ORDIN 263 25/03/2003 - Portal Legislativ

(9)al Ordonanţei Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 594/2002,vazand Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice nr. DB 2.766/2003,în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 22/2001 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii şi Familiei, cu modificările şi completările ulterioare,ministrul sănătăţii şi familiei emite următorul ordin: + Articolul 1Se aprobă Reglementările privind autorizarea de punere pe piaţa şi supravegherea produselor medicamentoase de uz uman, prezentate în anexa nr. 1 la prezentul ordin. + Articolul 2Se aprobă Reglementările privind publicitatea pentru produsele medicamentoase de uz uman, prezentate în anexa nr. 2 la prezentul ordin. + Articolul 3Se aprobă Reglementările privind etichetarea şi prospectul produselor medicamentoase de uz uman, prezentate în anexa nr. 3 la prezentul ordin. + Articolul 4Reglementările menţionate la art. 1, 2 şi 3 şi prezentate în anexe fac parte integrantă din prezentul ordin. + Articolul 5Pe data publicării prezentului ordin se abroga orice alta dispoziţie contrară. + Articolul 6Direcţiile din Ministerul Sănătăţii şi Familiei, Agenţia Naţionala a Medicamentului, persoanele fizice şi juridice interesate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. + Articolul 7Prezentul ordin se va publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.Ministrul sănătăţii şi familiei,Daniela BartosBucureşti, 25 martie 2003.Nr.

1. + Anexa 1 REGLEMENTAREprivind autorizarea de punere pe piaţa şi supravegherea produselor medicamentoase de uz uman + Secţiunea A + Capitolul I Dispoziţii generale + Articolul 1Prezentele reglementări sunt elaborate în concordanta cu cap. II "Autorizarea de punere pe piaţa a produselor medicamentoase" şi cap. V "Supravegherea produselor medicamentoase", din Ordonanţa de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată şi modificată prin Legea nr. 336/
2. + Articolul 2Produsele medicamentoase de uz uman pot fi puse pe piaţa numai după eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţa de către Agenţia Naţionala a Medicamentului. + Articolul 3Autorizaţia de punere pe piaţa se eliberează pentru produsele medicamentoase de uz uman care îndeplinesc condiţiile de calitate, siguranţa şi eficacitate prevăzute în prezentele reglementări. + Articolul 4Agenţia Naţionala a Medicamentului autorizeaza de punere pe piaţa următoarele tipuri de produse medicamentoase de uz uman: a) produse care conţin substanţe chimice; ... b) produse radiofarmaceutice; ... c) produse biologice; ... d) produse fitoterapeutice; ... e) produse homeopate; ... f) produse obţinute prin biotehnologie. ... + Articolul 5Solicitantul unei autorizaţii de punere pe piaţa trebuie să fie producător român, persoana juridică, care deţine autorizaţie de funcţionare emisă de Ministerul Sănătăţii şi Familiei sau producător străin autorizat potrivit legislaţiei din ţara de origine, cu reprezentanta în România sau persoana juridică română imputernicita de producător, care are angajat personal de specialitate (medici sau farmacisti). + Articolul 6Agenţia Naţionala a Medicamentului decide admisibilitatea dosarelor, eliberarea, modificarea, suspendarea sau retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa a unui produs medicamentos de uz uman, în concordanta cu prevederile prezentelor reglementări. + Articolul 7În funcţie de necesitaţi, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate apela la experţi externi pentru evaluarea documentaţiei chimico-farmaceutice şi biologice, farmacotoxicologice sau clinice în vederea autorizării de punere pe piaţa. + Capitolul II Depunerea cererilor de autorizare + Articolul 8

(1)În vederea începerii procedurii de autorizare de punere pe piaţa a unui produs medicamentos de uz uman, solicitantul depune la Agenţia Naţionala a Medicamentului o cerere în formatul prezentat în Secţiunea B. ...

(2)La cererea de autorizare de punere pe piaţa se anexează documentele de sustinere a cererii, întocmite conform prevederilor din Secţiunea C şi prezentate conform prevederilor din Secţiunea D, care fac parte integrantă din prezentele reglementări. ... + Articolul 9În funcţie de tipul de produs, pot exista următoarele tipuri de cereri de autorizare: 1. Cereri de autorizare bazate pe documentaţie completa proprie = cereri "independente" cereri "de sine stătătoare" (pentru entităţi chimice noi); documentele de sustinere a cererii de autorizare pentru o entitate chimica noua trebuie să conţină:

1. a)numele şi adresa permanenta a solicitantului şi, dacă este cazul, a producătorului; ...
2. b)denumirea comercială a produsului medicamentos; ...
3. c)caracteristicile calitative şi cantitative ale tuturor constituentilor produsului medicamentos exprimati în terminologia uzuală, dar excluzând formulele chimice empirice, cu menţionarea denumirii comune internaţionale (DCI) recomandate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), dacă aceasta exista; ...
4. d)descrierea metodei de fabricaţie; ...
5. e)indicaţiile terapeutice, contraindicatiile şi reactiile adverse; ...
6. f)doze, forma farmaceutica, modul şi calea de administrare şi perioada de valabilitate; ...
7. g)dacă este cazul, orice măsuri de precautie şi siguranţa care trebuie luate pentru conservarea produsului medicamentos, administrarea lui la pacienti şi pentru îndepărtarea reziduurilor, împreună cu indicarea oricăror riscuri potenţiale prezentate de produsul medicamentos pentru mediul înconjurător; ...
8. h)descrierea metodelor de control folosite de producător (analiza calitativă şi cantitativă a constituentilor şi a produsului finit, teste speciale cum ar fi testele de sterilitate, testele pentru prezenta substanţelor pirogene, prezenta metalelor grele, testele de stabilitate, teste biologice şi de toxicitate, controale efectuate la stadii intermediare ale procesului de fabricaţie); ...
9. i)rezultatele: ... - testelor fizico-chimice, biologice sau microbiologice;- testelor toxicologice şi farmacologice;- studiilor clinice.
10. j)un rezumat al caracteristicilor produsului, unul sau mai multe specimene sau machete ale ambalajului secundar şi primar al produsului medicamentos, împreună cu prospectul pentru pacient; ...
11. k)documente care să demonstreze ca producătorul este autorizat sa fabrice produsul medicamentos; ...
12. l)copii ale oricărei autorizaţii de punere pe piaţa obţinute în alte tari, împreună cu lista ţărilor în care produsul este în procedura de autorizare; copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant sau aprobat de autorităţile competente din alte tari; copii ale prospectului pentru pacient propus sau aprobat de autorităţile competente din alte tari; detalii în legătură cu orice decizie de respingere a autorizării şi motivele pentru o asemenea decizie. ... Aceste informaţii trebuie să fie actualizate în mod regulat.În plus faţă de cerinţele de la pct. 1 şi 2, cererea de autorizare de punere pe piaţa pentru un generator de radionuclizi trebuie să conţină, de asemenea, următoarele informaţii:- o descriere generală a sistemului, împreună cu o descriere detaliată a componentelor sistemului care pot afecta compozitia sau calitatea preparării radionuclidului fiica;- caracteristicile calitative şi cantitative ale eluatului sau sublimatului.2. Cereri de autorizare de punere pe piaţa pentru care nu se cer studii toxicologice, farmacologice şi clinice proprii.
13. a)propunatorului nu i se va cere să prezinte rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice sau rezultatele studiilor clinice proprii dacă el poate demonstra: ... (
14. i)fie ca produsul medicamentos este esenţial similar cu un produs medicamentos deja autorizat în România şi ca deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa a produsului de referinţa a consimţit ca în scopul examinării produsului în cauza să se facă referire la documentaţia toxicologica, farmacologica şi/sau clinica a produsului sau (cerere cu documentaţie redusă, în baza "consimţământului informat");(îi) fie ca constituentul sau constituentii produsului medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu eficacitate recunoscută şi un nivel acceptabil de siguranţă, cu ajutorul unei bibliografii ştiinţifice detaliate (cerere "bibliografica");(iii) fie ca produsul medicamentos este esenţial similar (dovedit prin studii de bioechivalenta când este cazul) cu un produs medicamentos care a fost autorizat în România pe baza unui dosar complet (produsul original/produsul de referinţa pentru România) şi care a ieşit de sub protecţia patentului (cerere cu documentaţie redusă bazată pe demonstrarea bioechivalentei, când este cazul, cu produsul original/de referinţa = cerere pentru produse generice).Cu toate acestea, în cazul în care se intenţionează ca produsul medicamentos să fie folosit pentru o alta indicaţie terapeutică decât aceea a celorlalte produse medicamentoase aflate pe piaţa sau să fie administrat pe cai diferite sau în doze diferite, este necesar să fie transmise rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice şi/sau studiilor clinice adecvate.
15. b)În cazul produselor medicamentoase care conţin constituenti cunoscuţi care nu au mai fost utilizaţi în combinaţie pentru scopuri terapeutice, trebuie să fie prezentate rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice şi studiilor clinice referitoare la combinatia respectiva, fără să fie necesar să se prezinte date referitoare la fiecare constituent în mod individual. ... Secţiunea C se va aplica prin analogie în cazurile în care sunt transmise referinţe bibliografice la datele publicate, în conformitate cu pct. (îi) al pct. 2 lit. a). + Articolul 10

(1)Documentele prevăzute la art. 9 pct. 1 lit.

1. h)şi
2. i)şi la pct. 2 lit.
3. a)pct. (îi) trebuie să fie întocmite de experţi care au calificarile tehnice şi profesionale necesare, înainte ca ele să fie trimise la Agenţia Naţionala a Medicamentului. Aceste documente trebuie să fie semnate de experţi. ...

(2)În concordanta cu calificarile lor, îndatoririle experţilor constau din: ...

1. a)îndeplinirea sarcinilor care intra sub incidenţa specializărilor lor (chimie analitica, farmacologie sau ştiinţe experimentale similare, studii clinice) şi descrierea obiectivă a rezultatelor (calitativ şi cantitativ); ...
2. b)prezentarea observaţiilor în concordanta cu Secţiunea C şi exprimarea clara a punctului de vedere, în mod deosebit asupra următoarelor aspecte: ... - în cazul analistului, dacă produsul medicamentos este în concordanta cu compozitia declarata, prezentând orice dovada de sustinere a metodelor de control folosite de producător;- în cazul farmacologului sau specialistului cu competenţa experimentala similară, toxicitatea produsului medicamentos şi proprietăţile farmacologice observate; - în cazul clinicianului, dacă a fost posibil sa stabilească efectele asupra persoanelor tratate cu produsul medicamentos care să corespundă cu datele prezentate de propunator în conformitate cu prevederile art. 2, dacă pacientii tolereaza bine produsul medicamentos, modul de administrare pe care îl recomanda clinicianul şi contraindicatiile şi reactiile adverse;
3. c)dacă este cazul, sa precizeze motivele pentru utilizarea datelor bibliografice menţionate la art. 9 pct. 2 lit.
4. a)pct. (îi). ...

(3)Rapoartele detaliate ale experţilor vor face parte din datele care însoţesc cererea pe care propunatorul o trimite Agenţiei Naţionale a Medicamentului. ... + Articolul 11

(1)Cererea de autorizare va fi însoţită de câte 2 esantioane de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe piaţa sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării la Agenţia Naţionala a Medicamentului a ambalajului final după realizarea primei serii de producţie după eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţa). ...

(2)În cazurile prevăzute în hotărârea Consiliului Ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 24/2002 în care este necesară efectuarea controlului de laborator în cadrul procedurii de autorizare, cererea de autorizare va fi însoţită de următoarele materiale, în vederea verificărilor de laborator: probe de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe piaţa sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării la Agenţia Naţionala a Medicamentului a ambalajului final după realizarea primei serii de producţie după eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţa), în cantităţile necesare pentru a permite verificarea tuturor parametrilor de calitate înscrişi în specificăţia de calitate şi conform metodologiei prezentate în documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica, substanţe de referinţa, reactivi aditionali (dacă este cazul), produşi de degradare (dacă este cazul), impuritati (dacă este cazul). ...

(3)Dacă produsul medicamentos este prezentat în mai multe marimi de ambalaj, controlul de laborator se va efectua pe produsul ambalat în cea mai mica mărime de ambalaj; pentru celelalte marimi de ambalaj sunt necesare doar câte 2 esantioane prezentate astfel cum se precizează în alin.

(1). ... + Articolul 12Pentru fiecare forma farmaceutica şi concentraţie diferita a unui produs medicamentos prezentate sub aceeaşi denumire comercială, se depune cerere de autorizare separată. + Articolul 13Documentaţia trebuie prezentată într-un singur exemplar, cu excepţia documentaţiei chimice, farmaceutice şi biologice care se va prezenta în 2 exemplare. + Articolul 14Documentaţia trebuie prezentată strict în ordinea prevăzută în Secţiunea D, care face parte integrantă din prezentele reglementări. + Articolul 15Documentaţia pentru produsele medicamentoase din import poate fi prezentată în limba română, engleza sau franceza. + Articolul 16

(1)Taxa de autorizare, stabilită prin hotărâre a Guvernului şi tarifele de autorizare, stabilite prin hotărâre a Consiliului de Administraţie al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi publicate în Buletinul Informativ al Agenţiei Naţionale a Medicamentului, se plătesc la depunerea cererii de autorizare. ...

(2)Dacă a fost necesară efectuarea controlului de laborator, tarifele pentru controlul de laborator, stabilite prin hotărâre a Consiliului de Administraţie al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi publicate în Buletinul Informativ al Agenţiei Naţionale a Medicamentului, se plătesc după finalizarea controlului de laborator. ...

(3)Dacă este cazul, la sfârşitul procedurii de evaluare, se vor face regularizări ale taxei şi tarifului de autorizare. ... + Articolul 17Prevederile art. 16 nu se aplică în cazul produselor intrate în Agenţia Naţionala a Medicamentului înainte de 1 iulie 2000; pentru acestea, plata taxei şi tarifului de autorizare precum şi, dacă este cazul, a tarifelor pentru controlul de laborator, se face la încheierea procedurii de autorizare. + Capitolul III Procedura de autorizare de punere pe piaţa + Articolul 18Solicitanţii depun la Compartimentul primire documente-probe din Departamentul de evaluare-autorizare cererea de autorizare de punere pe piaţa, însoţită de documentaţia şi materialele menţionate la cap. II, corespunzătoare tipului de produs pentru care se solicita autorizarea. + Articolul 19Compartimentul primire documente-probe verifica existenta tuturor documentelor necesare, aşezarea lor în ordinea solicitată, precum şi existenta esantioanelor de produs finit, şi, după caz, a probelor pentru controlul de laborator, a substanţelor de referinţa, a impuritatilor şi produsilor de degradare. + Articolul 20Dacă documentaţia şi materialele prezentate de propunator nu sunt în conformitate cu prezentele reglementări, cererea de autorizare este respinsă şi se noteaza în registrul de primiri motivul respingerii. + Articolul 21După achitarea taxei şi tarifului de autorizare şi intrarea banilor în contul Agenţiei Naţionale a Medicamentului, documentaţia de autorizare şi materialele necesare sunt repartizate serviciilor de evaluare şi, după caz, departamentelor de control ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului. + Articolul 22

(1)Departamentele de control verifica metodologia de control descrisă în documentaţie şi materialele primite şi, în cazul existenţei unor lipsuri sau neclaritati, în 45 de zile de la data repartizării produselor în departamentul de control, se trimite propunatorului o adresa cu solicitări de completări, în care sunt înscrise toate solicitarile departamentului de control. ...

(2)Face excepţie de la aceasta prevedere vaccinul gripal aflat sub incidenţa procedurii de autorizare/reautorizare pentru care verificarea metodologiei de control şi a probelor se organizează în asa fel încât să fie efectuată testarea în maximum 60 de zile de la data transmiterii lor. ... + Articolul 23Dacă propunatorul nu răspunde tuturor solicitărilor integral, printr-o singura adresa şi în maximum 6 luni de la data primirii solicitării se întrerupe procedura de autorizare. + Articolul 24Procesul de evaluare a documentaţiei de autorizare se finalizează cu emiterea, după caz, a unui raport final cu solicitări de completări, a unui raport final cu recomandarea autorizării sau a unui raport final cu respingerea autorizării. + Articolul 25În cazul raportului final cu solicitări de completări, în maximum 6 luni de la primirea informării, propunatorul trebuie să răspundă integral la toate solicitarile formulate. În caz contrar, procedura de autorizare este întreruptă. + Articolul 26În situaţia în care procedura de autorizare a fost întreruptă conform art. 6 sau 8, procedura poate fi reluată prin depunerea unei noi cereri de autorizare de punere pe piaţa însoţită de documentaţia completa, esantioanele de produs finit, şi, după caz, probele pentru controlul de laborator, substantele de referinţa, impuritatile şi produsii de degradare şi de plată taxelor şi tarifelor de autorizare, conform prevederilor din cap. II. + Articolul 27După emiterea rapoartelor de evaluare complete, acestea, împreună, cu rezultatele controlului de laborator, dacă este cazul, sunt prezentate în şedinţele Comisiei de autorizare de punere pe piaţa, în cadrul cărora se decide asupra eliberării autorizaţiei de punere pe piaţa. + Articolul 28După formularea opiniei favorabile a Comisiei de autorizare de punere pe piaţa şi confirmarea de către Departamentul administraţie generală a încasării tuturor sumelor aferente procedurii de autorizare, se redactează autorizaţia de punere pe piaţa, împreună cu rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul şi informaţiile privind inscriptionarea ambalajului primar şi secundar aprobate de serviciul de specialitate din Departamentul evaluare-autorizare. + Articolul 29Perioada de timp prevăzută pentru finalizarea procedurii de autorizare de punere pe piaţa este de maximum 18 luni de la data intrării în Agenţia Naţionala a Medicamentului a sumelor menţionate la art. 21. + Articolul 30În situaţia în care au fost necesare completări ale documentaţiei, perioada de timp necesară pentru finalizarea procedurii se prelungeşte cu intervalul de timp în care au fost transmise completările. + Articolul 31

(1)În timpul procesului de evaluare, Departamentul de evaluare-autorizare poate cere efectuarea unei inspecţii la locul(rile) de producţie şi/sau a unei inspecţii la locul(rile) de desfăşurare a testelor preclinice şi/sau studiilor clinice de către inspectorii din Departamentul inspecţie farmaceutica al Agenţiei Naţionale a Medicamentului. ...

(2)În cazul în care, în timpul procedurii de evaluare apar neclaritati legate de metodologia de control, Departamentul evaluare-autorizare poate solicita departamentelor de control efectuarea unor verificări. În acest caz, propunatorul va trebui sa transmită, la solicitarea Departamentului evaluare-autorizare cantităţile necesare de produs finit precum şi substanţe de referinţa, reactivi aditionali (dacă este cazul), produşi de degradare (dacă este cazul), impuritati (dacă este cazul), în cantităţile necesare efectuării verificărilor de laborator. ... + Articolul 32Autorizaţia de punere pe piaţa conţine datele de identificare ale produsului (denumire comercială, forma farmaceutica, concentraţie, compoziţie calitativă şi cantitativă, producător, loc de producţie, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa, cod ATC, modul de eliberare, mărimea ambalajului comercial, perioada de valabilitate) şi este însoţită de 3 anexe: rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul şi informaţii privind inscriptionarea. + Articolul 33Produsele medicamentoase care au autorizaţie de punere pe piaţa vor fi înscrise şi în Registrul produselor medicamentoase autorizate în România; numărul de autorizaţie trebuie să fie înscris şi pe ambalajul secundar al produsului medicamentos; numărul este format din 3 grupuri de cifre care reprezintă:- numărul autorizaţiei de punere pe piaţa;- anul autorizării;- numărul corespunzător tipurilor de ambalaj autorizate. + Articolul 34

(1)După eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţa, producătorul are obligaţia ca, în privinta metodelor de fabricaţie şi control prevăzute la cap. II, art. 9 pct. 1 lit. d) şi h), sa urmărească progresul ştiinţific şi tehnic şi să facă acele modificări care sunt necesare pentru ca produsul să fie fabricat şi verificat prin metode ştiinţifice general acceptate; aceste modificări trebuie să fie aprobate de Agenţia Naţionala a Medicamentului. ...

(2)În cazul vaccinului gripal, documentaţia se actualizează anual în conformitate cu recomandările Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii privind tulpinile circulante pentru sezonul respectiv; documentaţia va include şi prezentarea studiilor clinice care demonstreaza eficacitatea produsului pentru sezonul curent, care este depusa la o dată anterioară probelor pentru control. ... + Articolul 35Autorizaţia de punere pe piaţa este valabilă timp de 5 ani de la data emiterii ei de către Agenţia Naţionala a Medicamentului şi poate fi reînnoită pentru o noua perioada de 5 ani, la cererea deţinătorului acesteia. + Articolul 36Acordarea autorizaţiei de punere pe piaţa nu diminuează responsabilitatea civilă şi penală a producătorului şi a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa. + Articolul 37

(1)În timpul procedurii de autorizare, propunatorul poate să ceara întreruperea acesteia. ...

(2)Documentaţia nu va fi returnată; Agenţia Naţionala a Medicamentului va păstra timp de 5 ani aceasta documentaţie. ... + Capitolul IV Autorizarea de punere pe piaţa a produselor autorizate în Uniunea Europeană prinprocedura centralizata sau descentralizata + Articolul 38Produsele medicamentoase autorizate în Uniunea Europeană prin procedura centralizata sau descentralizata, se autorizeaza în România prin procedurile simplificate ale Acordului de Cooperare a Autorităţilor Competente în Domeniul Medicamentului din Ţările Asociate [Cooperation Agreement of the Drug Regulatory Authorities from the Candidate Countries (CADREAC)], aprobate prin hotărârile Consiliului Ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 7/2001, 8/2001 şi 9/2001. + Capitolul V Autorizarea produselor medicamentoase româneşti realizate prin cooperare + Articolul 39Producătorii români pot realiza produse medicamentoase prin cooperare cu: a) un producător străin care are produsul autorizat în ţara de origine sau în doua tari membre ale Uniunii Europene sau într-o ţara membra a Conferintei Internaţionale pentru Armonizare (ICH) dar care nu este autorizat în România; ... b) un producător străin care are produsul autorizat în ţara de origine sau în doua tari membre ale Uniunii Europene sau într-o ţara membra a Conferintei Internaţionale pentru Armonizare (ICH) şi care este autorizat în România; ... c) un producător român care are produsul autorizat în România. ... + Articolul 40

(1)În cazul produselor prevăzute la art. 39 lit. a) se aplică procedura obişnuită de autorizare de punere pe piaţa, descrisă la cap. III. ...

(2)Documentaţia de autorizare trimisa la Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să conţină documentele elaborate de cei doi parteneri, pentru etapele de fabricaţie proprii. ...

(3)Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa poate fi producătorul străin sau producătorul român sau altă persoană juridică, în funcţie de prevederile contractului de cooperare. ... + Articolul 41În cazul produselor româneşti realizate prin cooperare, prevăzute la art. 39 lit.

1. b)şi c), care conduc la eliberarea unei noi autorizaţii de punere pe piaţa, se aplică procedurile descrise în hotărârea Consiliului Ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 22/2002. + Articolul 42Agenţia Naţionala a Medicamentului va elabora noi reglementări privind cooperarea în fabricatia produselor medicamentoase, pe măsura ce vor fi identificate noi tipuri de cooperări. + Capitolul VI Respingerea cererii de autorizare de punere pe piaţa + Articolul 43Agenţia Naţionala a Medicamentului poate respinge cererea de autorizare de punere pe piaţa a unui produs medicamentos dacă, după verificarea documentaţiei prezentate se dovedeşte ca:
2. a)produsul medicamentos este daunator în condiţii normale de utilizare; ...
3. b)produsul medicamentos este lipsit de eficacitate terapeutică sau aceasta este insuficient demonstrata de propunator; ...
4. c)compozitia calitativă şi cantitativă nu este declarata; ...
5. d)documentaţia trimisa la Agenţia Naţionala a Medicamentului nu corespunde prevederilor Secţiunilor C şi D care fac parte integrantă din prezentele reglementări. ... + Articolul 44În cazul unei opinii nefavorabile a Agenţiei Naţionale a Medicamentului, solicitantul este anuntat în scris despre respingerea cererii de autorizare de punere pe piaţa; respingerea este însoţită de un raport justificativ, care se bazează pe concluziile rapoartelor de evaluare. + Articolul 45În termen de 30 zile de la primirea raportului de respingere, solicitantul poate transmite Agenţiei Naţionale a Medicamentului o contestaţie care trebuie să fie însoţită de justificări detaliate pentru susţinerea acesteia. + Articolul 46În termen de 90 de zile de la primirea contestaţiei şi a documentelor justificative, Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să comunice un răspuns privind soluţionarea contestaţiei. + Capitolul VII Reînnoirea autorizaţiei de punere pe piaţa (reautorizarea) + Articolul 47Autorizaţia de punere pe piaţa poate fi reînnoită la cererea deţinătorului acesteia. + Articolul 48

(1)Cererea pentru reautorizare se depune la Agenţia Naţionala a Medicamentului cu 6 luni înainte de data de expirare a autorizaţiei precedente. ...

(2)Având în vedere necesitatea actualizării documentaţiei de autorizare a produselor «vechi» pentru a corespunde reglementărilor în vigoare armonizate cu legislaţia europeană, cererea de reautorizare trebuie să fie însoţită de următoarele documente, întocmite în conformitate cu Secţiunea C şi prezentate în conformitate cu Secţiunea D care fac parte integrantă din prezentele reglementări: ...

1. a)în cazul reautorizarii produselor originale sau de referinţa, dosarul complet (toate 4 părţile) cu documentaţia actualizată în conformitate cu reglementările în vigoare; ...
2. b)în cazul reautorizarii produselor generice, partea 1 şi partea 2 a documentaţiei şi, dacă este cazul, studii de bioechivalenta, actualizate în conformitate cu reglementările în vigoare; ...

(3)Documentele vor fi însoţite de esantioane de produs finit şi, dacă este cazul, de alte materiale necesare, în conformitate cu prevederile cap. II art. 11. ...

(4)În plus faţă de documentele şi materialele menţionate la alin.

(1),

(2)şi

(3), se depune la Agenţia Naţionala a Medicamentului dosarul cu reactiile adverse semnalate în ultimii 5 ani. ... + Articolul 49Etapele procedurii de reautorizare sunt identice cu cele prezentate la cap. 3, cu excepţia duratei acesteia care poate ajunge până la maximum 6 luni de la data intrării în contul Agenţiei Naţionale a Medicamentului a sumelor aferente taxei şi tarifului de autorizare, în situaţia în care nu au fost necesare completări ale documentaţiei. + Articolul 50Dacă pentru un produs medicamentos nu se solicita reînnoirea autorizaţiei de punere pe piaţa în termenul prevăzut la art. 48, acesta poate fi menţinut în circuitul terapeutic până la epuizarea cantităţilor distribuite în reţeaua farmaceutica, dar nu mai mult de 12 luni de la expirarea valabilităţii autorizaţiei de punere pe piaţa. + Capitolul VIII Suspendarea şi retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa + Articolul 51În cazurile în care este pusă în pericol sănătatea populaţiei, la solicitarea Ministerului Sănătăţii şi Familiei, sau prin autosesizare, Agenţia Naţionala a Medicamentului suspenda sau retrage autorizaţia de punere pe piaţa a unui produs medicamentos de uz uman. + Articolul 52Agenţia Naţionala a Medicamentului poate propune Ministerului Sănătăţii şi Familiei, suspendarea temporară a autorizaţiei de punere pe piaţa a unui produs medicamentos de uz uman în cazul în care producătorul a schimbat oricare din datele cuprinse în dosarul care a stat la baza autorizării acestuia, fără a anunta Agenţia Naţionala a Medicamentului. + Articolul 53Suspendarea încetează când producătorul va realiza parametrii din dosarul aprobat iniţial sau ca urmare a aprobării variatiilor. + Articolul 54Retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa poate fi propusă de către Agenţia Naţionala a Medicamentului, în următoarele situaţii: a) în cazul în care produsul medicamentos este depăşit de progresele terapeutice, are eficacitate nesatisfacatoare, nu corespunde parametrilor de calitate, prezintă un bilanţ beneficiu-risc necorespunzător; ... b) la apariţia unor efecte adverse severe sau a altor proprietăţi dăunătoare; ... c) când producătorul solicita oprirea fabricaţiei; ... d) când nu sunt respectate reglementările privind publicitatea. ... + Articolul 55După comunicarea deciziei Ministerului Sănătăţii şi Familiei privind suspendarea sau retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa propuse de Agenţia Naţionala a Medicamentului, aceasta informează producătorul şi, după caz, deţinătorul, despre suspendarea sau retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa. + Capitolul IX Supravegherea produselor medicamentoase + Articolul 56

(1)Agenţia Naţionala a Medicamentului urmăreşte dacă eficacitatea, siguranţa şi calitatea produselor medicamentoase de uz uman indigene şi din import se confirma după autorizarea de punere pe piaţa, în timpul utilizării în terapeutică; în acest scop, Agenţia Naţionala a Medicamentului: ...

1. a)primeşte din Sistemul Naţional de Farmacovigilenta, de la producătorii români şi străini de medicamente, institute de cercetare ştiinţifică, de învăţământ superior medico-farmaceutic, personal sanitar, personal farmaceutic, unităţi farmaceutice, persoane particulare, informaţii privind reactii adverse, intoxicatii, interactiuni, deficiente de calitate, dezvoltarea rezistentei, lipsa eficacitatii, semnalate în legătură cu unele produse medicamentoase şi alte produse de uz uman autorizate în România, precum şi informaţii în legătură cu produse contrafăcute apărute pe piaţa farmaceutica românească; ...
2. b)evalueaza şi interpretează informaţiile primite referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicamentoase şi a altor produse de uz uman şi propune măsurile administrative necesare. ...

(2)Pentru produsele biologice de import provenite din tari membre PIC/S, după autorizare, se renunţa la controlul de laborator pentru fiecare lot sau serie de produs; producătorii străini sunt obligaţi să prezinte Agenţiei Naţionale a Medicamentului, certificatul de control pentru lotul importat emis de autorităţile competente din ţara de origine. ...

(3)Prevederile alin.

(2)nu se aplică pentru vaccinul gripal; acesta se controlează serie de serie/lot de lot privind existenta tulpinilor de virus gripal recomandate de OMS. ...

(4)În acest scop deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa va prezenta Agenţiei Naţionale a Medicamentului documentaţia anuală reactualizata, şi anume date privind caracterizarea tulpinilor, metode de testare, inclusiv protocoalele şi rezultatele studiilor clinice, care să ateste eficacitatea vaccinului pentru noul sezon; producătorii vor pune la dispoziţia Agenţiei Naţionale a Medicamentului rezultatele studiilor clinice pentru sezonul respectiv, la o dată anterioară prezentării esantionului pentru control prevăzut a fi utilizat în sezonul respectiv. ... + Secţiunea B CERERE PENTRU AUTORIZAREA/REAUTORIZARE DE PUNERE PE PIATA A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN 1. Denumirea comercială a produsului şi codul ATC Denumire comercială*): Cod ATC: Notă ... *) Dacă denumirea comercială propusă este diferita de cea prevăzută în autorizaţia emisă de autoritatea competentă se va prezenta o justificare.1 1. Denumirea substanţei/substanţelor active ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Notă: numai o singura denumire poate fi prezentată, în următoarea ordine de prioritati: Denumirea Comuna Internationala (DCI)*), Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Romrna, denumirea comuna, denumirea ştiinţifică. Notă ... *) Substanţa activa va fi declarata conform DCI recomandat, împreună cu sarea sa sau forma hidratata, dacă este relevant.1.2. Grupa farmacoterapeutica (a se folosi codul ATC curent) Codul ATC*) Grupa farmacoterapeutica Notă ... *) Indicaţi dacă codul ATC nu este încă stabilit.2. Forma farmaceutica, concentraţia, calea de administrare, ambalajul şi mărimea ambalajului 2.1. Forma farmaceutica şi concentraţia Forma farmaceutica*): Concentraţia: Notă ... *) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană.2.2. Calea de administrare*) Notă ... *) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană.2.3. Ambalajul, modul de închidere şi dispozitivul de administrare, cuprinzând descrierea materialului din care este construit*) Notă ... *) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană.Pentru fiecare tip de ambalaj precizati:2.3.1 Mărimea ambalajului:2.3.2 Termenul de valabilitate propus:2.3.3 Termenul de valabilitate propus după prima deschidere a ambalajului:2.3.4 Termenul de valabilitate propus după reconstituire sau diluare:2.3.5 Condiţii de păstrare:[ ] Nu este necesar să se declare condiţiile de păstrare [ ] A se păstra la temperaturi sub 30°C [ ] A se păstra la temperaturi sub 25°C [ ] A se păstra la temperaturi de 2-8°C [ ] A se păstra la congelator [ ] A se păstra în condiţii speciale Notă ... *) Se vor preciza condiţiile necesare.2.3.6 Condiţii propuse după prima deschidere a ambalajului:3. Statutul legal 3.1. Clasificare propusă [ ] Cu prescripţie medicală [ ] Fără prescripţie medicală 4. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa/persoana de contact/compania 4.1 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa propus Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail: ┌────┬────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐│ │[ ] Persoana │Autorizata pentru comunicare cu Agenţia Naţionala a ││4.2.├────────────────┤Medicamentului intimpul procedurii de autorizare/ ││ │[ ] Compania │reautorizare │└────┴────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail: ┌────┬────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐│ │[ ] Persoana │Autorizata pentru plata taxei şi tarifelor de ││4.3.├────────────────┤autorizare/reautorizare ││ │[ ] Compania │ │└────┴────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail: ┌────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ │[ ] Persoana │Autorizata pentru comunicare între deţinătorul autorizaţiei de punere││4.4.├─────────────┤pe piaţa şi Agenţia Naţionala a Medicamentului după autorizare, dacă ││ │[ ] Compania │este diferita de persoana/compania de la pct. 4.2. │└────┴─────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail: 4.5. Persoana responsabilă pentru activitatea de farmacovigilenta*) Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail: Notă ... *) A se anexa CV-ul persoanei responsabile.4.6 Persoana responsabilă pentru activitatea serviciului ştiinţific (serviciu care răspunde de informaţiile privind produsele medicamentoase puse pe piaţa) în România Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail: 5. Producătorii 5.1. Producătorul/producătorii autorizat/autorizaţi răspunzător/răspunzători de eliberarea seriilor (asa cum este precizat în prospect şi pe eticheta) Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail: Se va anexa o copie după autorizaţia de funcţionare [pentru ţările membre ale Ariei Economice Europene (AEE)] sau certificatul GMP şi se va prezenta o justificare dacă se propun mai mulţi producători responsabili de eliberarea seriilor produsului.5.1.1. Pentru vaccinuri - detalii referitoare la laboratorul de stat sau laboratorul desemnat pentru acest scop care efectuează eliberarea oficială a seriilor Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail: 5.2. Producătorul/producătorii produsului medicamentos şi locurile de fabricaţie (cuprinzând locurile de fabricaţie a diluantului şi solventului) Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail:

1. a)Se va prezenta o scurta descriere a operaţiilor efectuate de producătorul formei dozate/ambalate etc. ...
2. b)Se va anexa schema fluxului indicând succesiunea diferitelor locuri de producţie implicate în procesul de fabricaţie. ...
3. c)Se va anexa copia autorizaţiei de funcţionare dacă locul de fabricaţie este situat în AEE. ...
4. d)Se va anexa copia certificatului GMP pentru locurile de producţie din ţările membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecţia de Farmacie [Pharmaceutical Inspecţion Co-operation Scheme (PIC/S)] sau membre ale Conferintei Internaţionale pentru Armonizare [Internaţional Conference on Harmonisation (ICH)], altele decât cele de la pct.
5. c)...
6. e)Pentru locurile de producţie din ţările care nu fac parte din categoria
7. c)şi
8. d)se va prezenta copia certificatului GMP şi ultimul raport de inspecţie efectuat de un inspector din ţările membre PIC/S sau ICH ... 5.3. Producătorul/producătorii substanţei/substanţelor active*) Notă ... *) Se va menţiona numai producătorul final.Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail: Farmacopeea Europeană a eliberat un certificat de conformitate pentru substanţa/substantele activa/active?[ ] Da [ ] Nu Dacă da, se precizează:Substanţa: Numele producătorului: Numărul de referinţa: Data ultimei verificări*): Notă ... *) Se va anexa o copie a certificatului.Exista un Drug Master File pentru substanţa activa?[ ] Da [ ] Nu Dacă da, se precizează:Substanţa: Numele producătorului: Numărul de referinţa: Data ultimei verificări: Se va prezenta o copie a Drug Master File pentru substanţa activa.Se va anexa o copie a confirmării scrise a producătorului de substanţa activa referitoare la informarea propunatorului în cazul modificării procesului de fabricaţie sau a specificatiilor.În cazul în care nu exista certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană sau Drug Master File pentru substantele active, se vor prezenta informaţii privind substanţa activa conform cap. I, pct. II.C.1.2. din Secţiunea D.5.4. Companiile folosite pe bază de contract pentru efectuarea studiilor de biodisponibilitate şi bioechivalenta*) Notă ... *) Pentru fiecare companie folosită pe bază de contract se va menţiona locul unde se efectuează testele analitice şi locul unde sunt colectate datele clinice.Nume: Adresa: Oraş: Ţara: Telefon: Fax: E-mail: Activităţile efectuate 6. Compozitia calitativă şi cantitativă (substanţa/substantele activa/active şi excipientul/excipientii Se va preciza la ce cantitate se referă compozitia (de exemplu: 1 comprimat).Se va/vor enumera substanţa/substantele activa/active separat de excipient/excipienti.Substanţa/substantele activa/active:┌───────────────────────────┬───────────────┬────────────────┬────────────────┐│ │ │ Unitate de │ Referinţa/ ││ Denumire │ Cantitate │ măsura │ monografia ││ │ │ │ standard │├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤└───────────────────────────┴───────────────┴────────────────┴────────────────┘Excipient/excipienti*):┌───────────────────────────┬───────────────┬────────────────┬────────────────┐│ │ │ Unitate de │ Referinţa/ ││ Denumire │ Cantitate │ măsura │ monografia ││ │ │ │ standard │├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤└───────────────────────────┴───────────────┴────────────────┴────────────────┘Notă: Notă ... *) numai o singura denumire poate fi prezentată, în următoarea ordine de prioritati: DCI**)-ul, Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Romrna, denumirea comuna, denumirea ştiinţifică. Notă ... **) Substanţa activa va fi declarata conform DCI recomandat, împreună cu sarea sa sau forma hidratata, dacă este relevant.6.1. Detalii despre orice supradozare vor fi prezentate separat: - Substanţa/substantele activa/active:- Excipient/excipienti:6.2. Enumerati materialele de origine animala şi/sau umană conţinute sau folosite în procesul de fabricaţie al produsului medicamentos: [ ] Da [ ] Nu Dacă da, se precizează:┌─────────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ │ Funcţie*) │ ││ ├────┬────┬───┼─────────────────────┬────────────┬─────────────┬────────────────────┤│ │ │ │ │ Origine animala │ │ │ Certificat de ││ Nume │ │ │ │ susceptibilă la │Alta origine│ Origine │conformitate pentru ││ │ SA │ EX │ R │ encefalopatie │ animala │ umană │ encefalopatie ││ │ │ │ │ spongiforma │ │ │ spongiforma ││ │ │ │ │ transmisibila │ │ │ transmisibila │├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤└─────────┴────┴────┴───┴─────────────────────┴────────────┴─────────────┴────────────────────┘ Notă ... *) SA = substanţa activa; EX = excipient (inclusiv materii prime folosite la fabricatia substanţei active/excipientului); R = reactiv/mediu de cultura (inclusiv acelea folosite la prepararea băncilor de celule master şi de lucru).7. Numărul şi data autorizaţiei de punere pe piaţa*): Notă ... *) Se va anexa o copie după acest document sau certificatul produsului farmaceutic în formatul recomandat de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS)Numărul autorizaţiei: Data autorizaţiei: 8. Ţările unde produsul a fost autorizat ┌────────────────┬─────────────┬────────────────────┬─────────────────────────┐│ Ţara: │ Numărul │ Data autorizaţiei: │ Denumirea comercială ││ │autorizaţiei:│ │ │├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤└────────────────┴─────────────┴────────────────────┴─────────────────────────┘9. Ţările unde producătorul a prezentat o cerere de autorizare de punere pe piaţa ┌──────────────────────┬───────────────────────────────┬──────────────────────┐│ Ţara: │ Numărul cererii: │ Data cererii: │├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤└──────────────────────┴───────────────────────────────┴──────────────────────┘10. Ţările unde autoritatea competentă a refuzat/suspendat/revocat autorizaţia produsului**) Ţara Refuzat Suspendat Revocat [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Notă ... *) specificati motivele pentru fiecare situaţie.11. Tipul de cerere Precizarea tipului de cerere.[ ] autorizare de punere pe piaţa [ ] reautorizare de punere pe piaţa [ ] pentru produse medicamentoase autorizate de Agenţia Europeană pentru Evaluarea Produselor Medicamentoase [European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)] prin procedura centralizata[ ] pentru produse medicamentoase autorizate în Uniunea Europeană prin procedura descentralizata[ ] pentru produse medicamentoase care conţin entităţi chimice noi[ ] pentru produse medicamentoase care conţin substanţe cunoscute dar care nu au mai fost utilizate în combinaţie în scopuri terapeutice[ ] pentru produse medicamentoase la care se accepta documentaţie redusă în baza "consimtamrntului informat"[ ] pentru produse medicamentoase generice (dacă produsul original/de referinţa a fost autorizat în România)[ ] pentru produse medicamentoase cu utilizare medicală bine stabilită[ ] pentru produse radiofarmaceutice[ ] pentru produse biologice[ ] pentru produse fitoterapeutice[ ] pentru produse homeopate[ ] pentru produse obţinute prin biotehnologie12. Cererea este susţinută de: Partea I - rezumatul dosarului [ ] Partea a II-a - documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica [ ] Partea a III-a - documentaţia toxicologica şi farmacologica [ ] Partea a IV-a - documentaţia clinica [ ] Esantioane de produs medicamentos [ ] Substanţe de referinţa, impuritati, produşi de degradare [ ] 13. Declaraţie şi semnatura Semnatarul îşi asuma răspunderea asupra informaţiilor înscrise în aceasta cerere şi confirma ca toate datele existente care au relevanta pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos sunt prezentate în partea a II-a, a III-a şi a IV-a, după caz. Numele şi funcţia Semnatura solicitantului Data + Secţiunea C STANDARDELE ŞI PROTOCOALELE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE ŞI CLINICE CU PRIVIRE LATESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMANINTRODUCEREDatele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piaţa, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 şi pct. 2 lit.
9. a)vor fi prezentate în 4 părţi, întocmite în conformitate cu cerinţele stabilite în prezenta secţiune şi luând în considerare modul de prezentare descris în Secţiunea D.În pregătirea dosarului pentru depunerea cererii de autorizare, propunatorul trebuie să ţină seama de ghidurile referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicamentoase publicate de Comisia Europeană în "Regulile care guvernează produsele medicamentoase în Comunitatea Europeană", Volumul III şi suplimentele acestora: Ghidurile privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicamentoase de uz uman.Toate informaţiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicamentos vor fi incluse în cerere, fie ca sunt sau nu favorabile produsului. În mod deosebit vor fi prezentate toate detaliile relevante ale oricăror teste farmacotoxicologice sau studii clinice incomplete sau abandonate referitoare la produsul medicamentos. Mai mult, pentru a monitoriza evaluarea risc/beneficiu după ce a fost eliberata autorizaţia de punere pe piaţa, orice schimbare a datelor în dosar, orice noua informaţie care nu s-a aflat în cererea originala şi în toate rapoartele de farmacovigilenta, vor fi transmise Agenţiei Naţionale a Medicamentului.Titlurile generale ale prezentei secţiuni prezintă cerinţele pentru toate categoriile de produse medicamentoase; ele sunt completate de capitole conţinând cerinţe suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice derivate din sânge şi plasma umană. Cerinţele suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice sunt aplicabile, de asemenea, şi produselor medicamentoase obţinute prin procesele menţionate în Partea A şi primul paragraf l Părţii B din Anexa la Reglementarea nr. 2309/93/CEE . + Partea 1 REZUMATUL DOSARULUIA. Date administrativeProdusul medicamentos care este subiectul cererii de autorizare de punere pe piaţa va fi identificat după denumirea comercială şi numele substanţei/substanţelor active, împreună cu forma farmaceutica, metoda de administrare, concentraţie şi prezentare a finala, incluzând ambalajul.Vor fi prezentate numele şi adresa propunatorului, împreună cu numele şi adresa producătorilor şi locurile implicate în diferitele stadii de fabricaţie (inclusiv producătorul produsului finit şi producătorul/producătorii substanţei/substanţelor active) şi, când este relevant, adresa importatorului.Propunatorul va identifica numărul de volume de documentaţie trimise pentru susţinerea cererii şi va indica numărul de esantioane şi, dacă este cazul, ce alte materiale au fost furnizate.Vor fi anexate la datele administrative copii ale autorizaţiei de fabricaţie pentru ţările membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul ţărilor membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecţiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspecţion Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ale Conferintei Internaţionale pentru Armonizare [Internaţional Conference on Harmonisation (ICH)], altele decât cele din AEE, sau a certificatului GMP împreună cu raportul de inspecţie nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o ţara membra PIC/S sau ICH, în cazul celorlalte tari, împreună cu o lista a ţărilor în care a fost eliberata autorizaţie de punere pe piaţa, copii ale rezumatului caracteristicilor produsului, asa cum a fost aprobat de autorităţile competente ale ţărilor respective şi o lista a ţărilor în care au fost trimise cereri.B. Rezumatul caracteristicilor produsuluiPropunatorul va prezenta un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. j).În plus, propunatorul va furniza esantioane sau machete ale ambalajului, etichetelor şi prospectului de ambalaj pentru produsul medicamentos în cauza, conform prevederilor de la Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. j).C. Rapoartele experţilorÎn conformitate cu prevederile Secţiunii A cap. II art. 10 alin.

(2), în documentaţia de autorizare trebuie prezentate rapoartele experţilor privind documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica, privind documentaţia farmacotoxicologica şi respectiv documentaţia clinica.Rapoartele experţilor vor prezenta evaluarea critica a calităţii produsului medicamentos şi a investigatiilor efectuate pe animale şi fiinţe umane precum şi toate datele relevante pentru evaluare. Rapoartele experţilor vor fi în asa fel redactate încât să permită cititorului să obţină o buna înţelegere a proprietăţilor, calităţii, specificatiilor propuse şi metodelor de control, siguranţei, eficacitatii, avantajelor şi dezavantajelor produsului medicamentos.Toate datele importante vor fi prezentate rezumativ într-o anexa a raportului expertului, incluzând, ori de câte ori este posibil formatul de tabel sau forma grafica. Raportul expertului şi forma rezumativa vor conţine trimiteri precise la informaţiile conţinute în documentaţia principala.Fiecare raport al expertului va fi pregătit de o persoană cu experienta şi calificarea adecvate. Raportul expertului va fi semnat şi datat de expert şi va fi însoţit de o scurta informare referitoare la pregătirea profesională, instruirea şi experienta profesională a expertului. Trebuie, de asemenea, declarata relaţia profesională a expertului cu propunatorul. + Partea a 2-a TESTAREA CHIMICA, FARMACEUTICA ŞI BIOLOGICA A PRODUSELOR MEDICAMENTOASEToate procedurile de testare trebuie să corespundă stadiului de progres ştiinţific la momentul pregătirii dosarului de autorizare şi trebuie să fie proceduri validate; rezultatele studiilor de validare trebuie să fie prezentate în documentaţia de autorizare.Toate procedurile de testare trebuie să fie descrise suficient de detaliat astfel încât să fie reproductibile în testele de control, efectuate la solicitarea Departamentului de evaluare-autorizare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului; orice aparat sau echipament special care este utilizat trebuie să fie descris suficient de detaliat şi, de preferinta, să fie însoţit de o diagrama. Formulele reactivilor de laborator trebuie să fie însoţite, dacă este necesar, de metoda de preparare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internationala, aceasta descriere poate fi înlocuită printr-o referire detaliată la farmacopeea respectiva.A. Datele calitative şi cantitative ale constituentilorConform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. c), datele şi documentele care trebuie să însoţească cererile de autorizare de punere pe piaţa, trebuie să fie trimise în conformitate cu următoarele cerinţe:1. Date calitative1.1. "Datele calitative" ale constituentilor produsului medicamentos desemnează sau descriu următoarele:- substanţa/substantele activa/active,- constituentul/constituentii excipientilor, indiferent de natura lor sau cantitatea folosită, incluzând coloranti, conservanti, adjuvanti, stabilizanti, diluanti, emulsifianti, substanţe corectoare de gust sau aromatizanti etc.,- constituentii prevăzuţi a fi ingerati sau administrati în alt mod pacientilor, ca forma de acoperire a produsului medicamentos (capsule, capsule gelatinoase, capsule rectale etc.). Aceste date vor fi însoţite de orice informaţii relevante cu privire la ambalaj şi, dacă este cazul, la modul sau de închidere, împreună cu detalii referitoare la dispozitivele cu care produsul medicamentos va fi utilizat sau administrat şi care vor fi livrate împreună cu produsul medicamentos.1.2. În cazul unui kit radiofarmaceutic, care urmează să fie radiomarcat după livrarea de către producător, substanţa activa este considerată ca fiind parte a formulării care urmează sa poarte sau sa lege radionuclidul. Vor fi prezentate detalii privind sursa de radionuclid. În plus, vor fi declarate orice componente esenţiale pentru radiomarcare.Într-un generator, atât radionuclidul mama cat şi radionuclidul fiica sunt considerate substanţe active.2. "Terminologia uzuală" care trebuie folosită la descrierea constituentilor produsului medicamentos, înseamnă:- în cazul substanţelor care apar în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internationala, titlul principal al monografiei respective, cu referire la farmacopeea respectiva,- în cazul altor substanţe, denumirea comuna internationala (DCI) recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), care poate fi însoţită de o alta denumire comuna sau, în lipsa acestora, de denumirea ştiinţifică exactă; orice substanţa care nu are DCI sau o denumire ştiinţifică exactă va fi descrisă prin declararea modului de preparare şi provenientei, la care trebuie adăugate, dacă este cazul, orice alte detalii relevante,- în cazul colorantilor, desemnarea prin codul "E" prevăzut pentru ei în Directiva Consiliului nr. 78/25/CEE din 12 decembrie 1977 privind armonizarea legislaţiei Statelor Membre cu privire la colorantii autorizaţi pentru a fi folosiţi în produsele medicamentoase asa cum a fost ea amendata în 1985, care a fost transpusa prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 15/2002.3. Date cantitative3.1. "Datele cantitative" ale substanţelor active ale produsului medicamentos se referă, în funcţie de forma farmaceutica respectiva, la masa sau numărul de unităţi de activitate biologica, fie pe unitate dozata, fie pe unitatea de masa sau volum, pentru fiecare substanţa activa.Unităţile de activitate biologica vor fi utilizate pentru substantele care nu pot fi definite chimic. În cazul în care a fost definită o Unitate Internationala (UI) de activitate biologica de către OMS, se va utiliza aceasta unitate. În cazul în care nu a fost definită o Unitate Internationala, unităţile de activitate biologica vor fi exprimate într-un asemenea mod încât sa furnizeze informaţii clare asupra activităţii substanţei.Ori de câte ori este posibil, va fi indicată activitatea biologica pe unitatea de masa.Aceste informaţii vor fi completate după cum urmează:- în cazul preparatelor injectabile, prin masa sau unităţile de activitate biologica pentru fiecare substanţa activa pe ambalaj, luând în considerare volumul utilizabil al produsului după reconstituire, dacă este cazul;- în cazul produselor medicamentoase care urmează să fie administrate sub forma de picaturi, prin masa sau unităţile de activitate pentru fiecare substanţa activa continuta în numărul de picaturi corespunzătoare la 1 ml sau 1 g de preparat;- în cazul siropurilor, emulsiilor, preparatelor granulate şi altor forme farmaceutice care trebuie administrate în cantităţi măsurate, prin masa sau unităţile de activitate biologica pentru fiecare substanţa pe cantitatea masurata.3.2. Substantele active prezente sub forma de compuşi sau derivati vor fi desemnate cantitativ prin masa lor totală şi, dacă este necesar, prin masa entitatii sau entitatilor active din molecula.3.3. Pentru produse medicamentoase conţinând o substanţa activa care este pentru prima data subiectul unei cereri de autorizare de punere pe piaţa în România şi care este o sare sau hidrat, substanţa activa va fi exprimată în termenii masei entitatii sau entitatilor active din molecula. Următoarele produse medicamentoase autorizate în România conţinând aceeaşi substanţa activa vor avea compozitia cantitativă declarata în acelaşi mod ca în cazul primului produs autorizat.3.4. Pentru alergeni, caracteristicile cantitative vor fi exprimate prin unităţi de activitate biologica, cu excepţia alergenilor foarte bine definiţi pentru care concentraţia poate fi exprimată prin masa/unitate de volum.3.5. Cerinţa de a exprima conţinutul substanţelor active în termenii masei entitatilor active, asa cum se precizează la pct. 3.3., poate să nu fie aplicată în cazul produselor radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi, radioactivitatea va fi exprimată în becquereli la o anume data şi, dacă este necesar, şi ora, cu referire la fusul orar. Va fi, de asemenea indicat, tipul de radiaţie.4. Dezvoltarea farmaceutica4.1. Trebuie furnizată o explicaţie cu privire la alegerea compoziţiei, constituentilor şi ambalajului şi funcţiile excipientilor în produsul finit. Explicatia trebuie susţinută de date ştiinţifice privind dezvoltarea farmaceutica. Trebuie declarata şi justificată supradozarea în timpul fabricaţiei, dacă aceasta exista.4.2. Pentru produse radiofarmaceutice, prezentarea dezvoltării farmaceutice trebuie să includă şi referiri la puritatea chimica/radiochimica şi relaţia acesteia cu biodistributia.B. Descrierea metodei de fabricaţie5. Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea de autorizare conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. d), va fi redactată astfel încât sa reprezinte un rezumat adecvat al naturii operaţiilor efectuate.În acest scop, descrierea metodei de fabricaţie va include cel puţin:- menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât să poată evalua dacă procesele folosite la fabricarea formei farmaceutice pot sa influenteze negativ constituentii;- în cazul fabricaţiei continue, detalii complete cu privire la precautiile care trebuie luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;- formula de fabricaţie utilizata, cu caracteristicile cantitative ale tuturor substanţelor utilizate, cantităţile de excipienti fiind totuşi prezentate în termeni aproximativi atâta vreme cat forma farmaceutica respectiva impune aceasta; se vor menţiona orice substanţe care pot sa dispara în timpul fabricaţiei; se va menţiona şi justifica orice supradozare;- declararea etapelor de fabricaţie la care se efectuează prelevări de probe pentru controlul interfazic, în cazul în care alte date din documentaţia de sustinere a cererii de autorizare demonstreaza ca asemenea teste sunt necesare pentru controlul de calitate al produsului finit;- studii experimentale de validare a procesului de fabricaţie, în cazul în care nu a fost utilizata o metoda standard de fabricaţie sau în cazul în care validarea procesului de fabricaţie este critica pentru produsul respectiv;- în cazul produselor medicamentoase sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau procedurilor aseptice utilizate.6. Pentru kit-urile radiofarmaceutice, descrierea metodei de fabricaţie va include, de asemenea, detalii referitoare la fabricatia kit-ului şi detalii referitoare la procesarea finala recomandată pentru a produce produsul medicamentos radiofarmaceutic.Pentru radionuclizi vor fi discutate reactiile nucleare implicate.C. Controlul materiilor prime7. În cadrul acestei secţiuni prin "materii prime" se înţeleg toţi constituentii produsului medicamentos şi, dacă este necesar, ai ambalajului acestuia, asa cum se face referire la lit. A, pct. 1.În cazul:- unei substanţe active nedescrise în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alta farmacopee de circulaţie internationala sau,- unei substanţe active descrise în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alta farmacopee de circulaţie internationala dar care este preparata printr-o metoda care determina producerea de impuritati care nu sunt menţionate în monografiile din farmacopeile citate anterior şi pentru care monografia nu este potrivita pentru a controla în mod adecvat calitatea sa, care este fabricata de o persoană diferita de propunator, acesta din urma poate aranja ca descrierea detaliată a metodei de fabricaţie, controlului de calitate în timpul procesului de fabricaţie şi validării procesului să fie transmise direct la Agenţia Naţionala a Medicamentului de către producătorul de materie prima. În acest caz, producătorul de materie prima va furniza totuşi propunatorului toate datele care pot fi necesare acestuia din urma pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul finit.Producătorul de materie prima va confirma în scris propunatorului ca va asigura consistenta serie de serie a produsului şi nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificăţiile fără sa îl informeze pe propunator. Documentele şi datele de susţinerea cererii pentru asemenea schimbare vor fi furnizate Agenţiei Naţionale a Medicamentului.Datele şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piaţa vor include, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit.

1. h)şi i), rezultatele testelor, inclusiv analiza seriilor în mod deosebit pentru substantele active, referitoare la controlul calităţii tuturor constituentilor utilizaţi. Acestea vor fi transmise în concordanta cu următoarele prevederi:7.1. Materii prime cu monografii în farmacopeiMonografiile din Farmacopeea Europeană vor fi aplicabile tuturor substanţelor care apar în aceasta.În cazul altor substanţe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeană, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în România, trebuie respectate prevederile Farmacopeei Române sau a altor farmacopei de circulaţie internationala.În cazul altor substanţe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeană, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în alte tari decât România, trebuie respectate prevederile altor farmacopei de circulaţie internationala.Constituentii care îndeplinesc cerinţele Farmacopeei Române, Farmacopeei Europene sau altor farmacopei de circulaţie internationala sunt considerate ca fiind în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h). În acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuită cu o referire detaliată la farmacopeea în cauza sau o copie a monografiei în cauza.Totuşi, în cazul în care o materie prima cu monografie în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internationala, a fost preparata printr-o metoda care determina producerea de impuritati care nu sunt controlate în monografiile din farmacopeile menţionate, aceste impuritati şi limitele lor maxime de toleranta trebuie declarate şi trebuie descrise procedurile adecvate de testare a acestora.Colorantii trebuie, în toate cazurile, sa satisfacă cerinţele Directivei 78/25/CEE transpusa în România prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 15/2002.În cererea de autorizare de punere pe piaţa trebuie declarate testele de rutina efectuate pe fiecare serie de materie prima.În cazul în care specificăţia continuta în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internationala este insuficienta pentru a asigura calitatea substanţei, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate cere specificăţii mai adecvate de la deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa.Agenţia Naţionala a Medicamentului va informa autorităţile responsabile de farmacopeea în discuţie despre obiectiunile respective. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa va furniza autorităţilor responsabile de farmacopeea în discuţie detaliile despre aspectele care au fost apreciate ca nefiind satisfăcătoare şi despre specificăţiile suplimentare care au fost folosite.În cazul în care o materie prima nu este descrisă în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internationala, poate fi acceptată şi conformitatea cu o monografie dintr-o alta farmacopee, cu condiţia transmiterii de către propunator a unei copii a monografiei, însoţită, dacă este cazul, de validarea procedurilor de control conţinute de monografia respectiva şi, dacă este cazul, de o traducere a acestor documente.7.2. Materiile prime care nu au monografii în farmacopeiConstituentii care nu se găsesc în nici o farmacopee vor fi descrisi sub forma unei monografii cu următoarele capitole:
2. a)numele substanţei în conformitate cu lit. A, pct. 2 care va fi însoţit de orice denumire comercială sau sinonim ştiinţific; ...
3. b)definitia substanţei, realizată într-o formă similară cu aceea utilizata în Farmacopeea Europeană, care va fi însoţită de orice dovada de sustinere necesară, în special cu privire la structura moleculara, dacă este cazul; va fi însoţită de o descriere adecvată a metodei de sinteza. În cazul în care substantele pot fi descrise numai prin metoda lor de fabricaţie, descrierea trebuie să fie suficient de detaliată pentru a caracteriza o substanţa care este constanta atât în compozitia cat şi în efectele sale; ...
4. c)metodele de identificare pot fi descrise în forma tehnicilor complete asa cum sunt folosite pentru producţia substanţei şi în forma testelor care trebuie să fie efectuate ca teste de rutina; ...
5. d)testele de puritate vor fi descrise în relaţie cu suma totală a impuritatilor previzibile, în special acele care pot avea un efect daunator şi, dacă este necesar, acelea care, în cazul unei combinatii de substanţe la care se referă cererea de autorizare, pot sa afecteze în mod negativ stabilitatea produsului medicamentos sau sa distorsioneze rezultatele analitice; ...
6. e)cu privire la substantele complexe din plante sau de origine animala/umană, trebuie facuta o distincţie între cazurile în care efecte farmacologice multiple determina să fie necesar controlul chimic, fizic, biologic al principalilor constituenti şi cazul substanţelor care conţin unul sau mai multe grupe de principii având activitate similară, în cazul cărora o metoda generală de dozare poate fi acceptată; ...
7. f)când se folosesc materiale de origine animala/umană, trebuie să fie descrise metode prin care să se asigure lipsa agenţilor patogeni potenţiali; ...
8. g)pentru radionuclizi vor fi prezentate natura radionuclidului, identitatea izotopului, impuritatile posibile, purtatorul, utilizarea şi activitatea specifică; ...
9. h)vor fi prezentate orice precautii speciale care pot fi necesare în timpul depozitarii materiilor prime şi, dacă este necesar, perioada maxima de depozitare înainte de retestare. ... 7.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot influenţa biodisponibilitateaUrmătoarele informaţii privind substanţa activa, fie ca sunt sau nu listate în farmacopei, vor fi furnizate ca parte a descrierii generale a substanţei active, dacă biodisponibilitatea produsului medicamentos depinde de ele:- forma cristalina;- mărimea particulelor, dacă este cazul după pulverizare;- starea de solvatare;- coeficientul de partitie ulei/apa; dacă este cazul, pot fi de asemenea cerute valorile pKa şi pH.Primele trei aspecte nu sunt aplicabile în cazul substanţelor folosite numai în soluţie.8. Prevederile prezentului punct se aplică în cazul produselor medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice şi produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasma umană.În cadrul prezentului punct, prin "materii prime" se înţeleg orice substanţe folosite la fabricatia produsului medicamentos; se includ constituentii produsului medicamentos şi, dacă este necesar, ai ambalajului sau, asa cum se prevede la lit. A, pct. 1, ca şi materialele sursa cum sunt microorganisme, tesuturi de origine vegetala sau animala, celule sau fluide (inclusiv sânge) de origine umană sau animala, celule obţinute prin biotehnologie. Originea şi istoricul materiilor prime vor fi descrise şi documentate.Descrierea materiilor prime va include şi strategia de fabricaţie, procedurile de purificare/inactivare cu validarea lor şi toate procedurile de control interfazic prevăzute pentru asigurarea calităţii, siguranţei şi păstrarea aceloraşi caracteristici ale produsului finit de la serie la serie.8.1. Când sunt folosite bănci de celule, trebuie să se demonstreze ca celulele caracteristice au rămas neschimbate la nivelul de pasaj folosit pentru producţie şi mai departe de acesta.8.2. Samanta, băncile de celule, pool-urile de ser sau plasma şi, ori de câte ori este posibil, materialul sursa din care au fost derivate, vor fi testate contra agenţilor adventitiali.Dacă prezenta agenţilor adventitiali potenţial patogeni este inevitabila, materialul corespondent va fi utilizat numai atunci când procesari ulterioare asigura eliminarea şi/sau inactivarea acestora, şi acest lucru va fi validat.8.3. Ori de câte ori va fi posibil, producţia de vaccinuri va fi bazată pe un sistem de loturi de samanta şi pe bănci de celule bine stabilite.Pentru vaccinurile virale şi bacteriene, caracteristicile agentului infectios vor fi demonstrate pe samanta. În plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare va fi demonstrata pe samanta; dacă aceasta dovada nu este suficienta, caracteristicile atenuarii vor fi demonstrate în stadiul de producţie.8.4. Pentru alergeni, specificăţiile şi metodele de control pentru materialele sursa vor fi descrise cat mai detaliat posibil. Descrierea trebuie să includă detalii cu privire la colectare, pretratament şi depozitare.8.5. Pentru produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, originea şi criteriile şi procedurile de colectare, transport şi depozitare ale materialului sursa vor fi descrise şi documentate.Vor fi folosite pool-uri de materiale bine definite.9. Pentru produsele radiofarmaceutice, materiile prime includ materialele ţinta ale iradierii.D. Măsuri specifice cu privire la prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale.10. Propunatorul trebuie să demonstreze ca produsul medicamentos este fabricat în concordanta cu hotărârile Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 10/2000, 23/2001 şi 25/2001, referitoare la reducerea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiilor spongiforme animale prin produse medicamentoase.E. Teste de control efectuate în stadiile intermediare ale procesului de fabricaţie.11. datele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piaţa, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit.
10. h)şi
11. i)şi pct. 2 lit. a), trebuie să includă detalii cu privire testele de control ale produsului care pot fi executate într-un stadiu intermediar al procesului de fabricaţie, în vederea asigurării consistentei caracteristicilor tehnice ale procesului de producţie.Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformitatii produsului medicamentos cu formula atunci când, în mod excepţional, un propunator propune o metoda analitica de testare a produsului finit care nu include dozarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor constituentilor excipientului care se supun aceloraşi cerinţe ca şi substantele active).Acelaşi lucru este valabil şi în cazul în care controlul de calitate al produselor finite depinde de teste de control interfazice, mai ales dacă produsul medicamentos este definit în mod esenţial prin metoda de preparare.12. Pentru produse medicamentoase biologice, ca de exemplu produse medicamentoase imunologice şi produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandări ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) (Cerinţe pentru substanţe biologice) vor servi ca ghiduri pentru toate formele de control ale stadiilor de producţie care nu sunt specificate în Farmacopeea Europeană, sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulaţie internationala.Pentru vaccinuri inactivate sau detoxifiate, inactivarea sau detoxifierea vor fi verificate în cursul fiecărui ciclu de producţie, în afară de cazul când aceasta forma de control depinde de un test pentru care disponibilitatea animalelor susceptibile este limitată. În acest caz, testul va fi executat până când consistenta producţiei şi corelarea cu controalele interfazice adecvate a fost stabilită şi ca urmare este compensat prin aceste controale interfazice.13. Pentru produsele alergenice modificate sau adsorbite, produsele vor fi caracterizate cantitativ şi calitativ într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.F. Teste de control asupra produsului finit14. Pentru controlului produsului finit, o serie dintr-un produs medicamentos include toate unităţile unei forme farmaceutice care sunt făcute din aceeaşi cantitate iniţială de material şi au suferit aceeaşi serie de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de producţie continuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp data.Cererea pentru autorizarea de punere pe piaţa va prezenta lista acelor teste care sunt executate în mod obişnuit pe fiecare serie de produs finit. Frecventa testelor care nu sunt executate în mod obişnuit va fi precizată. Vor fi indicate limitele la eliberarea seriilor.Datele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piaţa, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit.
12. h)şi
13. i)şi pct. 2 lit. a), trebuie să includă detalii cu privire testele de control asupra produsului finit. Ele vor fi înaintate conform următoarelor cerinţe:Prevederile monografiilor pentru forme farmaceutice, imunoseruri, vaccinuri şi preparate radiofarmaceutice din Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau din alta farmacopee de circulaţie internationala, sunt aplicabile tuturor produselor definite de acestea. Pentru toate controalele produselor biologice medicamentoase cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane care nu sunt precizate în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în alta farmacopee de circulaţie internationala, procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandări OMS (Cerinţe pentru substanţe biologice) vor fi utilizate ca ghiduri.Dacă sunt folosite proceduri de testare şi limite, altele decât cele menţionate în monografiile din Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în alta farmacopee de circulaţie internationala, vor trebui aduse dovezi ca produsul finit va îndeplini, dacă va fi testat în conformitate cu aceste monografii, cerinţele de calitate ale farmacopeei pentru forma farmaceutica în cauza.14.1. Caracteristici generale ale produsului finitAnumite teste ale caracteristicilor generale ale produsului vor fi întotdeauna incluse printre testele asupra produsului finit. Aceste teste vor face referire, ori de câte ori este posibil, la controlul maselor medii şi deviatiilor maxime, la teste mecanice, fizice şi microbiologice, caracteristici organoleptice, caracteristici fizice cum ar fi densitate, pH, indice de refractie etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici, standardele şi limitele de toleranta vor fi specificate de către propunator pentru fiecare caz particular.Condiţiile de testare, atunci când este cazul, echipamentele/aparatele utilizate şi standardele vor fi descrise în detalii precise atunci când nu sunt specificate în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în alta farmacopee de circulaţie internationala; aceleaşi reguli se vor aplica şi în cazul când metodele prescrise de asemenea farmacopei nu sunt aplicabile.În plus, formele farmaceutice solide administrate oral vor fi supuse, dacă este cazul, unor studii în vitro asupra eliberării şi vitezei de dizolvare a substanţei sau substanţelor active; aceste studii vor fi executate de asemenea în cazul în care administrarea se face pe alte cai, dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului considera necesar acest lucru.14.2. Identificarea şi dozarea substanţelor activeIdentificarea şi dozarea substanţelor active vor fi efectuate fie pe o mostra reprezentativa medie din serie, fie pe un număr de unităţi dozate analizate individual.În afară de cazul când exista justificarea necesară, devierea maxima acceptabilă în conţinutul de substanţa activa a produsului finit nu trebuie să depăşească §5% la momentul fabricaţiei.Pe baza testelor de stabilitate, producătorul trebuie să propună şi să justifice limitele tolerantei maxime acceptabile în conţinutul de substanţa activa a produsului finit până la sfârşitul duratei prevăzute de valabilitate a produsului.În anumite cazuri excepţionale de amestecuri deosebit de complexe, unde dozarea substanţelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantităţi foarte mici ar necesita investigaţii complicate, dificil de efectuat pe fiecare serie, dozarea uneia sau mai multor substanţe active în produsul finit poate fi omisa, cu condiţia expresă ca asemenea determinări cantitative să fie făcute în stadii intermediare ale procesului de producţie. Aceasta derogare nu poate fi extinsă la caracterizarea substanţelor în cauza. Aceasta tehnica simplificata va fi suplimentata printr-o metoda de evaluare cantitativă care să permită Agenţiei Naţionale a Medicamentului sa verifice conformitatea produsului medicamentos cu specificăţiile sale după ce a fost pus pe piaţa.O dozare cantitativă în vivo sau în vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot furniza informaţiile adecvate cu privire la calitatea produsului. O asemenea dozare cantitativă va include, ori de câte ori va fi posibil, materiale de referinţa şi analize statistice care să permită calcularea limitelor de încredere. În cazul în care aceste teste nu pot fi efectuate pe produsul finit, ele vor putea fi efectuate într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.În cazul în care detaliile date la pct. B arata ca o supradozare semnificativă a unei substanţe active este folosită la fabricarea unui produs medicamentos, descrierea testelor de control asupra produsului finit vor include, când este cazul, investigarea chimica şi, unde va fi necesar, toxico-farmacologica a transformărilor pe care le-a suferit substanţa şi eventual caracterizarea şi/sau dozarea cantitativă a produsilor de degradare.14.3. Identificarea şi dozarea constituentilor excipientuluiAtât cat va fi necesar, excipientul sau excipientii vor fi supuşi cel puţin la teste de identificare.Procedura de testare propusă pentru identificarea colorantilor trebuie să permită verificarea faptului ca asemenea substanţe sunt conţinute de lista anexată Directivei 78/25/CEE , transpusa în România prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 15/2002.Un test pentru limita superioară şi inferioară va fi obligatoriu în ceea ce priveşte agenţii conservanti, ca şi un test pentru limita superioară pentru oricare alt constituent al excipientului care poate influenţa în mod advers funcţiile organismului; un test pentru limita superioară şi inferioară va fi obligatoriu în cazul excipientilor care pot afecta biodisponibilitatea substanţei active, în afară de cazul când biodisponibilitatea este garantată de alte teste.14.4. Teste de siguranţă
14. a)În afară de testele farmaco-toxicologice trimise odată cu cererea de autorizare de punere pe piaţa, detaliile testelor de siguranţă, cum ar fi sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea şi toleranta locală pe animale vor fi incluse în specificăţiile analitice ori de câte ori aceste teste trebuie efectuate în mod obişnuit pentru verificarea calităţii produsului. ...
15. b)Pentru toate controalele asupra produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane care nu sunt prevăzute în Farmacopeea Europeană sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulaţie internationala, vor fi utilizate ca ghiduri procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandări OMS (Cerinţe pentru substanţe biologice). ...
16. c)Pentru produse radiofarmaceutice, vor fi descrise puritatea radionuclidica, puritatea radiochimica şi activitatea specifică. Pentru conţinutul de radioactivitate, devierea de la precizările de pe eticheta nu trebuie să depăşească §10%. ... Pentru generatoare, sunt necesare detaliile testarii pentru radionuclizii mama şi fiica. Pentru eluati de generator, vor fi furnizate testele pentru radionuclizii mama şi pentru alte componente ale sistemului generator.Pentru kit-uri, specificăţiile produsului finit trebuie să includă teste de performanţă ale produselor după radiomarcare. Vor trebui incluse controalele corespunzătoare ale puritatii radiochimice şi radionuclidice a compusului radiomarcat. Orice material esenţial pentru radiomarcare va fi identificat şi dozat.G. Teste de stabilitate15. Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piaţa conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit.
17. g)şi
18. h)vor fi întocmite în conformitate cu următoarele cerinţe:Va fi furnizată o descriere a investigatiilor prin care au fost determinate perioada de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificăţiile pentru sfârşitul perioadei de valabilitate.În cazul în care un produs finit poate da naştere la produşi de degradare, propunatorul trebuie să declare acest lucru şi sa indice metodele de caracterizare şi procedurile de testare.Concluziile vor conţine rezultatele analizelor, justificând perioada de valabilitate propusă în condiţiile de depozitare recomandate şi specificăţiile produsului finit la sfârşitul perioadei de valabilitate în aceste condiţii de depozitare.Va fi indicat nivelul maxim acceptabil al produsilor de degradare la sfârşitul perioadei de valabilitate.Un studiu al interactiunii dintre produs şi ambalajul primar va fi furnizat ori de câte ori se considera ca exista riscul unei asemenea interactiuni, mai ales în ceea ce priveşte preparatele injectabile sau aerosolii de uz intern.16. În cazul produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, pentru care testele de stabilitate nu pot fi efectuate asupra produsului finit, sunt acceptabile testele indicatoare ale stabilitatii efectuate într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie. În plus, va trebui facuta o evaluare a stabilitatii produsului finit folosindu-se alte teste secundare.17. Pentru produsele radiofarmaceutice, informaţiile despre stabilitate vor fi furnizate pentru generatoarele de radionuclizi, kit-urile de radionuclizi şi produsele radiomarcate. Stabilitatea în timpul utilizării produselor radiofarmaceutice mulţi-doze va fi documentata. + Partea a 3-a TESTE TOXICOLOGICE ŞI FARMACOLOGICEI. Introducere1. Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piaţa conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit.
19. i)şi pct. 2 lit.
20. a)vor fi întocmite în conformitate cu următoarele cerinţe:Efectuarea testelor de siguranţă trebuie să se efectueze în conformitate cu Regulile de buna practica de laborator definite de hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 7/1999.Testele toxicologice şi farmacologice trebuie să indice:
21. a)toxicitatea potenţiala a produsului şi orice efect nedorit sau periculos care poate surveni în condiţiile propuse de utilizare pe fiinţele umane; acestea trebuie evaluate în raport cu starea patologica în cauza; ...
22. b)proprietăţile farmacologice ale produsului, în raport atât cantitativ cat şi calitativ cu utilizarea propusă pe fiinţele umane. Toate rezultatele trebuie să fie sigure şi cu aplicabilitate generală. Ori de câte ori va fi necesar, vor fi folosite proceduri matematice şi statistice în elaborarea metodelor experimentale şi în evaluarea rezultatelor. ... În plus, este necesar să fie furnizate personalului clinic informaţii despre potenţialul terapeutic al produsului.2. În cazul în care un produs medicamentos este prevăzut pentru utilizare topica, trebuie investigata absorbtia sistemica, luându-se în considerare utilizarea produsului pe pielea lezata şi absorbtia prin alte suprafeţe relevante. Numai dacă se dovedeşte ca absorbtia sistemica în aceste condiţii este neglijabila pot fi omise testele de toxicitate sistemica la doze repetate, testele de toxicitate fetala şi studiile funcţiilor de reproducere.Dacă, totuşi, absorbtia sistemica este demonstrata prin experimentare terapeutică, vor fi efectuate pe animale testele de toxicitate, inclusiv, atunci când este necesar, testele de toxicitate fetala.În toate cazurile, testele de toleranta locală după aplicare repetată vor fi efectuate cu deosebită atenţie şi vor include examinari histologice; posibilitatea sensibilizarii va fi cercetata şi orice potenţial carcinogenic va fi investigat în cazurile prevăzute de pct. II lit. E.3. Pentru produsele medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, cerinţele acestei Părţi pot sa necesite să fie adaptate produselor individuale; ca urmare, programul de testare efectuat va fi justificat de către propunator.La stabilirea programului de testare, vor fi luate în considerare următoarele:- toate testele care necesita administrarea repetată a produsului vor fi concepute pentru a lua în calcul posibila inductie de anticorpi şi interferenta cu aceştia;- examinarea funcţiei reproductive, a toxicitatii embrio-fetale şi perinatale, a potenţialului mutagenic şi potenţialului carcinogenic va fi luată în considerare; în cazul în care anumiti componenţi, alţii decât substanţa sau substantele active sunt incriminati, validarea inlaturarii lor poate să înlocuiască studiul.4. Pentru produsele radiofarmaceutice, se apreciază ca toxicitatea poate fi asociata unei doze de radiaţie. În diagnostic, aceasta este o consecinţa a utilizării produselor radiofarmaceutice; în terapie, aceasta este proprietatea dorita. Evaluarea siguranţei şi eficacitatii produselor radiofarmaceutice va defini, prin urmare, cerinţe pentru unele aspecte privitoare la produsele medicamentoase şi dozimetria radiatiei. Expunerea organelor/tesuturilor la radiaţie va fi documentata. Estimarile dozei de radiaţie absorbită vor fi calculate conform unui sistem specific, recunoscut internaţional, pe o cale de administrare specifică.5. În cazul unui excipient utilizat pentru prima data în domeniul farmaceutic vor fi investigate toxicologia şi proprietăţile farmacocinetice.6. În cazul în care exista posibilitatea unei degradari semnificative în timpul depozitarii produsului medicamentos, trebuie luată în considerare toxicologia produsilor de degradare.II. EFECTUAREA TESTELORA. Toxicitatea1. Toxicitatea după doza unicaUn test acut este un studiu cantitativ şi calitativ al reactiilor toxice care pot rezultă dintr-o singura administrare a substanţei sau substanţelor active conţinute în produsul medicamentos, în proportiile şi starea fizico-chimica în care sunt prezente în produsul finit real.Testul de toxicitate acuta trebuie efectuat pe doua sau mai multe specii de mamifere de origine cunoscută, în afară de cazul în care o singura specie poate fi justificată. Cel puţin doua cai de administrare vor fi folosite în mod normal, una fiind identică cu, sau similară, celei propuse în cazul utilizării pe fiinţele umane şi cealaltă asigurând expunerea sistemica la substanţa.Acest studiu va acoperi semnele observate, incluzând reactiile locale. Perioada în care animalele pe care se efectuează testele vor fi ţinute sub observatie va fi fixată de către investigator astfel încât să fie relevanta din punct de vedere al distrugerii sau refacerii tesuturilor sau organelor, de obicei pe o perioadă de 14 zile dar nu mai puţin de 7 zile, dar în asa fel încât animalele sa nu fie expuse unor suferinţe prelungite.Animalele care mor în timpul perioadei de ţinere sub observatie trebuie să fie autopsiate, ca şi toate animalele care supravietuiesc până la sfârşitul perioadei de ţinere sub observatie. Trebuie luate în considerare examinari histopatologice asupra oricărui organ care manifesta transformări macroscopice la autopsie. Trebuie obţinută o cantitate maxima de informaţii de la animalele folosite în cadrul studiului.Testele de toxicitate după doza unica trebuie să fie efectuate în asa fel încât semnele toxicitatii acute să fie relevate şi modul în care a survenit moartea să fie stabilit atât cat este posibil şi rezonabil. La speciile potrivite, o evaluare cantitativă a dozei letale aproximative şi informaţii cu privire la relaţia doza - efect trebuie obţinute, dar nu se cere un înalt nivel de precizie.Aceste studii pot da anumite indicaţii cu privire la efectele probabile ale unei supradoze acute la om şi pot fi utile în conceptia studiilor de toxicitate care ar necesita o dozare repetată pe speciile animale potrivite.În cazul unor substanţe active în combinaţie, studiul trebuie efectuat în asa fel încât să se verifice dacă are loc mărirea toxicitatii sau dacă apar alte efecte toxice.2. Toxicitatea după doze repetate (toxicitate sub-acuta sau cronica)Testele de toxicitate după doze repetate sunt concepute sa pună în evidenta orice transformări fiziologice sau anatomo-patologice induse de administrarea repetată a substanţei active sau a combinatiei de substanţe active examinate şi sa determine cum se raportează aceste transformări la dozaj.În general, este de preferat să fie efectuate doua teste: unul pe termen scurt, cu o durată de doua până la patru săptămâni, iar celălalt pe termen lung. Durata celui de-al doilea va depinde de condiţiile de uz clinic. Scopul sau va fi de a determina prin experimentare, marja de dozaj non-toxica a produsului şi, în mod normal, trebuie să dureze de la trei la şase luni.În ceea ce priveşte produsele medicamentoase care urmează să fie administrate o singură dată la om, va fi efectuat un test unic cu durata între doua şi patru săptămâni.Dacă totuşi, având în vedere durata propusă de utilizare la fiinţele umane, investigatorul considera necesar să efectueze experimente cu durata mai mica sau mai mare, acesta va trebui sa precizeze motivele care au determinat acesta decizie.Trebuie de asemenea motivat dozajul ales.Testele de toxicitate după doze repetate vor fi efectuate pe doua specii de mamifere care trebuie să nu fie rozatoare. Alegerea caii sau căilor de administrare folosite va depinde de utilizarea terapeutică prevăzută şi posibilităţile de absorbţie sistemica. Metoda şi frecventa dozajului vor trebui de asemenea clar precizate.Doza maxima va fi aleasă astfel încât sa pună în evidenta efectele dăunătoare.Dozele mai mici vor permite apoi să fie determinata toleranta animalului la produs.Ori de câte ori va fi posibil, şi întotdeauna în cazul experimentelor pe rozatoare mici, conceptia procedurilor de experimentare şi control trebuie să fie pe potriva importantei problemei de rezolvat şi trebuie să permită determinarea limitelor fiduciale.Evaluarea efectelor toxice se va baza pe observarea comportamentului, creşterii, testelor hematologice şi biochimice, mai ales cele referitoare la mecanismul excretor, şi, de asemenea, pe rapoartele de autopsie şi datele histologice insotitoare. Alegerea şi amploarea fiecărui grup de teste va depinde de specia de animal folosit şi de stadiul cunoştinţelor tehnice la acel moment.În cazul unor combinatii noi de substanţe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor, testele cronice pe termen lung, cu excepţia cazurilor în care testele de toxicitate acuta şi sub-acuta au demonstrat potentializarea sau apariţia altor efecte toxice, pot fi modificate convenabil de către investigator care va trebui sa expuna motivele acestor modificări.B. Examinarea funcţiei de reproducereDacă rezultatele altor teste dau orice indicaţie care ar sugera producerea de efecte dăunătoare asupra progeniturii sau afectarea funcţiei de reproducere masculine sau feminine, aceasta va fi cercetata prin testele corespunzătoare.C. Toxicitate embrio-fetala şi perinatalaAceasta investigare include o demonstrare a efectelor toxice şi mai ales teratogenice observate în timpul conceptiei atunci când produsul medicamentos în curs de investigare a fost administrat femelei în timpul gestatiei.Deşi până în prezent aceste teste au avut numai o valoare de predictie limitată în ceea ce priveşte aplicarea rezultatelor la fiinţele umane, sunt considerate furnizoare de informaţii importante acolo unde rezultatele arata efecte cum ar fi resorbtia şi alte anomalii.Omiterea acestor teste, fie din cauza ca produsul medicamentos nu va fi folosit în mod normal de femei gravide sau din alte motive, trebuie justificată corespunzător.Studiile de toxicitate embrio-fetala vor fi în mod normal efectuate pe doua specii de mamifere, dintre care una trebuie să nu fie rozatoare. Studii peri- şi postnatale trebuie efectuate asupra a cel puţin una din specii. Acolo unde metabolismul unui produs medicamentos la o anumită specie este cunoscut ca fiind similar celui uman, este de dorit ca acea specie să fie inclusă. De asemenea, este de dorit ca una dintre specii să fie aceeaşi ca în cazul testelor de toxicitate după doze repetate.Detaliile testului (număr de animale, cantităţi administrate, periodizarea administrării şi criteriile pentru evaluarea rezultatelor) vor depinde de stadiul cunoştinţelor tehnice din momentul când va fi pregatita documentaţia şi de nivelul de semnificaţie statistica pe care trebuie să îl atinga rezultatul.D. Potenţial mutagenicScopul studiului potenţialului mutagenic este de a pune în evidenta schimbările pe care o substanţa le poate cauza în materialul genetic al indivizilor sau celulelor şi care au ca efect diferenţa permanenta şi ereditara a succesorilor faţă de predecesorii lor. Acest studiu este obligatoriu pentru fiecare substanţa noua.Numărul şi tipul rezultatelor şi criteriilor de evaluare vor depinde de stadiul cunoştinţelor tehnice de la momentul când este pregatita documentaţia.E. Potenţial carcinogenicTestele în vederea determinării efectelor carcinogenice vor fi cerute în mod normal:
23. a)în cazul substanţelor care prezintă analogii chimice importante cu compuşi carcinogenici sau cocarcinogenici cunoscuţi; ...
24. b)în cazul substanţelor care au produs transformări susceptibile în timpul testelor toxicologice pe termen lung; ...
25. c)în cazul substanţelor care au produs transformări susceptibile în timpul testelor de potenţial mutagenic sau al altor teste de carcinogenitate pe termen scurt. ... Astfel de teste pot fi de asemenea cerute în cazul substanţelor care urmează a fi incluse în produse medicamentoase care vor fi probabil administrate regulat pe o perioadă lungă din viaţa pacientului.La determinarea detaliilor testelor va fi luat în considerare stadiul cunoştinţelor tehnice din momentul în care este pregatita documentaţia.F. FarmacodinamiaAcest titlu acoperă variatiile cauzate de produsul medicamentos în funcţiile sistemelor fiziologice, fie ca aceste funcţii sunt normale sau modificate experimental.Studiul va urma doua abordari distincte.Mai întâi, vor fi descrise în mod adecvat acţiunile pe care se bazează recomandarea folosirii în practica terapeutică. Rezultatele vor fi exprimate în termeni cantitativi (folosind de exemplu curbe doza-efect, curbe timp-efect etc.) şi, ori de câte ori va fi posibil, vor fi comparate cu informaţii referitoare la o substanţa cu activitate cunoscută. În cazul în care este declarata o acţiune terapeutică mai puternica pentru o substanţa, diferenţa va fi demonstrata şi expusă ca fiind semnificativă din punct de vedere statistic.În continuare, investigatorul va furniza o caracterizare farmacologica generală a substanţei, făcând referire în mod special la reactiile adverse. În general, vor fi investigate funcţiile principale ale sistemelor fiziologice. Profunzimea acestei investigaţii trebuie crescută cu cat dozele potenţial producătoare de reactii adverse se apropie de cele care produc efectul principal pentru care substanţa este propusă.Tehnicile experimentale, în afară cazului când sunt proceduri standard, trebuie descrise suficient de detaliat încât să poată fi reproduse, iar investigatorul trebuie să le stabilească validitatea. Rezultatele experimentale trebuie precizate clar şi, atunci când este relevanta pentru test, trebuie citata semnificatia lor statistica.Orice modificare cantitativă a raspunsurilor rezultate din administrarea repetată a substanţei va fi investigata dacă nu exista motive temeinice care să susţină contrariul.Teste pe combinatii de substanţe active pot fi impuse fie de premize farmacologice, fie de indicaţii ale efectului terapeutic.În primul caz, studiul farmacodinamic trebuie să demonstreze acele interactiuni care pot da valoare combinatiei pentru uzul terapeutic.În al doilea caz, acolo unde justificarea ştiinţifică pentru combinaţie este cautata prin experimentare terapeutică, investigatia va trebui sa determine dacă efectele asteptate de la combinaţie pot fi demonstrate pe animale, şi importanţa oricăror efecte colaterale va fi cel puţin investigata.Dacă o combinaţie include o substanţa activa noua, aceasta trebuie ca mai întâi sa fi fost studiata pe larg.G. FarmacocineticaFarmacocinetica reprezintă studiul evoluţiei substanţei active în organism şi acoperă studiul absorbtiei, distribuţiei, biotransformarii şi excretiei substanţei.Studiul acestor diferite faze poate fi efectuat atât prin metode fizice, chimice şi biologice, cat şi prin observarea activităţii farmacodinamice reale a substanţei insesi.Informaţiile cu privire la distribuţie şi eliminare (de exemplu biotransformare şi excretie) vor fi necesare în toate cazurile în care asemenea informaţii sunt indispensabile pentru determinarea dozajului la oameni şi în cazul substanţelor chimioterapeutice (antibiotice etc.) şi al substanţelor a căror utilizare depinde de efectele lor non-farmacodinamice (de exemplu numerosi agenţi de diagnostic etc.).Este necesară investigarea farmacocinetica a substanţelor farmacologic active.În cazul unor combinatii noi de substanţe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor prezentelor reglementări, studiile farmacocinetice pot sa nu fie necesare, dacă testele de toxicitate şi experimentarea terapeutică justifica aceasta omisiune.H. Toleranta localăScopul studiilor de toleranta locală este de a stabili dacă produsele medicamentoase (atât substantele active cat şi excipientii) sunt tolerate în regiuni ale corpului care pot intră în contact cu produsul medicamentos ca urmare a administrării în uz clinic. Strategia de testare va fi în asa fel aleasă încât orice efecte mecanice ale acţiunilor de administrare sau activităţilor pur fizico-chimice ale produsului să fie diferenţiate de cele toxicologice şi farmacodinamice.I. Utilizare medicală bine stabilităPentru a demonstra, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a pct. (îi) faptul ca, componentul sau componentii unui produs medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu un nivel acceptabil de siguranţă, se vor aplica următoarele reguli specifice:
26. a)Factorii care trebuie luati în considerare pentru a stabili o "utilizare medicală bine stabilită" a componentelor produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanţa a fost utilizata, aspectele cantitative ale utilizării substanţei, gradul de interes ştiinţific în utilizarea substanţei (reflectat în literatura ştiinţifică publicată) şi coerenta evaluărilor ştiinţifice. Din aceasta cauza pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenţei unei "utilizări medicale bine stabilite" la diferite substanţe. Cu toate acestea, perioada de timp cerută pentru stabilirea existenţei "utilizării medicale bine stabilite" a unui component al unui produs medicamentos trebuie să nu fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematica şi documentata a acelei substanţe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană. ...
27. b)Documentaţia trimisa de propunator trebuie să acopere toate aspectele evaluării siguranţei şi trebuie să includă sau să facă referire la o trecere în revista a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- şi post-marketing şi literatura ştiinţifică publicată cu privire la experienta rezultată din studiile epidemiologice şi în mod special de studiile epidemiologice comparative. Toată documentaţia, atât favorabilă cat şi nefavorabila, trebuie să fie comunicată. ...
28. c)O atenţie deosebită trebuie acordată oricărei informaţii care lipseşte şi trebuie justificat faptul ca demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranţă este considerată valabilă deşi unele studii lipsesc. ...
29. d)Raportul expertului trebuie să explice relevanta oricăror informaţii prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intenţionează să fie pus pe piaţa. Trebuie să se decidă dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul căruia urmează sa i se acorde autorizaţia de punere pe piaţa deşi exista diferenţe. ...
30. e)Experienta post-marketing cu alte produse conţinând aceiaşi componenţi este de o importanţa deosebită şi propunatorii trebuie să acorde o atenţie specială acestei probleme. ... + Partea a 4-a DOCUMENTAŢIE CLINICASpecificaţiile şi documentele care însoţesc cererile de autorizare de punere pe piaţa conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit.
31. i)şi pct. 2 lit.
32. a)vor fi înaintate în concordanta cu prevederile de mai jos.Un studiu clinic reprezintă orice studiu sistematic al produselor medicamentoase pe subiecti umani, pacienti sau voluntari, pentru a descoperi sau verifica efectele şi/sau a identifica orice reactie adversa la produsele investigationale şi/sau a studia absorbtia, distribuţia, metabolismul şi excretia lor pentru a stabili eficacitatea şi siguranţa produselor.Evaluarea cererii de autorizare de punere pe piaţa se va baza pe studii clinice care vor include studii de farmacologie clinica concepute sa determine eficacitatea şi siguranţa produsului în condiţii normale de utilizare, conform indicaţiilor terapeutice de utilizare la fiinţele umane. Avantajele terapeutice trebuie să depăşească riscurile potenţiale.A. Cerinţe generaleDatele clinice care trebuie furnizate conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit.
33. i)şi pct. 2 lit.
34. a)trebuie să permită formarea unei opinii suficient de bine fondate şi valide din punct de vedere ştiinţific asupra satisfacerii de către produsul medicamentos a criteriilor care reglementează acordarea autorizaţiei de punere pe piaţa. În acelaşi timp, o cerinţa esenţială este ca rezultatele studiilor clinice, atât cele favorabile cat şi cele nefavorabile, să fie comunicate.Studiile clinice trebuie să fie întotdeauna precedate de teste farmacologice şi toxicologice adecvate, efectuate pe animale conform cerinţelor Părţii a 3-a. Investigatorul trebuie să aibă cunoştinţa de concluziile trase din studiile farmacologice şi toxicologice, prin urmare propunatorul trebuie să-i furnizeze cel puţin brosura investigatorului, constând în toate informaţiile relevante cunoscute înaintea începerii studiului clinic incluzând informaţii chimice, farmaceutice şi biologice, informaţii toxicologice, farmacocinetice şi farmacodinamice pe animale şi rezultatele studiilor clinice anterioare, cu datele adecvate care să justifice tipul, puterea şi durata studiului propus; rapoartele farmacologice şi toxicologice complete vor fi furnizate la cerere. Pentru materiale de origine umană sau animala, se vor lua toate măsurile necesare pentru a fi asigurata împiedicarea transmiterii agenţilor infectiosi anterior începerii studiului clinic.B. Desfăşurarea testelor1. Reguli de buna practica în studiul clinic [Good Clinicul Practices (GCP)]1.1. Toate fazele investigatiei clinice, inclusiv studiile de biodisponibilitate şi bioechivalenta vor fi concepute, implementate şi raportate conform regulilor GCP.1.2. Toate studiile clinice vor fi efectuate conform principiilor etice definite în actuala versiune revizuită a Declaraţiei de la Helsinki. În principiu, va fi obţinut şi documentat consimţământul informat şi dat de bunăvoie al fiecărui subiect al studiului clinic.Protocolul studiului clinic (inclusiv conceptia statistica), cererea de aprobare şi documentaţia vor fi transmise de către sponsor şi/sau investigator în vederea unei opinii din partea comitetului de etica corespunzător. Studiile nu pot sa înceapă înaintea obţinerii în scris a opiniei acestui comitet.1.3. Sunt necesare proceduri prestabilite, scrise în mod sistematic, de organizare, desfăşurare, colectare de date, documentare şi verificare a studiilor clinice.1.4. În cazul produselor radiofarmaceutice, studiile clinice vor fi efectuate sub responsabilitatea unui medic autorizat sa folosească radionuclizi în scopuri medicale.2. ArhivareaDeţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa va face demersurile necesare în vederea arhivarii documentaţiei.
35. a)Investigatorul va face demersurile necesare pentru reţinerea codurilor de identificare ale pacientilor pentru cel puţin 15 ani după încheierea sau întreruperea studiului clinic. ...
36. b)Dosarele pacientilor ca şi informaţiile provenite din alte surse vor fi păstrate pe durata maxima autorizata de spital, institut sau cabinet privat. ...
37. c)Sponsorul sau alt deţinător de informaţii va retine orice alta documentaţie care are legătură cu studiul atâta timp cat produsul este autorizat. Aceste proceduri vor include: ... - protocolul conţinând scopul, obiectivele, conceptia statistica şi metodologia studiului, condiţiile în care este efectuat şi condus şi detaliile despre produsul investigat, produsul medicamentos de referinţa şi/sau ale produsului placebo folosit;- proceduri standard de operare;- toate opiniile scrise asupra protocolului şi procedurilor;- brosura investigatorului;- formularele de raport de caz pentru fiecare subiect al studiului;- raportul final;- certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile.
38. d)Raportul final va fi reţinut de către sponsor sau proprietarul în drept, timp de cinci ani după ce produsul medicamentos nu mai este autorizat. ... Orice schimbare de proprietate a informaţiilor va fi documentata.Toate informaţiile şi documentele vor fi puse la dispoziţia autorităţilor competente la cererea acestora.C. Prezentarea rezultatelor1. Datele fiecărui studiu clinic trebuie să conţină suficiente detalii pentru a permite o judecata obiectivă:- protocolul incluzând scopul, obiectivele şi conceptia statistica şi metodologia studiului, condiţiile în care este efectuat şi condus şi detalii privind produsul investigat;- certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile;- lista investigatorilor, cu numele, adresa, funcţia, calificarea şi îndatoririle clinice ale fiecărui investigator, statul în care a avut loc studiul şi ansamblul informaţiilor cu privire la fiecare pacient în parte, inclusiv formularele de raportare a cazului pentru fiecare subiect al studiului;- raportul final semnat de investigator şi, pentru studiile multicentrice, de către toţi investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal).2. Datele studiilor clinice la care se face referire mai sus vor fi trimise Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Totuşi, în acord cu Agenţia Naţionala a Medicamentului, propunatorul poate să omita o parte din aceste informaţii. Documentaţia completa va trebui furnizată dacă va fi cerută în mod special.3. Observaţiile clinice vor fi rezumate pentru fiecare studiu clinic indicând:
39. a)numărul şi sexul pacientilor trataţi; ...
40. b)selecţia şi distribuţia în funcţie de vârsta a grupului de pacienti investigati şi testele comparative; ...
41. c)numărul de pacienti retrasi prematur din studiu şi motivele retragerii; ...
42. d)în cazul în care au fost efectuate studii clinice în condiţiile de mai sus, dacă grupul de control: ... - nu a primit nici un tratament;- a primit placebo;- a primit un alt produs medicamentos cu efect cunoscut;- a primit un alt tratament decât terapia cu produse medicamentoase.
43. e)frecventa reactiilor adverse observate; ...
44. f)detalii cu privire la pacientii care pot prezenta risc crescut, de exemplu persoane în vârsta, copii, femei în timpul sarcinii sau menstruatiei sau a căror stare fiziologica sau patologica necesita atenţie specială; ...
45. g)parametrii sau criteriile de evaluare a eficacitatii şi rezultatele în termenii acestor parametri; ...
46. h)o evaluare statistica a rezultatelor când aceasta este cerută de protocolul studiului şi sunt implicaţi factori variabili. ... 4. Investigatorul va exprima, în concluziile sale asupra datelor experimentale, o opinie asupra siguranţei produsului în condiţii normale de utilizare, asupra tolerantei, eficacitatii şi a oricăror informaţii referitoare la indicaţii, contraindicatii, doze şi durata medie a tratamentului ca şi asupra oricăror precautii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului şi simptome clinice ale supradozajului. În raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile sale, o opinie asupra siguranţei şi eficacitatii produsului medicamentos investigat în numele tuturor centrelor.5. În plus, investigatorul va raporta întotdeauna observaţiile sale privind:
47. a)orice semn de obisnuinta, dependenta sau dificultate în dezobisnuirea pacientilor de produsul medicamentos; ...
48. b)orice interactiune care a fost observata cu alte produse medicamentoase administrate concomitent; ...
49. c)criteriile de excludere a subiectilor din studii; ...
50. d)decese care s-au produs în timpul studiului sau în perioada următoare acestuia. ... 6. Datele referitoare la o noua combinaţie de substanţe medicamentoase trebuie să fie identice cu acelea cerute pentru produse medicamentoase noi şi trebuie dovedite siguranţa şi eficacitatea combinatiei.7. Omisiunea parţială sau totală a datelor trebuie explicata. Dacă apar rezultate neaşteptate în timpul desfăşurării studiului, trebuie efectuate şi verificate noi teste toxicologice şi farmacologice.Dacă produsul medicamentos este conceput pentru administrare pe termen lung, trebuie prezentate date despre orice modificare a acţiunii farmacologice ca urmare a administrării repetate, ca şi stabilirea dozajului pentru termen lung.D. Farmacologia clinica1. FarmacodinamieAcţiunea farmacologica corelata cu eficacitatea trebuie să fie demonstrata şi va include:- relaţia doza-răspuns şi durata ei în timp;- justificarea dozajului şi condiţiilor de administrare;- modul de acţiune, dacă este posibil.Va fi, de asemenea, descrisă acţiunea farmacodinamica care nu are legătură cu eficacitatea.Demonstrarea efectelor farmacodinamice asupra fiintelor umane nu va fi suficienta prin ea însăşi pentru a justifica concluziile cu privire la orice efect terapeutic potenţial particular.2. FarmacocineticaVor fi descrise următoarele caracteristici farmacocinetice:- absorbtia (viteza şi mărimea);- distribuţia;- metabolismul;- excretia.Vor fi descrise aspectele semnificative clinic incluzând implicarea datelor cinetice pentru regimul de dozaj în special în cazul pacientilor cu risc cat şi diferenţele între om şi speciile animale folosite în studiile preclinice.3. InteractiuniDacă este normal ca produsul medicamentos să fie administrat concomitent cu alte produse medicamentoase vor fi prezentate date ale testelor de administrare comuna efectuate pentru a demonstra posibilele modificări ale acţiunii farmacologice.Dacă exista interactiuni farmacodinamice/farmacocinetice între substanţa şi alte produse medicamentoase sau substanţe ca alcool, cafeina, tutun sau nicotina, posibil să fie luate concomitent sau dacă asemenea interactiuni sunt posibile, ele trebuie să fie descrise şi discutate, în mod deosebit din punctul de vedere al relevantei clinice şi relatiei cu declararea interactiunilor în rezumatul caracteristicilor produsului.E. Biodisponibilitatea/bioechivalentaEvaluarea biodisponibilitatii trebuie să fie efectuată în toate cazurile în care este necesar, de exemplu când doza terapeutică este apropiată de doza toxica sau când testele anterioare au relevat anomalii care pot fi corelate cu proprietăţile farmacodinamice, asa cum este absorbtia variabila.În plus, va fi efectuată o evaluare a biodisponibilitatii când este necesar să se demonstreze bioechivalenta produselor medicamentoase la care se face referire la Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a).F. Eficacitatea şi siguranţa clinica1. În general, studiile clinice vor fi efectuate ca "studii clinice controlate" şi, dacă este posibil, randomizate; orice alt model va fi justificat. Tratamentul grupurilor de control va fi diferit de la caz la caz şi va depinde de consideratii etice; astfel va fi, în unele cazuri, mult mai pertinent să se compare eficacitatea unui nou produs medicamentos cu aceea a unui produs medicamentos deja utilizat în terapeutică şi care are valoarea terapeutică demonstrata decât cu efectul unui produs placebo.În măsura în care este posibil, şi în mod special, în cazul studiilor în care efectul produsului nu poate fi măsurat în mod obiectiv, trebuie luate măsuri pentru a fi evitat subiectivismul, incluzând metode de randomizare şi lucru în sistem "orb".2. Protocolul studiului trebuie să includă o descriere detaliată a metodelor statistice care trebuie folosite, numărul şi motivele includerii subiectilor (inclusiv calcularea puterii studiului), nivelul de semnificaţie care trebuie folosit şi descrierea unităţii statistice. Trebuie luate măsuri pentru a evita subiectivismul şi, în mod deosebit, vor fi documentate metodele de randomizare. Includerea unui număr mare de subiecti într-un studiu nu poate fi o alternativa adecvată pentru un studiu controlat în mod adecvat.3. Declaraţii clinice cu privire la eficacitatea şi siguranţa produselor medicamentoase în condiţii normale de utilizare care nu sunt demonstrate ştiinţific nu pot fi acceptate ca dovezi valabile.4. Valoarea datelor privind eficacitatea şi siguranţa produselor medicamentoase în condiţii normale de utilizare va fi mult crescută dacă asemenea date provin de la diferiţi investigatori competenţi care lucrează în mod independent.5. Pentru vaccinuri şi seruri, starea imunologica şi vârsta populaţiei studiului şi epidemiologia locală sunt de importanţa critica, de aceea vor fi monitorizate în timpul studiilor şi vor fi descrise în întregime.Pentru vaccinuri vii atenuate, studiile clinice vor fi concepute în asa fel încât sa pună în evidenta transmiterea potenţiala a agentului de imunizare de la subiectii vaccinati la cei nevaccinati. Dacă transmiterea este posibila, trebuie studiata stabilitatea genotipica şi fenotipica a agentului imunizant.Pentru vaccinuri şi alergeni, studiile de urmărire vor include teste imunologice adecvate şi, când este cazul, dozarea anticorpilor.6. Pertinenta diferitelor studii în ceea ce priveşte eva