-HT (SSRI), IMAO, antidepresive "duale" (mirtazapina, venlafaxina).● Depresia prin deficit de dopamină se manifestă prin:- depresie inhibată, cu somn agitat şi treziri multiple pe timpul nopţii;- albirea precoce a părului;- semne extrapiramidale discrete;- testul DST ±;- ameliorarea la substanţe dopaminergice (bromcriptina, piribendil);- limfocitele T normale.Terapeutic, răspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina şi nomifensina), sau la cele alternative (bromcriptina), precum şi la cele specifice (bupropion).● Depresia prin deficit de acetilcolină îmbracă un aspect polimorf, instabil şi variabil de la un moment la altul, dar însoţit întotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice. Terapeutic, se vor evita antidepresivele cu acţiune anticolinergică în favoarea SSRI, IMAO şi a antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodonă, tianeptină, antidepresive "duale", la care se pot asocia precursori de Ach.● Depresia prin deficit GABA (Lloyd - 1991), pare a fi forma ce se corelează cu modificări ale structurilor cerebrale evidenţiabile la investigaţiile neuroradiologice, lezionalitatea cerebrală datorându-se activităţii crescute compensatorii a acizilor aminaţi excitatori (AAE) cu rol citotoxic. Această formă de depresie se caracterizează prin rezistenţă terapeutică la AD clasice, răspunzând la substanţe GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua generaţie şi moleculele antipsihotice atipice, iar în ultimă instanţă la TEC.● Depresiile mixte:- depresia prin deficit 5-HT/NA, caracterizată clinic printr-un polimorfism simptomatologic, cu predominanţa elementelor ostile şi a comportamentului suicidar recurent, la care se asociază:. testul DST pozitiv;. testele TSH şi TRH pozitive;. limfocitele T normale sau crescute. răspuns terapeutic la AD "duale" (mirtazapină, venlafaxină, nefazodonă) sau inhibitori selectivi ai recaptării 5-HT/NA.- depresie prin deficit 5-HT şi/sau NA asociată cu hiperactivitatea DA prezintă aspectul unei depresii cu simptome productive/delirante, care se amplifică la testul cu bromcriptină. Răspund selectiv la antipsihotice atipice de tip CLOZlike: Olanzapina, Clozapina, sau benzamide de tip "discriminant" - Sulpirid, Amisulprid asociat cu antidepresive.CLINICA TULBURĂRILOR DEPRESIVEStare mintală caracterizată prin simţăminte de tristeţe, singurătate, disperare, scăderea stimei de sine şi autoreproşuri; semnele asociate includ inhibiţia psihomotorie sau, uneori, agitaţia, scăderea contactelor interpersonale şi simptome vegetative cum ar fi insomnia şi anorexia (Kaplan, 2001).ClasificareClasificările recente ICD-10

(1992)şi DSM-IV

(1994)cuprind o serie de criterii specifice (de includere şi excludere) pentru toate încadrările nosologice, precum şi un sistem multiaxial de înregistrare. Astfel, în ICD-10 s-a renunţat la dihotomia clasică "endogen" şi "psihogen", delimitând tulburarea depresivă în funcţie de trei grade de severitate - uşoară, medie şi severă, cu sau fără simptome somatice şi/sau psihotice congruente sau incongruente cu dispoziţia.Începând cu DSM-IIIR, s-a renunţat la termenul de "affective disorder", care a fost înlocuit cu cel de "mood disorder", introdus de Gillespie în 1926. Termenul de "tulburare de dispoziţie" din DSM abordează aceeaşi tematică ca şi cel de "tulburare afectivă", dar prin el se face o delimitare mai precisă a diferitelor forme de depresie.Tabelul I Clasificare nosografică ICD-10 DSM-IV F.32.0 - episod depresiv uşor F.32.1 - episod depresiv mediu F.32.2 - episod depresiv sever fără simptome psihotice F.32.3 - episod depresiv sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziţia F.32.8 - alte episoade depresive (atipice, mascate) F.32.9 - episod depresiv fără precizare F.33.0 - tulburare depresivă recurentă, episod actual uşor (caracterizată prin apariţia repetată de episoade depresive în absenţa episoadelor maniacale) F.33.1 - tulburare depresivă recurentă, episod mediu F.33.2 - tulburare depresivă recurentă, episod actual sever fără simptome psihotice F.33.3 - tulburare depresivă recurentă, episod actual sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziţia F.33.4 - tulburare depresivă recurentă actualmente în remisiune F.33.8 - alte tulburări depresive recurente F.33.9 - tulburare depresivă recurentă fără precizare Episod depresiv major 296.2x - tulburare depresivă majoră, episod unic 296.3x - tulburare depresivă majoră recurentă Specificanţi: - uşor, moderat, sever cu/fără elemente psihotice - cronică - cu elemente catatonice - cu elemente melancoliforme - cu elemente atipice - cu debut post-partum - în remisiune parţială/totală - cu/fără remisiune totală interepisodică - cu pattern sezonier În cadrul DSM-IV, secţiunea tulburărilor de dispoziţie este divizată în 3 părţi. În prima parte sunt descrise episoadele dispoziţionale. Acestea nu posedă propriul lor cod diagnostic şi nu pot fi diagnosticate ca entităţi separate; totuşi ele servesc ca puncte de sprijin pentru diagnosticul de tulburare. Partea a doua cuprinde seturile de criterii pentru tulburările de dispoziţie (tulburările depresive, tulburările bipolare, tulburările dispoziţionale datorate unei afecţiuni medicale generale, tulburările dispoziţionale induse de substanţe psihoactive).Seturile de criterii pentru majoritatea tulburărilor dispoziţionale necesită prezenţa sau absenţa episoadelor dispoziţionale din prima secţiune. În partea a treia se fac precizări referitoare fie la cel mai recent episod dispoziţional, fie la evoluţia episoadelor recurente.SimptomatologieSimptomele tipice ale tulburării depresive sunt:● dispoziţie deprimată pentru cea mai mare parte a zilei, aproape în fiecare zi, neinfluenţată de circumstanţe, prezentă continuu cel puţin în ultimele două săptămâni.● pierderea interesului sau a plăcerii în activităţi care în mod normal erau plăcute.● astenie, fatigabilitate.Simptome adiţionale întâlnite frecvent în tulburarea depresivă sunt:● pierderea încrederii în sine;● sentimente de vinovăţie, de culpabilitate, de autoreproş;● gânduri recurente de moarte sau sinucidere sau orice comportament de tip suicidar;● diminuarea capacităţii de concentrare (indecizie, şovăială);● modificarea activităţii psihomotorii în sensul agitaţiei sau inhibiţiei psihomotorii● tulburări de somn, de exemplu insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitor;● modificări ale apetitului în sensul scăderii sau creşterii poftei de mâncare, cu modificări corespunzătoare de greutate (cel puţin 5% faţă de greutatea din luna precedentă)Alte simptome întâlnite în tulburarea depresivă sunt:● constipaţia care este o consecinţă a sedentarismului, inhibiţiei psihomotorii sau este un efect secundar al antidepresivelor● cefalee accentuată matinal sau în urma unor situaţii stresante● dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul coloanei dorso-lombare● modificări de instinct sexual cu scăderea marcată a libidoului.Simptomele somatice (Tabelul nr. II) ale sindromului depresiv sunt: pierderea interesului sau a plăcerii în activităţi în mod normal plăcute; lipsa reacţiei emoţionale la circumstanţe şi evenimente externe plăcute; trezirea matinală cu 2 ore mai devreme decât de obicei; agravarea matinală; dovezi evidente şi obiective de lentoare sau agitaţie psihomotorie; scăderea marcată a apetitului, pierdere în greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporală sau mai mult, în ultima lună), scăderea marcată a libidoului. De obicei, acest sindrom somatic este luat în considerare dacă sunt prezente cel puţin 4 simptome de acest tip.Sindromul somatic conform ICD-10● pierderea interesului sau a plăcerii în activităţi în mod normal plăcute;● lipsa reacţiei emoţionale la circumstanţe şi evenimente externe plăcute;● trezirea matinală (cu 2 ore mai devreme decât de obicei);● exacerbare matinală;● dovezi evidente şi obiective de lentoare sau agitaţie psihomotorie;● scăderea marcată a apetitului;● pierderi în greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporală sau mai mult, în ultima lună);● scăderea marcată a libidoului.Simptomele considerate "somatice" pot fi numite şi "melancolice", "vitale", "biologice" sau "endogenomorfe". Acest sindrom somatic poate fi înregistrat şi codificat (utilizând cel de-al 5 lea caracter) de cei care doresc să o facă, însă totodată poate fi ignorat în stabilirea diagnosticului.Dispoziţia într-un episod depresiv sever este descrisă de către persoana respectivă ca fiind o dispoziţie deprimată, tristă, disperată sau ca "fără chef". Uneori este descrisă ca dispoziţie iritabilă sau anxioasă. În episoadele deosebit de severe această dispoziţie depresivă capătă conotaţii somatice, fiind descrisă ca dureroasă, mai severă decât cea mai intensă durere fizică. Dispoziţia deprimată din cadrul unui episod depresiv este relatată ca fiind diferită calitativ de tristeţe sau de doliu. Există cazuri în care dispoziţia depresivă este negată, dar poate fi evidenţiată prin interviu. Unii pacienţi au un prag scăzut pentru plâns, alţii în schimb prezintă o scădere a reactivităţii emoţionale iar alţii pun accentul mai curând pe acuzele somatice (cefalee, dureri epigastrice, dureri precordiale care nu au substrat organic) decât pe descrierea sentimentelor de tristeţe.Pierderea interesului sau plăcerii şi anhedonia sunt aproape întotdeauna prezente, chiar şi în absenţa dispoziţiei depresive. Subiecţii relatează restrângerea sferei de interese, se simt mai puţin interesaţi de hobby-uri, nu mai simt nici o plăcere pentru activităţile care anterior îmbolnăvirii erau considerate relaxante, distractive. Pacienţii îşi pierd interesul atât pentru ambianţă cât şi pentru propria persoană, inclusiv igienă, ţinuta fiind în consecinţă neîngrijită. Pacienţii depresivi sunt indiferenţi faţă de orice, chiar şi faţă de activitatea sexuală, îşi pierd interesul erotic, ceea ce duce la mari disfuncţionalităţi şi în final la conflicte maritale. În cazuri extrem de severe, pacienţii îşi pierd sentimentele faţă de partener, faţă de copii, aşa numita anestezie psihică dureroasă. Bolnavul se plânge că nu se mai poate bucura, înduioşa, întrista, că nu-şi mai poate manifesta sentimentele faţă de persoane apropiate, pacientul suferind, chiar de o manieră dureroasă, deoarece nu mai poate rezona afectiv. Acestei stări de paralizie emoţională i se pot asocia depersonalizarea, derealizarea.Fatigabilitatea, energia scăzută, extenuarea, scăderea randamentului, dificultăţi în iniţierea unor acţiuni, sunt simptome relatate de către pacientul depresiv cu toate că activităţile pe care le efectuează nu necesită multă energie. În episoadele depresive severe, chiar şi sarcinile zilnice, cum ar fi spălatul, îmbrăcatul dimineaţa sau mâncatul sunt epuizante şi par a necesita un efort considerabil. În formele severe pacientul descrie un sentiment de greutate în membre, ca şi cum ar fi de plumb sau ca şi cum s-ar deplasa prin apă.Apetitul este de obicei redus, majoritatea subiecţilor afirmă că se straduiesc să mănânce sau, în formele severe aceştia descriu mâncarea ca fiind fără gust. În formele de depresie atipică apetitul este uneori crescut; pacienţii pot dori compulsiv anumite alimente cum sunt dulciurile sau alţi hidraţi de carbon. Când modificările de apetit sunt severe poate fi observată fie o pierdere a greutăţii, fie o creştere a acesteia. Hiperfagia, alături de bradikinezie pot duce la obezitate şi sindrom metabolic. Ambele tipuri de modificare a greutăţii pot avea impact asupra imaginii şi stimei de sine.Ritmul somn-veghe este perturbat: cea mai comună tulburare de somn fiind insomnia.Depresivii au de regulă insomnie mediană (se trezesc în cursul nopţii şi apoi au dificultăţi în a readormi) sau insomnie terminală, (se trezesc cu câteva ore mai devreme decât este ora obişnuită şi nu mai pot readormi). Atunci când este prezentă şi anxietatea, poate să apară insomnia iniţială, de adormire, (pacientul adoarme abia după o jumătate de oră, o oră după ce se aşează în pat). În formele de depresie atipică, indivizii pot prezenta hipersomnie nocturna sau diurnă.Modificările psihomotorii includ agitaţia sau lentoarea. Agitaţia este rar întâlnită în depresie şi se manifestă prin incapacitatea de a sta liniştit, mersul de colo-colo, frântul mâinilor, frecarea tegumentelor, a hainelor sau a altor obiecte, tricotilomanie. O stare de agitaţie extremă numită raptus melancolic poate să apară brusc, la pacienţii aparent liniştiţi. Lentoarea este considerată unul dintre simptomele principale ale depresiei, manifestându-se în vorbire, în gândire sau în mişcările corpului. Astfel este prezentă bradilalia, bradipsihia şi bradikinezia. Lentoarea psihomotorie poate ajunge la intensitate extremă în cazul episoadelor depresive severe, manifestându-se prin stupor sau catatonie (în cazul episoadelor depresive cu elemente catatone). În acest caz pacientul este incapabil să indeplineasca până şi necesităţile primare. Lentoarea psihomotorie poate fi evaluată cu precizie de către o scala dezvoltată de Daniel Widlocher şi colaboratorii săi, scală numită Salpetriere Retardation Scale.Sentimentul de inutilitate sau de culpă include aprecieri negative asupra propriei valori care nu corespund realităţii sau ruminaţii în legătură cu erori minore din trecut. Sentimentul de inutilitate sau de culpă poate fi de intensitate delirantă (când un individ este convins că este răspunzător de "nenorocirile" lumii). Pacientul poate prezenta hiperprosexie pentru evenimentele negative ale vieţii cu hipoprosexie pentru evenimentele pozitive, alimentându-şi astfel ideile prevalente negative.Ideile suicidare. Gândurile de moarte se referă atât la ideile prevalente de inutilitate, când pacientul nu-şi mai găseşte rostul, găsind moartea o soluţie posibilă şi o alternativă rezonabilă (fără planuri specifice sau intenţionale), cât şi la planurile suicidare bine construite (modalitate, loc, timp) cu pregătirea activă a suicidului. În depresiile de intensitate severă, chiar dacă gândurile de suicid sunt permanente, adesea pacientul nu dispune de energia necesară pentru a le duce la bun sfârşit. Perioada cu risc maxim de suicid este perioada iniţială a terapiei antidepresive: energia ameliorându-se mai rapid comparativ cu dispoziţia depresivă şi ideile prevalente de inutilitate, pacientul este capabil să ducă la bun sfârşit planul său suicidar.Mulţi subiecţi acuză deteriorarea capacităţii de a gândi, de a se concentra sau de a lua decizii. Secundar scăderii capacităţii de concentrare a atenţiei apare hipomnezia, drept urmare cei care desfăşoară activităţi intelectuale sunt adesea incapabili să realizeze performanţele anterioare. La elevi, scăderea notelor poate demonstra concentrarea redusă a atenţiei. La vârstnicii cu episod depresiv major, dificultăţile mnezice pot fi acuza principală, ceea ce face posibil stabilirea diagnosticului eronat de demenţă. Aceste tulburări cognitive se remit după tratamentul antidepresiv.Tulburări ale instinctului sexual. Scăderea dorinţei sexuale apare atât la femei cât şi la bărbaţi, sub formă de frigiditate, respectiv impotenţă; tulburările pot avea consecinţe maritale. Adiţional, femeile pot prezenta amenoree. Frecvent, depresia este greşit considerată o consecinţă a tulburărilor sexuale, pacienţii urmând tratamente hormonale, temporizându-se astfel tratamentul antidepresiv. Un număr mic de pacienţi diagnosticaţi cu depresie atipica, prezintă creşterea dorintei sexuale, chiar comportament de tip compulsiv.Simptomele psihotice apar în cadrul episoadelor depresive severe şi sunt reprezentate îndeosebi de ideile delirante şi mai puţin de halucinaţii. Ideile delirante pot fi congruente cu dispoziţia (idei delirante care sunt în concordanţă cu tema depresivă) sau noncongruente cu dispoziţia (idei delirante care nu sunt în concordanţă cu tema depresivă), iar halucinaţiile pot fi de orice natură.Simptomele somatice de tipul cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, palpitaţii, dureri genito-urinare, parestezii, etc, apar în cadrul depresiei mascate, dominând tabloul clinic.Diagnosticul conform ICD-10 şi DSM-IVElemente de diagnostic pozitiv:Dispoziţie: depresivă, iritabilă sau anxioasă.Manifestări psihologice asociate: lipsă de încredere în sine, stimă de sine scăzută, deficit de concentrare, pierderea interesului faţă de activităţile obişnuite, expectaţii negative, idei legate de moarte şi sinucidere.Manifestări somatice: inhibiţie psihomotorie (sau agitaţie), anorexie cu pierdere în greutate (sau creştere în greutate), oboseală, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorinţei sexuale.Simptome psihotice: deliruri de devalorizare şi păcat, de referinţă şi persecuţie, de modificare negativă a sănătăţii, de sărăcie, halucinaţii depresive.Criterii de excludere: absenţa unei condiţii somatice şi/sau cerebrale, precum şi posibilitatea inducerii simptomatologiei de către o substanţă psihoactivă.EvaluarePentru evaluarea standard a depresiei se utilizează următoarele scale:● Hamilton Depression Scale (HAM-D);● Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS);● Global Assessment Scale (GAS);● Clinical Global Impressions (CGI).● Se mai utilizează evaluarea cognitivă.Evaluare clinică● istoria familială şi antecedente heredocolaterale;● istoria psihiatrică, istoricul tratamentului (probleme de complianţă, responsivitate la tratament, durata tratamentului;● factori de rezistenţă somatici (anemie feriprivă, hipoproteinemie, disfuncţie tiroidiană), adicţie şi consum de alcool, lipsa suportului socio-familial.Probleme de diagnostic diferenţial● tulburare depresivă datorată unei condiţii medicale generale;● tulburare depresivă indusă de substanţe;● doliu;● tulburare schizoafectivă;● schizofrenie;● tulburări de personalitate;● tulburare de adaptare cu dispoziţie depresivă;● tulburări primare ale somnului;● tulburări anxioase cu depresie.EvoluţieDurata minimă naturală a unui episod depresiv este evaluată la 3-9 luni. Se recunosc:● episod depresiv unic;● 1-3 episoade depresive pe parcursul vieţii;● episoade multiple;● episoade depresive în cadrul tulburării bipolare tip I, II şi III. În acest context, remarcăm tendinţa de viraj dispoziţional de tip hipomaniacal sau maniacal sub medicaţie antidepresivă, în special antidepresive triciclice şi antidepresive din noua generaţie, cu acţiune duală (tulburare bipolară tip IV).În cadrul evoluţiei episodului depresiv sub tratament se recunosc următoarele faze: acută, de răspuns terapeutic, remisiune, recădere şi recurenţă.Perspectiva biologică demonstrează diferenţe semnificative între primul episod de depresie şi depresia cu episoade multiple. Primul episod depresiv este asociat unui deficit predominant presinaptic al unui singur neuromediator, responsivitatea terapeutică fiind dependentă de adecvanţa terapeutică. Prin adecvanţă terapeutică se înţelege alegerea unui antidepresiv cât mai apropiat de modelul etiopatogenic al bolii. Inadecvanţa terapeutică este o sursă importantă de remisiuni incomplete cu recidive şi complicaţii somatice potenţiale sau cu