← România

ANEXĂ din 6 iunie 2019

Pe scurt

Această anexă modifică și completează un ordin anterior privind medicamentele, introducând noi reglementări pentru tratamentul unor boli specifice, cum ar fi Boala Gaucher și diabetul zaharat de tip 2.

Ce reglementează

Cui îi privește

Puncte cheie

Textul legii

ANEXĂ din 6 iunie 2019 pentru modificarea și completarea Anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 Publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019 Notă ... Conținută de ORDINUL nr. 854/562/2019, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 483 din 13 iunie 2019 1. NR.ANEXĂCOD PROTOCOLTIPDENUMIRE 1. 268 L01XE12 DCIVANDETANIBUM ... 2. DCI: IMIGLUCERASUMBoala Gaucher este o boală monogenică autosomală recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidază), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase. Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie. Boala Gaucher are 3 forme:1. tip 1; ... 2. tip 2 (forma acută neuronopată); ... 3. tip 3 (forma cronică neuronopată). ... Pacienții cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calității vieții, abilitățile sociale și fizice putând fi grav afectate. La pacienții cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menționat se adaugă semne și simptome care indică suferința neurologică cu debut la sugar și evoluție infaustă (tipul 2 ) sau sugar-adult (tipul 3). Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a (3 glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic) ... – prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)- diagnostic molecular. ... Tratamentul specific bolii Gaucher este tratamentul de substituție enzimatică (TSE) și cel de reducere a substratului (TRS). Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de substituție enzimatică.CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substituție enzimatică cu Imiglucerasum numai pacienții cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher. Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:I. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacienții sub 18 ani - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:1. Retard de creștere ... 2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic ... 3. Citopenie severă:a. Hb < 10g/dl (datorată bolii Gaucher) ... b. Trombocite < 60.000/mmc sau ... c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție ... ... 4. Boală osoasă:

  1. a)simptomatică: episoade recurente de dureri osoase, crize osoase, fracturi patologice;
  2. b)modificări specifice la RMN osos infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza avasculară;
  3. c)scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză ... 5. Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus) ... 6. Prezența formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existența în fratrie a unui pacient cu această formă de boală ... ... II. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulți - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:1. Creștere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte ... 2. Citopenie severă:a. Hb < 9g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) ... b. Trombocite < 60.000/mmc sau ... c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție ... ... 3. Boală osoasă activă definită prin:
  4. a)episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase;
  5. b)modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza avasculară;
  6. c)scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză ... 4. Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus) ... ... III. Pacienții cu boala Gaucher tip 1 care au urmat anterior tratament cu Velaglucerase Alfa, la care nu s-a înregistrat un răspuns adecvat după 6 luni de tratament cu doza de 60 Ul/kilocorp la fiecare 2 săptămâni, conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. ... B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE CU IMIGLUCERASUM A PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER Tratamentul cu Imiglucerasum se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30-60 U/kgcorp, în funcție de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher și 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher. Tratamentul de substituție enzimatică este necesar toată viața. ... C. MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*: * Internațional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.20141. Anemia*:– hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la: ≥ 11 g/dl (la femei și copii); ≥ 12 g/dl (la bărbați) ... ... 2. Trombocitopenia*:– fără sindrom hemoragipar spontan; ... – trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE: de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați); la valori normale (la pacienții splenectomizați) ... ... 3. Hepatomegalia*– obținerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN^1 ^1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100 ... – reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (după 1-2 ani de TSE) 30-40% (după 3-5 ani de TSE) ... ... 4. Splenomegalia*– obținerea unui volum splenic ≤ 2-8xN^2 ^2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 ... – reducerea volumului splenic cu: 30-50% (după primul an de TSE) 50-60% (după 2-5 ani de TSE) ... ... 5. Dureri osoase*– absente după 1-2 ani de tratament ... ... 6. Crize osoase*– absente ... ... 7. Ameliorare netă a calității vieții ... 8. La copil/adolescent:– normalizarea ritmului de creștere ... – pubertate normală ... ... Recomandări pentru evaluarea pacienților cu boala Gaucher tip 1:– la stabilirea diagnosticului ............... tabel I ... – în cursul monitorizării .................... tabel II ... Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu boala Gaucher tip 3 ................... tabel III ... D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENȚILOR DIN TRATAMENT:1. Lipsă de complianță la tratament; ... 2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepționale): prurit și/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienți), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepțional); în acest caz, se indică evaluarea pacientului în vederea trecerii la terapia specifică de reducere a substratului TRS). ... ... Recomandări pentru monitorizarea pacienților cu Boala Gaucher Tip I Tabelul I Evaluare la stabilirea diagnosticuluiEx. BioumoraleEvaluarea organomegaliei**Evaluarea bolii osoaseEx. Cardio- PulmonareCalitatea Vieții- Hemoleucogramă:Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite - Markeri Biochimici* Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc^1) ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta - Analiza mutațiilor - Teste hepatice AST/ALT bilirubină (directă și indirectă) gamma GT colinesteraza timp de protrombină proteine totale albumina - Evaluări metabolice: Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbA1C Calciu;Fosfor; Fosfataza alcalină; Sideremia; feritina - Evaluari imunologice: Imunoglobuline cantitativ - Teste opționale: capacitate totală de legare a Fe Vit B121. Volumul splinei (IRM/CT volumetric) 2. Volumul hepatic (IRM/CT volumetric)1. IRM*** (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral) 2. Rgr. - femur (AP- bilateral) - coloana vertebrală (LL) - pumn și mană pentru vârsta osoasă (pentru pacienți cu vârsta de sau sub 14 ani) 3. DEXA (de coloană lombară și de col femural bilateral)1. ECG 2. Rgr. toracic 3.Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida- PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani.SF-36 Health Survey (Raportarea pacientului - nivel de sănătate la nivel funcțional și stare de bine) Somatometrie - talia(cm)/STS -greutatea(kg)/IMC ^1 markeri sensibili ai activității bolii * unul dintre cele trei teste ** organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 *** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. Tabelul II Evaluare în cursul monitorizăriiPacienți fără terapie de substituție enzimaticăPacienți cu terapie de substituție enzimaticăLa fiecare 12 luniLa fiecare 12-24 luniLa fiecare 6 luniLa fiecare 12-24 luniHemoleucogramăHbXXXNr. trombociteXXXMarkeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18; etc^1) ACE Fosfataza acida tartrat rezistentaXX (oricare din teste)Evaluarea organomegaliei*Volumul Splenic (IRM/CT volumetric)XXVolumul Hepatic (IRM /CT volumetric)XXEvaluarea bolii osoase1. IRM **(sectiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral)XX2. Rgr.: - femur (AP- bilateral) - coloana vertebrală (LL) - pumn și mână (pentru pacienți cu vârsta egală sau sub 18 ani)XX XX X X3. DEXA (de coloană lombară și de col femural)XX5.Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDVXTeste bio-umorale***XXCalitatea viețiiXXSF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine)XXSomatometrieXX ^1 markeri sensibili ai activității bolii * organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului )x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 ** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. *** A se vedea în tabelul IRecomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu Boală Gaucher tip III Tabelul IIIToți paciențiiPacienți FĂRĂ terapie enzimaticăPacienți CU terapie enzimaticăLa debutLa fiecare 6 luniLa fiecare 12 luniLa fiecare 6 luniLa fiecare 12 luniAntecedente personale neurologiceSemne și simptome neurologice:Examenul Nervilor CranieniMișcări oculare rapide (sacade orizontale)NistagmusXXXStrabism convergentXXXUrmărirea lentă a unui obiectXXXVorbireaDisartrieXXXAlimentațieTulb de masticațieXXXTulb. de deglutițieXXXStridorXXXPostura capuluiRetroflexieXXXEvaluare motorieMiocloniiXXXmotricitate finăPrehensiune Index-Mediu (vârsta sub 2 ani)XXXAtingeri rapide fineXXXMotricitateSlăbiciune muscularăXXXSpasticitateXXXTremor in repaos și la întindereXXXManif. extrapiramidaleXXXAtaxieXXXReflexeXXXConvulsiiTip, Frecvență, MedicațieXXXTeste NeurologiceEEGXXXAudiogramăXXXPotențiale auditive evocateXXX Prescriptori: inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică și pediatrieNOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o data pe an în Centrul Regional de Genetica Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulți. ... 3. DCI: EXENATIDUMI. Criterii de includere în tratamentul specific: Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienți adulți, cu vârsta de 18 ani și peste, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală când terapia folosită, împreună cu dietă și exercițiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat.1. în terapia dublă în asociere cu:a. - metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau în asociere (valoarea HbA1c > 7%) ... b. - un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni (valoarea HbA1c > 7%). ... ... 2. în terapia triplă:a. - la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%. ... ... 3. Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții peste 18 ani, la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. ... ... II. Doze și mod de administrare Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi inițiat:– Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puțin o lună, pentru a îmbunătăți tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru forma cu administrare zilnică pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic. ... – sau, în funcție de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală. ... EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineață și de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult). EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecție a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată. Există și varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeași zi din săptămână de fiecare dată. Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a brațului. ... III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea tratamentului:
  7. a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică sau reacții la locul administrării, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. ... ... 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c). ... 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiența cât mai bun. ... ... IV. Contraindicații1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ... 2. EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. ... ... V. Precauții1. La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creșterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) ... 2. Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM ... 3. Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani. ... 4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide ... 5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparație cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă în terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru că reduce riscul de hipoglicemie. ... 6. Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcție de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor. ... 7. EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienței celulelor beta. ... 8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată. ... ... VI. Reacții adverse Tulburări gastro-intestinale: Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața. Odată cu continuarea tratamentului, frecvența și severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienților. Reacțiile la locul injectării. De regulă, aceste reacții au fost de ușoare și nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM. ... VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. ... VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ... ... 4. DCI: TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLĂScleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienți la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicații socio-economice semnificative dar și determinând o alterare severă a calității vieții acestor pacienți. Singurul tratament modificator al evoluției bolii eficient deocamdată aprobat la pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă, pe plan intern și internațional, este cel imunomodulator, pentru: sindromul clinic izolat (CIS) forma cu recurențe și remisiuni și în stadiile inițiale ale formei secundar progresive, precum și pentru recurențele care pot să apară în formele progresive de boală. Acest tip de tratament este unul de prevenție secundară a invalidării severe (fizice și mentale) la pacienții cu scleroză multiplă întrucât în această afecțiune nu se cunoaște în prezent un tratament curativ.Studiile cost-eficiență au evidențiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic, de preferat în stadiul de "sindrom clinic izolat" (CIS) (cel puțin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m. cât și s.c. - și pentru glatiramer acetat), cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluției bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se inițiază în formele mai avansate de boală.Criteriile de includere a pacienților cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator ● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor Mc Donald 2010), forma recurent-remisivă, forma recurent remisia cu boala activă sau formă secundar progresivă ● Sindromul clinic izolat (CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecțiuni care se pot manifesta asemănător clinic și imagistic)Criterii de excludere a pacienților din tratamentul imunomodulator sau contraindicații ale acestuia: ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM ● SM forma primar-progresivă ● Contraindicații determinate de comorbidități asociate: o tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă^

(1)^
(1)În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); acești pacienți pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat sau teriflunomidă, sau natalizumab o afecțiuni hematologice grave, afecțiuni hepatice grave, neoplazii, insuficiență renală severă, alte afecțiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecție HIV ● Intoleranța la unul dintre medicamentele imunomodulatoare ● Contraindicații determinate de condiții fiziologice^
(2): ^
(2)În situații speciale, în care se consideră că beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg ar putea fi administrat pe parcursul sarcinii și alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală o sarcina în evoluție o alăptarea ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8) ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicalăScheme terapeutice în tratamentul imunomodulator Medicul curant poate alege ca prima soluție terapeutică, în funcție de forma clinica de SM și complianța pacientului, următoarele medicamentele de linia I : Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele doua forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat, Teriflunomidum, Alemtuzumabur sau în situații particulare (forme de boală foarte active conform criteriilor clinice și IRM) Natalizumab. Tratamentul inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie și nu dezvoltă reacții adverse sau eșec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:– examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune) ... – evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune) ... – evidența anuală a numărului de recăderi clinice ... – examen IRM cerebral anual (cel puțin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice indicația) ... Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. La pacienții tratați, cu evoluție favorabilă stabilă și fără reacții adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.Întreruperea temporară a tratamentului În condițiile unei sarcini programate, este necesara întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacocineticii fiecărei molecule. Interferonul beta (toate formele) și glatiramerul acetat (GA), pot fi administrate până înainte cu câteva săptămâni de momentul concepției sau în unele cazuri chiar până în momentul concepției;Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienții cu Teriflunomidum este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramina sau cărbune activ, cel puțin cu două luni înainte de concepție (v. protocolul specific, elaborat de către Comisia consultativă de Neurologie a Ministerului Sănătății). În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie inițiată imediat. Eșecul tratamentului imunomodulator constă în: ● pacientul continuă să aibă aceeași frecvență a recăderilor, ca înainte de inițierea terapiei actuale; ● persistența activității bolii pe imagistica IRM; ● agravare a dizabilității produse de boală sau a activității bolii (clinic și/sau imagistic - IRM) sub tratament; ● agravarea treptată a dizabilității fără apariția unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate; ● progresia continuă a dizabilității timp de un an, în absența puseelor și semnelor IRM care nu răspund la nici o medicație imunomodulatoare; ● reacții adverse severe. În caz de eșec a tratamentului imunomodulator se iau în considerare: ● întreruperea tratamentului imunomodulator ● schimbarea medicamentului imunomodulator ● schimbarea cu un medicament de linia a II a (alemtuzumab) în următoarele situații: o sub tratament pacientul face cel puțin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral și spinal evidențiază cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puțin 1 leziune hipercaptantă într-un an o boala are o progresie continuă sub tratament de linia I ● schimbarea cu un medicament de linia a II a (alemtuzumab) în următoarele condiții: o Pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boala (TMR), prezentând cel puțin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puțin 1 puseu sub medicație la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) și cel puțin nouă
(9)leziuni T2- hiperintense sau cel puțin o leziune gadolinium pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. ● asocierea altor medicamente simptomatice ● asocierea corticoterapiei de scurtă durată ● administrarea unui medicament imunosupresorClase de medicamenteInterferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicații, doze și mod de administrare) Indicații la inițierea terapiei: ● formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2010) ● formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5 Doze și mod de administrare: 8 milioane Ul/doza, 1 dată la 2 zile, subcutanatInterferon beta 1a cu administrare intramusculară Indicații la inițierea terapiei: ● formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2010) Doze și mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular Observații: prezintă uneori avantajul unei mai bune compliante datorită frecvenței mai rare de administrare, ceea ce îl recomandă în special în formele de început ale bolii la pacienții foarte tineri.Interferon beta 1a cu administrare subcutanată Indicații la inițierea terapiei: ● formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală ● recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluție progresivă Doze și mod de administrare: ● 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat. ● la pacienții între 12 și 18 ani, se va administra doar în doză de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe săptămânăGlatiramer acetat Indicații la inițierea terapiei: ● formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat Doze și mod de administrare (cu aceleași indicații pentru ambele forme, în funcție de preferința și toleranța pacientului): ● 20 mg/doză, o dată pe zi,subcutanat ● 40 mg/doză, cu adminstrare s.c. 3 doze/săptămână. Ambele doze sunt utile deoarece unii pacienți preferă doza de 20 mg datorită efectelor adverse mai reduse, în timp ce doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare. Observații: ● Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat și pentru pacienții care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din diferite motive biologice și medicale. ● Se poate recomanda acest medicament preferențial la pacienții la care există semne clinice și imagistice de pierdere axonală și atrofie cerebrală secundară deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.Teriflunomidum Indicații la inițierea terapiei: scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5 Doza și mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral Observații: ● Nu este necesară o perioadă de așteptare atunci când se inițiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratarontul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum ● Precauție atunci când efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum (Aubagio), datorită timpului de înjumătățire plasmatică prelungit al natalizumabului Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele: ● alternativ se administrează pulbere de cărbune activat 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile ● se vor verifica concentrațiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile și se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentrație plasmatică mai mică de 0,02 mg/l și momentul concepțieiNatalizumab Indicații la inițierea terapiei: ● medicament de linia a II-a pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi și remisiuni la care unul dintre medicamentele de linia I (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puțin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an și cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium la IRM craniană sau cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) și nu la scorul EDSS. ● poate fi folosit ca tratament imunomodulator de primă linie în formele recurent remisive cu evoluție rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an și cu 1 sau mai multe leziuni evidențiate cu gadolinium la IRM craniană sau o creștere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent). Doze și mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durata de 1 oră Observații: ● excluderea leucoencefalopatiei multilocale progresive la inițierea tratamentului ● monitorizarea clinică, biologică și imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacțiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:– leucoencefalopatie multifocală progresivă ... – infecții în special cu germeni condiționat patogeni ... – insuficiență hepatică ... – reacții de hipersensibilitate ... Alemtuzumabum Indicații la inițierea terapiei: Pacienți adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice și/sau imagistice, respectiv:1. Pacienți, netratați anterior (naivi), cu cel puțin două recăderi invalidante în ultimul an (cel puțin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puțin un puseu în ultimile 12 luni) și cu cel puțin o leziune IRM gadolinium - pozitivă sau creșterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. ... 2. Pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puțin un puseu în anul precedent(cel puțin un puseu sub medicație la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală în timpul tratamentului (cel puțin un puseu sub medicație la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) și cel puțin nouă
(9)leziuni T2- hiperintense sau cel puțin o leziune gadolinium pozitivă la examenul IRM. ... Doze și mod de administrare: Pacienților tratați cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze Cardul de avertizare a pacientului și Ghidul pentru pacient, iar aceștia trebuie informați despre riscurile tratamentului cu acest medicament. Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranței la pacienți, de la inițierea tratamentului și până la 48 de luni după ultima perfuzie. Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri inițiale de tratament și a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar. Terapia inițială cu 2 cicluri de tratament: ● Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doză totală de 60
  1. mg)● Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament. Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar: ● Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienții cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Observații– pacienții eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicație înaintea administrării și tratament profilactic (vezi anexa nr. 1) ... – la pacienții cu SM tratați recent cu beta-interferon și acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de inițierea tratamentului cu alemtuzumab. ... – Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariția semnelor precoce ale unei afecțiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi anexa nr. 1): ... IV. Prescriptori: medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului național al bolilor neurologice- scleroză multiplă. ... Anexa nr. 1Alemtuzumab- criterii de selecție, pregătire, administrare și monitorizare a tratamentuluiÎnainte de inițierea tratamentului cu alemtuzumabCalendarInițialCu 6 săptămâni inainteCu 2 săptămâni inainteTeste de screening recoman date:• Pacienții trebuie evaluați atât pentru infecția tuberculoasă activă, cât și pentru infecția inactivă (latentă), conform ghidurilor locale. • Trebuie avută în vedere efectuarea unor teste de screening pentru pacienții cu risc ridicat de infecție cu virusul hepatitei B (VHB) și/sau cu virusul hepatitei C (VHC). Este necesar să se procedeze cu precauție în cazul în care se prescrie alemtuzumab la pacienți identificați ca fiind purtători de VHB și/sau VHC. • Testul de screening pentru Virusul Papiloma uman (Human Papiloma Virus - HPV) este recomandat atât înainte de tratament, cât și anual după încheierea tratamentului.XHemoleucograma completă cu formula leucocitarăXValorile creatininei sericeXTeste ale funcției tiroidiene, precum concentrația hormonului de stimulare tiroidiană (TSH)XExamenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinarXVaccinări:• Se recomandă ca pacienții să fi încheiat imunizarea conform cerințelor locale. • Trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva virusului varicelo-zosterian a pacienților cu rezultate negative la testarea anticorpilor antivirali înainte de inițierea unui ciclu de tratament cu alemtuzumabXRegimul alimentar:Se recomandă ca pacienții să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi și produse lactate nepasteurizate timp de două săptămâni înainteXÎnainte de administrarea tratamentului cu AlemtuzumabCalendarZiua 1 tratamentZiua 2 tratamentZiua 3 tratamentLa 30 zile post tratamentLa 120 zile post tratamentTratamentul prealabil pentru reacții asociate cu administrarea perfuzieiCu puțin timp înainte de administrarea Alemtuzumab, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu corticosteroizi în fiecare dintre primele 3 zile ale oricărui ciclu de tratament (1000 mg de metilprednisolon sau tratament echivalent).XXXDe asemenea, poate fi avut în vedere tratamentul prealabil cu antihistaminice și/sau antipiretice.XXXProfilaxia cu un medicament antiherpetic administrat oralSe va administra aciclovir 200 mg (sau echivalent) de două ori pe zi, începând din prima zi de tratament și ulterior, timp de cel puțin 1 lună după încheierea tratamentului cu Alemtuzumab.XXXXSarcină și contracepțieFemeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri eficiente de contracepție în cursul unui ciclu de tratament cu Alemtuzumab și ulterior, timp de până la 4 luni după incheierea ciclului de tratament.XTrebuie efectuat un test de sarcină. Dacă pacienta este gravidă, se va administra Alemtuzumab numai dacă beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt.Regimul alimentarSe recomandă ca pacienții să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi și produse lactate nepasteurizate în cursul tratamentului și timp de cel puțin o lună după încheierea tratamentului.XActivități de monitorizare între cele 2 cicluri de monitorizare și post tratament timp de 48 de luni după administrarea ultimei doze de AlemtuzumabLunarTrimestrialHemoleucogramă completă cu formula leucocitară și creatinina serică:xExamenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar:xTeste ale funcției tiroidiene:x ... 5. DCI: BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂBoala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) și colita în curs de clasificare (Colita nederminată).Diagnosticul complet și stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicația tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (și calprotectină, eventual și cu evaluarea nivelului seric și al anticorpilor împotriva produșilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare și inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienților cu BII se poate face și prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenților biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimțământ Informat al pacientului. Pacienții vor fi înscriși în Registrul național de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operațional).I. CRITERII DE DIAGNOSTIC1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existența criteriilor clinice (numărul scaunelor/24h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferină, anemie, hipoalbuminemie), endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatra de pavaj, afectarea lumenului), histologice (când este posibilă biopsia) (inflamație trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravității se poate face complementar și prin calcularea scorului CDAI. ... 2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febra, probe inflamatorii (VSH, leucocitoză, PCR; calprotectină, anemie) endoscopic sunt prezente parțial sau în totalitate: dispariția desenului vascular, friabiliate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colitita ulceroasă fulminantă și colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stânga extinsă, pancolită) și cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc.). ... 3. Pentru ambele afecțiuni este necesar să existe la inițierea terapiei biologice: ● Consimțământul informat al pacientului ● Excluderea altor cauze de colită (infecțioasă, cu atenție la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) ● Screening infecțios - pentru infecțiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF a se va iniția numai după obținerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecția cu VHC nu este o contraindicație, dar pacientul trebuia monitorizat; infecția cu VHB este o contraindicație relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de inițierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. ● Screening pentru neoplazii, afecțiuni autoimune sau demielinizante, în funcție de riscul individualizat al pacientului ● Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienții cu boala Crohn forma fistulizantă ● Verificarea inexistenței contraindicațiilor pentru tratamentul biologic. ... ... II. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII:1. Tratamentul BII urmărește amendarea fazei acute sau a reapriderilor, instalarea remisiunii și menținerea stării de remisiune. ... 2. Cu excepția unor forme grave tratamentul BII se desfășoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. ... 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, predinsonul și terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepția metotrexatului) ... 4. Pentru tratamentul de menținere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele și tratamentul biologic (nu corticoizii) ... Prescriptori - tratamentul se prescrie și se monitorizează de către medicii specialiști gastroenterologi, pediatri, chirurgi (pentru tratamentul standard), medici de familie (pentru tratamentul standard la indicația medicului specialist) aflați în contract cu o casă de asigurări de sănătate. ... III. TRATAMENTUL STANDARD1. Colita ulcerativă:a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină- tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-
  2. tb)reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducția remisiunii și pentru menținerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicații:– Supozitoare: 1 g/24 în oroctite(rectite) ... – Clisme: 1g /24h în proctite și colite stângi (pâna la 60
  3. cm)... – Comprimate: 2-4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite ... În remisiune- menținerea remisiunii dozele se reduc; prin tatonare, la jumătate. ... b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison,) se administrează în formele refractare la terapia cu compușii 5-ASA și în formele moderat-severe și severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de 40-60 mg/24h. Metylprednisolonul (50-60 mg/zi, Hidrocortisonul (200-300 mg/
  4. zi)se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicați în remisiune și menținerea remisiunii. ... c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24h , 6-mercaptopurina (6- MP) 1,5mg/Kg corp/24h, sunt utile pentru menținerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3-4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi adminstrat și în faza acută. ... ... 2. Boala Crohn (BC)a. Preparatele 5-ASA- sunt indicate doar în formele ușoare și moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2-4 g/24h, Salofalk 3-4,5 g/
  5. zi)atât la inițiere cât și pentru menținerea remisiunii dacă acesta s-a obținut. ... b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compușii 5-ASA și în formele moderat-severe și severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 40-60 mg/24h. Budesonidul( 3-9 Mg/24h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50-60 mg/zi, Hidrocortisonul (200-300 mg/
  6. zi)se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicați în remisiune și menținerea remisiunii. ... c. Imunomodulatoarele: Azoihioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24h , 6-mercaptopurina (6- MP) 1,5mg/Kg corp/24h, sunt utile pentru menținerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3-4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. ... c. Metotrexatul (25mg im/săptămână poate fi adminstrat și în faza acută) ... d. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicațiilor supurative ale BC (abcese supurații perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale) ... ... ... IV. TRATAMENTUL BIOLOGIC Indicațiile tratamentului biologic (infliximab-original și biosimilar și adalimumab-original și biosimilar):1. Boala Crohn:a. Pacienți adulți, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eșec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40-60 mg + Imunomodulatori(Azatioprina-2,5mg/kg,sau-6MP-1,5mg/kg,sau Metotrexat 25mg intramuscular/săpt.) sau la pacienții cu cortico-dependență, intoleranță sau contraindicații la corticoizi. ... b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absența abceselor (ecoendoscopie endorectala, RMN) ... c. Postoperator la pacienții cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) ... d. Pacienți cu boala Crohn severă- (fulminantă) care nu răspund în 3-5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mp metilprednisolon/zi), sau la pacienții cu boala severă și minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamației peste valorile normale, prezența afectării perianale ileală de la debut, pacienți cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. ... e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eșec la tratament standard, pot fi tratați cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). ... ... 2. Colită ulcerativăa. Colita ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stânga sau stânga extinsă-pancolită, la pacienții adulți, aflați în eșec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2-4 g + Prednisco(40-60mg)+ Imunomodulator (AZA2-2,5mg/kg, sau 6-MP 1,5mg/kg, sau Metoiroxat 25mg im/săpt.) ... b. Colita ulcerativă activă severă la copiii între 6 și 17 ani, cu extensie cel puțin E2, aflați în eșec terapeutic la terapia standard - indicație doar pentru infliximab. ... c. Colita ulcerativă/colita în curs de clasificare, acută gravă (colita fulminantă), în cazul eșecului terapiei după 3-5 zile cu coticoizi iv (echivalent 60 mg metylprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5cm (eco,CT)- indicație numai pentru infliximab. ... ... A. Tratamentul de inducție: ● Adalimumab - original și biosimilar cu administrare subcutanată:– la adulți - 160 mg inițial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni și, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă ... – la adulți - 160 mg inițial (sau 80
  7. mg)urmat de 80 mg(sau 40
  8. mg)la două săptămâni, în b. Crohn ... – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg inițial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni- în b. Crohn ... – copii cu greutatea > 40 kg - 80 mg inițial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare săptămână. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămână 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 și câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn. ... – Infliximab - original și biosimilar ... – la adulți și copii > 6 ani inducția se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durata de minim 2 ore, 3 aplicații (la 0, 2 și 6 săptămâni)- în b.Crohn și colita ulcerativă. ... ... B. Tratamentul de menținere a remisiunii: ● Infliximab 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni ● Adalimumab, subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni. ... C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic va fi evaluat la 12 săptămâni de la inițierea terapiei și, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunțarea la terapia inițiată. Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii:1. Pentru boala Crohn:a. Remisiune clinică (dispariția simptomelor clinice), clinico-biologică (dispariția simptomelor și a alterărilor biologice existente), endoscopică (vindecarea mucosală), histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. ... b. Răspuns parțial- ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice față de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50% ... c. Recădere- pierderea răspunsului: reapariția simptomelor, a modificărilor biologie, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creșterea calprotectinei fecale. ... ... 2. Pentru colita ulcerativă:a. Remisiune clinică- dispariția siptomelor, clinico-biologică (fără simptome și probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut); ... b. Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică eventual endoscopică cu persistența eritemului, granulației și ștergerea desenului vascular; ... c. Recădere- pierderea răspunsului terapeutic: reapariția siptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice și histologice. ... d. Monitorizare după obținerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, bochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. ... e. Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. ... ... ... Recomandări:a. Verificarea complianței la tratament ... b. Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezența unui abces, infecția cu CM/sau C. difficile etc.) și reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. ... c. optimizare a terapiei prin una dintre variantele: ● Creșterea empirică a dozelor și/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. ● Adăugarea unui imunomodulator (AZA)- poate ameliora răspunsul și prelungi remisiunea.● Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF și anticorpilor antidrog specifici și ghidarea terapiei în funcție de rezultatul acestor determinări (opțiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal- fără anticorpi), creșterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut și prezența anticorpilor- (ultimele două variante doar pentru infliximab). ... ... ... 6. DCI :FULVESTRANTUMI. Indicația terapeutică Fulvestrantum este indicat în monoterapie în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză:– fără tratament anterior cu terapie endocrină (linia 1), sau ... – în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluție sub tratament antiestrogenic (linia a 2-a sau ulterioară). ... ... II. Criterii de includere în tratament ● vârstă > 18 ani ● pacienți diagnosticați cu neoplasm al glandei mamare, confirmat histologic sau citologic stadiul III sau IV, sau boala avansată loco-regional, metastazată sau recidivată ● examen IHC - receptori pentru estrogeni prezenți (ER+) ● status post-menopauzal ● boala avansată loco-regională sau metastazată, fără tratament anterior cu terapie endocrină, sau ● dovada progresiei bolii, în oricare dintre situațiile următoare:– în timpul sau după hormonoterapia adjuvantă, la momentul diagnosticului recidivei loco-regionale sau a determinărilor secundare la distanță SAU ... – în timpul sau după hormonoterapia cu intenție paliativă pentru boala avansată loco-regional sau metastazată. ... ... III. Criterii de excludere ● pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; ● pe perioada sarcinii și alăptării; ● insuficiență hepatică severă. ... IV. Doza și mod de administrareDenumire comercială și forma de prezentare FULVESTRANTUM (Faslodex) - seringi preumplute ce conțin 250 mg Fulvestrantum în 5 ml soluție; Excipienți: etanol (96%), alcool benzilic, benzoat de benzii și ulei de ricin.Doza recomandată la femei adulte (inclusiv vârstnice): Doza recomandată de Fulvestrantum este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg, administrată la două săptămâni după doza inițială. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât să existe beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de către pacient (efecte secundare, toxice, semnificative).Mod de administrare (tehnică): Fulvestrantum trebuie administrat ca două injecții consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1-2 minute/injecție), câte una în fiecare fesă (suprafață gluteală). Trebuie acordată atenție în cazul administrării Fulvestrantum în regiunea dorso-gluteală datorită vecinătății traiectului nervului sciatic.Durata tratamentului Tratamentul cu fulvestrant trebuie să continue atâta timp cât pacientul prezintă beneficiu clinic sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient (toxicitate intolerabilă).Atenționări speciale: ● Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudență la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. ● Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudență la pacientele cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min). ● Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudență în cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant, datorită administrării intramusculare. ● Trebuie acordată atenție în timpul administrării, în regiunea dorso-gluteală, datorită vecinătății traiectului nervului sciatic - risc pentru sciatică, nevralgie, durere neuropată asociata cu locul de administrare. ● Riscul de apariție a evenimentelor trombo-embolice (VTE) trebuie luată în considerare atunci când Fulvestrantum este prescris pacientelor aflate în grupa de risc pentru VTE. ● Risc potențial pentru apariția osteoporozei ... V. Monitorizarea tratamentului ● Examen clinic complet ● Hemoleucogramă, glicemie, creatinină, uree, GOT, GPT, gamma GT, bilirubină totală, sodiu, potasiu, calciu, fosfatază alcalină, LDH, albumină serică- periodic ● Examene imagistice- radiografie pulmonară, ecografie abdominală, ex CT/RMN, elastografie glande mamare și regiuni ganglionare, mamografie, scintigrafie osoasă- periodic ... VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Fulvestrantum: Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic și cât va tolera tratamentul. Progresie clinică sau imagistică, pe baza examenului clinic sau a explorărilor imagistice: o Apariția leziunilor noi o Progresia bolii la nivelul leziunilor țintă pre-existente– Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluții bolii - deteriorare simptomatică) ... Efecte secundare (toxice) nerecuperate o Cele mai frecvente reacții adverse (> 10%; foarte frecvente): greață, creșterea valorii AST, ALT, ALP astenie, bufeuri, reacții la locul injectării, reacții de hipersensibilitate, erupții cutanate tranzitorii, artralgii și dureri musculoscheletale o Reacții adverse frecvente (între 1% și < 10% incidența): infecții ale tractului urinar, anorexie, cefalee, thromboembolism venos (VTE), vărsături, diaree, creșteri ale bilirubinei, durere de spate, reducerea numărului pachetelor sanguine, hemoragii vaginale, neuropatie periferică, sciatică o Reacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidența): reacții anafilactice insuficiență hepatică, hepatită, creșterea nivelului gama- GT, hemoragie la locul injectării, hematom la locul injectării, nevralgie– Decizia medicului ... – Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul ... Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală. ... ... 7. DCI: RITUXIMABUMIndicații:1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ ... 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV ... 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ ... 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma) etc.] ... Criterii de includere:1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like. ... b. tratament de linia a 2-a și linii subsecvente, în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN ... ... 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV:a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapie ... b. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie ... c. care a recidivat > 2 ori după chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie ... ... 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ netratată anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapie ... 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burvitt, NLPHL etc.)a. tratament de linia I, a 2-a sau subsecvente, în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN. ... ... 5. Terapie de menținere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani):a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducție ... b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inducție ... ... Criterii de excludere:1. Infecții severe, active ... 2. Hepatita cronică VHB+ activă ... 3. Hipersensibilitate la substanța activă, la proteinele de șoarece sau la excipienții din compoziția produsului. ... 4. Pacienți sever imunocompromiși. ... Metode de diagnostic:– hemoleucograma + formula leucocitară ... – examen medular ... – imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau măduvă prin citometrie în flux ... – examen histocatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmată de examenul histopatologic și imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignitaților, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) și forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel și diagnosticul diferențial excluzându-se alte proliferări benigne sau maligne precum și alte cauze de adenopatii. * De reținut, diagnosticul histopatologic și imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii. ... – probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcția renală, funcția hepatică ... – examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). ... – Testele citogenetice și de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. ... – Testarea infecției cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toți pacienții înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel puțin AgHBs și anti HBc) deoarece pacienții cu hepatită activă trebuiesc excluși din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate și să primească acordul specialistului hepatolog. ... Tratament:A. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie:a. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 fiecărui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau ... b. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a primului ciclu, urmată în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă de 1400 mg în ziua 1 a fiecărui ciclu - total 8 cicluri ... ... B. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână - administrare intravenoasă X 4 săptămâni ... C. LLC: asociat cu chimioterapie = 8 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) ... D. Tratament de menținere:a. 375 mg/mp administrare intravenoasă la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicații) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicații) ... b. 1400 mg (doza fixă) administrare subcutanată, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicații) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicații) ... ... Monitorizarea tratamentului:– Monitorizare hematologică ... – Pacienții trebuiesc monitorizați la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariția unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecțiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor. ... – Monitorizare atentă cardiologică la pacienții cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică ... – Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+ ... Întreruperea tratamentului:a. progresia bolii sub tratament și pierderea beneficiului clinic ... b. toxicitate inacceptabilă ... c. reactivare hepatita B ... d. apariția leucoencefalopatiei multifocale progresive ... e. infecții severe, active. ... Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală,după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz. ... 8. DCI: CETUXIMABUMA. Cancer colorectalI. Indicații– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wlld-type), o în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament o în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament o ca monoterapie la pacienții la care terapia pe baza de oxaliplatin și irinotecan a eșuat ... NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin a eșuat și care prezintă intoleranță la irinotecan ... II. Criterii de includere– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type) o în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament o în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament o ca monoterapie la pacienții la care terapia pe baza de oxaliplatin și irinotecan a eșuat ... NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin a eșuat și care prezintă intoleranță la irinotecan– vârsta > 18 ani ... – funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR ... – ECOG PS 0-2 ... ... III. Criterii de excludere– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă ... – radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie ... – boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară ... – sarcină/alăptare ... – mutații RAS prezente ... ... IV. Posologie– doză de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal ... – Alternativ: 500 mg/mp la 2 săptămâni, fără doză de încărcare ... ... V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni. ... ... VI. Criterii de întreruperea) definitivă– sarcina/alăptarea ... – reacții cutanate de gradul 4 când apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific ... – decesul pacientului ... ...
  9. b)temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) ... ... ... VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală ... ... B. Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtuluiI. Indicații ● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia ● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie) ... II. Criterii de includere ● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia ● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie) ● Vârstă > 18 ani ● Funcție hematologică, hepatică, renală care perni: administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR ● ECOG PS 0-2 ... III. Criterii de excludere:1. Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă ... 2. Boala pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară ... 3. Sarcină/alăptare ... 5. Reacții adverse severe de tip șoc anafilactic legate de cetuximab ... 6. Reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific. ... ... IV. Posologie Doza de încărcare: 400 mg/mp ulterior 250 mg/mp săptămânal NOTĂ: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei și continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârșitul perioadei de radioterapie. Înaintea primei perfuzii, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și un corticosteroid cu cel puțin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicație este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacții cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secțiunea 4.4 reacții cutanate). Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreținere cu Cetuximab până la progresia bolii. ... V. Monitorizare– Monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului ... – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii la 3-6 luni ... ... VI. Criterii de întreruperea) definitivă– progresia bolii ... – sarcina/alăptarea ... – reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific ... – decesul pacientului ... – terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia) ... ...
  10. b)temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) ... ... ... VII. Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală. ... ... ... 9. DCI : PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM** Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecțiuni caracterizate prin durere, tumefiere și limitarea mobilității articulațiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creșterii, deformări articulare, complicații oculare și dizabilitate permanentă. O proporție însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalența AIJ este de 0,1 la 1000 copii. Obiectivele terapiei: controlul inflamației, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcțional și ameliorarea calității vieții.I. Criterii de includere a pacienților cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanți de TNFa (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab:– este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1-5): ... 1. Vârsta și greutate:1.1. pacienți cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab și tocilizumab; ... 1.2. pacienți cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept; ... 1.3. pacienți cu greutate de cel puțin 40 kg pentru golimumab. ... ... 2. Prezența uneia dintre formele active de boală Se definește ca artrită activă:– tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mișcării însoțită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) și/sau activă (durere la mobilizare). ... Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică:2.1. AIJ cu cel puțin 3 articulații cu imobilitate diminuată și durere la mișcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulații, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenționale. ... 2.2. AIJ poliarticulară (inclusiv forma oligoarticulară extinsă) care afectează 5 sau mai multe articulații. ... 2.3. Artrita asociată cu entezita: prezența artritei și a entezitei respectiv artrita sau entezita însoțite de cel puțin două dintre următoarele:– artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani; ... – sensibilitate a articulațiilor sacroiliace și/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator și imagistică sugestivă (IRM) ... – antigenul HLA-827 prezent ... – uveita anterioară acută (simptomatică) ... – antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi. ... La pacienții din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică. ... 2.4. Artrita psoriazică: artrită și psoriazis, sau artrita și cel puțin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înțepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi. ... 2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulații însoțită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni și însoțită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice:– erupție eritematoasă fugace; ... – adenomegalii multiple; ... – hepatomegalie și/sau splenomegalie; ... – serozită (pericardită, pleurită și/sau peritonită). ... În categoria 2.5. se vor include și cazurile cu febră și cel puțin 2 manifestări sistemice persistente și care (deși au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări. ... ... 3. Pacientul se află într-una dintre următoarele situații:3.1. Prezența manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu:– metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăși doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau ... – sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/
  11. zi)timp de minim 3 luni - sau ... ... 3.2. Pacientul a prezentat reacții adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină. ... 3.3. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacții adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison). ... ... 4. Pentru formele sistemice și coliarticulare, reactanți de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR > 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative) ... 5. Absența contraindicațiilor recunoscute ale terapiilor biologice:– infecții active concomitente; ... – malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepția cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog; ... – primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicație temporară); ... – confirmarea absenței infecției TB și cu virusurile hepatitice B și C. ... Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice cuprinde:a. Tuberculoza Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologie mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) > 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial). Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartrite reumatoide elaborat de Societatea Româna de Reumatologie. ... b. Hepatitele virale Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și vor recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate. ... ... ... II. Schema terapeutică cu agenți biologici De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convențional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convențional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situații speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab. Alegerea terapiei biologice se va face ținând seama de forma de boală, particularitățile pacientului și criteriile de excludere și contraindicațiile fiecărui produs în parte.
  12. a)Tratamentul cu adalimumab (biosimilar și original) în asociere cu metotrexat este indicat:– în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienți cu vârsta de 2 ani și peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este: ... – pentru pacienții cu greutate între 10 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. ... – în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicație majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este: ... – pentru pacienții cu greutate între 15 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. ... În formele de artrită asociată enteziei și cu prezența sacroiliitei active evidențiată IRM, la pacienții nonresponderi la DMARD convențional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie. ...
  13. b)Tratamentul cu etanercept (biosimilar și orqinal) în asociere cu metotrexat se administrează la:– pacienții diagnosticați cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ și oligoartrite extinse la copii și adolescenți cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător tratamentul cu DMARDs convențional sintetic timp de minim 3 luni; ... – tratamentul artritei psoriazice la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convențional sintetic; ... – tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convențional sintetic. ... Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată. Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecție subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezența sacroiliitei evidențiată IRM. ...
  14. c)Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienții cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puțin un blocant TNF. Doza, la pacienții cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutății corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii și adolescenții cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulți, fără a se depăși o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea inițială, abatacept trebuie administrat la 2 la 4 săptămâni după prima perfuzie și la interval de 4 săptămâni după aceea. ...
  15. d)Tratamentul cu tocilizumab este indicat în asociere cu metotrexat la pacienții cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS și corticosteroizi sistemici, precum și în asociere cu metotrexat, la pacienții cu vârsta de peste 2 ani cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) și oligo-articulară extinsă care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat. Pentru pacienții cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 12 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare și se ajustează în funcție de greutatea corporală. Pentru pacienții cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare și se ajustează în funcție de greutatea corporală. ...
  16. e)Tratamentul cu qolimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienții cu formă poli-articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecție subcutanată o dată pe lună, la aceeași dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg. ... ... III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenți biologici Pe baza evoluției scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulații afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH și CRP cantitativ.1. Definirea ameliorării:
  17. a)≥ 30% reducere a scorului în cel puțin 3 din cele 5 criterii și (eventual); ...
  18. b)≥ 30% creștere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii. ... ... 2. Definirea agravării (puseului):
  19. a)≥ 30% creștere a scorului în cel puțin 3 din cele 5 criterii și (eventual); ...
  20. b)≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau ...
  21. c)cel puțin 2 articulații rămase active. ... ... La pacienții nonresponderi la unul dintre agenții biologici sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol. Ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinții sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condițiile menținerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenționale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal și semnarea unui consimțământ informat. ... IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenți biologici a pacienților Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicații pentru acestea:1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:1.1. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate), precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant; ... 1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog; ... 1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanțele active, la proteine marine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit; ... 1.4. sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică ginecologie; ... 1.5. pacienți cu stări de imunodeficiență severă; ... 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; ... 1.7. afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; ... 1.8. orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs; ... 1.9. lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament; ... 1.10. pierderea calității de asigurat; ... 1.11. în cazul non-aderenței majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. ... ... 2. Criterii particulare:2.1. pentru agenții anti-TNFα: pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); ... 2.2. pentru agenții anti-TNFα: pacienți cu lupus sau sindroame lupus - like. ... ... ... V. Precauții1. Vaccinări.1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa. ... 1.2. Înaintea inițierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinați în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naționale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatită A și anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior inițierii terapiei biologice. ... 1.3. Înaintea inițierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum și dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă și antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul anti-hepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior inițierii acestei terapii. Pentru varicelă și hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (AC anti varicelă de tip IgG , respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG). ... 1.4. În concordanță cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente imunosupresoare și cortizonice:– pulse-terapie cu metil-prednisolon; ... – corticoterapia în doze ≥ 2 mg/kg/zi sau ≥ 20 mg/zi mai mult de 14 zile; ... – MTX ≥ 15 mg/mp/săpt. (0,6 mg/kg/săpt.); ... – sulfasalazina ≥ 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi); ... – ciclosporina ≥ 2,5 mg/kg/zi; ... – azatioprina ≥ 1-3 mg/kg/zi; ... – ciclofosfamida ≥ 0,5 -2 mg/kg/zi; ... În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienții se afla deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) și/sau doze mari de glucocorticoizi și nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeola și/sau varicela, medicul curant are la dispoziție varianta scăderii timp de minim 2-3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menționate anterior și efectuarea vaccinărilor restante după acest interval. ... 1.5. În situația în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă și/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă și antihepatită A, medicul curant are obligația de a aduce la cunoștința părintelui sau tutorelui legal al pacientul pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal își va asuma în scris aceste riscuri. ... ... 2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice. ... ... VI. Medici curanți și medici prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu HG nr. 720/2008, completează dosarul pacientului care conține date despre:– diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar; ... – istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluție sub tratament, data inițierii și data opririi tratamentului); ... – starea clinică (număr de articulații dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcționale); ... – scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient sau aparținător, care este completată direct pe fișă, aceasta fiind semnată și datată de către părinte sau tutorele legal; ... – nivelul reactanților de fază acută a inflamației (VSH, CRP cantitativ); ... – rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA > interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT); ... – rezultatele markerilor serologici pentru infecțiile cu virusuri hepatitice B și C; ... – recomandarea tratamentului cu agenți biologici (justificare pentru inițiere, continuare sau switch); ... – avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă; ... – avizul medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puțin un marker al infecției cu virusuri hepatitice. ... Medicul curant are obligația să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații și necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmite dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informațiilor medicale incluse și documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziția Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul curant va asigura permanent caracterul confidențial al informației despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declarație de consimțământ privind tratamentul aplicat și prelucrarea datelor sale medicale în scopuri științifice și medicale. Declarația de consimțământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situațiilor declarația de consimțământ se întocmește o singură dată. Pentru inițierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii și a necesității instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (București, Oradea, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar, nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Național pentru Sănătatea Mamei și Copilului "Alessandrescu-Rusescu" București; Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Cluj Napoca; Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova; Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" Iași; Spitalul Clinic Județean de Urgență Târgu Mureș; Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Louis Țurcanu" Timișoara. În termen de maxim 30 de zile de la intrarea în vigoare a prezentului protocol, medicii nominalizați vor fi aduși la cunoștință CNAS prin direcția de specialitate a Ministerului Sănătății.Prescripția poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate. ... ... 10. PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**(ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL Și BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL Și bioosimilar), SECUKINUMABUM**I. Definiția afecțiunii/Factori de prognostic nefavorabilArtropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalența cuprinsă între 0,1 și 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectați de psoriazis, având o distribuție egală între sexe. AP este recunoscută a avea potențial eroziv și distructiv la aproximativ 40-60% din pacienți, cu o evoluție progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artiopatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcțional și un exces de mortalitate, cu costuri medicale și sociale semnificative.Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulații, coloană vertebrală sau enteze) și cel puțin 3 puncte din următoarele 5 categorii:1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial); ... 2. dactilită; ... 3. reacții osoase juxta-articulare- periostită (evidențiate radiografic la nivelul mâinilor și picioarelor); ... 4. absența factorului reumatoid; ... 5. distrofie unghială. ... Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice:– oligo-artrita asimetrică; ... – poliartrita simetrică; ... – artrita IFD; ... – artrita mutilantă. ... Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări:– sacroiliita; ... – spondilita; ... – entezita ahiliană. ... În aprecierea potențialului evolutiv al bolii sunt evaluați următorii factori de prognostic nefavorabil:– numărul mare de articulații activ afectate (tumefiate; > 5 articulații tumefiate); ... – valori mari ale reactanților de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL, VSH > 50 mm/h); ... – modificări distructive/erozive osteo-articulare evidențiate radiologie; ... – prezența manifestărilor extra-articulare (în special dactilită). ... ... II. Tratamentul artropatiei psoriazice Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs- DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenționale (csDMARDs) și remisive biologice (bDMARDs) care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii și trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obținerea:– remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu inițierea precoce a tratamentului); ... – activității hoase a bolii, la cazurile la care nu se poate obține remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). ... Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de:– antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii și a simptomelor, și/sau glucocorticoizii în administrare locală; ... – metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepția cazurilor când exista contraindicații majore, în doza de întreținere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creșterea toleranței asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creșterea biodisponibilității și reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă și antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată și în afectarea cutanată. ... – leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienții non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral; ... – sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienții non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la alte csDMARD, în doza de întreținere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcție de toleranță); ... – ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral; ... În funcție de particularitățile cazului tratat și de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament și indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.Evaluarea activității bolii Evaluarea activității bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice și evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în aritropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include:– numărul articulațiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulații; ... – numărul articulațiiloi tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulații; ... – evaluarea globală a activității bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); ... – evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); ... – PCR cantitativ (în mg/dL). ... Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în
  22. cm)+ PtPain (VAS în
  23. cm)+ CRP (mg/dL). În evaluarea semnificației DAPSA se ține cont de următoarele definiții:– remisiune: DAPSA ≤ 4; ... – activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14; ... – activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28; ... – activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. ... Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel:– scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament; ... – scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament; ... – scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament. ... Evoluția bolii va fi strâns monitorizată, clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta și va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluție al afecțiunii, ținta terapeutică fiind obținerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluția bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziți fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obține nicio îmbunătățire în interval de cel mult 3 luni de la inițierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice.Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situație în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFα. Pacienții cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicația medicului reumatolog, care va ține cont de particularitățile cazului și de caracteristicile fiecărui preparat biologic, așa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) și a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea și riscurile terapiei biologic impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea inițierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:– numărul de articulații dureroase (NAD) din 68 de articulații dureroase; ... – numărul de articulații tumefiate (NAT) din 66 de articulații tumefiate; ... – evaluarea globală a activității bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); ... – evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); ... – PCR cantitativ (în mg/dL). ... Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicație informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR).Criterii de includere a pacienților cu AP în tratamentul biologic cu blocanți de TNFα (adalimumabum original și biosimilar, etanerceptum original și biosimilar, golimumabum, infliximabum original și biosimilar) și blocanți de IL17 (secukinumabum) Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesar, îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR; ... 2. pacienți cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienții trebuie să prezinte cel puțin:– 5 articulații dureroase și tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulații dureroase și 66 articulații tumefiate; prezența dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulație); ... – PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL. ... ... 3. Eșecul la terapia convențională:– pacienții cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât și ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puțin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentație medicală); ... – pacienți cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puțin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentație medicală); ... – pacienți cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puțin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu și-au dovedit eficacitatea în boala axială; ... – pacienți cu AP cu entezită și/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare și/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu și-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii. ... ... 4. Absența contraindicațiilor recunoscute pentru terapiile biologice. ... În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menționat, iar prezența unor eventuale contraindicații sau reacții adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistența criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual și tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepție făcând pacienții cu AP predominant axială și pacienții cu AP cu entezită și/sau dactilită activă la caro utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu și-au dovedit eficacitatea în boala axială și în AP cu entezită și/sau dactilită. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea bolii, precum și cele pentru excluderea contraindicațiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăși 4 săptămâni).Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice1. Tuberculoza Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologie mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculins (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) > 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial). Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie. ... 2. Hepatitele virale Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomanda repetarea periodică a screeningului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate. ... Scheme terapeutice Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluție terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFα (listați în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau secukinumab, fără a se acorda preferință sau prioritate unui produs în funcție de particularitățile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele:– adalimumabum (original, biosimilar) 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; ... – infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. ... – etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. ... – golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeași dată a fiecărei luni. La pacienții cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se crește doza la 100 mg o dată pe lună în aceeași dată a lunii. ... – secukinumabum, doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecție la săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecție în fiecare lună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienții cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFα utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecții subcutanate de 150 mg. La pacienții care au început tratament cu secukinumabum 150 mg și nu au atins ținta terapeutică (conform definiției de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate crește doza de secukinumabum la 300 mg/lună. ... Conform noilor recomandări și evidențe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convențional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariției de anticorpi anti-medicament biologic. Tratamentul biologic inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament.Evaluarea răspunsului la tratament Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici și de laborator:– numărul de articulații dureroase (NAD) din 68 de articulații; ... – numărul de articulații tumefiate (NAT) din 66 de articulații: ... – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient; ... – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient; ... – PCR (cantitativ) în mg/dL; ... – indicele cumulativ DAPSA. ... Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea bolii, precum și cele pentru identificarea unor potențiale reacții adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăși 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR și principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obținerea remisiuni, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obținerea unei activități joase a bolii.Continuarea tratamentului În cazul pacienților în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii inițiate în străinătate sau alte situații justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) și poate continua tratamentul cu condiția atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puțin a activității scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obținerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea tratamentului biologic). Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienți care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament biologic) menținându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28). În cazul pacienților care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezența unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiția trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat.Schimbarea terapiei biologice La pacienții non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listați în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar), sau secukinumabum, în dozele adecvate, cu mențiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacție adversă (inversul afirmației fiind și el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariția unei reacții adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la inițierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Același protocol de modificare o schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacție adversă care să impună oprirea terapiei. Atitudinea la pacienții aflați în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR și ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absența activității bolii la nivel articular periferic și axial, cutanat, unghial, absența entezitei și a dactilitei, prezența valorilor normale a VSH și PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creșterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvența inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor și riscurilor spațierii intervalului de administrare. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:– Adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se crește intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. ... – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt., injectabil subcutanat - se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. ... – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se crește intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeași dată a lunii, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. ... – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se crește intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăși intervalul de 16 săptămâni între administrări; ... – secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se crește intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeași dată a lunii, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. ... Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicații pentru acestea1. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant; ... 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog; ... 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit; ... 4. sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstretică-ginecologie; ... 5. pacienți cu stări de imunodeficiență severă; ... 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; ... 7. afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic. ... 8. orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; ... 9. lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament; ... 10. pierderea calității de asigurat; ... 11. în cazul non-aderenței la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. ... 12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; ... 13. insuficiența cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului ... 14. pacienți cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului ... ... III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:– informații demografice și generale despre pacient; ... – diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR; ... – istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament), prezența manifestărilor sistemice sau non-articulare; ... – antecedente semnificative și comorbidități; ... – starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcționale); ... – nivelul reactanților de fază acută (VSH, CRP cantitativ); ... – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; ... – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv; ... – alte teste de laborator relevante; ... – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic); ... – justificarea recomandării tratamentului cu agenți biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); ... – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică; ... – nivelul indicilor compoziți: DAPSA și după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută; ... – apariția și evoluția în caz de reacții adverse post-terapeutice, complicații

Explicație AI pe baza textului oficial al legii. Orientativă, nu înlocuiește consilierea juridică.