ORDIN 1324 18/10/2010 - Portal Legislativ

(1)lit.

1. g)din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 7 lit.
2. c)din anexa nr. 1A "Regulament de organizare şi funcţionare al comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii" la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 326/2009 privind înfiinţarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii şi a Comisiei naţionale de transparenţă, cu modificările şi completările ulterioare,în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,ministrul sănătăţii emite următorul ordin: + Articolul 1Se aprobă ghidurile de practică medicală pentru specialitatea endocrinologie, prevăzute în anexele nr. 1-16, după cum urmează:
3. a)Ghid pentru diagnosticul şi tratamentul osteoporozei de postmenopauză - anexa nr. 1; ...
4. b)Ghid pentru diagnosticul şi tratamentul osteoporozei la bărbaţi - anexa nr. 2; ...
5. c)Ghid diagnostic, terapeutic şi de monitorizare al afecţiunilor produse prin deficit iodat (IDD) - anexa nr. 3; ...
6. d)Ghid pentru hipotiroidismul congenital, screening neonatal şi tratament - anexa nr. 4; ...
7. e)Ghid pentru diagnosticul şi tratamentul cancerului tiroidian diferenţiat derivat din epiteliul folicular - anexa nr. 5; ...
8. f)Ghid pentru diagnosticul şi tratamentul cancerului tiroidian medular - anexa nr. 6; ...
9. g)Ghid de diagnostic şi terapie al nodulilor tiroidieni pentru România - anexa nr. 7; ...
10. h)Ghid de diagnostic şi tratament al acromegaliei - anexa nr. 8; ...
11. i)Ghid pentru diagnostic şi tratament pentru prolactinom anexa nr. 9; ...
12. j)Ghid pentru diagnostic şi tratament în boala Cushing anexa nr. 10; ...
13. k)Ghid pentru diagnosticul şi tratamentul feocromocitomului - anexa nr. 11; ...
14. l)Ghid pentru diagnosticul şi tratamentul tumorilor neuroendocrine - anexa nr. 12; ...
15. m)Ghid de diagnostic şi tratament al pacientului cu aldosteronism primar - anexa nr. 13; ...
16. n)Ghid pentru diagnosticul şi tratamentul hiperparatiroidismului primar - anexa nr. 14; ...
17. o)Ghid pentru diagnosticul şi tratamentul hipertiroidismului clinic manifest - anexa nr. 15; ...
18. p)Ghid pentru tratamentul cu hormon de creştere în tulburările de creştere la copil - anexa nr. 16. ... + Articolul 2Anexele vor putea fi accesate pe site-ul Ministerului Sănătăţii, la adresa www.ms.ro, rubrica "Ghiduri clinice". + Articolul 3Anexele nr. 1-16*) fac parte integrantă din prezentul ordin._________ Notă ... *) Anexele nr. 1-16 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 799 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1. + Articolul 4Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, direcţiile de sănătate publică judeţene şi a municipiului Bucureşti, membrii comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, unităţile sanitare publice şi private, precum şi personalul medical implicat în furnizarea de servicii medicale din specialităţile implicate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. + Articolul 5Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.Ministrul sănătăţii,Cseke AttilaBucureşti, 18 octombrie 2010.Nr. 1.324. + Anexa 1 GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL OSTEOPOROZEI DEPOSTMENOPAUZĂDEFINIŢIE. EPIDEMIOLOGIEOsteoporoza este o boală scheletică sistemică ce se caracterizează prin masa osoasă scăzută şi deteriorare microarhitecturală a ţesutului osos, cu creşterea consecutivă a fragilităţii osoase şi a riscului de fracturi.Cu toate că diagnosticul bolii se bazează pe determinarea cantitativă a densităţii minerale osoase (DMO), determinantul major al rezistenţei osoase, semnificaţia clinică a osteoporozei constă în apariţia fracturilor. Sediile obişnuite ale fracturilor osteoporotice sunt: coloana vertebrală, şoldul, radiusul distal, humerusul proximal. Fractura de fragilitate este definită ca fractură consecutivă unui traumatism care în condiţiile unui os sănătos nu s-ar solda cu fractura sau a cărui intensitate nu o depăşeşte pe cea a unui traumatism prin cădere din poziţia bipedă.Pentru femeile la menopauză probabilitatea pentru întreaga viaţă de a face o fractură la unul dintre aceste sedii este de 40% sau mai mult în ţările dezvoltate, apropiindu-se de cifrele corespunzătoare probabilităţii de boală cardio-vasculară şi depăşind cu mult cancerul de sân (12%).În anul 2000 în Europa au fost estimate 620.000 fracturi noi de şold, 574.000 de antebraţ, 250.000 humerus proximal, 620.000 vertebrale clinice la femeile şi bărbaţii peste 50 de ani. Acestea reprezintă 34,8% din totalul fracturilor la nivel global. Fracturile osteoporotice apar şi la alte sedii: pelvis, coaste, femur distal, tibie. Colectiv sau estimat 2,7 milioane de fracturi osteoporotice, cu un cost direct apreciat la 36 de miliarde de euro.Fracturile osteoporotice sunt o cauză majoră de morbiditate în populaţie. Fracturile de şold determină durere acută şi impotenţa functională, conduc la spitalizare, recuperarea fiind lentă şi reabilitarea adesea incompletă, cu creşterea numărului de persoane instituţionalizate. Fracturile vertebrale induc şi ele durere acută şi impotenţă funcţională, dar pot să apară şi fără simptome majore. Fracturile vertebrale cresc riscul pentru fracturilor ulterioare, dizabilitatea consecutivă crescând odată cu numărul fracturilor. Fracturile de radius distal induc durere acută şi impotenţă funcţională, dar în mod obişnuit recuperarea este completă.Osteoporoza şi fracturile osteoporotice se asociază cu creşterea mortalităţii (cu excepţia fracturilor de radius) şi sunt o cauză majoră de dizabilitate şi de scădere a calităţii vieţii. Pentru evaluarea dizabilităţii induse de boală (decese dar şi dizabilitate la supravieţuitori) se utilizează un indicator recomandat de OMS şi Banca Mondială - DALYs= "disability and life-years lost", care permite comparaţia cu alte boli, osteoporoza depăşind artrita reumatoidă şi toate tipurile de cancer cu excepţia cancerului pulmonar.CRITERII DE DIAGNOSTIC1. Contextul clinic şi fracturile de fragilitate2. Densitometrie osoasă prin dubla absorbtiometrie cu raze X (DXA). Se efectuează la nivelul coloanei lombare (în incidenţa antero posterioară) sau/şi şold (locurile diagnostice sunt numai colul femural şi/sau soldul total). Diagnosticul densitometric se bazează pe valoarea cea mai mică a scorului T la nivelul coloanei lombare, colului femural şi soldului total.3. Radiografii osoase (în primul rând coloana vertebrală) pentru a depista fracturile de fragilitate.4. Densitometria osoasă cu ultrasunete nu trebuie substituită metodei DXA, deoarece nu are valoare diagnostică.DIAGNOSTIC POZITIV1. Se recomandă căutarea de caz cu osteoporoza care necesită terapie, pe baza factorilor de risc şi a osteodensitometriei DXA. La vârsta menopauzei nu se recomandă depistarea osteoporozei prin screeningul populaţiei neselecţionate cu metode densitometrice deoarece nu este cost-eficient datorită sensibilităţii scăzute a metodei DXA în acest scop.Prezenţa factorilor de risc reprezintă indicaţia pentru densitometria osoasă cu raze X (DXA). De menţionat că densitometria cu ultrasunete nu trebuie substituită metodei DXA, deoarece nu are valoare diagnostică şi nici valoare de screening.Factorii de risc sunt:a. Vârsta peste 65 anib. Menopauza precoce (sub 40 ani)c. Vârsta sub 65 ani cu unul din factorii de risc de mai jos - Fracturi de fragilitate în antecedentele personale -Antecedente de fractură de şold la mama - Aspect radiografic sugestiv de masă osoasă scăzută - Greutate mică BMI2. Categoriile diagnostice pe baza osteodensitometriei DXA aplicată la persoanele din grupele de risc menţionate sunt:- Osteoporoza, dacă scorul T este mai mic sau egal cu -2,5 DS- Osteoporoza severă, dacă pe lângă criteriul densitometric este prezentă cel puţin o fractură de fragilitate.- Pre-osteoporoza (scor T cuprins între -1 DS şi -2,5 DS), anterior denumită osteopenie, nu este considerată o situaţie morbidă, fiind utilizată în studii epidemiologice şi pentru demonstrarea fragilităţii în prezenţa unei fracturi.3. Fracturile de fragilitate au valoare diagnostică şi se documentează radiografic; pentru coloana vertebrală se recomandă radiografii de profil centrate pe T7 şi L2, cu evaluarea semicantitativă a prezenţei fracturilor vertebrale.4. Riscul fracturilor de fragilitate (riscul complicaţiei majore): OMS a elaborat un protocol cu nume codificat FRAX, care poate fi accesat pe internet (http://www.shef.ac.uk/FRAX), care combină existenţa factorilor clinici de risc cu valorile osteodensitometriei DXA, pentru a prognoza riscul major al osteoporozei care este fractura de fragilitate. Acest calcul se poate face corect numai după ce se stabilesc caracteristicile populaţiei respective pe baza epidemiologiei fracturilor de fragilitate. Aceste date epidemiologice pentru România trebuie furnizate de Instituţia Coordonatoare a Programului Naţional de Osteoporoză.MANAGEMENTUL INDIVIDUAL AL PACIENTEIDXA poate fi indicată de orice medic, dar căutarea de caz la grupele de risc este în principal responsabilitatea medicului de familie.După stabilirea diagnosticului de osteoporoză cu osteodensitometria DXA, medicul specialist (endocrinolog, reumatolog, de recuperare medicală) are responsabilitatea următoarelor etape de evaluare a pacientului:1) Examinarea şi investigarea iniţială a pacientului, care cuprinde:
19. a)Densitometrie osoasă DXA, la coloana lombară şi/sau sold. În funcţie de particularităţile anatomice, comorbidităţi, tratamente curente se pot măsura în scop diagnostic şi alte locuri anatomice: radius distal, corp total ...
20. b)Radiografii osoase pentru confirmarea fracturilor non-vertebrale şi vertebrale ...
21. c)Investigaţii de rutină: hemoleucograma, VSH, calcemie, albuminemie, creatinina, fosfatemie, fosfataza alcalină, transaminaze. ... Medicul specialist ortoped are responsabilitatea trimiterii pentru evaluare a pacientei cu fracturi de fragilitate.2) Diagnosticul osteoporozelor secundare, în funcţie de specialitate:- tirotoxicoza: TSH, T3- hiperparatiroidism primar: parathormon seric, 25OH vitamina D serică- sindrom Cushing endogen: cortizol liber urinar, cortizol plasmatic bazal, teste de supresie- etc.3) Diagnostic diferenţial:- osteomalacie: 25OH vitamina D serică scăzută- boala celiacă: anticorpi antigliadină, antitransglutaminază pozitivi- mielom multiplu: electroforeza proteinelor serice, proteina Bence-Jones în urină- metastaze osoase: scintigrafie osoasă4) Investigaţii speciale ale metabolismului osos (pentru Instituţiile coordonatoare ale Programului Naţional de Osteoporoză şi clinicile universitare):- dozarea 25-hidroxivitaminei D (Concentraţiile optime pentru pacienţii români vor fi stabilite de Instituţia coordonatoare a Programului Naţional de Osteoporoză)- markeri biochimici ai metabolismului osos: C sau N-telopeptid, osteocalcină, fosfataza alcalină osoasă - utili pentru aprecierea responsivităţii la tratamentul farmacologic.5) Evaluarea riscului de fractură (prognozarea complicaţiei majore)- OMS a dezvoltat un algoritm care integrează factori clinici de risc pentru fracturi, cu ajutorul căruia se poate calcula probabilitatea pe 10 ani de fractură de şold sau alte fracturi majore osteoporotice (vertebre, şold, antebraţ, humerus) -FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX).Factorii de risc incluşi sunt:- Vârsta- Sex- Greutate, înălţime (BMI = body mass index, indice de masă corporală)- Fracturi de fragilitate prevalente- Fractura de şold la parinţi- Fumat- Administrare glucocorticoizi (expunere peste 3 luni la o doză zilnică de 5 mg sau mai mare de Prednisolon sau echivalent)- Artrita reumatoidă- Osteoporoze secundare (diabet zaharat tip I, osteogenesis imperfectă la adult, hipertiroidism netratat, hipogonadism sau menopauza sub 45 de ani, malnutriţie cronică, malabsorbţie, boala hepatică cronică)- Consum de alcool (3 unităţi sau mai mult; 1 unitate=10 g alcool)- DMO col femural Limite: FRAX nu include riscul de cădere şi DMO vertebrală.6) Evaluarea riscului de cădere (scor, care include: mobilitate, postura, echilibru, boli neuromusculare şi musculoscheletice, boli cardiace, acuitate vizuală, medicaţii, deficit cognitiv)7) Iniţierea tratamentului farmacologic după parcurgerea tuturor etapelor anterioare.Protocol de TRATAMENTObiective:1. reducerea incidenţei fracturilor2. creşterea rezistenţei osoase3. tratamentul cauzal al osteoporozelor secundareMetode:- măsuri igieno-dietetice şi de stil de viaţă- farmacologiceTratamentul este iniţiat de medicul specialist endocrinolog, reumatolog, de recuperare, geriatru şi ortoped. Opţiunile terapeutice includ atât o abordare non farmacologică, cât şi o intervenţie terapeutică cu agenţi farmacologici. TRATAMENTUL NON-FARMACOLOGICInclude mijloace potenţiale în reducerea riscului de fractură:● Exerciţii fizice pentru reducerea riscului de cădere● alimentaţie bogată în vitamina D şi calciu, de regulă cu suplimentarea cu calciu (800-1200 mg/
22. zi)şi vitamina D (800-1000 UI/zi), deoarece în România există un deficit geoclimatic de vitamina D● Evitarea excesului de alcool● Renunţarea la fumatTRATAMENTUL FARMACOLOGIC cu medicamente antiresorbative osoase şi/sau de stimulare a osteogenezei.CRITERII DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI1) Paciente cu osteoporoză - scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, la coloană sau şold2) Paciente cu fractură de fragilitate (şold, vertebra, humerus, bazin, antebraţ) şi scor T mai mic sau egal cu -2 DS3) Paciente cu scor T mai mic sau egal cu -2 DS în tratament cortizonic cronic (peste 5 mg prednisolon/zi sau corticosteroizi echivalenţi şi durată peste 3 luni)4) Paciente cu osteoporoză severă pentru unele medicamente. Pentru a indica peptide derivate de PTH este necesar un scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, la coloană sau şold şi cel puţin o fractură de fragilitate vertebrală moderat-severă.AGENŢII TERAPEUTICITratamente de prima intenţie:Bisfosfonaţii (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat)Stronţiu ranelatPeptide derivate din PTH (pentru osteoporoza severă)RaloxifenulDenosumabLa ambele sexe, agenţii antifractură în terapia de prima intenţie sunt bisfosfonaţii şi ranelatul de strontiu. La femei în postmenopauză, ca terapie de primă intenţie poate fi administrat şi raloxifenul.Alendronatul, risedronatul, ibandronatul şi zoledronatul au efect demonstrat în reducerea riscului de fracturi vertebrale (recomandare A) şi nonvertebrale în osteoporoza de postmenopauză (recomandare A-B). Raloxifenul are efect demonstrat numai pe fracturile vertebrale (recomandare A). Alendronatul, risedronatul şi zoledronatul au indicaţie şi în osteoporoza bărbatului (recomandare A-C).Hormonul paratiroidian şi teriparatidul sunt indicate în cazuri individualizate non-responsive la tratamentul cu antiresorbative şi pacienţi cu risc crescut de fractură şi în tratamentul osteoporozei cortizonice (vezi ghidul pentru osteoporoza cortizonică).Denosumabul, cel mai nou agent antiresorbativ, are evidenţe de reducere a riscului de fracturi vertebrale, non-vertebrale şi de şold (recomandare A).Tratamente de a doua intenţie:● Terapia estro-progestativă● Calcitonina● Analogi sintetici ai vitaminei DÎn funcţie de mecanismul de acţiune, cele două mari clase de medicamente utilizate în tratamentul osteoporozei sunt:agenţii antiresorbativi, care blochează resorbţia osoasă prin inhibiţia activităţii osteoclastelor şiagenţii anabolici, care stimulează formarea osoasă acţionând primar asupra osteoblastelor.Agenţii antiresorbativiBifosfonaţiiBifosfonaţii fac parte din terapia de primă intenţie în osteoporoza de postmenopauză.Bifosfonaţii utilizaţi în mod curent (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat) inhibă resorbţia osoasă prin reducerea recrutării, diferenţierii şi activităţii osteoclastice şi creşterea apoptozei osteoclastelor; mecanismul molecular constă în reducerea izoprenilării proteinelor dependente de GTP. Reducerea remodelării osoase duce la creşterea duratei de viaţă a unităţii de remodelare şi implicit la creşterea gradului mineralizării secundare; acesta este cel mai probabil mecanism al creşterii progresive a DMO demonstrată în studiile clinice cu aceşti bifosfonaţi. Potenţa bifosfonaţilor variază de la compus la compus; biodisponibilitatea orală este scăzută (absorbţie digestivă 1-3% din doza ingerată), ceea ce necesită un mod de administrare riguros - dimineaţa, pe stomacul gol, cu 30-60 minute înainte de masă, cu 200 ml apa, în ortostatism. Reacţiile adverse sunt în principal digestive după administrarea orală (dispepsie, esofagită); administraţi intravenos pot produce febră şi simptome pseudo-gripale. Recent, s-au publicat observaţii care sugerează posibilitatea apariţiei necrozei de mandibulă la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Incidenţa acestui sindrom este necunoscută încă, dar pare mai prevalent după administrarea intravenoasă de doze mari la pacienţii trataţi pentru complicaţii ale unei malignităţi.AlendronatulA fost studiat extensiv în tratamentul osteoporozei. Un studiu prospectiv a arătat că tratamentul cu alendronat 10 mg/zi, continuu timp de 3 ani, determină creşterea progresivă a DMO, fără apariţia efectului de platou, la nivelul coloanei lombare (8,8%), colului femural (5,9%), trohanterului (7,8%) şi scheletului total (2,5%). Un studiu de microradiografie cantitativă a demonstrat că efectul foarte bun al alendronatului de creştere a DMO este consecinţa creşterii duratei mineralizării secundare şi că de fapt bifosfonaţii, ca de altfel toţi agenţii antiresorbativi, nu cresc masa osoasă ca atare. Un alt studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, a evidenţiat reducerea cu 47% a incidenţei fracturilor vertebrale noi, reducerea cu 90% a incidenţei fracturilor vertebrale multiple, cu 55% a fracturilor vertebrale clinice (simptomatice), cu 51% a incidenţei fracturilor de şold, cu 45% a incidenţei fracturilor Colles.Doza actuală utilizată este de 70 mg/ o dată pe săptămână. Efectele întreruperii terapiei cu alendronat au fost precizate recent, când unele studii au observat o reducere gradată a beneficiilor pe DMO şi pe markerii resorbţiei osoase.RisedronatulDouă studii clinice controlate multicentrice au evaluat eficacitatea risedronatului în tratamentul osteoporozei de postmenopauză. După 3 ani de tratament cu 5mg/zi, risedronatul a redus incidenţa fracturilor vertebrale cu 41-49% şi a fracturilor nonvertebrale cu 33-39%. Într-un studiu clinic controlat de anvergură, care a avut ca obiectiv primar prevenţia fracturii de şold, risedronatul a demonstrat un efect antifractură de 40%; la pacientele cu osteoporoză şi fracturi vertebrale prevalente efectul antifractură de şold a fost de 60%. În plus, acest studiu a demonstrat că efectul antifractură al bifosfonaţilor se manifestă numai la pacientele cu osteoporoză (diagnosticată cu DXA), dar nu şi la cele selecţionate pe baza unor factori de risc clinici. Studiile cu risedronat oferă şi evidenţe solide în ce priveşte prezervarea microarhitecturii trabeculare şi a gradului normal de mineralizare după 5 ani de administrare. În plus, studiile cu risedronat au oferit cele mai bune evidenţe pentru eficacitatea rapidă antifractură (6 luni) vertebrală şi non-vertebrală, dintre medicaţiile antirezorbtive.Ca şi alendronatul, risedronatul a fost utilizat iniţial în administrare zilnică, după care s-a trecut la administrarea săptămânală a 35 mg. Deşi din studiile cu risedronat nu au fost excluse pacientele cu antecedente digestive superioare, reacţiile adverse rămân aceleaşi ca la alendronat.IbandronatulEste primul bifosfonat care a demonstrat într-un studiu clinic controlat un efect antifractură vertebrală şi non-vertebrală (paciente cu risc crescut) prin administrare intermitentă. Se administrează în mod curent 150 mg oral o dată pe lună, ceea ce produce creşteri ale DMO vertebrală şi şold mai mari decât în administrarea zilnică de 2,5 mg.Se poate administra intermitent la intervale mai mari, pe cale intravenoasă (3 mg la 3 luni), pe baza echivalenţei efectului pe DMO cu doza zilnică.ZoledronatulUn studiu clinic controlat, care a inclus 7760 de paciente cu osteoporoză de postmenopauză a evaluat eficacitatea şi siguranţa zoledronatului administrat anual, în doza de 5 mg iv. După 3 ani zoledronatul a scăzut incidenţa fracturilor vertebrale cu 70%, a fracturilor de şold cu 41% şi a fracturilor nonvertebrale cu 25%. De asemenea zoledronatul a scăzut riscul de fractură şi mortalitatea când a fost administrat la scurt timp după prima fractura de şold.Modulatori selectivi ai receptorului estrogenic (SERM)SERM sunt agenţi non hormonali care se leagă de receptorul estrogenic, având efecte agoniste pe os, metabolismul lipoproteinelor, antagoniste la nivelul sânului. Raloxifenul: administrat 60 mg/zi timp de 2 ani arată creşterea DMO la nivel lombar şi la nivelul şoldului cu 2,4%, scade incidenţa fracturilor vertebrale la femeile cu şi fără fracturi vertebrale preexistente, dar nu are efect semnificativ asupra fracturii de şold. Raloxifenul reduce semnificativ (peste 50%) incidenţa cancerului de sân la femeile în postmenopauză. În general este bine tolerat, ca efecte adverse sunt citate tromboembolismul venos, accentuarea tulburărilor vasomotorii, crampe musculare.Agenţii anaboliciRanelatul de stronţiuRanelatul de stronţiu este un agent terapeutic care constă din doi atomi de stronţiu stabil şi un miez organic (acidul ranelic). Studii în vivo pe modele experimentale de osteoporoză au relevat că ranelatul de stronţiu stimulează formarea osoasă şi reduce rezorbţia osoasă, inducând o decuplare pozitivă între formarea şi rezorbţia osoasă. Studii moderne de calitate osoasă (tehnica nanoindentaţiei) argumentează calitatea normală a osului format.A fost investigată în studii controlate care au inclus 1649 de paciente cu osteoporoză severă; s-a observat reducerea riscului relativ de fracturi vertebrale cu 49% după 1 an şi cu 41% după 3 ani de tratament. În plus, riscul fracturilor vertebrale clinice a fost redus cu 52% după 1 an şi cu 38% după 3 ani. De asemenea, stronţiul reduce riscul fracturilor vertebrale la pacientele fără fracturi vertebrale prevalente, precum şi la pacientele cu osteopenie.Un alt studiu clinic controlat a evaluat eficacitatea stronţiului, 2g pe zi timp de 3 ani, asupra riscului de fracturi non-vertebrale, inclusiv şoldul, humerusul, pelvisul, coaste, clavicule, radius distal. În întreaga cohortă, riscul relativ a fost redus cu 16% pentru toate fracturile non-vertebrale şi cu 19% pentru fracturile majore, inclusiv şoldul. Într-o analiză de subgrup, femeile cu risc crescut de fractură de şold (peste 74 ani, scor T mai mic de -3DS), riscul fracturii de şold a fost redus cu 36%.Eficacitatea ranelatului de stronţiu a fost dovedită cu doze de 2 g/ zi oral.Peptide derivate de parathormon (PTH 1-34, PTH 1-84)Hormonul paratiroidian [1-84] şi teriparatidul [1-34] sunt peptide derivate din PTH care în administrare intermitentă au efect demonstrat în reducerea riscului de fracturi vertebrale şi non-vertebrale în osteoporoza de postmenopauză şi la bărbat (recomandare A).În urmă cu câţiva ani, PTH sintetic 1-34 (teriparatide) a fost primul agent anabolic aprobat de FDA pentru tratamentul osteoporozei de postmenopauză. Spre deosebire de agenţii antiresorbativi, PTH stimulează remodelarea osoasă prin creşterea formării osoase. Într-un studiu clinic controlat pe femei în postmenopauză cu osteoporoză severă, administrarea sc a 20 micrograme de PTH/zi a determinat creşterea substanţială a DMO (vertebral şi femural) şi a redus incidenţa fracturilor vertebrale şi nonvertebrale cu mai mult de 50%.Preparate, posologie: se administrează zilnic, s.c. 20 æg/zi, durata tratamentului 18 luniReacţii adverse: eritem sau edem la locul injecţiei, greaţa, cefalea, ameţelile, crampele musculare, hipotensiune arterial aortostatică, la primele administrări, creşterile nivelului uricemiei, artralgii, sub tratament cu rhPTH, unele studii au menţionat creşterea concentraţiilor plasmatice de calcitriol, creşterea absorbţiei fracţionate a calciului ingerat sau hipercalciurie/hipercalcemie tranzitorie pe perioada tratamentului, apariţia de anticorpi antihormon (3%-8% dintre subiecţi).Contraindicaţii: hipercalcemia, insuficienţa renală cronică III-V (cl creatininic Recomandarea curentă este că tratamentul cu PTH trebuie limitat persoanelor cu osteoporoză severă, iar durata tratamentului să nu depăşească 18 luni.Anticorpi anticitokine specificeDenosumabRANKL este o citokină din familia TNF produsă de osteoblaste care prin legare de receptorul sau RANK, de pe suprafaţa osteoclastelor, reglează rezorbţia osoasă. În osteoporoza de postmenopauză expresia RANKL este crescută ca urmare a deficitului estrogenic ceea ce contribuie major la creşterea rezorbţiei osoase. Denosumab este un anticorp monoclonal uman care se leagă specific şi cu foarte mare afinitate de RANKL, impiedicând interacţiunea acestuia cu receptorul RANK. În consecinţă, formarea, activarea şi supravieţuirea osteoclastelor sunt inhibate; supresia rezorbţiei este rapidă (12 ore), profundă (peste 80%) şi prelungită (peste 6 luni).Eficacitatea antifractură a fost evaluată într-un studiu clinic controlat de faza a 3 a care a inclus 7868 de femei cu osteoporoză de postmenopauză, care au fost tratate cu denosumab 60 mg subcutanat la 6 luni timp de 3 ani vs placebo. S-a constatat reducerea semnificativă a incidenţei fracturilor vertebrale cu 68%, a fracturilor non-vertebrale cu 20% şi a fracturilor de şold cu 40%.Deşi profilul de siguranţă a fost similar cu placebo, medicaţia fiind nouă şi având în vedere mecanismul de acţiune, unii experţi consideră că sunt necesare mai multe date de siguranţă pe termen lung.Terapia de a doua intenţie.Terapia estro-progestativă (TEP)Femeile în postmenopauză cu şi fără osteoporoză vor fi informate asupra riscurilor şi beneficiilor terapiei estro-progestative.Femeile histerectomizate vor primi numai estrogeni, în timp ce femeile cu uterul intact vor primi atât estrogeni, cât şi progesteron în regim combinat, ciclic sau continuu, pentru a preveni riscul carcinomului endometrial. Simptomele de menopauză necesită prescrierea TEP, dar durata acesteia pentru rezolvarea simptomatologiei este mai scurtă (1-2 ani) decât cea necesară pentru reducerea riscului de fractură (>5ani).Studii clinice controlate au arătat că estrogenii opresc pierderea osoasă atât în primii ani de menopauză cât şi la vârste înaintate, prin inhibiţia resorbţiei osoase, obţinându-se o creştere a DMO de 5 -10 % pe o perioadă de 1-3 ani. Alte studii arată că estrogenii scad riscul fracturii de şold cu cca.30 % şi a fracturilor vertebrale cu cca. 50 %. Efectul este dependent de doză dar nu se menţine după oprirea terapiei, rata pierderii osoase revenind la nivelul de menopauză; nu s-a demonstrat că această pierdere este însoţită de creşterea riscului de fractură. Efectul estrogenilor pe os este mai semnificativ la femeile care încep TEP în primii cinci ani de menopauză. Se consideră că TEP este o terapie de prevenţie de primă linie pentru femeile în post menopauză cu masă osoasă scăzută şi la femeile cu vârsta de instalare a menopauzei sub 45 ani. TEP este o terapie "second line" pentru femeile în postmenopauză cu osteoporoză. Este important de subliniat că, spre deosebire de bifosfonaţi, estrogenii au demonstrat reducerea riscului de fracturi non-vertebrale (inclusiv de şold) la paciente cu risc scăzut. Durata terapiei mai mult de 5 ani creşte riscul cancerului mamar cu 26 %, cel al bolii coronariene cu 29 % şi al atacului cerebral cu 41 % (WHI-Women's Health Initiative). Acest din urmă studiu a determinat reducerea utilizării terapiei estro-progestative în osteoporoza de postmenopauză, mai ales din cauza riscului neaşteptat al bolilor cardiovasculare. În prezent se utilizează doze foarte mici de estrogeni (oral şi transdermic) care produc o stimulare minimă mamară şi endometrială, dar ale căror efecte asupra bolilor cardiovasculare şi a riscului de fractură nu au fost încă evaluate; totuşi efectele de reducere a remodelării şi prezervarea masei osoase au fost demonstrate.CalcitoninaCalcitonina în doze farmacologice inhibă activitatea osteoclastică acţionând ca un agent antiresorbativ. Poate fi administrată subcutanat sau intramuscular (toleranţă scazută: greaţă, flush facial, diaree) şi intranazal (cu efecte secundare minime). Un studiu clinic controlat (200UI/zi calcitonină intranazal, 5 ani) arată o reducere a fracturilor vertebrale cu 30% şi absenţa efectului asupra fracturilor nonvertebrale.Calcitonina se administrează 200 U/zi intranazal; are şi proprietăţi analgezice şi este administrată în special la pacienţii cu fractură vertebrală recentă.Analogii sintetici ai vitaminei D (calcitriolul şi alfacalcidolul)Reduc incidenţa fracturilor vertebrale şi ar putea reduce incidenţa fracturilor nonvertebrale; demonstraţiile sunt considerate mai puţin riguroase decât pentru medicaţiile considerate a fi de primă intenţie. Date recente sugerează un efect semnificativ de reducere a incidenţei căderilor. Dozele recomandate sunt: alfacalcidol 1 mcg/zi oral, calcitriol 0,5 mcg/zi, în condiţiile unei suplimentări de calciu de 500 mg/zi. Sunt contraindicaţii la pacientele cu hipercalcemie şi se recomandă monitorizarea periodică a calcemiei, creatininei şi calciuriei (la 1, 3 şi 6 luni în primul an, apoi la 6 luni).Terapia combinatăDeşi unele studii au sugerat că asocierea a doi agenţi antiresorbativi ar putea creşte DMO mai mult decât în monoterapie, nu există evidenţe care să demonstreze că efectul pe DMO se reflectă în reducerea superioară a riscului de fractură. De asemenea nu există evidenţe că asocierea PTH cu un agent antiresorbativ produce efecte aditive sau sinergice. Terapia anterioară sau concomitentă cu bifosfonaţi poate reduce sau întârzia răspunsul anabolic la PTH. Recent s-a demonstrat însă că pierderea de masă osoasă care apare după întreruperea terapiei cu PTH poate fi prevenită dacă se administrează un antiresorbativ (alendronat, risedronat).CRITERII DE MONITORIZARE A TRATAMENTULUI1) Densitometrie osoasă DXA la coloana sau/şi sold total, anual.2) Markeri ai metabolismului osos (CTX sau NTX, osteocalcina, fosfataza alcalină osoasă) la 6 luni, în primul an şi în caz de non-aderenţă.3) Radiografii scheletice pentru documentarea fracturilor4) Investigaţii uzuale o dată pe an (inclusiv calcemie, fosfatemie, fosfatază alcalină, calciurie).CRITERII DE INTRERUPERE/SCHIMBARE A TRATAMENTULUI1) Reacţii adverse (la medicament, la modul de administrare, etc)2) Răspuns inadecvat, apreciat prin scăderea densităţii minerale osoase mai mult decât modificarea minimă semnificativă (dependenţa de precizia echipamentului), sau inhibiţia insuficientă a markerilor de rezorbţie3) Aderenţa scăzută la medicament, la modul de administrare4) Durata tratamentului (pe baza evidenţelor din studii clinice controlate): 3-5 ani pentru bifosfonaţi, stronţiu, raloxifen, denosumab ; 18 luni pentru teriparatidum.Recomandările din acest ghid ajută decizia terapeutică, dar nu înlocuiesc judecata clinică necesară individualizării tratamentului pentru fiecare pacient. + Anexa 2 GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTULOSTEOPOROZEI LA BĂRBAŢIDEFINIŢIE. PREVALENŢĂOsteoporoza este o boală scheletică sistemică ce se caracterizează prin masa osoasă scăzută şi deteriorare microarhitecturală a ţesutului osos, cu creşterea consecutivă a fragilităţii osoase şi a riscului de fracturi.Definiţia osteoporozei este aceeaşi ca la femeile în postmenopauză deşi există o diferenţă importantă sub aspect microarhitectural care constă în conservarea numărului de trabecule.Fractura de fragilitate este definită ca fractură consecutivă unui traumatism care în condiţiile unui os sănătos nu s-ar solda cu fractură sau a cărui intensitate nu depăşeşte pe cea a unui traumatism prin cădere din poziţia bipedă.Sedii comune de fracturi osteoporotice sunt● coloana vertebrală● şoldul● antebraţul distal● humerusul proximal.O treime din fracturile de şold apar la bărbaţi şi mortalitatea este mai mare decât la femei. Rata fracturilor vertebrale este aproximativ jumătate din cea a femeilor la vârste de peste 65 ani. Spre deosebire de femei, rata fracturilor vertebrale scade la vârste mai avansate.DIAGNOSTICSe stabileşte prin densitometrie osoasă DXA, la nivelul coloanei lombare (în incidenţa antero-posterioară) sau/şi sold (locurile diagnostice sunt numai colul femural şi/sau şoldul total). Diagnosticul densitometric se bazează pe valoarea cea mai mică a scorului T la nivelul coloanei lombare, colului femural şi şoldului total.Categoriile diagnostice ale OMS, bazate pe măsurarea densităţii minerale osoase (DMO) prin absorbtiometrie duală cu raze X (DXA), la femeile în postmenopauză se aplică acum şi la bărbaţii în vârstă de peste 50 ani.Categoriile diagnostice sunt:- Osteoporoză, dacă scorul T este mai mic sau egal cu -2,5 DS- Osteoporoză severă, dacă pe lângă criteriul densitometric este prezentă cel puţin o fractură de fragilitate.- Pre-osteoporoza (scor T cuprins între -1 DS şi -2,5 DS), anterior denumită osteopenie, nu este considerată o situaţie morbidă, fiind utilizată în studii epidemiologice şi pentru demonstrarea fragilităţii în prezenţa unei fracturi.La bărbaţii cu vârste mai mici de 50 ani se utilizează scorul Z, care este anormal dacă este mai mic de -2 DS.Fracturile de fragilitate au valoare diagnostică şi se documentează radiografic; pentru coloana vertebrală se recomandă radiografii de profil centrate pe T7 şi L2, cu evaluarea semicantitativă a prezenţei fracturilor vertebrale.INDICAŢIILE DXASe recomandă căutarea de caz, pe baza factorilor de risc, care reprezintă şi indicaţiile densitometriei osoase cu raze X (DXA).● Vârsta peste 70 ani● Utilizarea de glucocorticoizi (cel puţin 7,5 mg/zi timp de mai mult de 3 luni)● Excesul de alcool● Hipogonadism● Fractura de fragilitate● Antecedente familiale de fractură de sold● Greutate mică BMI● Osteoporoze secundare (endocrine, reumatologice, digestive, boli congenitale ale colagenului)EVALUAREA PACIENTULUIDupă stabilirea diagnosticului cu DXA, medicul specialist (endocrinolog, reumatolog, recuperator) are responsabilitatea următoarelor etape:1. Examinarea şi investigarea iniţială a pacientului, care cuprinde:a. Densitometrie osoasă DXA, la coloana lombară şi/sau sold. În funcţie de particularităţile anatomice, comorbidităţi, tratamente curente se pot măsura în scop diagnostic şi alte locuri anatomice: radius distal, corp totalb. Radiografii osoase pt confirmarea fracturilor non-vertebrale şi vertebraleDintre bărbaţii cu osteoporoza 40% au osteoporoză primară sau idiopatică. Majoritatea au cauze secundare de osteoporoză, cele mai frecvente fiind excesul de glucocorticoizi, excesul de alcool şi hipogonadismul. Investigarea cauzelor secundare este recomandată dacă scorul Z este mai mic de -2 DS.Medicul specialist ortoped are responsabilitatea trimiterii pentru evaluare a pacientului cu fracturi de fragilitate.2. Evaluarea de laborator trebuie să includă:a. Teste pentru excluderea cauzelor secundare de osteoporoză- Hemoleucograma, VSH- Calcemie, fosfatemie- Albumina- Transaminaze- Creatinina- Fosfataza alcalină- TSH- Testosteron total, liber sau biodisponibil- Calciurieb. Teste adiţionale - în funcţie de evaluarea clinică- Parathormon seric- 25 hidroxivitamina D serică (Concentraţiile optime pentru pacienţii români vor fi stabilite de Instituţia coordonatoare a Programului Naţional de Osteoporoză)- Electroforeza proteinelor serice şi urinare- Anticorpi pentru boala celiacă (antigliadina, antitransglutaminaza)- Cortizol liber urinar3. Evaluarea riscului de fractură - OMS a dezvoltat un algoritm care integrează factori clinici de risc pentru fracturi, cu ajutorul căruia se poate calcula probabilitatea pe 10 ani de fractură de şold sau alte fracturi majore osteoporotice (vertebre, şold, antebraţ, humerus) - FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX). Factorii de risc incluşi sunt:- Vârsta- Sex- Greutate, înălţime- Fracturi prevalente- Fractura de şold la parinţi- Fumat- Administrare glucocorticoizi (expunere peste 3 luni la o doză zilnică de 5 mg sau mai mare de Prednisolon sau echivalent)- Artrita reumatoidă- Osteoporoze secundare (diabet zaharat tip I, osteogenesis imperfectă la adult, hipertiroidism netratat, hipogonadism sau menopauză sub 45 de ani, malnutriţie cronică, malabsorbţie, boală hepatică cronică- Consum de alcool (3 unităţi sau mai mult; 1 unitate=10 g alcool)- DMO col femuralLimite: FRAX nu include riscul de cădere şi DMO vertebrală.4. Evaluarea riscului de cădere (scor, care include: mobilitate, postură, echilibru, boli neuromusculare şi musculoscheletice, boli cardiace, acuitate vizuală, medicaţii, deficit cognitiv)5. Iniţierea tratamentului farmacologicTRATAMENTTratamentul este iniţiat de medicul specialist endocrinolog, reumatolog, de recuperare şi ortoped.Opţiunile terapeutice includ atât o abordare non farmacologică, cât şi o intervenţie terapeutică cu agenţi farmacologici.Tratamentul non-farmacologicInclude mijloace potenţiale în reducerea riscului de fractură:● Exerciţii fizice pentru reducerea riscului de cadere● Suplimentarea cu calciu (800-1200 mg pe
23. zi)şi vitamina D (800-1000 UI)● Evitarea excesului de alcoolTratamentul farmacologicIndicaţii:● Scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS● Scor T mai mic sau egal cu -2 DS plus o fractură de fragilitate (vertebrală sau non-vertebrală).Mijloace terapeutice:● Bifosfonaţii● Agenţii anabolici● Terapia cu testosteron- BifosfonaţiiAlendronatul (studiu clinic controlat), risedronatul (studiu deschis) şi zoledronatul (studiu clinic controlat) au demonstrat creşteri semnificative în coloana lombară şi şold, precum şi reducerea incidenţei fracturilor vertebrale; rămâne de demonstrat efectul pe fracturile non-vertebrale şi de sold.Dozele utilizate sunt cele din osteoporoza de postmenopauză.- Agenţii anaboliciTeriparatidul, 20 mcg/zi, creşte DMO în coloana lombară şi şold şi scade riscul fracturilor vertebrale; nu există date pentru efectul pe fracturile non-vertebrale. Indicaţia sa specifică sunt bărbaţii cu osteoporoză severă care nu au un răspuns adecvat sau nu tolerează bifosfonaţii.- Terapia cu testosteronLa bărbaţii cu hipogonadism substituţia cu testosteron creşte DMO în coloana lombară; nu există studii cu efect antifractură.Monitorizarea tratamentuluiSe face masurând DMO cu DXA la 1-2 ani.Durata tratamentuluiNu este standardizată. Studiile clinice cu bifosfonaţi au avut o durată de 1-2 ani, cu teriparatide 18 luni.Pentru terapia cu testosteron - vezi ghidul de hipogonadism.Recomandările din acest ghid ajută decizia terapeutică, dar nu înlocuiesc judecata clinică necesară individualizării tratamentului pentru fiecare pacient. + Anexa 3 GHID DIAGNOSTIC, TERAPEUTIC ŞI DE MONITORIZARE AL AFECŢIUNILORPRODUSE PRIN DEFICIT IODAT (IDD)DEFINIŢIE. IMPORTANŢA PROBLEMEIAfecţiunile produse prin deficit iodat (IDD) includ totalitatea efectelor carenţei iodate asupra proceselor de creştere şi diferenţiere la populaţia expusă ce pot fi prevenite asigurând acesteia un aport normal de iod.IDD continuă să rămână la începutul secolului XXI cea mai frecventă cauză de retard mental evitabil, afectând pe plan mondial circa 1,5 miliarde de locuitori din 130 de ţări. Numai 10% din efectele deficitului iodat sunt vizibile: guşa şi cretinismul endemic. Cel puţin 90% dintre consecinţele carenţei iodate rămân larvate, cea mai importantă fiind afectarea cerebrală cu diverse grade de severitate.Guşa endemică există în diferite forme în zonele cu deficit geoclimatic de IodRepartiţia pe sexe F/B pentru guşile cu eutiroidie este de aproximativ 5:1.Carenţa iodată (aport iodat sub 50æg/
24. zi)constituie cea mai frecventă cauză a guşilor cu eutiroidie. Când aportul scade sub 25æg/zi, hipotiroidismul congenital (HC) este frecvent. În condiţiile unui deficit iodat sever (aport Studiul populaţional din anul 2001 din România arată că prevalenţa guşii la elevii de 6-16 ani se situa între 6,4-31,8%.Scopul ghidului. Stipulează recomandările de diagnostic, tratament şi monitorizare în conformitate cu recomandările forurilor internaţionale.Specialităţi clinice implicate. Medicină de familie, medicină preventivă, endocrinologie, endocrinopediatrie şi chirurgie endocrină.Populaţia-ţintă. Populaţia sensibilă la deficitul iodat din zonele endemice, respectiv copiii, gravidele, mamele care alăptează şi pacienţii cu guşă endemică de pe teritoriul României.CUPRINS● Aportul iodat● Spectrul clinic şi severitatea IDD● Diagnostic● Protocol terapeutic● Monitorizare IDD● Riscurile implementării ghidului● Efectele secundare ale profilaxiei iodateAportul iodat.Aportul iodat normal se situează între 150-300æg/zi. În anumite condiţii fiziologice considerate perioade critice (vârsta 0-3 ani importantă pentru neurogeneză, pubertate, sarcină, lactaţie), necesarul de iod al organismului creşte.Tabel 1. Necesarul fiziologic de iod recomandat de OMS/ICCIDD/UNICEF: Grupe de vârstă Aportul zilnic recomandat ægI/
25. zi)Concentraţia IU recomandată (æg/
26. l)Nou-născuţi, Sugari (5-12 luni) Copil mic (1-3 ani) Preşcolari (4-6 ani) Copii 6-12 ani Adolescenţi şi adulţi Sarcină şi lactaţie 90 90 90 90 120 150 200 150 180-220 180-220 180-220 100-200 100-200 200-300 Spectrul clinic şi severitatea IDD. Aportul inadecvat de iod determină tulburări clinico-funcţionale şi anomalii de dezvoltare severe:Tabel 2. Spectrul clinic al sindroamelor prin deficit iodat (IDD)

(6)Făt Avort spontan Făt mort "în utero" Malformaţii congenitale Mortalitate perinatală crescută Cretinism endemic Retard psihomotor Nou-născut Guşă Hipotiroidism neonatal Retard mental endemic Creşterea sensibilităţii tiroidei la radiaţii nucleare Copil şi adolescent Guşă Hipotiroidism subclinic Deficit mental Întârzierea creşterii Creşterea susceptibilităţii tiroidei la radiaţii nucleare Adult Guşa endemică şi complicaţiile ei Hipotiroidism Deficit mental Hipertiroidism spontan la vârstnic Hipertiroidism iod-indus Creşterea susceptibilităţii tiroidei la radiaţii nucleare Parametrii care definesc severitatea carenţei iodate sunt:Tab. 3 Criteriile de clasificare a severităţii IDD┌─────────────────────┬───────────────┬──────────┬──────────┬─────────┐│ │ │ Deficit │ Deficit │ Deficit ││ Variabile │Lotul de studiu│ iodat │ iodat │ iodat ││ │ │ uşor │ mediu │ sever │├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤│Prevalenţa guşii % │Elevi │ 5.0-19.9 │ 20-29.9 │ >30.0 │├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤│Frecvenţa VT>P97 US │Elevi │ 5.0-19.9 │ 20-29.9 │ >30.0 │├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤│Mediana IU(æg/

1. l)│Elevi │ 50-99 │ 20-49 │ ├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤│Mediana conţinutului │Mame care │ 35-50 │ 20-36 │ │de iod în laptele │alăptează (ziua│ │ │ ││matern (æg/
2. l)│5 postpartum) │ │ │ │├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤│Mediana IU (æg/
3. l)│Nou-născut │ 35-50 │ 15-35 │ ├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤│Frecvenţa TSH>5 │Nou-născut │ 3.0-19.9 │20.0-39.9 │ ≥40 ││mU/l în sângele │ │ │ │ ││capilar % │ │ │ │ │├─────────────────────┼───────────────┼──────────┼──────────┼─────────┤│Mediana Tg │Elevi şi adulţi│10.0-19.9 │20.0-39.9 │ ≥40 ││(ng/ml ser) │ │ │ │ │└─────────────────────┴───────────────┴──────────┴──────────┴─────────┘A. DIAGNOSTICUL GUŞII ENDEMICE.Diagnosticul clinicAnamneza indică provenienţa dintr-o zonă cu carenţă iodată, prezenţa antecedentelor heredocolaterale de guşă, utilizarea substanţelor guşogene, multiparitatea.Examenul clinic decelează semne şi simptome clinice precum: disfagie, disconfort în regiunea cervicală anterioară, disfonie intermitentă, dispnee inspiratorie sau la modificări ale poziţiei capului, prezenta gusii, sindrom Claude Bernard Horner în cazul guşilor voluminoase, circulaţie colaterală venoasă toracică sau/şi cervicală.O guşă se apreciază prin:
4. a)mărime;
5. b)circumferinţa gâtului;
6. c)aspect (difuză, nodulară);
7. d)caractere: consistenţă, localizare (cervicală, intratoracică);
8. e)mobilitate la deglutiţie;
9. f)complicaţii locale.Tabel 6. Clasificarea revizuită a guşii, OMS/UNICEF/ICCIDD

(13)Gradul guşii Descriere palpatorie Gradul 0 Guşă nepalpabilă şi invizibilă Gradul 1 Guşă palpabilă, dar invizibilă când gâtul se află în poziţie normală (tiroida nu este vizibil mărită). Noduli tiroidieni într-o tiroidă de dimensiuni normale. Gradul 2 Guşă vizibilă la deglutiţie (cu gâtul în poziţie normală) şi palpabilă. Diagnosticul pozitiv se bazează pe a) Modificările biochimice: ... 1. Analizele hormonologice [T

(4)şi FT

(4)sunt normale sau scăzute, nivelul T

(3)seric este normal sau crescut, TSH este normal sau crescut, raportul T

(3)/T

(4)este modificat în favoarea T

(3)] apreciază status-ul funcţional tiroidian sau completează diagnosticul2. Excreţia iodului urinar [I

(127)] este scăzută.3. Tg poate fi crescută nespecific4. Ac.anti Tg şi ATPO sunt de obicei absenţi. Se dozează întotdeauna în prezenţa hipoechogenităţii US

1. b)Modificările paraclinice ... 1. Ecografia tiroidei arată VT>P97, prezenţa de nodularizări, modificări de ecogenitate, modificări de vascularizaţie, prezenţa de micro/macro calcificări;2. Puncţia biopsiei cu ac subţire ecoghidată (examen citologic) este indicată în investigarea nodulilor solitari suspecţi.3. Scintigrafia tiroidei cu Tc[99] sau I[123] evidenţiază distribuţie inomogenă a izotopului, noduli suspecţi de malignitate sau autonomie a nodulilor (scintigramă cu supresie). Este contraindicată la gravide.4. Captarea radioiodului (RAIU): crescută şi uneori supresibilă prin administrarea de HT. Carenţa iodată face ca tiroida subiecţilor din zona afectată să fie avidă de iod5. Examenul ORL evidenţiază pareză recurenţială prin compresia nervilor laringei în guşile mari6. Examenul radiologic al esofagului/traheei arată compresie în guşile voluminoase7. Examinarea CT arată raporturile cu organele din vecinătate în guşile voluminoase endotoracice/suspiciunea de malignitateÎn caz de accident nuclear, creşte riscul iradierii şi dezvoltării cancerului tiroidian.ALGORITM DE DIAGNOSTIC ÎN GUŞĂ SIMPLĂClinic: anamneza, examen obiectivDiagnostic în vivo:● Ecografie → hipoechogenitate difuză → anticorpi antitiroidieni→ alte aspecte● Scintigrafie (facultativ)→ noduli suspecţi (malignitate) → puncţie tiroidiană→ suspiciune de autonomie → scintigramă cu supresie● Diagnostic radiologic (facultativ) - complicaţii mecanice ev. CT - guşi retrosternale.Diagnostic în vitro:● TSH, FT4, EV. FT3 → perturbări funcţionale tiroidiene→ completarea diagnosticului.Determinarea ioduriei (facultativ)Diagnostic diferenţialSe face cu:1. Hipertiroidiile (când sunt prezente tulburările vegetative)2. Tiroidita Hashimoto (clinic, ecografic, imunologic)3. Cancerul tiroidian (clinic, ecografic, scintigrafic, citologic)4. Tiroidită subacută (clinic, ecografic, biologic)5. Adenomul tiroidian (clinic, ecografic, scintigrafic, citologic)6. Guşile prin dishormonogeneză.Nodulii unei guşi asociate cu tulburări prin deficit de iod (IDD) nu pot fi diferenţiaţi de cancerul tiroidian având ca bază rezultatele unui examen fizic. Hipotiroidismul secundar deficitului de Iod trebuie să fie diferenţiat de boala Hashimoto sau de tiroidita subacută. Cretinismul endemic neurologic (CEN) major cu guşă se diferenţiază greu de sindroamele Pendred (testul la perclorat). CEN major fără guşă trebuie diferenţiat de sechelele encefalopatiei cronice infantile sau oligofreniile de alte cauze.Cretinismul endemic mixedematos (CEM) are tabloul clinic identic cu cel al mixedemului congenital sporadic. Datele anamnestice, epidemiologice şi valoarea IU tranşează diagnosticul.Complicaţiile guşii endemice
2. a)Mecanice, cea mai frecventă fiind deviaţia şi compresia traheală, esofagiană, recurenţială, a simpaticului cervical, a carotidei comune sau a vaselor şi limfaticelor din regiunea cervico-toracică, distensia venoasă şi apariţia circulaţiei venoase colaterale toracice ...
3. b)Funcţionale, cu hipo/hipertiroidizare. Hipotiroidismul este adesea dificil de demonstrat: T

(4)şi FT

(4)seric sunt frecvent scăzute FT

(3)poate fi crescut în guşile cu hipertiroidie, concentraţia TSH crescută (sau supresata în hipertiroidie), iar captarea tiroidiană de I

(131)este crescută (>50% la 24 ore) la subiecţii clinic eutiroidieni rezidenţi în regiunea guşogenă. Scintigrafia tiroidei cu Tc[99] sau I[123] evidenţiază heterogenitatea marcată a guşilor şi prezenţa unor noduli "reci" sau hiperfuncţionali. ...

1. c)Inflamatorii: strumita ...
2. d)Degenerative: nodularizări, hemoragii hialinizări, calcifieri. ...
3. e)Malignizare Prezenţa nodulilor duri poate sugera prezenţa cancerului tiroidian. Creşterea numărului absolut de cancere tiroidiene în zonele endemice rămâne controversată. ... B. PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN GUŞĂ ŞI CRETINISMUL ENDEMIC1. Tratamentul profilacticConstă în corectarea deficitului de iod prin suplimentarea iodată cu sare iodată şi/sau tablete iodate.În anul 2002 a intrat în vigoare în România legislaţia privind iodarea universală a sării ce prevede iodarea sării destinate consumului uman cu 34±8,5mg KI/Kg sare [40-50mg KIO

(3)/Kg sare], aplicată cu caracter obligator în industria alimentară la iodarea pâinii din anul 2004. În zonele endemice este necesară şi suplimentarea prin administrarea de tablete iodate la gravide şi în perioada de lactaţie.Indicaţii: în regiunile cu carenţă marcată de iod la copii, adolescenţi (în special la pubertate), gravide, mame care alăptează.Doze. La copiii până la 10 ani: 100 æg iod/zi, copii peste 10 ani şi adulţi: 150200 æg iod/zi (sau 1,5 mg iod/săptămână), gravide şi lehuze: 250 æm/zi.Profilaxia recidivei postoperatorii: 100-200 æg iod/zi (bont tiroidian restant de volum adecvat, în absenţa tireopatiilor autoimune); după radioiodoterapie: iod 100200 æg/zi la pacienţii eutiroidieni fără boală tiroidiană autoimună.2 Tratament curativ.Alternative:● terapie medicamentoasă (hormoni tiroidieni, iod sau combinaţii),● tratament chirurgical● radioiodoterapie. a) Terapia medicamentoasă. ... Scop: reducerea volumului guşii; se aplică în primul rând în guşile endemice difuze cu eutiroidie.Levotiroxina inhibă eliberarea de TSH.Indicaţii: la vârstnici fără autonomie tiroidiană, în hipotiroidia subclinică şi manifestă, şi la pacienţii trataţi în prealabil cu iod timp de 1 an cu rezultate nesatisfăcătoare, la copiii la care volumul guşii nu a scăzut după 6-9 luni de tratament cu iod.Doze: levotiroxină 75-150 æg/zi (cu creştere individualizată a dozelor). Durata terapiei: circa 1 an, eventual o perioadă mai îndelungată de timp; uneori toată viaţa.Preparatele conţinând tiroxină şi triiodtiroxină [T4/T

(3)= 10:1] prezintă adesea efecte secundare asupra aparatului cardio-vascular, fiind indicate numai la cei cu afectarea conversiei periferice a hormonilor tiroidieni [T4/T

(3)].La vârstnici există riscul hipertiroidiilor iatrogene, subclinice sau chiar clinice, cu efecte nocive asupra cordului şi scheletului.Efecte secundare ale tratamentului cu levotiroxină: potenţarea acţiunii derivaţilor cumarinici.Contraindicaţii ale levotiroxinei: autonomie funcţională tiroidiană, infarct miocardic recent.Iodul: restabileşte concentraţia intratiroidiană de iod, modificând activitatea factorilor locali de creştere. Se administrează sub formă de tablete iodate de 100 æg sau sub formă de capsule de ulei iodat (per

1. os)conţinând 200 mg iod (în CE).Indicaţii: guşi difuze la copii, tineri, gravide şi mame care alăptează.Doze: în prima copilărie, până la 10 ani, 100 æg iod/zi; în a doua copilărie, tineri şi adulţi 200 æg iod/zi (uneori până la 300 ug iod/zi), 200-300 æg/zi la gravide şi lehuze.Durata terapiei: minimum 1 an.Contraindicaţii: hipertiroidii (latentă, manifestă), autonomie tiroidiană confirmată, tireopatii autoimune: tiroidită limfocitară cu guşă la copil sau tiroidită postpartum. Efecte secundare (rare): acnee indusă de iod, agravarea unei dermatite herpetiforme (Duhring). La vârstnici, tratamentul cu iod sau tiroxină poate produce decompensarea unei autonomii tiroidiene latente. Eficacitatea terapiei medicamentoase (iod, tiroxina) este mult mai redusă la vârstnici decât la tineri.Terapie combinată (iod + levotiroxină): levotiroxina corectează hipertrofia, iar iodul corectează hiperplazia glandei tiroide.Indicaţii: guşi difuze şi nodulare (fără semne de autonomie), profilaxia recidivei în guşi operate, efecte mediocre ale unei terapii prealabile cu tiroxină sau iod. Combinaţia folosită conţine mai frecvent 100 æg iod +100 æg tiroxină. Durata terapiei: 6-12 luni, ulterior profilaxie îndelungată cu 200 æg iod/zi.b). Tratament chirurgical:Indicaţii: guşi voluminoase (difuze, nodulare), guşi care induc manifestări compresive, guşi suspecte de malignitate, în cazul lipsei de răspuns la tratamentul medicamentos, guşi retrosternale voluminoase. Postoperator: profilaxia recidivei cu tiroxină sau iod.c). RadioiodoterapiaIndicaţii: lipsa de răspuns la tratamentul medicamentos, contraindicaţii operatorii (vârstnici), guşi recidivate la bolnavi cu pareză recurenţială preexistentă, autonomie tiroidiană sau la solicitarea bolnavului. Radioiodoterapie la vârstnici: indicaţia de elecţie; rezultate bune privind corecţia autonomiei funcţionale tiroidiene şi a volumului guşii.Rezultatele terapeutice sunt evidente după o perioadă de 6 luni.Monitorizarea terapieiControale la 6-12 luni cu urmărire:● clinică (palpare, circumferinţa gâtului, puls, greutate);● ecografie tiroidiană (volumetrie);● a funcţiei tiroidiene prin dozări hormonale (TSH, FT4, eventual FT3). Monoterapia cu L-T4 sau terapia combinată au ca scop asigurarea unei concentraţii serice de TSH la limita inferioară a normalului (0,3-0,8 mU/l).Prognostic● Rezultatele terapiei cu iod la copii şi adulţi tineri constau într-o reducere evidentă a volumului tiroidian (cu până la 30% în primele 6-12 luni de tratament). În cazul guşilor voluminoase (>50
2. ml)şi mai ales a celor nodulare, eficacitatea terapiei cu iod este mult mai redusă.● Rezultatele tratamentului cu tiroxină: la tinerii cu guşă difuză, aceasta poate scădea în volum cu cca. 30-40% (în primele 6 luni); la 20-30% dintre pacienţi se observă creşterea guşii după întreruperea terapiei. Eficacitatea hormonoterapiei în guşile nodulare şi în cele voluminoase este limitată.● Rezultatele tratamentului chirurgical sunt bune în cca.95% dintre cazuri.● După radioterapie, în 50 - 90% cazuri, se constată o reducere importantă a volumului guşii (la 3 - 6 luni după aplicarea terapiei)● Tratamentul cu iod nu vindecă cretinismul endemicC. MONITORIZAREA STATUSULUI NUTRIŢIONAL IODATEvaluarea nutriţiei iodate reprezintă fundamentul programelor naţionale de control şi combatere a IDD şi este obligatorie în judeţele endemice în care se derulează Programul Naţional de boli endocrine vizând şi guşa endemică; estimarea aportului de iod prin studii populaţionale se efectuează din 3 în 3 ani în conformitate cu recomandările OMS/ICC/IDD(recomandare A).Trei indicatori de impact clinici şi biochimici sunt necesari în evaluarea şi monitorizarea afecţiunilor prin deficit iodat într-o populaţie iod-deficientă:1. prevalenţa guşii exprimată palpator şi ultrasonografic2. excreţia de iod urinar3. concentraţia serică a TSH şi a TiroglobulineiMonitorizarea IDD implică şi determinarea calităţii sării iodate, respectiv determinarea conţinutului de iodat din sare de la producător la distribuitor.1. Prevalenţa guşii:
3. a)estimarea volumului tiroidian (VT) prin inspecţie şi palpare ... Evaluarea prevalenţei guşii bazată pe inspecţie şi palpare are un coeficient de reproductibilitate scăzut în ceea ce priveşte estimarea volumului tiroidelor mici, mai ales la copii, precum şi în cazul guşilor mici, unde cea mai frecventă confuzie se regăseşte la încadrarea în gradele 0 şi I. Clasificarea clinică a mărimii tiroidei este subiectivă şi imprecisă
4. b)Estimarea ultrasonografică a VT - prevalenţa guşii US. Examinarea ecografică a regiunii cervicale se efectuează cu transductori de frecvenţă înaltă (7,5 MHz). În zonele cu endemicitate medie şi când guşile sunt mici, US este tehnica sigură, neinvazivă, care oferă precizie mai mare şi constituie o metodă mai obiectivă în determinarea VT. Valorile standard pentru VT măsurat prin ecografie variază în funcţie de vârstă, sex şi suprafaţă corporală. ... Prin definiţie, se consideră că tiroida este afectată de guşă atunci când volumul ei depăşeşte percentilla 97 stabilită pentru sex, vârstă şi suprafaţa corporală la populaţiile cu aport iodat suficient.Tabel 4. VT determinate US recomandate de OMS pentru zonele iod suficiente, 2004Vârsta (ani) 6 7 8 9 10 11 12 VT băieţi(
5. ml)2,91 3,29 3,71 4,19 4,73 5,34 6,03 VT fete(
6. ml)2,84 3,26 3,76 4,32 4,98 5,73 6,59 2. Excreţia de iod urinar.Ioduria este un marker fidel al ingestiei zilnice de iod şi de aceea este utilizat ca index pentru evaluarea severităţii deficitului iodat ; numărul de eşantioane de urină colectate trebuie să fie de minim 50 în fiecare şcoală sau într-o localitate.În studiile epidemiologice se utilizează valoarea medianei IU ca indicator al status-ului iodat dintr-o populaţie din cauza distribuţiei foarte mari a valorilor IUTabel 5. Criteriile epidemiologice de evaluare ale status-ului nutriţional iodat bazate pe mediana IU la şcolari┌──────────┬──────────────────┬────────────────────────────────────┐│ │Status nutriţional│ ││Mediana IU│ iodat │ Aport iodat (æg/
7. l)││ │ (æg/
8. l)│ │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤│├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤│20-49 │Insuficient │Deficit iodat moderat │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤│50-99 │Insuficient │Deficit iodat uşor │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤│100-199 │Adecvat │Optim │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤│200-299 │Surplus │Risc de hipertiroidism iod-indus la ││ │ │5-10 ani după suplimentarea iodată │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────────────────┤│>300 │Excesiv │Risc de efecte adverse ││ │ │(hipertiroidism iod-indus, boli ││ │ │tiroidiene autoimune) │└──────────┴──────────────────┴────────────────────────────────────┘Monitorizarea statusului nutriţional iodat din ţara noastră în perioada 2004-2005 arăta că aportul iodat estimat prin mediana ioduriilor a fost normal (de 101 æg/L) la 53,1% din probele examinate (n=2.327), iar la 46,9% din probe a persistat deficitul iodat uşor şi mediu. În 2005 se estima că 861.000 elevi de 6-12 ani şi 10.500.000 de adulţi erau expuşi la deficitul iodat.3. Determinarea concentraţiei serice a TSH şi a Tg Valoarea TSH este indicator fidel al carentei iodate doar în cazul screening-ului neonatal al hipotiroidismului congenital. Hiperplazia tiroidiană determinată de deficitul de iod este asociată sistematic cu creşterea nivelului de Tg serică, care reflectă status-ul nutriţional iodat pentru o perioadă de luni sau ani. Valorile considerate patologice sunt peste 10 ng/ml la elevi şi adulţi şi peste 25 la nou-născuţi.Riscurile implementarii ghiduluiSunt legate de eşecul programelor de profilaxie iodată (prin evaluarea incorectă a IDD, subiodarea sării, lipsa cooperării între factorii implicaţi în organizarea programului, educaţie sanitară necorespunzătoare, alocarea de fonduri insuficiente, lipsa vigilenţei susţinute în aplicarea programului profilactic). Deficitul de iod poate reapărea dacă programele de suplimentare iodată sunt insuficient monitorizate sau abandonate.Efectele secundare ale profilaxiei iodate.Excesul iodat secundar profilaxiei carenţei iodate, poate afecta funcţia tiroidiană. Adultul normal poate tolera aproximativ 1000 æg iod/zi fără nici un efect secundar. Această "limită superioară a normalului" este mult mai scăzută la populaţiile expuse deficitului de iod. Nivelul optim al aportului iodat pentru prevenirea bolilor tiroidiene este apropiat de valoarea recomandată de 150æg iod la adult. Programele de iodare universală a sării (IUS) pot determina ocazional aport excesiv de iod la anumite grupuri populaţionale (ex. IUS la populaţia din regiunile cu aport normal iodat). Efectele secundare ale excesului de iod sunt:
9. a)guşa şi hipotiroidismul iod-indus;
10. b)hipertiroidismul iod-indus;
11. c)tiroiditele induse de iod;
12. d)cancerul tiroidian.Există două tipuri de exces iodat: sporadic şi endemic.*Font 9*┌───────────┬──────────────────────────┬────────────────────────────┬───────────────────┐│ Tipul │ │ │ ││ excesului │ Prezentare │ Cauze │ Măsuri ││ iodat │ │ │ │├───────────┼──────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────┤│Sporadic │La câţiva indivizi dintr-o│Medicamente care conţin │Adesea este ││ │populaţie cu │iod, substanţe radiologice │autolimitat. Dacă ││ │mediana IU│ │ │crescută de peşte, fructe │se determină IU ││ │ │de mare │peste 3 luni │├───────────┼──────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────┤│Endemic │În procent crescut │ │Necesită măsuri de ││ │într-o populaţie cu │ │corecţie ││ │mediana IU>300 æg/l │ │ │└───────────┴──────────────────────────┴────────────────────────────┴───────────────────┘ Cauze şi management în excesul endemic de iod

(20)Cauzele excesului endemic I2 Activitate Măsuri Observaţii Nivel deliberat excesiv de iodare a sării pentru compensarea eventualelor pierderi din tim- pul depozitării Determinarea conţinutului de iod în sare la distribuitor (şi la producător, dacă este necesar) Scăderea prin legislaţie a conţinutului de iod din sare la nivel rezonabil (ex. 30-50 ppm) Există tehnici actuale de a obţine un conţinut stabil al iodului în sare; supraiodarea nu se justifică Supraiodare neintenţionată a sării Determinarea conţinutului de iod la producător şi distribuitor Pregătirea tehnică a producătorilor din industria sării - Aport alimentar excesiv de sare Determinarea Na urinar pentru calculul aportului de sare Campanie pentru scăderea consumului abuziv de de sare; sau scăderea conţinutului de iod din sare Aportul de sare de 8-12 g pe zi la aproape toate popu- laţiile şi culturile este optim în asigu- rarea necesarului de iod Consum excesiv de hrană bogată în iod Anamneză privind dieta, determinarea iodului din hrană Eliminarea alimentelor cu conţinut ridicat de iod, dacă populaţia acceptă Fructele de mare sunt foarte bogate în iod; se consumă în special în zonele de coastă, în particular în Japonia Educaţia populaţiei. Este necesar ca publicul să înţeleagă importanţa utilizării de sare şi produse alimentare iodate, în special în zonele geoclimatice din România cu deficit tradiţional de iod. Acest lucru este valabil mai ales în cătunele izolate unde alimentaţia se bazează pe produse vegetale sau animale din gospodăria proprie. + Anexa 4 GHID PENTRU HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL,SCREENING NEONATAL ŞI TRATAMENTImportanţa şi semnificaţia problemei. Definitii.Hipotiroidismul congenital (HC), cea mai frecventă afecţiune endocrină la vârsta pediatrică, determină deficienţe neurologice, motorii şi de creştere, retardarea mentală ireversibilă reprezentând cea mai redutabilă complicaţie. Incidenţa HC se situează între 1/3000-1/4.000 de nou-născuţi.Ea este mai mare la populaţia hispanică decât la populaţia de culoare, iar raportul pe sexe este de 2/1 în favoarea celui feminin.Un risc crescut îl au copiii cu sindrom Down.Cel mai adesea, HC este permanent, fiind determinat de disgenezii tiroidiene, defecte ale biosintezei hormonilor tiroidieni şi carenţă severă de iod. Mai rar, afectarea funcţiei tiroidei este tranzitorie, fiind atribuită transferului transplacentar de substanţe guşogene (antitiroidiene de sinteză), al anticorpilor materni blocanţi, precum şi excesului de iod. Modificările tranzitorii ale funcţiei tiroidiene sunt frecvente la prematuri.În cazuri rare, hipotiroidismul congenital e determinat de o afectare hipofizară şi/sau hipotalamică (hipotiroidism secundar/terţiar).Scopul screeningului.Constă în eradicarea retardului mental indus de HC. Screening-ul neonatal şi tratamentul substitutiv instituit precoce (în primele 2 săptămâni postnatal) în HC normalizează dezvoltarea cognitivă.Statutul actual al screeningului neonatal al HC în RomâniaScreening-ul neonatal al HC care se încadrează în screening-ul tiroidian universal şi este aplicat în majoritatea ţărilor, nu deţine în România un statut adecvat. În prezent el se derulează doar în câteva centre din ţara noastră, concomitent cu screening-ul neonatal al fenilcetonuriei.Obiectivele principale ale screening-ului neonatal al HC sunt reprezentate de standardizarea procedurilor de screening şi management. Rezolvarea acestora va influenţa la nivel european nu numai calitatea diagnosticului şi a terapiei (cu caracter individualizat), ci şi unele aspecte de ordin epidemiologic şi economic.Specialităţi clinice implicate: endocrinologie/endocrinopediatrie, pediatrie, medicină de familieLaboratoarele care efectuează screening-ul HC.Numai laboratoarele cu experienţă în utilizarea procedurilor automate imunometrice şi radiometrice, informatizate şi cu personal antrenat în mod adecvat pot efectua screening-ul neonatal. Pentru un raport cost-eficienţă cât mai avantajos, se recomandă efectuarea testelor iniţiale în laboratoare de referinţă, cărora le sunt arondate maternităţi cu circa 100.000 de naşteri anual.Populaţia-ţintă: Toţi nou-născuţii de pe teritoriul României,CUPRINSA. Componentele sistemului de screening neonatalB. Recomandări (metode de screening, organizarea sistemului de screening, rezultatele şi interpretarea testelor, confirmarea diagnosticului, managementul clinic al nou-n născuţilor confirmaţi, protocol de tratament şi urmărirea acestuia)C. Beneficiile şi riscurile implementării ghiduluiA. Componentele sistemului de screening neonatalI. Educaţie (interesând: personalul medical, inspectorii de sănătate publică şi părinţii)II. Screening-ul propriu-zis (colectare de probe, analize de laborator)III. Depistare precoce (identificarea nou-născuţilor suspecţi de HC la screening, cu rescreening, când este cazul)IV. Diagnostic (examen clinic şi evaluare biochimică)V. Management (consiliere, instituirea terapiei, monitorizarea terapiei, cu respectarea unei metodologii clare)VI.Evaluare (monitorizare şi controlul calităţii probelor şi a activităţii în interiorul sistemului de screening)B. RecomandăriGhidul de faţă recomandă screeningul neonatal al HC la toţi nou-născuţii de pe teritoriul României (recomandare A). Prematurii, nou-născuţii VLBW (copii cu greutate foarte mică la naştere) şi cei foarte bolnavi pot beneficia de rescreening, starea lor determinând frecvent rezultate fals pozitive.1. Metode de screening. Strategiile de screening pentru detectarea hipotiroidismului congenital sunt următoarele:● Determinare primară de TSH, urmată de dozare ulterioară a T4 (când TSH-ul depăşeşte anumite valori)● Determinare iniţială a T4 cu dozare ulterioară de TSH (când T4 se situează sub anumite limite)● Determinarea simultană a valorilor TSH şi T4, (metoda combinată)Screening-ul cu determinare iniţială a TSHNumeroase programe efectuează screening-ul HC utilizând determinarea TSH, completată de cea a T4 la copii cu valori ale TSH > de 20 mU/L (valoare "cut-off" considerată indiciu de hipotiroidism).Procedurile curente de măsurare a TSH (ELISA, chemiluminiscenţă şi fluroimunometrie) folosesc trasori non-radioactivi şi deţin o sensibilitate mare, realizând o mai bună demarcare între concentraţiile normale şi patologice ale TSH-ului.Concentraţiile hormonilor tiroidieni (HT) la făt sunt scăzute în prima jumătate a sarcinii. În această perioadă, fătul este dependent integral de funcţionalitatea tiroidei materne. Axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiană fetală devine funcţională la jumătatea sarcinii, maturizându-se în apropierea momentului naşterii.Momentul screening-ului tiroidian va ţine cont de "surge-ul" TSH-ului, care survine imediat după naştere şi se repercută ulterior şi la nivelul HT periferici. Recoltarea precoce a sângelui capilar din cauza externării premature a mamelor şi copiilor în primele 48 de ore poate crea serioase dificultăţi în interpretarea valorilor TSH (valori fals pozitive).Avantaje. Acest tip de screening reprezintă cel mai sensibil indicator pentru detectarea timpurie a HC primar clinic sau subclinic, permanent sau tranzitoriu. Entităţile enumerate au impact asupra neurogenezei cerebrale.Screening-ul, cu determinare iniţiala a TSH-ului este preferat celui cu T[4] în ţările cu deficit iodat, unde este folosit drept criteriu de monitorizare în evaluarea şi controlul IDD.Dezavantaje. Screening-ul neonatal cu dozare iniţială a TSH-ului nu poate identifica copiii cu:● hipotiroidism secundar/central (prevalenţa de circa 1/100.000 nou-născuţi)● copiii hipotiroidieni cu hipotiroxinemie şi creştere tardivă a TSH-ului (aproximativ 10% din nou-născuţii hipotiroidieni), frecventă la copiii cu greutate mai mică de 2500 G la naştere (LBW) sau la cei cu greutate foarte mică la naştere cu G● deficitul de TBG, anomalie fără consecinţe tiroidiene clinice.Sensibilitatea acestei metode de screening este de 97,5%, iar specificitatea de 99%.Screening-ul cu determinarea iniţiala a T4.Valoarea T4 este determinată în toate probele prelevate iniţial pe hîrtie de filtru, TSH ul fiind evaluat la cei cu valori ale T4 Screening-ul se poate efectua imediat postnatal în prima şi în a 2-a zi de viaţă. Valoarea T[4] este mai puţin influenţată de creşterea TSH-ului, care survine imediat după tăierea cordonului ombilical în primele 24 de ore. De aceea, rezultatele fals-pozitive ale metodei sunt mai puţine.Avantaje. Depistează copiii cu valori de T4 scăzute în dry-spot cauzate de:● hipotiroidism primar (prevalenţă de 1/3.000 - 1/4.000 din nou-născuţi)● hipotiroidism central (valori scăzute sau la limita inferioară a normalului pentru T4 cu concentraţii normale ale TSH; prevalenţă de 1/50.000 nou-născuţi)● valori scăzute ale TBG (prevalenţă de 1/5.000-1/10.000 din nou-născuţi).Screeningul cu T[4] poate identifică hipertiroxinemia neo-natală disalbuminemică familială (prevalenţă de 1/20.000-1/40.000 nou-născuţi).Dezavantaje. Metoda nu detectează cazurile cu valori iniţial normale de T[4] şi creştere tardivă a TSH-ului.Screening-ul iniţial utilizând valoarea TSH şi T4.Reprezintă idealul de abordare al screening-ului, dar implică costuri mai mari.Metoda are sensibilitate de 98% şi o specificitate mai mare de 99% pentru toate formele de HC.În principal fiecare strategie prezintă avantaje şi dezavantaje:● cele două metode principale de screening prezintă o valoare similara în detectarea HC permanent● determinare iniţială a TSH reprezintă cel mai specific test pentru HC, dar nu poate detecta anumite situaţii (cauzele centrale de hipotiroidie congenitală)● determinare iniţială a T4 reprezintă o determinare mai puţin specifică, atât pentru diagnosticarea HC primare cât şi secundareNu există în momentul de faţă un consens referitor la metoda optimă de screening.2. Organizarea sistemului de screening. Probele de sânge capilar recoltat din călcâi, prelevate în maternitate ("heel stick procedure") şi tratate corespunzător, se transmit laboratorului de referinţă. Valori ale TSH-ului > de 20mU/L sunt comunicate de către coordonatorul programului de screening Autorităţii de Sănătate Publică (ASP), endocrinologului şi pediatrului, coordonatorilor teritoriali de program, precum şi familiei nou-născutului.ASP identifică nou-născutul şi familia acestuia la domiciliu prin medicul de familie şi recheamă nou-născutul suspect de HC cu valori ale TSH >20 mUI/l pentru testele diagnostice.TSH-ul neonatal se determină în România prin metoda imunometrică rapidă cu europiu (Kit DELFIA).Fig-1 Etapele screening-ului HC┌─────────────┐ ┌────────────────────────────────────────────────────┐│ Maternitate │────────► │Transmiterea probelor către laboratorul de referinţă│└─────────────┘ └────────────────────────────────────────────────────┘ │ │ │ │ ▼ │┌──────────────────────────┐ ││Prelevare de sânge capilar│ ││din călcâi la nou-născut │ ││între a doua şi a patra zi│ ││postnatal pe hârtie de │ ││filtru ca dry-spot │ │└──────────────────────────┘ ▼ ┌──────────────────────────────────────┐ │ Analiza dry-spoturilor în laborator │ └──────────────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌──────────────────────────────────────┐ │Comunicarea valorilor TSH >20 către │ │ASP, familie, pediatru şi endocrinolog│ │coordonatori de program │ └──────────────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌──────────────────────────────────────┐ │ Rechemarea nou-născutului suspect de │ │ HC pentru diagnostic │ └──────────────────────────────────────┘Prelevarea probelor. Prelevarea sângelui capilar necesită înţeparea călcâiului cu lanseta sau cu un ac de 0,8*40mm. Ulterior, picătura se exprimă pe hârtie de filtru şi este uscată la temperatura camerei. Probele se recoltează înaintea externării, optim între ziua a 2-a şi a 4-a de viaţă, independent de vârsta gestaţională. Sângele se recoltează în ziua a 10-a la cei transfuzaţi sau trataţi în prealabil cu antibiotice.Acurateţea rezultatelor screeningului depinde de calitatea spoturilor de sânge obţinute, calitatea materialelor necesare şi de tratarea spoturilor.Rechemarea unui copil ("recall") pentru o nouă testare din cauza unui specimen nesatisfăcător determină întârzierea diagnosticului şi respectiv a tratamentului. Probele nesatisfăcătoare din punct de vedere tehnic sau care conţin cantităţi insuficiente de sânge nu sunt analizate.Probele de sânge iniţiale (spotul colectat pe hârtie de filtru specială beneficiază de un tratament standardizat. Nu rareori se pot obţine rezultate false (vezi TAB.)TAB.I: Cauzele rezultatelor fals negative şi fals positive în screening-ul HCREZULTATE FALS NEGATIVE REZULTATE FALS POZITIVE Erori în recoltarea probelor Probe obţinute sub 48 h Erori de procesare Copiii cu suferinţe grave Erori în raportarea rezultatelor Exsanghinotransfuzie Screening neonatal al HC la prematuri şi la nou-născuţii din unităţile de terapie intensivăPrematurii, în special cei cu vârsta gestaţională de sub 32 de săptămâni sunt predispuşi în mod particular la hipotiroidism tranzitor.Ei deţin frecvent concentraţii scăzute de T4 şi TSH în primele săptămâni după naştere şi prezintă o creştere întârziată a TSH (probabil prin imaturitatea mecanismului de feedback). La prematuri, nou-născuţi foarte bolnavi şi VLBW screening-ul ar trebui repetat la 2-4 săptămâni postnatal.Screening neonatal al HC la nou-născuţii contaminaţi cu iodContaminarea cu iod reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze de hipotiroidism tranzitorla nou-născutul la termen.Monitorizarea funcţiei tiroidiene ar trebui efectuată la toţi nou-născuţii contaminaţi cu compuşi iodaţi (dezinfectante - betadină, substanţe radiologice de contrast, amiodaronă).În situaţiile în care mamei i s-a administrat tratament cu iod, amiodaronă sau antitiroidiene, nou-născutul poate prezenta rezultate pozitive la screeningul neonatal şi la cazuri individualizate este necesar tratament pentru o perioadă de timp.3. Interpretarea rezultatelorEste deosebit de importantă utilizarea valorilor hormonale de referinţă corespunzătoare vârstei. Limitele de referinţă ale TSH pentru cea mai frecventă perioadă de reevaluare a TSH (între 2 şi 6 săptămâni de viaţă) sunt: 1,7-9,1 mU/L.Tab. II: Valorile de referinţă ale TSH şi fT4 în perioada fetală, neonatală şi la sugarVârsta TSH (mUI/L) FT[4] pmol/L (ng/

1. dl)Făt în trimestrul II de sarcină 0.7-11 2-4 0.15-0.34 Nou-născut LBW, sânge din cordonul ombilical 1.3-20 8-17 0.64-1.4 Nou-născut la termen 1.3-19 10-22 0.8-1.9 3 zile 1.1-17 22-49 1.8-4.1 10 săptămâni 0.6-10 9-21 0.8-1.7 14 luni 0.4-7.0 8-17 0.6-1.4 Tab. III: Interpretarea rezultatelor obţinute în urma screening-ului (1, 3)┌────────────────┬────────────────────────────┬───────────────────────┐│REZULTATUL │CAUZE POSIBILE │ATITUDINE ││SCREENING-ULUI │ │ULTERIOARĂ │├────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────┤│TSH │scăzut │tranzitorie: medicaţie │ ││ │maternă │ ││ │- pasaj de anticorpi materni│ ││ │- deficit endemic de iod │ ││ │- expunere pre/postnatală │ ││ │la iod │ │├────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────┤│TSH normal, │- hipotiroidie primară │Rescreening, dacă ││T4 scăzut │- hipotiroidie centrală │rezultatele se confirmă││ │- deficit de TBG │→ evaluare diagnostică ││ │- prematuritate │ ││ │(hipotiroxinemie │ ││ │tranzitorie) │ │├────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────┤│TSH crescut, │- hipotiroidie primară │Rescreening ││T4 normal │tranzitorie sau permanentă │ ││ │-"surge" TSH │ ││ │- rezistenţă la HT │ ││ │- Sindrom Down │ │├────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────┤│TSH>40 mU/l, T4 │- hipotiroidie primară │Evaluare diagnostică ││scăzut │- "surge" TSH │ │├────────────────┼────────────────────────────┼───────────────────────┤│Întârzierea │- prematuri │Reescreening la 2 săpt.││Creşterii tsh,T4│- nou-născuţi la termen │sau evaluare ││scăzut(│ │- LBW, VLBW │ │└────────────────┴────────────────────────────┴───────────────────────┘Sub aspect practic, atitudinea ulterioară în funcţie de screening-ul iniţial este următoarea:- nou-nascuţii cu valori patologice atât ale TSH-ului, cât şi ale T4 au o mare probabilitate de a prezenţa HC; ei vor fi îndeaproape urmariţi până la obţinerea confirmării diagnostice- nou-născuţii cu valori patologice de TSH sau T4 necesită o repetare a screening-ului (recall) pentru elucidarea datelor originale discrepante.Nici un test biochimic nu deţine acurateţe tehnică în procent de 100% în diagnosticarea bolii. Studii retrospective constând în repetarea screening-ului la vârsta de 14 zile a nou-născutului au arătat subdiagnosticare de 7% în cazurile de HC utilizând strategia cu T4 iniţial şi de 3% utilizând strategia cu TSH iniţial.TSH crescut tranzitor. Un număr redus de copii cu valori anormale la screening au hipotiroidism tranzitor, demonstrat de valorile serice normale ale T4 şi TSH la reevaluare.Hipotiroidismul tranzitor este frecvent în zonele iod deficiente. HC tranzitor indus de iod nu este de obicei manifest la naştere. În numeroase cazuri, în momentul diagnosticării HC este imposibil de a se stabili dacă hipotiroidismul este permanent sau tranzitor.Condiţiile care sugerează boala tranzitorie sunt: nivel seric al TSHHipotiroidismul tranzitor poate fi determinat de expunerea intrauterină la antitiroidiene, anticorpi materni blocanţi ai receptorului TSH (TRBAbs), deficit iodat, expunere pre sau post natală la exces de iod, mutaţii germ-line ale TSH-R. Pasajul transplacentar al TRBAbs materni (incidenţă: 1/180.000) reprezintă o cauza mai puţin frecventă de HC tranzitor, dar trebuie să fie suspectat în prezenţa antecedentelor materne de boală tiroidiană autoimună.TRBAbs dispar de obicei din serul sugarilor afectaţi la vârsta de 3 până la 6 luni.Este important să se determine dacă hipotiroidismul este permanent sau tranzitor.Dacă în forma permanentă copilul necesită tratament pe toată durata vieţii, în forma tranzitorie substituţia se întrerupe de obicei la vârsta de 3 ani.La nou-născuţii cu hipotiroidism tranzitor a căror mamă a primit antitiroidiene, valorile T4 şi TSH revin la normal în termen de la 1 la 3 săptămâni după naştere, fără tratament.Deoarece natura tranzitorie a hipotiroidismului nu poate fi recunoscută clinic sau prin teste de laborator de la început, tratamentul iniţiat va fi similar cu cel din HC permanent.4. Confirmarea diagnosticului. Responsabilitatea laboratorului de screening constă în analiza rapidă a probelor de sânge uscat şi comunicarea promptă a rezultatelor patologice spitalului teritorial. Acesta este răspunzător de identificarea suspecţilor de HC, inclusiv de rechemarea cazurilor pentru procedura diagnostică (determinarea TSH şi fT4 din sângele venos). Recoltarea de probe de sânge se efectuează în secţiile de pediatrie ale spitalelor judeţene sau în secţiile de endocrinopediatrie. Evaluarea clinică ulterioară o va face endocrinologul care va preciza diagnosticul, va institui tratamentul şi va urmări evoluţia pacienţilor confirmaţi.Confirmarea testelor. Rezultatele patologice ale screening-ului necesită confirmare prin determinări serice cantitative de TSH, T4 şi fT. Uneori se recomandă determinarea tiroglobulinei, a TBG şi a autoanticorpilor tiroidieni.Evaluarea etiologiei şi a severităţii HC se stabilesc prin: examinare ecografică tiroidiană, evaluarea vârstei osoase prin radiografie de genunchi, determinari imunologice, etc.Când nu se pot obţine rezultatele testelor în primele 24 de ore, se iniţiază tratamentul, iar când diagnosticul de HC este confirmat, tratamentul se reajustează, dacă este cazul. Investigaţiile etiologice nu vor amâna tratamentul. Acestea se pot efectua în timpul primei săptămâni de tratament când TSH este încă crescut sau amână până la vârsta de 3 ani, când stoparea terapiei substitutive pentru câteva săptămâni nu mai afectează neurogeneza cerebrală.5. Managementul clinic al nou-născuţilor confirmaţi. Copiii cu valori scăzute ale T4 şi crescute ale TSH, au HC până la proba contrarie. Managementul include următoarele etape:1. Consultul imediat al unui endocrinolog/endocrinopediatru pentru evaluare diagnostică şi management optim.2. Istoric complet incluzând statusul tiroidian prenatal (medicamente utilizate de mamă)κ istoricul familial; examinarea fizică a mamei.3. Testarea serică a valorilor TSH şi FT4 la nou-născut. Concentraţia sporită de Tg poate sugera dishormonogeneza.Rezultatele serice se raportează la valorile de referinţă ale hormonilor tiroidieni în funcţie de vârstă. Dacă există istoric de boală tiroidiană autoimună maternă sau de afectare a copilului anterior, măsurarea anticorpilor blocanţi ai receptorului de tirotropină (TRBAbs) la nou-născut şi/sau mamă poate identifica o formă tranzitorie de hipotiroidism neonatal.4. Educaţia părinţilor de un personal antrenat, folosind broşuri şi reprezentări vizuale. Educaţia trebuie să se axeze pe: (
2. a)etiologia HC; (
3. b)lipsa corelării stilului de viaţă al părinţilor din timpul sarcinii cu cauzele bolii. (
4. c)beneficiul diagnosticării precoce în prevenirea retardului mental. (
5. d)maniera potrivită de administrare a hormonilor tiroidieni şi substanţele care interferă cu absorbţia optimă (ex. soia, fier, calciu şi fibre). (
6. e)importanţa aderenţei la planul de terapie (
7. f)importanţa urmăririi periodice.5. Tehnicile opţionale diagnostice: ecografia tiroidiană, captarea şi/sau scintigrafia cu I[123] sau Technetiu 99 m pertechnat (99m Tc) pentru a identifica ţesutul tiroidian funcţional. Deşi I[123] tinde să ofere o captare şi o imagine de mai mare acurateţe (25 microCI), el nu e disponibil în toate spitalele. 99m Tc este în general mai disponibil şi mai ieftin.. I[123] expune copilul la o doză de radiaţie ionizantă mult mai mică comparativ cu I[131] (circa 1/100 din doza I[131]).Opţiunea pentru investigaţiile imagistice aduce beneficii privind stabilirea etiologiei HC:a. Absenţa captării tiroidiene este cel mai des asociată cu aplazia/hipoplazia tiroidei. Defectul de receptor de TSH, defectul de transport al iodului, sau transferul matern de TRBAbs sunt caracterizate prin aspect ecografic tiroidian normal şi absenţa radioiodocaptării.b. Aspectul normal la scanare sau prezenta unei guşi indică o tiroidă funcţională, radioiodocaptantă şi necesită investigarea unui defect ereditar în sinteza T4. Măsurarea tiroglobulinei serice permite separarea defectelor în sinteza tiroglobulinei de alte cauze de hipotiroidism. Expunerea exogenă la alte guşogene decât iodul (ex. antitiroidienele de sinteză) poate produce acelaşi aspect. Copiii expuşi la TRBAbs materni pot avea aspect normal la scanning dacă hipotiroidismul lor e parţial compensat. Identificarea unei tulburări enzimatice de sinteză tiroidiană e importantă pentru planificarea familială. În aceste cazuri, scintigrama permite medicului să instituie sfatul genetic.c. Unii copii cu scintigrama normală la naştere care nu evoluează către niciuna din categoriile anterioare pot avea o formă tranzitorie de hipotiroidism. Ei trebuie urmăriţi îndeaproape după vârsta de 3 ani, când întreruperea temporară a tratamentului se poate face în condiţii de siguranţă.Pentru a evita iradierea, unii investigatori preferă ultrasonografia ca procedură imagistică iniţială pentru identificarea prezenţei şi localizării ţesutului tiroidian. Totusi scala gri a ecografului este mult mai puţin sensibila decât scintigrafia în detectarea ţesutului tiroidian ectopic, cea mai frecventă cauză a HC.6. Stabilirea permanenţei HC. Dacă scanningul tiroidian iniţial indică o glanda tiroidă ectopică sau absentă, HC este permanent. Dacă TSH-ul iniţial este 7. Evaluare, controlul calităţii. Acesta include participarea laboratoarelor de screening la programe de control europene şi naţionale privind procesul de prelevare de probe, de pregătire a personalului şi de audit al performanţei. Se recomandă ca toate rezultatele patologice şi cazurile interesante din punct de vedere epidemiologic să fie comunicate unei baze de date centrale, legată de laboratorul central de screening. Feed-backul informaţiei cazurilor depistate la screeningul iniţial şi reevaluate de endocrinolog/endocrinopediatru este esenţial din punct de vedere al controlului calităţii.8. Protocol de tratament în hipotiroidismul congenital. Toţi copiii cu hipotiroidism, cu sau fără guşă, trebuie eutiroidizaţi cât de repede posibil, prin terapia de substituţie hormonală.Un prognostic optim cognitiv depinde atât de doza de HT administrată, cât şi de momentul instituirii tratamentului postnatal, în special în cazurile foarte severe de HC (T4 Scopul terapiei este reprezentat de normalizarea T4 şi fT4 în 2 săptămâni, şi respectiv a TSH-ului în decurs de o lună. A fost recomandată o doză iniţială de 10-15 æg/kg de L-T4 (depinzând de severitatea hipotiroidismului iniţial). Doza de L-T4 se va ajusta în funcţie de răspunsul clinic al copilului şi de concentraţiile serice de fT4 şi TSH. Pe termen lung, este importantă evaluarea funcţiei cognitive la pacienţii care au primit doze mai ridicate. Dovezile actuale nu indică vreun beneficiu cognitiv din terapia tiroidiană a hipotiroxinemiei prematurilor în absenţa unui nivel ridicat al TSH.Administrarea de L-T4 reprezintă tratamentul de elecţie. Alăptarea la sân poate continua.În timpul tratamentului, valorile serice ale T4 şi f T4 ar trebuie să se situeze în jumătatea superioară a nivelului de referinţă (valorile ţintă depind de metoda utilizată în perioada primilor 3 ani de viaţă cu un TSH seric la limita inferioară a normalului.Neaderenţa la tratament este cea mai frecventă cauză de persistenţă a valorilor crescute ale TSH. Copiii cu concentraţii serice scăzute de T4 ( 15 mU/L în primul an de viaţă, au valori ale IQ mai mici decât pacienţii ale căror concentraţii ale T4 seric s-au menţinut constant la valori mai ridicate. Valorile testelor funcţionale tiroidiene trebuie păstrate la concentraţiile adecvate vârstei, care la copii diferă faţă de adulţi. În timpul primilor 3 ani de viaţă, terapia de substituţie trebuie să menţină valoarea TSH între 0,5 şi 2 mU/L. În această perioadă, evaluarea clinică trebuie efectuată frecvent. Consilierea familiei este de mare importanţă datorită faptului că non- complianţa sau complianţa scăzută la tratament lasă sechele majore.9. Urmărirea terapiei. Consecinţele pe termen lung ale tratamentul HC sunt strâns legate de calitatea urmăririi evoluţiei pacienţilor sub tratament.Examinarea clinică include evaluarea creşterii şi dezvoltării şi trebuie efectuată la fiecare câteva luni în timpul primilor 3 ani de viaţă. Copiii cu HC au risc crescut de alte anomalii congenitale (aproximativ 10% din copiii cu HC, comparativ cu 3% în populaţia generală). Anomaliile cardiovasculare, incluzând stenoza pulmonară, defectul septal atrial şi defectul septal ventricular sunt cele mai frecvente.Pentru a asigura doza optimă de T4 şi aderenţa la regimul terapeutic, testarea serică a T4 şi a TSH trebuie efectuată:1. La 2 şi 4 săptămâni după iniţierea tratamentului2. La fiecare 1-2 luni în primele 6 luni de viaţă3. La fiecare 3-4 luni între 6 luni şi 3 ani de viaţă4. La fiecare 6-12 luni de la vârsta de 3 ani până la sfârşitul creşterii.5. La intervale mai dese, când complianţa este pusă la îndoială, valorile de laborator sunt anormale, dacă s-a modificat doza sau sursa medicaţiei. Măsurarea fT4 şi TSH trebuie repetată după 4 săptămâni de la orice modificare a dozei de L-T4.În încercarea de a obţine concentraţia optimă a fT4 circulant, medicii nu trebuie să uite efectele adverse ale supradozării şi să monitorizeze concentraţiile serice ale fT4 la intervale scurte. Hipertiroidismul prelungit a fost asociat cu craniosinostoză prematură.GHID ADAPTAT ROMÂNIEI DUPA:1. American Academy of Pediatrics, Rose SR, Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, Pediatrics; Brown RS, Public Health Committee, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (publ. Pediatrics 2006, iunie; 117/6:229-303); Screening and therapy for congenital hypothyroidism. 2. Screening for congenital hypothyroidism: Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism 2006 U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement.S. Preventive Services Task Force (USPSTF). Screening for congenital hypothyroidism: U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ); 2008 Mar. 6 3. Working Group on Neonatal Screening of the European Society for Pediatric Endocrinology (publ. Horm Res, 1999; 52:49-52), Revised Guideline for Screening of Congenital Hypothyroidism 4.Screening of Newborns for Congenital Hypothyroidism Guidance for Developing Programmes, Internaţional Atomic Energy Agency, Vienna 2005 pp 3-121 + Anexa 5 GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL CANCERULUITIROIDIAN DIFERENŢIAT DERIVAT DIN EPITELIUL FOLICULARDEFINIŢIE ŞI GENERALITĂŢICancerele tiroidiene au genetică, histogeneză şi evoluţie diferită impunând protocoale şi consensuri de management specifice.Cancerele tiroidiene reprezintă aproximativ 1% dintre tumorile maligne şi 5% dintre nodulii tiroidieni. Tendinţa actuală a evoluţiei prevalenţei şi incidenţei cancerelor tiroidiene este aceea de creştere permanentă.CUPRINS:Ghidul de consens adaptat pentru România va urmări următoarele obiective diagnostice şi terapeutice (în conformitate cu Consensul European 2006):A. diagnosticul prechirurgical al nodulilor tiroidieniB. tratamentul chirurgicalC. încadrarea cazului în sistemul TNM şi/sau în alte clasificări cu caracter prognosticD. administrarea de iod radioactiv după tratamentul chirurgicalE. urmărirea cazului: determinarea tiroglobulinei, a anticorpilor antitiroglobulină şi ultrasonografia cervicală (pentru recidive locale şi metastaze ganglionare)F. protocoale de urmărire pe termen lung şi pe termen scurtG. Tratamentul recidivelor locale, regionale şi a metastazelor la distanţă.A. Diagnosticul prechirurgical al nodulilor tiroidieni maligniEvaluarea prechirurgicală a nodulilor tiroidieni este primul pas în managementul oricărui cancer tiroidian. În funcţie de metoda de detecţie utilizată prevalenţa nodulilor tiroidieni este de 30-50% din populaţie. Circa 5% din nodulii tiroidieni nefuncţionali sunt carcinomatoşi.Criterii de diagnostic pozitiv a carcinomului tiroidian diferenţiat (din epiteliul folicular):1. ClinicăDate anamnestice şi clinice care sugerează malignitatea sunt: istoric familial de cancer tiroidian, expunerea la iradiere externă în copilărie, evoluţie rapidă, consistenţa dură şi margini neregulate, prezenţa adenopatiei ipsilaterale, îngroşarea vocii, fixarea nodulului la structurile adiacente.Nu există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte riscul de malignitate între nodulii hipofuncţionali solitari şi cei din guşile polinodulare.2. Analize sangvine: Tireotrop (TSH) seric, tiroxina (T4) şi/sau tiroxina liberă (FT4), triiodotironina (T3) şi/sau triiodotironina libera (FT3): stabilesc diagnosticului de eutiroidie, hipo - sau hipertiroidie şi permit detectarea şi excluderea din procedura de diagnostic a malignităţii a nodulilor hiperfuncţionali.Nu este utilă determinarea preoperatorie tireoglobulinei serice.3. Ecografia tiroidiană trebuie aplicată în toate cazurile în care un nodul tiroidian este descoperit la palpare. Există şi noduli nepalpabili sau decelaţi incidental cu ocazia unor examinări ale zonei cervicale practicate pentru alte obiective.Criterii ecografice sugestive de malignitate sunt: hipoechogenitatea nodulului, absenţa haloului periferic, margini neregulate, vascularizaţie intrinsecă abundentă, microcalcificări, adenopatie regională.Examinarea atentă ultrasonografică a grupelor ganglionare se impune dat fiind faptul că 50% dintre cancerele papilare au metastaze ganglionare la momentul diagnosticului.4. Scintigrafia tiroidiană cu trasori iodaţi are în prezent indicaţii limitate.Se indică numai la pacienţi cu TSH supresat, pentru a preciza hiperfuncţionalitatea unor noduli tiroidieni ("calzi"), care de regulă exclude caracterul malign al acestor noduli. Este indicată de asemenea în acele guşi plurinodulare în care nivelul TSH seric este supresat (mult scăzut), deoarece indică zonele cu noduli hiperfuncţionali ("calzi"). Carcinomul tiroidian se detectează de regulă în nodulii necaptanţi de trasori iodaţi (noduli "reci").5. Citologia tiroidei prin puncţie-biopsie cu ac subţire (FNAB= fine needle aspiration biopsy) a nodulilor tiroidieni este explorarea standard pentru diagnosticul citologic al cancerului tiroidian.FNAB se va aplica:- în toţi nodulii solitari care depăşesc 1 cm diametru (macronoduli), cu excepţia celor care s-au dovedit a fi hiperfuncţionali (TSH supresat sau scintigrafic)- în nodulul dominant al guşilor plurinodulare (dacă este "rece") şi în nodulii suspecţi de malignitate- în acei micronoduli ≤ 1 cm care au elemente de malignitate definite prin istoric de iradiere cervicală sau ecografie sugestivă (micronodulii tiroidieni au risc redus de morbiditate chiar dacă sunt maligni).Acurateţea investigaţiei depinde de cantitatea recoltării şi experienţa citologului. Când aspectul FNAB este pozitiv pentru malignitate se va practica tiroidectomie totală sau cvasitotală.În alte cazuri examenul citologic este incert, de suspiciune, de exemplu hiperplazie de celule foliculare. Aceasta implică determinarea TSH seric pentru a exclude un ţesut hiperfuncţional dacă Tsh-ul este supresat. Nu există un marker imunohistochimic de malignitate pentru carcinomul folicular, şi nici pentru alte variante de carcinom derivate din epiteliul folicular tiroidian. De aceea, în caz de suspiciune, se recomandă o perioadă de expectativă minimă şi un examen histopatologic pe piese prelevate prin lobectomie pentru noduli solitari suspecţi, şi tiroidectomie subtotală pentru guşi plurinodulare suspecte de malignitate (Fig. 1.)Uneori FNAB nu poate da nici un rezultat, deoarece materialul prelevat este inadecvat pentru o citologie corectă, ceea ce implică repetarea puncţiei.FNAB se efectuează şi în ganglionii limfatici regionali identificaţi ecografic.Dacă sunt accesibili puncţiei, aceasta se practică şi în plus se dozează tiroglobulina în lichidul rezultat din spălarea acului cu care s-a efectuat puncţia. Prezenţa tiroglobulinei indică prezenţa de celule cu origine tiroidiană, deci metastaze ganglionare.Pentru unităţile sanitare care nu dispun de abilităţile necesare evaluării citologice a nodulilor tiroidieni, se recomandă trimiterea pacienţilor cu noduli suspecţi centrelor de endocrinologie nominalizate în programul naţional pentru profilaxia bolilor endocrine, care au experienţă în domeniu.6. Imagistica prin tomografie computerizată (CT) cervicală, rezonanţă magnetică nucleară (RMN), tomografie cu emisie de pozitroni (PET scan) nu sunt indicate ca proceduri de rutină. Sunt utile în carcinoamele cu extensie extratiroidiană, cu evoluţie agresivă locală sau suspiciunea de metastaze la distanţă.7. Laringo-traheoscopia şi endoscopia esofagiană nu sunt indicate ca proceduri de rutină. Sunt utile în carcinoamele agresive cu invazie extratiroidiană.8. Radiologia convenţională, în primul rând pulmonară sau osoasă poate localiza metastazele la distanţă.Dacă s-au făcut explorări imagistice folosind substanţe de contrast iodate, toate explorările scintigrafice şi tratamentul cu radioiod trebuie amânate pentru 3 luni.9. Histologia nodulului tiroidian prelevat chirurgical este standardul de aur al diagnosticului pozitiv de carcinom tiroidian originar din epiteliul folicular tiroidian, fie carcinom diferenţiat (papilar sau folicular, 2 tipuri cu biologie tumorală diferită), fie carcinom nediferenţiat tiroidian (anaplastic).Tot histologia este standardul de aur pentru diagnosticul diferenţial cu adenoamele tiroidiene benigne sau cu alte tipuri de tumori maligne: carcinomul medular tiroidian, cu limfoamele tiroidiene, etc. Pentru unele leziuni maligne primare tiroidiene, dar nu pentru carcinoamele tiroidiene diferenţiate, există markeri imunohistochimici specifici (de exemplu pentru limfoame).Fig. 1. ALGORITM DE DEPISTARE A NODULILOR TIROIDIENI MALIGNI ┌─────────────────────────────────────┐ │Nodul tiroidian unic/noduli multiplii│ └─────────────────┬───────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────────────────────────────┐ │Anamneza, examen obiectiv tiroidian şi cervical│ └───────────────────────────────────────────────┘ ┌────────────────────────────────────────────────────┐ │Ecografie TSH, FT4, FT3, ATPO │ │Nodul solid/mixt Calcitonina │ │ │ │ │ ┌───────┴────────┐ ┌──────┴────────┐ │ │ │ │ ┌───────────────┐┌───────────────────┐ ┌──────────┐ ┌──────────────────┐ │Diametru │ Nesuspect ││≤ 1 cm, dar suspect│ └─────┬────┘ │guşă multinodulară│ └─────────┬─────────┘ │ └─────────┬────────┘ │ │ │ │ ▼ └────────┬────────┘ ┌────────┴──────────────┐ ┌───────────┐ │ │Scintigrafie tiroidiană│ │Expectativă│ ▼ └────────┬──────────────┘ └───────────┘ ┌────────────────────────────┐ ┌───────┴────┐ ▲ │Puncţie tiroidiană cu ac fin│◄──│Nodul "rece"│ │ └──────────────┬─────────────┘ └────────────┘ │ │ │ ┌────────────────┼─────────────┐ │ │ │ │ │ ┌──────┐ ┌────────────┴─────────┐ ┌──────┐ ┌─────────┐ │ │Benign│ │ Suspect sau neoplasm │ │Malign│───►│Chirurgie│ │ └──┬───┘ │ folicular │ └──────┘ └─────────┘ └────────┘ └────────────┬─────────┘ ↓ ┌─────────────────────────────────┐ │Supraveghere şi examen histologic│ └─────────────────────────────────┘Criterii pentru diagnosticul diferenţial:1. Calcitonina serică crescută este un marker seric pentru carcinomul medular tiroidian (CMT). Concentraţii înalte pot apare şi în alte câteva circumstanţe: insuficienţa renală cronică, hipergastrinemia, alte tumori neuroendocrine.Aplicarea de rutină a determinării calcitoninei la toţi nodulii tiroidieni poate descoperi un CMT la 1/200-1/300 din nodulii tiroidieni.2. Anticorpii antiperoxidază tiroidiană (ATPO) sunt utili pentru diagnosticul de tiroidită, dar nu certifică natura nodulului tiroidian.Diagnosticul pozitiv devine de certitudine după efectuarea examenului histopatologic. El va preciza stadializarea carcinoamelor tiroidiene, pe baza criteriilor TNM editia 6 (vezi Tabelul 1.)Tabel 1. Clasificarea TNM a carcinomului tiroidian al epiteliului follicular (ediţia 6)a 6-a ediţie T0-fără semne ale tumorii primare T1-tumoră cu diametrul cel mai mare ≤ 2 cm, limitată la tiroidă (în plus la ediţia a 6-a: T1a tumora ≤ 1 cm, T1b tumora mai mare de 1cm, dar mai mică de 2
8. cm)T2-tumoră cu diametrul cel mai mare peste 2 cm, dar nu mai mare de 4 cm, limitată la tiroidă T3-tumoră cu diametrul cel mai mare peste 4 cm, limitată la tiroidă sau orice tumoră cu extensie minima extratiroidiană (e.g. extensie în muschiul sterno cleidomastoidian sau în ţesuturile moi peritiroidiene) T4-exclus T4a-tumoră de orice dimensiune extinsă dincolo de capsula tiroidiană, invadând ţesuturile moi subcutanate, laringele, traheea, esofagul sau nervul laringeal recurent T4b-tumoră invadând fascia prevertebrală sau cuprinzând artera carotidă sau vasele mediastinale. Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate tumori T4 T4a-carcinom anaplazic intratiroidian- rezecabil chirurgical T4b-carcinom anaplazic extratiroidian-nerezecabil chirurgical Nodulii regionali sunt nodulii din compartimentul central, cervicali laterali şi cei din mediastinul superior. Nx-nodulii limfatici nu pot fi evaluaţi N0-fără metastaze în nodulii limfatici N1-metastaze în nodulii limfatici regionali N1a-metastaze la nivelul VI (nodulii limfatici pretraheali, paratraheali şi prelaringeeni/Delphian) N1b- metastaze în nodulul/nodulii cervicali bilateral, mijlocii sau controlateral sau nodulii din mediastinul superior Metastazele la distanţă Mx-metastazele la distanţă nu pot fi evaluate M0-fără metastaze la distanţă M1-cu metastaze la distanţă Gruparea pe stadii este recomandată pentru carcinoamele papilare, foliculare, medulare sau nediferenţiate (anaplazice) Papilar sau folicular sub 45 de ani Stadiul I orice T orice N M0 Stadiul II orice T orice N M1 Papilar sau folicular 45 ani Stadiul I T1 N0 M0 Stadiul II T2 N0 M0 Stadiul III cuprinde tumori cu extensie extratiroidiană minimă. Stadiul III T3 N0 M0 T1 N1a M0 T2 N1a M0 T3 N1a M0 Stadiul IVA include tumori de orice dimensiune extinse dincolo de capsula tiroidiană invadând ţesuturile moi subcutanate, laringele, traheea, esofagul sau nervul laringian recurent. Stadiul IVB include tumori care au invadat fascia prevertebrală, artera carotidă sau vasele mediastinale. Stadiul IVC include tumori avansate cu metastaze la distanţă. Stadiul IVA T4a N0 M0 T4a N1a M0 T1 N1b M0 T2 N1b M0 T3 N1b M0 T4a N1b M0 Stadiul IVB T4b orice N M0 Stadiul IVC orice T orice N M1 Protocol de tratamentObiective:1. înlăturarea masei tumorale primare (terapia primară);2. prevenirea recidivelor şi metastazării (terapia supresivă a TSH);3. terapie recidive/metastaze;4. corectarea hipotiroidiei iatrogene.Metode:1. chirurgicale;2. radioiodoterapia ablativă;3. medicamentos: terapia supresivă cu levothyroxină.1) Tratamentul chirurgicalA. Indicaţii:Intervenţia trebuie practicată de o echipă de chirurgi cu experienţă în patologia malignă a tiroidei.În toate cazurile de cancer tiroidian se va practica de la început tiroidectomie totală sau subtotală.Excepţii: carcinoamele bine diferenţiate cu diametrul La subiecţii cu tumori mari, invazive, cu invazie peritiroidiană sau vasculară care nu au suferit de la început tiroidectomie totală se va interveni pentru totalizare pentru a permite un tratament eficient cu iod radioactiv.Pentru carcinoamele cu diametru între 10-20 mm care nu au fost supuse tiroidectomiei totale, decizia pentru reintervenţie se va lua de comun acord cu pacientul care va fi informat asupra raportului risc/beneficiu.Disecţia ganglionilor limfatici orientată asupra principalelor compartimente potenţial invadate se va practica atunci când există date ecografice sau intraoperatorii de invazie.Disecţia ganglionară "în bloc" cu caracter profilactic are indicaţie controversată, dar permite o mai corectă stadializare a afecţiunii şi orientarea terapiei ulterioare.În rarele cazuri de invazie locală masivă, strategia chirurgicală variază de la traheostomie la proceduri complexe laringotraheale şi esofagiene, funcţie de starea bolnavului.Copiilor şi adolescenţilor li se aplică acelaşi plan terapeutic chirurgical.B. Complicaţiile tratamentului chirurgical pentru cancerul tiroidian1. Pareza nervului laringian are o incidenţă de 2% funcţie de experienţa chirurgului şi gradul extensiei locale. Pareza unilaterală sau bilaterală de recurent reduce calitatea vieţii prin modificarea vocii, dar poate beneficia de intervenţii corectoare.2. Hipoparatiroidismul. După tiroidectomia totală cu sau fără autotransplantarea paratiroidei, hipocalcemia apare în 1/3 din cazuri, dar persistă peste 3 luni la sub 2% din cazuri. Atunci când hipocalcemia o impune se va aplica suplimentare cu calciu şi vitamina D.C. Stadializarea postchirurgicală (vezi Tabelul 1)Stadializarea postchirurgicală permite calcularea riscului de recurenţă, de mortalitate prin boală şi planificarea ulterioară a tratamentului.Stadializarea ţine cont de vârsta subiectului, extensia locală şi prezenţa metastazelor ganglionare sau la distanţă.Cea mai utilizată este stadializarea TNM a American Joint Comittee on Cancer/International Union Against Cancer TNM Staging System (anexa 1).În raport cu această stadializare pacienţii cu cancer tiroidian diferenţiat se împart în trei grupe de risc în momentul tratamentului iniţial:- risc crescut: orice T3 sau T4 sau orice T, N1 sau orice M1.- risc foarte scăzut T1 (≤ 1 cm)NoMo, fără extensie extracapsulară- risc scăzut T1 (>1 cm)NoMo sau T2NoMo sau T1NoMo multifocalÎn absenţa disecţiei ganglionilor limfatici, pacientul este notat Nx, iar înainte de operaţie Tx. Vârsta peste 45 ani este un factor de prognostic independent.2) Ablaţia cu iod radioactiv după tratamentul chirurgicalScopul este distrugerea oricărui rest de ţesut tiroidian post tiroidectomie prin administrare de iod radioactiv.Indicaţii: Ablaţia cu [131]I se aplică postoperator în funcţie de grupa de risc în care se încadrează subiectul.Grupul cu risc crescut:
9. a)carcinom restant documentat (chirurgie incompletă) ...
10. b)rezecţie completă, dar risc mare pentru recidivă deoarece tumora s-a extins extracapsular (stadiul T3 sau T4) sau există metastaze ganglionare locoregionale; ...
11. c)metastaze la distanţă prezente. ... Se administrează doze mari de iod 131 (≥ 3,7 GBq =100 mCi), după oprirea terapiei cu hormoni tiroidieni pe o perioadă lungă (TSH recombinant nu a fost aprobat pentru aceste situaţii) - recomandare tip A;Grupul cu risc foarte mic: microcarcinoame (≤ 1
12. cm)unifocale, fără extensie extracapsulară şi fără metastaze ganglionare (clasa T1 ≤ 1 cm N0M0), carcinoame rezecate complet, carcinoame cu histologie favorabilă.Nu se administrează [131]I deoarece nu există beneficii - recomandare tip A;Grupul cu risc scăzut: toţi ceilalţi pacienţi. Spre exemplu: tiroidectomie incompletă, sau tiroidectomie fără disecţie ganglionară, sau pacient tânăr (sub 18 ani), sau tumoră relativ mică (clasa T1 > 1 cm, T2, N0, M0), tumoră mică cu histologie nefavorabilă (carcinom papilar cu celule înalte, cu celule columnare, difuz sclerozant sau carcinom folicular larg invaziv sau slab diferenţiat) sau carcinoame multifocale.Nu există consens pentru aceste situaţii. Fiecare endocrinolog sau oncolog decide în funcţie de situaţia clinică şi experienţa proprie, fie să administreze iod 131 (în doze mari: ≥ 3,7 GBq sau mici 1,1 GBq ≡ 30 mCi, cu sau fără utilizarea rhTSH), fie să nu administreze.Tehnica administrării iodului radioactivDecizia pentru administrare se va lua de către o echipă formată din endocrinolog şi specialistul în medicină nucleară. Va exista o asistentă medicală specializată.Pacientul va fi informat în detaliu (de preferinţă şi în scris) asupra motivului administrării, efectelor secundare, procedurii, radioprotecţiei.Recomandări pentru aplicarea procedurii de radioiodoterapie:- se efectuează numai în spitale cu unităţi nucleare adecvat echipate. În prezent în Instit. Naţional de Endocrinologie Bucureşti, Instit. Naţional de Oncologie Bucureşti, Instit. de Oncologie Cluj Napoca.- ablaţia eficientă se realizează numai cu condiţia unei bune stimulări prin TSH. Nivelul TSH determinat înainte de ablaţie trebuie să fie ≥ 30 mUI/l- creşterea TSH peste acest prag stabilit empiric se poate realiza pe mai multe căi:● întreruperea terapiei cu levotiroxină timp de 4-5 săptămâni● administrarea de rhTSH (tirotropinum alpha, recombinant), fără a se opri terapia cu levotiroxină. Pacientul va primi 0,9 mg rhTSH 2 zile consecutiv şi va primi iod radioactiv la 24 ore după a doua injecţie. Se recomandă de către EMEA (European Medicine Agency) pentru cancerele tiroidiene cu risc scăzut şi la subiecţii care nu tolerează oprirea tratamentului cu tiroxină● pacientul poate fi trecut de pe tratament cu levotiroxină pe triiodotironină, timp de 3 săptămâni, după care triiodotironina se opreşte pentru 2 săptămâni. Această variantă va reduce durata şi efectele hipotiroidiei (se poate realiza doar dacă centrele nominalizate mai sus fac un import propriu de triiodotironina).- scintigrafia cu scop diagnostic (simplă sau a întregului corp) înainte de radioiodoterapie trebuie evitată şi înlocuită cu efectuarea "scintigramei corp întregului corp" (whole body scan, WBS) la 3-5 zile după administrarea dozei de [131]I de ablaţie. WBS este utilă înainte de ablaţie - [131]I, cu scop diagnostic, dacă nu suntem siguri cât de completă a fost tiroidectomia; în acest caz vom folosi doze mici de [131]I respectiv 3,7 MBq ≡ 100 microCi pentru a nu produce un fenomen de umbrire ("stunning"). Resturi mari de ţesut tiroidian impun reintervenţia chirurgicală sau asocierea corticoterapiei pentru a evita tiroidita de iradiere.- tiroglobulina (Tg) serică se va măsura imediat înainte de administrarea dozei de ablaţie [131]I în caz de întrerupere a tratamentului cu tiroxină sau în a treia zi după a doua administrare de rhTSH. Un nivel scăzut de Tg indică un prognostic favorabil.- sarcina trebuie exclusă înainte de administrarea de [131]I- dieta va avea un conţinut cât mai redus de iod 3 săptamăni înainte de administrarea de iod radioactiv. Excesul de iod trebuie evitat. În caz de contaminare cu produse iodate (exemplu medii de contrast utilizate în imagistică) procedura se amână pentru 3 luni- scintigrama de corp întreg efectuată la 3-5 zile după doza de ablaţie demonstrează o intervenţie eficientă şi ablaţie de succes dacă doza reţinută este - înainte de externarea pacientului se va măsura retenţia de iod radioactiv şi nivelul de radiaţii externe conform normelor de radioprotecţie în vigoare- pacientul va relua tratamentul substitutiv cu levotiroxină în a doua sau a treia zi de la administrarea [131]I.Efecte secundare ale iodului radioactivEfecte precoce- tiroidita de iradiere - gluco-corticoizi- greţuri, vărsături- sialodenita- expunerea vezicii urinare la I131 poate fi redusă prin hidratare intensă- hipospermia este tranzitorie la subiecţii la care se anticipează multiple doze de I131 se propune crioprezervarea spermei sau concepţia la 4 luni după ultima doză- la femei concepţia poate avea loc la minim 6 luni după ultima doză de I131. Există un risc puţin mai crescut de avort.Efecte tardive- la doze de I131 de peste 600 mCi este riscul de leucemie şi cancere secundare- la subiecţii cu metastaze pulmonare tratamentul cu I131 poate induce fibroză.3) Tratamentul de supresie pentru TSHRaţiunea administrării este dublă: corecţia hipotiroidismului şi inhibiţia creşterii celulelor tumorale dependentă de TSH prin reducere TSH ≤ 0,1 mUI/L. La subiecţii consideraţi a fi în remisiune completă, supresia nu este necesară şi poate fi înlocuită cu doze de substituţie.Levotiroxina (LT4) este medicamentul de elecţie; nu se recomandă triiodotironina în tratamentul de lungă durată al cancerului tiroidian. Doza iniţială de LT4 administrată trebuie să supreseze TSH ≤ 0,1 mUI/l. Dozarea TSH se face la cel mult 3 luni după iniţierea tratamentului supresiv şi se ajustează cu 25 æg/zi până la atingerea dozei supresive menţionate, cu monitorizarea TSH seric la interval de 3 luni. Ulterior, controlul se face la 6-12 luni. Administrarea LT4 se face în doză de unică, dimineaţa, cu 30 minute înainte de micul dejun.Tratamentul supresiv cu LT4 este obligatoriu în următoarele situaţii: celule canceroase persistente (indicate de tiroglobulina serică dozabilă, chiar dacă WBS este negativ); la subiecţii cu risc înalt (supresia se menţine 3-5 ani, chiar dacă sunt în remisie).La subiecţii cu risc scăzut doza supresivă se poate reduce la doza substitutivă cu menţinerea TSH între 0,5-1 mUI/l.Dat fiind riscul complicaţiilor cardiace, tratamentul supresiv nu va putea fi aplicat la subiecţii cu afectare cardiacă cunoscută.La femeile gravide doza de LT4 se va adapta în funcţie de nivelul TSH fiind menţinut în jur de 0,1 mUI/l la femeile cu risc înalt de recurenţă şi/sau boală persistentă.4) Radioterapia prin iradiere externă supravoltatăPentru zonele reziduale microscopice se administrează 50-60 Gy la nivelul gâtului şi mediastinului superior (25-30 şedinţe). În tumorile mari se pot administra iniţial 5-10 Gy ca tratament iniţial sau în recurenţe de mari dimensiuni care nu captează iodul.Radioterapia se mai poate administra pentru metastazele osoase sau cerebrale. Efecte secundare: risc de mielopatie de iradiere.5) Chimioterapia citotoxicăSe adresează cazurilor care nu pot fi controlate prin metode anunţate anterior.Chimioterapia citotoxică convenţională nu are nici un rol în schemele uzuale de tratament ale cancerului tiroidian papilar sau folicular. În cancerele progresive necontrolate de chirurgie şi 131I, se poate aplica, dar răspunsul este foarte slab. S-au administrat: doxorubicină sau asociaţia doxorubicină-cisplatină, dar cu rezultate modeste şi fără prelungirea supravieţuirii.Indicatori de eficienţă a tratamentului.1. Examenul clinic2. Echografia cervicalăExaminarea fizică se face prin palparea sistematică a lanţurilor ganglionare. Identificarea ecografică a unui ganglion cu diametrul ≥ 5 mm sugerează puncţia FNAB şi detectarea tiroglobulinei în fluidul aspirat.3. Tiroglobulina sericăEste un marker specific pentru prezenţa ţesutului tiroidian.Metoda de dozare optimă este IRMA (limita de sensibilitate La subiecţii în remisiune totală (după tiroidectomie şi radioiodoterapie) nivelul Tg trebuie să fie nedetectabil. Reapariţia Tg dozabile este semn de recidivă.Tg serică rămâne detectabilă câteva luni după tiroidectomie sau radioiodoterapie. De aceea, Tg se determină cel mai devreme după 3 luni de la tiroidectomie şi radioiodoterapie.Managementul subiecţilor cu tiroglobulină prezentă şi scintigramă cu [131]I negativă. Dacă nivelul Tg serice depăşeşte un prag, se administrează o doză terapeutică de 131I şi se repetă WBS la 3-5 zile după administrare. Ulterior Tg serică poate rămâne detectabilă un timp lung, de câteva luni. În acest interval se pot folosi alte proceduri imagistice pentru a detecta resturi carcinomatoase persistente (de exemplu CT, RMN, PET-FDG).Pacienţii cu anticorpi anti Tg prezenţi la care tiroglobulina nu este detectabilă vor fi monitorizaţi prin ecografie cervicală şi doze diagnostice de iod radioactiv pentru WBS sau CT, RMN, PET-FDG pentru metastaze.4. Scintigramei de corp întreg (WBS)Se practică după administrarea de iod radioactiv la pacienţi cu TSH crescut datorită opririi tratamentului cu hormoni tiroidieni sau datorită administrării de rhTSH (tirotropinum alpha, recombinant). WBS se practică la 2-3 zile în condiţiile unui nivel al TSH > 30 mUI/l şi respectând o tehnică riguroasă de scanare.Dozele mai mari de iod radioactiv au mai multe şanse de a detecta recidivele sau metastazele. Pacienţi cu boală reziduală au întotdeauna nivelul Tg serice detectabil. De aceea, în prezent, definirea cea mai corectă a unei ablaţii de succes se face prin două rezultate asociate: Tg serică nedetectabilă deşi nivelul TSH este înalt, asociat cu ecografia cervicală normală.5. Stimularea cu TSH creşte producţia de Tg din celulele tiroidiene reziduale. Un nivel înalt de TSH (peste 30 mUI/
13. l)se obţine prin cele 2 metode amintite anterior.6. Alte proceduri imagistice: CT cervical şi pulmonar şi RMN osos şi cerebral pot detecta metastaze. Scintigrafia osoasă are sensibilitate redusă. PET cu fluorodezoxiglucoză scan este rar indicată pentru aceşti pacienţi, de regulă când captarea iodului este negativă, iar Tg serică este înaltă.Intervale de urmărire după tratamentul iniţialALGORITMUL DE URMĂRIRE POST TRATAMENT INIŢIAL este prezentat în figura următoare ┌────────────────────────────────────────────┐ │Tiroidectomie totală, ablaţie cu I131 şi WBS│ └─────────────────────┬──────────────────────┘ │ ▼ ┌────────────────────────────────────────────┐ │ 3 luni: TSH, FT4 (FT3), Tg sub LT4 │ └─────────────────────┬──────────────────────┘ │ │ ▼ ┌─────────────────────────────────────────────────┐ │6-12 luni. Dozare Tg sub terapie supresivă LT4 ± │ │ rhTSH. │ └───────────────────────┬─────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌──────────────────────────────────────────────────┐ │ │ ▼ ▼ ┌──────────────────────┐ ┌─────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │Tg nedetect. Fără alte│ │ Tg detectabilă sub │ │ Tg detectabilă peste │ │ anomalii │ │ limita metodei │ │ limita │ └───────────┬──────────┘ │ Fără alte anomalii │ │ Fără alte anomalii │ │ └──────────┬──────────┘ └───────────┬──────────┘ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌──────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ ┌─────────