ANEXĂ din 28 februarie 2017

ANEXĂ din 28 februarie 2017 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 192/142/2017 Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 bis din 28 februarie 2017 MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 1. După poziţia 222 se introduc trei noi poziţii, poziţiile 223, 224 şi 225, cu următorul cuprins: ┌───────────┬──────────────┬─────┬──────────────────────────────────┐ │ NR. ANEXĂ │ COD PROTOCOL │ TIP │ DENUMIRE │ ├───┬───────┼──────────────┼─────┼──────────────────────────────────┤ │ 1.│ 223 │ L01XC15 │ DCI │ OBINUTUZUMAB │ ├───┼───────┼──────────────┼─────┼──────────────────────────────────┤ │ 1.│ 244 │ L01XE24 │ DCI │ PONATINIBUM │ ├───┼───────┼──────────────┼─────┼──────────────────────────────────┤ │ 1.│ 225 │ B02BX05 │ DCI │ ELTROMBOPAG │ └───┴───────┴──────────────┴─────┴──────────────────────────────────┘ 2. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 1 cod (A001E): DCI ORLISTATUM, punctul 4 de la cap. IV "Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice în monitorizarea pacienţilor din protocolul terapeutic cu orlistat (xenical)" se abrogă. 3. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 15 (A020E): DCI PIOGLITAZONUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 4. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 17 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 5. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 20 cod (A025E): DCI COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 6. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 23 cod (A028E): DCI EXENATIDUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 7. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 51 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie." 8. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 52 cod (G004N): DCI GANIRELIXUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie cu competenţă în tratamentul infertilităţii." 9. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 53 cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie." 10. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 54 cod (G006N): DCI LUTROPINA ALFA pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie." 11. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 56 cod (G008N): DCI FOLLITROPINUM BETA pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie." 12. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 61 cod (H004E): DCI CETRORELIXUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie." 13. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 62 cod (H005E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM, la pct. VI Algoritm terapeutic, literele B şi C se modifică şi vor avea următorul cuprins: "VI. Algoritm terapeutic ... B. Dacă după primele 3 luni de tratament răspunsul este parţial, medicul curant poate administra doze mai mari: lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile. Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parţial, medicul curant poate creşte doza la 40 mg la 28 zile. C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani. El va fi evaluat la 12 luni de la iniţierea tratamentului, apoi anual, pentru aprecierea siguranţei tratamentului." 14. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 63 cod (H006C): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE, pct. VI se abrogă. 15. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 70 cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 16. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 71 cod (J003N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2B pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 17. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 72 cod (J004N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2A pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 18. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 73 cod (J005N): DCI LAMIVUDINUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 19. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 74 cod (J006N): DCI INTERFERONUM ALFA 2B pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 20. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 75 cod (J007N): DCI INTERFERONUM ALFA 2A pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 21. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 76 cod (J008N): DCI ENTECAVIRUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 22. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 77 cod (J009N): DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 23. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 83 cod (L004C): DCI BEVACIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: BEVACIZUMABUM A. Definiţia afecţiunii: Cancer colorectal I. Stadializarea afecţiunii: metastatic II. Criterii de includere 1. Cancer colorectal metastatic în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreţinere). 2. La pacienţi cu:

1. a)vârsta > 18 ani ...
2. b)funcţie hemato-formatoare, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF: neutrofile ≥ 1,5x10^9/L, trombocite ≥ 100x10^9/L şi Hemoglobină ≥ 9g/L, bilirubina serică ≤ 1,5xLSN, fosfataza alcalină ≤ 2,5xLSN sau ≤ 5xLSN în prezenţa metastazelor hepatice; ALT şi AST ≤ 2,5xLSN sau ≤ 5xLSN în prezenţa metastazelor hepatice; creatinină serică ≤1,5xLSN sau clearance al creatininei > 50 mL/min. ... III. Criterii de excludere din tratament: - Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile - Tratamentul se opreşte în caz de progresie a bolii când bevacizumab se administrează în linia a doua. - Tratamentul se opreşte în caz de a doua progresie a bolii când Bevacizumab se administrează în linia întâi. - Instalare de efecte secundare severe: - perforaţie gastro-intestinală - fistulă TE (traheoesofagiană) sau orice fistulă de grad 4 - evenimente tromboembolice arteriale - embolism pulmonar, care pune în pericol viaţa (gradul 4), iar pacienţii cu embolism pulmonar de grad </= 3 trebuie atent monitorizaţi. IV. Tratament
3. a)5 mg/kgc, sau 10 mg/kgc administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kgc sau 15 mg/kgc administrat o dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia specifică; ...
4. b)se recomandă ca tratamentul să se continue până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, chiar dacă citostaticele la care s-a asociat au fost oprite (ex.: răspuns complet, reacţii adverse specifice citostaticelor) ... V. Monitorizarea tratamentului (clinic şi paraclinic) - Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice - Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale în timpul tratamentului. - Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii la care apare proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic). VI. Reluare tratament (condiţii) - după tratarea efectelor adverse VIII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. B. Definiţia afecţiunii: Cancer mamar Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic I. Indicaţii:
5. a)în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar metastatic ...
6. b)în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar metastatic la care tratamentul cu alte opţiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. Pacienţii la care s-au administrat scheme terapeutice conţinând taxani şi antracicline, ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni, trebuie excluşi din tratamentul cu bevacizumab în asociere cu capecitabina ... II. Criterii de includere:
7. a)Vârstă peste 18 ani ...
8. b)Prima linie de tratament ...
9. c)ECOG 0-1 ...
10. d)Test FISH/CISH/SISH negativ, determinat în laboratoarele acreditate ...
11. e)Stadiu metastatic ...
12. f)Neu > 1,500/mmc, tr > 100.000/mmc ...
13. g)Bilirubină ≤ 1,5 mg/dl ...
14. h)Creatinină ≤ 2 mg/dl ...
15. i)AST/ALT ≤ 2 x vn (5 x vn în cazul metastazelor hepatice) ...
16. j)PT/PTT ≤ 1,5 xvn, INR ≤ 1,5 xvn ...
17. k)Proteinuria absentă (dipstick) ... III. Criterii de excludere/întrerupere:
18. a)Afecţiuni cardiace semnificative (infarct miocardic, angină instabilă, ICC, tulburări de ritm, HTA necontrolată) ...
19. b)Antecedente de AVC ...
20. c)Antecedente de tromboză venoasă profundă ...
21. d)Proteinurie ...
22. e)Progresia bolii ...
23. f)Imunohistochimie pentru documentarea statusului HER 2 negativ ... IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic. V. Forma de administrare:
24. a)i.v. 10 mg/kgc, la 2 săptămâni ...
25. b)i.v. 15 mg/kgc, la 3 săptămâni ... VI. Monitorizare:
26. a)Determinarea proteinuriei la 3, 6, 9, 12 luni; ...
27. b)Evaluarea imagistică. ... VII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală C. Definiţia afecţiunii: Cancer pulmonar Bevacizumab în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul de linia întâi (şi de menţinere a beneficiului terapeutic al chimioterapiei de linia întâi) al pacienţilor cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC), avansat inoperabil, metastatic sau recurent, excluzând tipul histologic cu celule predominant scuamoase. Bevacizumab administrat în asociere cu erlotinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent, cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR). I. Stadializarea afecţiunii - NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent II. Criterii de includere: - NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent diferit de tipul histologic cu celule scuamoase ca: - Tratament de linia I-a în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină până la 6 cicluri, după care se administrează bevacizumab în monoterapie până la progresia bolii, - vârsta > 18 ani, - status de performanţă ECOG 0-1, - tensiune arterială bine controlată (< 150/100 mmHg). - funcţie hepatică, renală şi cardiovasculară care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF neutrofile ≥ 1500/mmc, trombocite ≥ 100000/mmc şi hemoglobină ≥ 9mg/dL, bilirubina serică ≤ 1,5mg/dL, ALT şi AST ≤ 5xLSN; creatinină serică ≤ 1,5 xLSN III. Tratament - Doza recomandată de bevacizumab este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă, în asociere cu chimioterapia bazată pe săruri de platină. - Tratamentul cu bevacizumab se va continua până la primele semne de progresie a bolii sau toxicitate inacceptabilă. - doza recomandată de bevacizumab, în asociere cu erlotinib, este de 15 mg/kgc, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, la fiecare 3 săptămâni. IV. Monitorizarea tratamentului: - Pacienţii vor fi urmăriţi imagistic. în caz de progresie tumorală tratamentul va fi întrerupt. V. Criterii de excludere din tratament: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. - Hipersensibilitate la medicamentele obţinute pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) sau la alţi anticorpi recombinanţi umani sau umanizaţi. - Istoric de hemoptizie mare - Istoric de boală cardiacă:
28. a)Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHA ...
29. b)Boală ischemică acută (infarct miocardic acut în ultimele 6 luni) ...
30. c)Hipertensiune necontrolată medicamentos ... - Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 zile - Metastaze cerebrale netratate VI. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală D. Definiţia afecţiunii - cancer renal I. Stadializarea afecţiunii - stadiul metastatic/local avansat II. Criterii de includere - Diagnostic de cancer renal confirmat histopatologic cu prognostic bun sau intermediar - Pacienţi cu carcinom renal metastatic sau local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil ca tratament de linia I-a în asociere cu interferon alfa-2b - vârsta > 18 ani - funcţie hepatică, renală şi cardiovasculară care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGFR III. Tratament - 10 mg/kgc, q2w, în combinaţie cu interferon alfa; - doza de bevacizumab nu se reduce; - până la progresia bolii chiar dacă interferonul la care s-a asociat a fost oprit (ex.: răspuns complet, reacţii adverse specifice interferon-alfa). IV. Monitorizarea tratamentului - tensiunea arterială (înainte şi după fiecare administrare) - funcţia hepatică, medulară (lunar) - investigaţii imagistice: ecografie, CT la 3 luni sau în funcţie de semnele clinice de evoluţie V. Criterii de excludere din tratament: ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă ● Status de performanţă ECOG ≥ 3 ● Perforaţie intestinală ● Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 zile ● Istoric de boală cardiacă: - Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHA - Boală ischemică acută (infarct miocardic acut în ultimele 6 luni) - Hipertensiune necontrolată medicamentos - Tromboză venoasă/condiţii trombembolice fără tratament - Tromboză arterială VI. Reluare tratament (condiţii) - tratamentul cu bevacizumab trebuie întrerupt temporar în cazul
31. a)apariţiei unei tromboze venoase ...
32. b)după remisiune, prin instituirea terapiei anticoagulante, tratamentul cu bevacizumab se poate relua. ... VII. Prescriptori - medici specialişti oncologie medicală." 24. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84 cod (L008C): DCI IMATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: IMATINIBUM A. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE I. Indicaţii 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv. 2. Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ (risc mare sau intermediar) de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant. 3. Tratamentul pacienţilor adulţi cu Dermatofibrosarcom Protuberans (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical. II. Criterii de includere ● Boala extinsă (avansată loco-regional sau metastatică) ● Boala localizată (operabilă) ● Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD117+) pozitive ● Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut sau intermediar de recidivă/metastazare - Dimensiune peste 3 cm, index mitotic crescut, localizare extra-gastrică, marginile chirurgicale microscopic pozitive sau ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenţiei ● Vârsta peste 18 ani ● Indice de performanţă ECOG 0-2 ● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: - Hb > 9 g/dl, Le > 3000/mmc, N > 1500/mmc, Tr > 100000/mmc - Probe hepatice: bilirubina totală < 1,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaza (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 3 ori LSN pentru pacienţii fără metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT şi ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 5 ori LSN dacă există metastaze hepatice - Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinină serică) III. Criterii de excludere: ● Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia ● Boala progresivă ● Necomplianţa pacientului IV. Modalitatea de administrare: Doza zilnică recomandată: 400 mg. În cazuri refractare, doza de Imatinib poate fi crescută la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib. Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandată de Imatinib este de 800 mg pe zi (în două prize de 400 mg). În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST sau dermatofibrosarcom protuberans, recidivate şi/sau metastatice tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidiva, durata tratamentului cu Imatinib este de 36 luni. V. Criterii de înterupere a tratamentului (temporară/definitivă la latitudinea medicului curant): ● reacţie adversă non-hematologică severă ● deces VI. Monitorizarea răspunsului la tratament: Evaluarea eficacităţii va fi efectuată prin explorări imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin tomografie computerizată (TC), sau aceste modificări pot preceda o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte. ● Monitorizarea nivelului de TSH la pacienţii cu tireidectomie şi tratament de substituţie hormonal ● funcţia hepatică (trasaminazele, blirubina şi fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic ● hemograma completă trebuie efectuată periodic VII. Reluare tratament (condiţii): N/A VIII. Modalităţi de prescriere: ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; IX. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE I. Indicaţii: 1. Leucemia mieloida cronica (LGC/LMC) Ph1+ 2. Leucemia limfoida acuta (LAL) Ph1+ 3. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) 4. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα II. Criterii de includere: A. la pacienţii adulţi; 1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 2. LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 3. LMC Ph1+ - faza blastică 4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) 5. LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie) 6. SMD/SMPC+ recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) 7. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα B. La pacienţii copii şi adolescenţi: 1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de primă linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 2. LMC Ph1 + - faza accelerată 3. LMC Ph1 + - faza blastică 4. LAL Ph1 + recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) III. Modalităţi de prescriere: LGC/LMC - se prescrie medicamentul inovator pentru ● pacienţi adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară (mieloida) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon ■ faza cronică (iniţiere şi continuare) sau ■ faza accelerată (iniţiere şi continuare) - se prescrie medicamentul generic pentru celelalte cazuri, corespunzător indicaţiilor din RCP, în acord cu recomadările anterioare. - În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; - pentru pacienţii pediatrici la care tratamentul a fost iniţiat cu medicamentul inovator, se realizează switch-ul terapeutic cu medicamentele generice în acord cu recomadările anterioare. LAL - Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au aceasta indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; - În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R) - Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; - În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra - Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; - În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; IV. Tratament A. Doze: 1. pacienţi adulţi: - LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi - LMC faza accelerată şi criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 800 mg/zi - Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)- 600 mg/zi - Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi - sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. * modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant 2. copii şi adolescent: - LMC faza cronică şi faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp şi poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 800 mg); - LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 600 mg); B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează C. Ajustări sau modificări ale dozei: - Toxicitate hematologică (mielosupresie): ● în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului. - Toxicitate nehematologică: ● reacţie adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse, ● Toxicitate hepatică: ■ când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Glivec trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. ■ tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă Monitorizarea tratamentului: - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.ora). - în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (uşoară, moderată sau severă) sau cu insuficienţă renală se administrează doza minimă = 400mg; doza poate fi redusă în funcţie de toleranţă; monitorizare hepatică şi renală - înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecţia cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB - monitorizarea atentă a pacienţilor cu afecţiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) şi al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα Întreruperea tratamentului: - reacţii adverse inacceptabile - intoleranţa la tratament - eşec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). V. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." 25. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 87, cod (L014C): DCI RITUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: RITUXIMABUM I. Indicaţii: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc) II. Criterii de includere: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celulă mare B CD20+, în asociere cu chimioterapia tip CHOP 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV: a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapie b. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie c. care a recidivat ≥ 2 ori după chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ netratată anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapie, 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc) 5. Terapie de menţinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani): a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducţie b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inducţie III. Criterii de excludere: 1. Infecţii severe, active 2. Hepatita cronică VHB+ activă 3. Hipersensibilitate la substanţa activă, la proteinele de şoarece sau la excipienţii din compoziţia produsului. 4. Pacienţi sever imunocompromişi. IV. Metode de diagnostic: - hemoleucograma+formula leucocitară - examen medular - imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau maduvă prin citometrie în flux - examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmată de examenul histopatologic şi imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignităţilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferenţial excluzându-se alte proliferări benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii. * De reţinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii. - probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenază serică, funcţia renală, funcţia hepatică; - examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). - Testele citogenetice şi de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. - Testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatită activă trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate şi să primească acordul specialistului hepatolog. V. Tratament: A. LMNH: asociat cu chimioterapie = (375 mg/mp- ziua I-a fiecărui ciclu) - 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile: B. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână X 4 săptămâni C. LLC: asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp ziua 1 în primul ciclu urmat de 500 mg/mp în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) D. Tratament de menţinere: 375 mg/mp la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau 375 mg/mp la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii) Monitorizarea tratamentului: - Monitorizare hematologică - Pacienţii trebuiesc monitorizaţi la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariţia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecţiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor. - Monitorizare atentă cardiologică la pacienţii cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică - Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+ Întreruperea tratamentului: a. progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinic b. toxicitate inacceptabilă c. reactivare hepatită B d. apariţia leucoencefalopatiei multifocale progressive e. infecţii severe, active. VI.Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." 26. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85, cod (L012C ): DCI BORTEZOMIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "BORTEZOMIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielomul Multiplu (MM) este o hemopatie malignă, caracterizată prin proliferarea malignă a celulelor plasmatice din măduva osoasă (celule mielomatoase), care produc o dereglare a funcţiei normale a măduvei osoase, distrugerea localizată a osului, secreţia de proteină monoclonală (Proteina M) în sânge şi/sau urină şi afectare imunitară. Apar pseudotumori localizate (plasmocitoame) în măduva osoasă sau în ţesuturile moi (extramedular). - Este a doua hemopatie malignă ca frecvenţă (10%), după limfomul non-Hodgkin's, incidenţa aprox. 21,500 pacienţi/an (5.72 la 100,000 de locuitori) şi prevalenţă aprox. 70,000 pacienţi în UE. - Chimioterapia convenţională nu a îmbunătăţit în mod semnificativ coeficientul de remisie, durată de remisie, sau supravieţuirea globală în ultimii 15 ani. II. STADIALIZAREA AFECŢIUNII - Determinarea stadiului MM este destinată să ofere date referitoare la prognostic şi să pună la dispoziţie un principiu de tratament. - Sistemul Internaţional de Determinare a Stadiului (ISS, Internaţional Staging System) împarte pacienţii în trei grupe de prognostic bazate pe nivelele de microglobulină beta2 şi albumină în ser. Stadiu Caracteristici Supravieţuirea medie (luni) 1 beta2M < 3.5 mg/L; 62 albumină >= 3.5 g/dL 2 beta2M < 3.5 mg/L; 44 albumină < 3.5 g/dL; sau beta2M 3.5 - 5.5 mg/L 3 beta2M >= 5.5 mg/L 29 III. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - indicat ca monoterapie sau în combinaţii terapeutice, la pacienţii adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi cărora li s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant. - indicat în combinaţie cu melfalan şi prednison sau în alte combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. - indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. IV. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea agenţilor chimioterapeutici MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară) - Monoterapie. ● Doza de bortezomib recomandată la început este de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11), urmată de o perioadă de pauză de 10 zile (zilele 12-21). ● Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. ● Între doze consecutive de bortezomib trebuie să treacă cel puţin 72 de ore. ● Se recomandă ca pacienţii cu un răspuns complet confirmat să primească 2 cicluri adiţionale de bortezomib după confirmare. ● Este de asemenea recomandat ca pacienţii care răspund la tratament dar care nu obţin o remisiune completă să primească un total de 8 cicluri de terapie - Bortezomib în combinaţii terapeutice ● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. ● Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri. MIELOM MULTIPLU (pacienţi netrataţi anterior) - pacienţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice A. Bortezomib în combinaţie cu melfalan şi prednison ● O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament, ● În cadrul ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32 în doza recomandată de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, ● În cadrul ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29 în doza recomandată de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Melfalan (9 mg/mp suprafaţă corporală) şi prednisone (60 mg/mp suprafaţă corporală) trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament. ● Se administrează nouă cicluri de tratament asociat. B. bortezomib în alte combinaţii terapeutice ● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. ● Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri. - pacienţi eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie) ● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Pot fi administrate până la 4-6 cicluri din acest tratament asociat. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) - În 1998, Subcomisia pentru Mielom a EBMT, CLWP, IBMTR şi ABMTR au propus un set mai strict de criterii, acestea au devenit standardul în studiile clinice (criteriile EBMT). - Primele studii clinice majore pentru adoptarea acestor noi criterii stricte au fost VELCADE(R) faza II (SUMMIT şi CREST) şi III (APEX). - În 2006, IMWG, a propus dezvoltarea şi rafinarea criteriilor EBMT. - Parametrii urmăriţi sunt: ● nivelul seric al Proteinei M serice şi urinare (electroforeza cu imunofixare), ● serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor, ● leziunile osoase prin imagistică, ● determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM), ● plasmocitoză prin aspirat şi biopsie osteomedulară ● cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare şi/sau imunohistochimie. ┌──────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐ │ Subcategorie │ Criterii de răspuns │ │ de răspuns │ │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │CR molecular │CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │CR imunofenotipic │CR strict plus │ │ │Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la │ │ │nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 │ │ │milion de celule medulare prin citometrie de flux │ │ │multiparametric (cu >4 culori) │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │CR strict (sCR) │CR conform definiţiei de mai jos plus │ │ │Raport normal al FLC şi │ │ │Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau│ │ │citometrie de flux cu 2-4 culori │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │CR │Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi│ │ │urină şi │ │ │Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul │ │ │ţesuturilor moi şi ≤ 5% PC în MO │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │VGPR │Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi │ │ │urină, dar nu prin electroforeză sau │ │ │Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de │ │ │protein M plus │ │ │Protein M urinară < 100 mg/24 ore │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │PR │Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea │ │ │proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la │ │ │< 200 mg în 24 ore. │ │ │Dacă protein M serică şi urinară nu sunt decelabile │ │ │este necesară o reducere ≥ 50% a diferenţei dintre │ │ │nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în │ │ │locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.│ │ │Dacă protein M serică şi urinară nu sunt decelabile, │ │ │iar ţestul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil,│ │ │o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul │ │ │proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a │ │ │fost ≥ 30%. │ │ │Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară │ │ │o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de │ │ │la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost │ │ │iniţial prezente. │ └──────────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘ - PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: Nu este indicat tratamentul cu BORTEZOMIBUM în cazul: - Hipersensibilităţii la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienţi şi - în cazul insuficienţei hepatice severe. REACŢII ADVERSE - Infecţii şi infestări: ● foarte frecvente: herpes zoster, ● frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex. - Tulburări hematologice şi limfatice: ● foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie, ● frecvente: leucopenie, limfopenie. - Tulburări ale sistemului nervos: ● foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee, ● frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor. - Tulburări gastro-intestinale: ● foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie, ● frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie. - Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: ● foarte frecvente: erupţii cutanate, ● frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele uscată, eczemă. CO-MORBIDITĂŢI - Pacienţii cu MM au patologia asociată caracteristică virstnicului, comorbidităţile fiind date de afectarea cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reiniţiat. V.PRESCRIPTORI: - iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. - continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." 27. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 88, cod (L015D): DCI ANAGRELIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI : ANAGRELIDUM I. Indicaţia terapeutică: Trombocitemia esenţială II. Criterii de includere în tratament Diagnostic pozitiv de trombocitemie esenţială. Decizie individualizată în funcţie de număr trombocite, vârstă, simptomatologie clinică şi anamneză, viteză de creştere a numărului de trombocite după diagnostic, afecţiuni concomitente şi factori de risc pentru accidente tromboembolice. Criterii de risc pentru tromboză şi embolism:
33. a)Vârsta pente 60 de ani ...
34. b)Antecedente trombohemoragice ...
35. c)Numărul plachetelor (peste 1000 X 109/L) ...
36. d)Factorii adiţionali de risc: trombofilia moştenită (deficienţe de proteine C şi S, mutaţia Leiden a FV, deficienţă antitrombină, etc). Nivelurile foarte crescute ale FII şi FVIII, ca şi nivelurile scăzute ale FXII, trebuie luate în considerare (dacă sunt dozate). Alţi factori de risc recunoscuţi includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS arterelor coronare, cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infecţii sistemice, afecţiuni maligne adiţionale, intervenţii chirurgicale majore. ... III. Criterii de excludere - hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienţii medicamentului - insuficienţă hepatică moderată sau severă - insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min). - afecţiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din Sud-Vest) În caz de rezistenţă terapeutică la anagrelide, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament. În timpul tratamentului, numărarea trombocitelor trebuie efectuată regulat. IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Tratamentul trebuie început cu 0,5 mg/zi timp de o săptămână şi doza trebuie crescută săptămânal cu 0,5 mg/zi până când este atins efectul terapeutic dorit. În mod normal, un răspuns terapeutic este vizibil în 2 săptămâni în cazul administrării de doze cuprinse între 1 până la 3 mg/zi. Doza totală zilnică trebuie împărţită în 2 la fiecare 12 ore sau în 3 la fiecare 8 ore. Doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg. Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie să fie normalizarea numărului de plachete (sub 400 x 109/L) la pacienţii cu risc crescut cu indicaţie pentru agenţi tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic adiţional. La pacienţii cu risc scăzut fără factori adiţionali trombofilici (indicaţia pentru terapia citoreductivă s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10 /L pare satisfăcător. Tratamentul de menţinere este întotdeauna necesar. Tratamentul se menţine toată viaţa. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Răspunsul terapeutic trebuie controlat periodic. Numărarea trombocitelor trebuie făcută săptămânal până la atingerea răspunsului optim (normalizarea numărului de trombocite sau reducere sub 600.000/mmc sau scădere de 50%). După aceea controlul numărului de trombocite se va face la intervale regulate la aprecierea medicului. Precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QT. Monitorizare hepato-renală. Se recomandă precauţie în utilizarea la copii şi adolescenţi. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Anagrelide - Intoleranţa/hipersensibilitate la administarea ANG - Reacţii adverse - Eşec terapeutic VIII. Prescriptori - medici hematologi şi oncologi după caz" 28. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 89, cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2B se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INTERFERON ALFA 2B A. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Leucemie cu celule păroase I. CRITERII DE INCLUDERE: - Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Doza recomandată este de 2 milioane Ul/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei. - La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu IntronA. - Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină) pot necesita şase luni sau mai mult. - Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intoleranţă severă, trebuie menţinută această schemă de tratament. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. - Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. - La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. - Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse; ● întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului - Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. IV.PRESCRIPTORI: Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi. B. DEFINIŢIA AFECŢIUNII Leucemie mieloidă cronică I. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): - Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl pozitivă. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioadă de tratament): - Doza recomandată de IntronA este de 4 până la 5 milioane Ul/mp, administrate zilnic, subcutanat. - S-a demonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma tratamentului cu IntronA, 5 milioane Ul/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg). - Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menţine remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de IntronA (4-5 milioane Ul/mp şi zi). MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. - Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. - La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. - Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: ● Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmoloaice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului - Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. Non-responder: - Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt după 8-12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puţin o remisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă din punct de vedere clinic. IV. PRESCRIPTORI: Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi. C. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Limfom folicular I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): - Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP. - Încărcătura tumorală mare este definită ca având cel puţin una dintre următoarele caracteristici: ● masă tumorală mare (> 7 cm), ● apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm), ● simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră 38° C, timp de peste opt zile sau transpiraţii nocturne), ● splenomegalie depăşind zona ombilicului, ● obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie, ● afectare orbitală sau epidurală, ● efuziune seroasă sau leucemie. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni. - Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP, dar dispunem de experienţă clinică numai pentru schemele de tratament CHVP (asocierea de ciclofosfamidă, doxorubicină, tenipozidă şi prednisolonă). MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. - Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. - La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. - Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: ● întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmologiei noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului - Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. IV.PRESCRIPTORI: - Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi. D. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielom multiplu I. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): - Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Mielom multiplu: Terapie de întreţinere: La pacienţii care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia iniţială de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane Ul/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile). MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. - Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. - La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. - Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: ● Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmoloqice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului - Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. IV. PRESCRIPTORI: - Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi." 29. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 90, cod (L022B): EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ I. Indicaţia terapeutică 1. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii adulţi cu cancer (tumori solide, limfoame maligne, mielom multiplu), la care se administrează chimioterapie. 2. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii cu sindroame mielodisplazice II. Criterii de includere în tratament - Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii adulţi cu cancer la care se administrează chimioterapie ce prezintă anemie medie (limitele hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. III. Criterii de excludere - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - valori ale Hg <8g/dL în momentul iniţierii tratamentului cu epoetine - anemie de altă cauză (deficite de fier, folaţi, vitamina B12) - pacienţi cu aplazie eritroidă pură - hipertensiune arterială grad înalt inadecvat controlată prin medicaţie antihipertensivă - pacienţi cu risc de a dezvolta tromboză venoasă profundă - pacienţi cu angină pectorală instabilă IV. Tratament Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienţii cu anemie medie (concentraţia hemoglobinei < 10 g/dl [6,2 mmol/l] pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]). Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi, dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/
37. l)sau mai jos. Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/
38. l)în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25-50%. Terapia cu Epoetine poate fi continuată timp de 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. Doze 1. Epoetina alpha Doza iniţială este de 150 Ul/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 Ul/kg subcutanat, o dată pe săptămână. Trebuie ajustată doza în mod corespunzător pentru menţinerea valorilor hemoglobinei în intervalul de concentraţii dorite, între 10 şi 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional concentraţii individuale ale hemoglobinei care depăşesc sau sunt inferioare intervalului de concentraţii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval de concentraţii dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/
39. l)şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentraţiile hemoglobinei care depăşesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l). În cazul în care concentraţia hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/
40. l)sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/мl faţă de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 Ul/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 Ul/kg o dată pe săptămână. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/
41. l)şi numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/мl faţă de valorile iniţiale la un interval de 8-9 săptămâni de la iniţiere se poate creşte doza la 300 Ul/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu 300 Ul/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/
42. l)sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/мl, doza trebuie să rămână 300 Ul/kg de 3 ori pe săptămână. Se ajustează doza pentru menţinerea concentraţiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l). Dacă concentraţia hemoglobinei creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/
43. l)pe lună, sau dacă concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetina alpha cu aproximativ 25 până la 50%. Tratamentul poate fi continuat până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. 2. Epoetina beta Doza săptămânală iniţială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustată în funcţie de valoarea hemoglobinei în dinamică. Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului. Tratamentul poate fi continuat până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. Doza maximă nu trebuie să depăşească 60000 UI pe săptămână. 3. Epoetina zeta Doza iniţială recomandată este de 150 Ul/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare subcutanată. Alternativ, se poate administra o singură doză iniţială de 450 Ul/kg o dată pe săptămână. În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza iniţială poate fi ajustată de către medicul curant. Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului. Tratamentul poate fi continuat până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. 4. Darbepoietina Doza iniţială recomandată este de 500 pg (6,75 мg/kg), administratat o dată la 3 săptămâni. Săptămânal se poate administra doză care corespunde la 2,25 pg/kgc. Dacă răspunsul clinic al pacientului este inadecvat după 9 săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace. Tratamentul cu darbepoietina alfa trebuie intreruput după aproximativ 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucograma completă cu frotiu de sânge periferic şi reticulocite - Sideremie, feritina serică / CTLF - Vitamina B12, folaţi - uree, creatinină - medulograma (cazuri selecţionate) - Test Coombs - Dozare eritropoetină serică (cazuri selecţionate) Toate cauzele anemiei trebuie luate în considerare şi corectate anterior iniţierii terapiei cu Epoetine. Periodic: - hemoleucograma completă Utilizare cu prudenţă: - pacienţii cu afecţiuni hepatice - pacienţii cu siclemie - pacienţii cu epilepsie VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Epoetine 1. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/
44. l)în 8-9 săptămâni de la iniţiere faţă de valorile iniţiale, răspunsul la tratament este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt. 2. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl. VII. Prescriptori: Tratamentul cu epoetine în această indicaţie poate fi prescris de către medicii din specialităţile hematologie şi oncologie medicală." 30. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 93 cod (L026C): DCI TRASTUZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: TRASTUZUMABUM Tratamentul cancerului mamar incipient I. Indicaţii:
45. a)după intervenţie chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) şi radioterapie (dacă este cazul); ...
46. b)după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel; ...
47. c)în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel şi carboplatină; ...
48. d)în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boală avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm . ... II. Criterii de includere:
49. a)vârstă peste 18 ani; ...
50. b)ECOG 0-2; ...
51. c)test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her-2, sau IHC 3+, determinat în laboratoarele acreditate; ...
52. d)Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi şi tumoră > 2 cm SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii şi grade de diferenţiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); ...
53. e)FEVS > 50%. ... III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
54. a)FEVS < 50% sau scăderea cu 15% faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 4 săptămâni; ...
55. b)afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II- IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) ...
56. c)pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidităţi ...
57. d)sarcină/alăptare; ...
58. e)Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi ... IV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurenţa bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an. V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCP VI. Monitorizare; ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheirea tratamentului. ● La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS. ● Evaluare imagistică periodică. VII. Întreruperea tratamentului ● Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. ● în cazul recidivei bolii ● sarcină/alăptare; ● pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor ● decizia medicului oncolog currant ● deces pacientului VIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală." 31. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97 cod (L031C): DCI ERLOTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: ERLOTINIBUM A. Definiţia afecţiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular I. Indicaţii:
59. a)tratament de primă linie la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare EGFR ...
60. b)tratament de menţinere la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale EGFR şi cu boală stabilă (cel puţin) după tratamentul chimioterapie de primă linie ...
61. c)tratamentul pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, indiferent de statusul mutaţional EGFR după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie anterior ... II. Criterii de includere:
62. a)vârstă peste 18 ani; ...
63. b)ECOGO-3; ...
64. c)NSCLC local avansat/metastazat; ...
65. d)prezenţa mutaţiilor activatoare ale EGFR (deleţie la nivelul exonului 19 sau mutaţia exonului 21 L858R), cu excepţia pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastatic, trataţi anterior cu cel puţin un regim de chimioterapie (pentru care nu este obligatorie prezenţa unei mutaţii EGFR) ... III. Criterii de excludere/întrerupere:
66. a)insuficienţă hepatică sau renală severă; ...
67. b)co-morbidităţi importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului: ... ● diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienţi cu factori de risc agravanţi precum simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă înaintată sau administrarea concomitentă a unor medicaţii; ● perforaţie gastro-intestinală ● manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe ● keratită ulcerativă ● afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză ● simptome acute pulmonare noi inexplicabile şi/sau progresive cum sunt dispneea, tusea şi febra
68. c)sarcină/alăptarea; ...
69. d)hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi; ...
70. e)prezenţa/apariţia mutaţiei punctiforme T790M a EGFR; ...
71. f)apariţia bolii pulmonare interstiţiale acute ...
72. g)dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul ... IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia unor toxicităţi inacceptabile; V. Forma de administrare: comprimate filmate Doza recomandată este: 150 mg/zi p.o. La nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg. Doza zilnică de erlotinib trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente. VI. Monitorizare: ● imagistic (ex CT,+/-PET-CT); ● funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare. ● este necesară evaluarea periodică a funcţiei hepatice la pacienţii cu boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice ● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. Definiţia afecţiunii - Cancer de pancreas confirmat histo-patologic sau citologic I. Stadializarea afecţiunii - stadiul local avansat sau metastatic II. Criterii de includere - pacienţi netrataţi anterior pentru stadiul metastatic sau boala local avansată; - ECOG: 0-2; - vârstă > 18 ani - funcţie hepatică şi hematologică în limite normale III. Tratament - 100 mg/zi (un comprimat filmat), în combinaţie cu gemcitabina; - doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacţii adverse, la 50 mg/zi; - până la progresia bolii sau apariţia unor toxicităţi inacceptabile; - doza zilnică de erlotinib trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente. IV. Monitorizarea tratamentului ● funcţia hepatică şi hematologică (lunar); ● investigaţii imagistice: ecografie abdominală, CT ● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină ● funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare. ● trebuie reevaluată continuarea tratamentului cu erlotinib, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament. V. Criterii de excludere/întrerupere a tratamentului (la latitudinea medicului curant): ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi ● Non-compliant: pacientul nu ia comprimatul zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului. ● diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienţi cu factori de risc agravanţi precum administrarea concomitentă a chimioterapiei şi a altor medicaţii, simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă înaintată; ● perforaţie gastro-intestinală ● manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe ● keratită ulcerativă ● afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză ● simptome acute pulmonare noi inexplicabile şi/sau progresive cum sunt dispneea, tuşea şi febra ● insuficienţă hepatică sau renală severă; ● sarcina/alăptarea ● apariţia bolii pulmonare interstiţiale acute VI. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 32. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 98, cod (L032C): DCI FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM I. Indicaţii: - reducerea duratei neutropeniei şi incidenţei neutropeniei febrile la pacienţii adulţi trataţi cu chimioterapie citotoxică în boli maligne cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice. II. Criterii de includere: 1. Profilaxia primară a neutropeniei febrile: - Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile >= 20% - În cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influenţa negativ evoluţia pacientului (OS; DFS) 2. Profilaxie secundară a neutropeniei febrile: - infecţii documentate în cursul ciclului precedent cu risc letal, asociate cu neutropenie febrilă; - toleranţă dificilă la tratament adjuvant, care compromite intenţia curativă, supravieţuirea şi supravieţuirea fără boală (OS; DFS) III. Criterii de excludere de la tratament: 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 2. leucemie mieloidă cronică 3. leucemie mieloidă acută (LMA) secundară 4. sindroame mielodisplazice IV. Tratament: - Filgrastimum se administrează subcutanat în doza de 0,5MU (5 micrograme)/Kg/zi. Prima doză trebuie administrată la cel puţin 24 ore după chimioterapia citostatică. Administrarea zilnică trebuie să continue până când numărul neutrofilelor a revenit la valorile normale. - Pegfilgrastimum se administrează subcutanat în doză totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la cel puţin 24 ore după terapia citostatică. Monitorizarea tratamentului: - ex clinic: ● semne vitale: temperatură, puls, tensiune arterială ● apariţia edemelor ● dimensiunile splinei - hemoleucograma - probe hepatice şi renale - albumina serică - probe bacteriologice - ex. sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrită acută - radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigaţii imagistice specifice ori de câte ori este considerat clinic necesar Criterii de întrerupere a tratamentului: - Sindromul de detresa respiratorie acută (SDRA) - indicat de apariţia unor semne respiratorii (tuse, febră şi dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei respiratorii, împreună cu un număr crescut de neutrofile - Recţii de hipersensibilitate IV. Prescriptori: - iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. - continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 33. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 99 cod (L033C): DCI TRASTUZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: TRASTUZUMABUM Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic I. Indicaţii: Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv: a. în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament chimioterapie pentru boala lor metastatică. b. ca monoterapie în cazul pacienţilor trataţi anterior cu cel puţin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puţin o antraciclină şi un taxan, cu excepţia cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienţii cu receptori hormonali prezenţi trebuie de asemenea să fi prezentat un eşec la tratamentul hormonal, cu excepţia cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat c. în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu cu receptori hormonali prezenţi. II. Criterii de includere:
73. a)vârstă peste 18 ani; ...
74. b)ECOG 0-2; ...
75. c)test FISH/CISH/SISH + pentru Her-2, sau IHC 3+, determinat în laboratoarele acreditate; ...
76. d)stadiu metastatic; ...
77. e)FEVS > 50%. ... III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
78. a)FEVS < 50% sau scăderea cu 15% faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 4 săptămâni; ...
79. b)afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) ...
80. c)pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidităţi ...
81. d)sarcina/alăptare; ...
82. e)Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi ... IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic. V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCP VI. Întreruperea tratamentului ● dacă procentul FEVS scade cu > 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. ● în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic) ● sarcină/alăptare; ● pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor ● decizia medicului oncolog currant ● decesul pacientului VII. Monitorizare: ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheirea tratamentului. ● La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS. ● Evaluare imagistică periodică VIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală" 34. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 100 (L034K): DCI BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ, se modifică după cum urmează:
83. a)La pct. Monitorizarea pacienţilor se modifică şi va avea următorul curpins: ... "Monitorizarea pacienţilor: Pacienţii vor fi monitorizaţi de către medicul prescriptor (de preferinţă pentru Infliximab) sau de către medicii pediatri sau gastroenterologi din teritoriu cu ocazia fiecărei administrări a medicamentului. Evaluarea pacientului se va face după inducţie şi la fiecare 6 luni prin documente care să ateste răspunsul clinic şi menţinerea remisiunii. Evaluarea endoscopică este necesară la 6 - 12 luni sau testare prin metode neinvazive (PCR, VSH calprotectină fecală etc.) după caz. Dacă după tratamentul de inducţie nu se obţine remisiunea se întrerupe tratamentul, în cazul lipsei de răspuns se poate evalua posibilitatea terapiei alternative, cu alt agent biologic, după o perioadă de repaus terapeutic de cel puţin 2 luni. Pierderea răspunsului terapeutic este posibilă la cel puţin 1/3 dintre pacienţi. În aceste situaţii există posibilitatea creşterii dozei (10 mg pentru Infliximab) şi a reducerii intervalului de administrare (4-6 săpt. pt Infliximab; săptămânal pentru Adalimumab). Aceste ajustări se vor face de medicul curant. De preferat pentru Infliximab determinarea Infliximabemiei şi a anticorpilor antiinfliximab care vor permite o strategie adecvată, ştiinţifică de ajustare a dozelor sau de schimbare a terapiei."
84. b)La pct. Prescriptori se modifică şi va avea următorul curpins: ... "Prescriptori: tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicul în specialitatea gastroenterologie şi medicină internă. Pentru administrarea agenţilor biologici trebuie obţinut şi semnat Formularul de Consimţământ Informat al Pacientului." 35. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: CETUXIMABUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: cancer colorectal metastatic care prezintă gena RAS de tip sălbatic II. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: cancer colorectal stadiul IV III. CRITERII DE INCLUDERE Cetuximab este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer colorectal metastatic care prezintă gena RAS de tip sălbatic: - în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan (indiferent de linia de tratament) - ca tratament de primă linie în asociere cu FOLFOX - în monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatină şi irinotecan a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă - Boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară - Sarcină/alăptare - ECOG >/= 3 - Reacţii adverse de tip şoc anafilactic severe legate de perfuzie - Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific. - Tumori KRAS mutant V. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Cetuximab se administrează o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. La administrarea săptămânală prima doză este de 400 mg cetuximab pe mp de suprafaţă corporală. Fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare este de câte 250 mg/mp. Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. La administrarea bilunară, doza este de 500 mg/mp. Se recomandă continuarea tratamentului cu cetuximab până când se observă progresia bolii sau apariţia de reacţii adverse netratabile. Dacă în timpul tratamentului cu Cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele. VI. MONITORIZARE TRATAMENT Este necesară monitorizarea atentă în timpul perfuziei şi urmărirea pacientului cel puţin 1 oră după încheierea perfuziei. Este recomandată acordarea unei atenţii deosebite în cazul pacienţilor cu un status redus al performanţelor fizice şi cu patologie cardio-pulmonară preexistentă. Se recomandă determinarea concentraţiilor serice de electroliţi înaintea tratamentului cu cetuximab şi periodic în timpul tratamentului. Evaluare imagistica. VII. PRESCRIPTORI - medici specialişti oncologie medicală I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului II. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: Cancer cu celule scuamoase avansat local/metastatic al capului şi gâtului III. CRITERII DE INCLUDERE Cetuximab este indicat în asociere cu radioterapia, în tratamentul cancerelor epidermoide de cap şi gât sau în cancerul recurent şi/sau metastatic IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: 1. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă 2. Boala pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară 3. Sarcină/alăptare 4. ECOG >/=3 5. Reacţii adverse severe de tip şoc anafilactic legate de perfuzie 6. Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific. V. TRATAMENT Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei şi continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârşitul perioadei de radioterapie. Cetuximab se administrează o dată pe săptămână. Prima doză este de 400 mg cetuximab pe mp de suprafaţă corporală. Fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare este de câte 250 mg/mp. Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secţiunea 4.4 reacţii cutanate). Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreţinere cu Cetuximab până la progresia bolii. VI. MONITORIZARE Este necesară monitorizarea atentă în timpul perfuziei şi urmărirea pacientului cel puţin 1 oră după încheierea perfuziei. Este recomandată acordarea unei atenţii deosebite în cazul pacienţilor cu un status redus al performanţelor fizice şi cu patologie cardio-pulmonară preexistentă. Evaluare imagistică. VII. PRESCRIPTORI: medici specialişti oncologie medicală" 36. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103 cod (L038C): DCI SORAFENIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: SORAFENIBUM A. Definiţia afecţiunii - Carcinomul hepatocelular (CHC) I. Criterii de iniţiere a tratamentului cu sorafenib - CHC nerezecabil, local avansat/metastatic sau, - Contraindicaţii operatorii din cauza statusului de performanţă sau a co-morbidităţilor asociate sau, - CHC potenţial rezecabil care refuză intervenţia chirurgicală sau, - CHC care a progresat după intervenţii ablative (RFA, alcoolizare)/TACE/chirurgicale Diagnosticul de carcinom hepatocelular este susţinut prin:
85. a)Pentru tumori > 1 cm apărute pe hepatită cronică/ciroză cunoscută: prin două investigaţii imagistice (CT multi-detector şi RMN cu substanţă de contrast hepato-specifică/contrast dinamic) de CHC sau, ...
86. b)Pentru tumori < 1 cm apărute pe hepatita cronică/ciroză cunoscută printr-o investigaţie imagistică (CT multi-detector şi RMN cu substanţă de contrast hepato-specifică/contrast dinamic) de CHC sau prin ...
87. c)Examen histopatologic (HP). Puncţia biopsie hepatică cu examen HP este necesară la pacienţii fără ciroză hepatică şi la pacienţii cu hepatită/ciroză hepatică cunoscută la care examinările imagistice sunt neconcludente pentru CHC ... - Vârsta > 18 ani. - Indice de performanţă ECOG 0-2. - Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă:
88. a)Hb > 9g/dl, Le > 3.000/mmc, N > 1.000/mmc, Tr > 60.000/mmc ...
89. b)Probe hepatice: bilirubină totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfatază alcalină < 5 ori LSN ...
90. c)Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinină serică < 2LSN). ... * Atenţionări: Datele de siguranţă pentru pacienţii Clasă Child - Pugh Class B sunt limitate. - Se va utiliza cu precauţie extremă la pacienţii cu niveluri crescute de bilirubină. - Pacienţii pediatrici: nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea terapiei cu sorafenib la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). - Pacienţii vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (peste 65 de ani) - Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Nu există date privind pacienţii care necesită dializă. - Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B). Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C). Ajustări ale dozei. În vederea controlului reacţiilor adverse ce pot apare în cursul tratamentului se poate impune întreruperea sau reducerea dozei la două comprimate de 200 mg o dată pe zi. II. Criterii de excludere din tratament - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - Status de performanţă ECOG ≥ 3 - Insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) - Istoric de boala cardiacă
91. a)Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHA ...
92. b)Boala ischemică acută (Infarct miocardic în ultimele 6 luni, aritmii cardiace care necesită alte antiaritmice decât betablocante/digoxin, boală coronariană instabilă) ... - Hipertensiune arterială necontrolată - Sarcină/alăptare III. Criterii de continuare a tratamentului: - Răspuns complet, parţial sau boală stabilă - Beneficiu clinic IV. Criterii de întrerupere temporară/definitivă, la latitudinea medicului curant: - Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului: ● controlul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, încetarea tratamentului cu sorafenib. ● în cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib. ● dacă un eveniment hemoragie necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib. ● la pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua înconsiderare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib. ● apariţia perforaţiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib. ● ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare. - Boala progresivă documentată clinic şi imagistic - Absenţa beneficiului clinic - Decizia pacientului sau pacientul nu s-a prezentat la control - Decizia medicului oncolog curant - Deces V. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). Perioada de tratament: Tratamentul va continua atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VI. Monitorizarea tratamentului Evaluare clinică, imagistică (ecografie, CT), biochimică, sau în funcţie de simptomatologie. Se recomandă monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului cu sorafenibum la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Se recomandă supravegherea constantă a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu sorafenibum (şi tratarea ei dacă este necesar). La pacienţii la care se administrează concomitant cu sorafenib, warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. Definiţia afecţiunii: carcinomul renal I. Criterii de includere în tratament 1. Tratamentul cu sorafenib este indicat în carcinomul renal metastatic sau local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil pentru următoarele categorii de pacienţi: - Netrataţi anterior sistemic sau ) indicaţiile tăiate nu sunt aprobate în RCP - Trataţi anterior cu inhibitori de tirozinkinază sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF şi care au progresat sub aceste terapii sau, - Trataţi anterior cu inhibitori de tirozinkinază şi inhibitori de m-TOR care au progresat sub aceste terapii sau, - Trataţi anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii 2. Vârsta > 18 ani 3. Indice de performanţă ECOG 0-2 4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: - Hb > 9g/dl, Le > 3.000/mmc, N > 1.000/mmc, Tr > 60.000/mmc - Probe hepatice: bilirubina totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 5 ori LSN - Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinină serică < 2 ori LSN) II. Criterii de excludere din tratament - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - Status de performanţă ECOG ≥ 3 - Insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) - Istoric de boală cardiacă:
93. c)Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHA ...
94. d)Boala ischemică acută (Infarct miocardic în ultimele 6 luni, aritmii cardiace care necesită alte antiaritmice decât betablocante/digoxin, boală coronariană instabilă) ... - Hipertensiune arterială necontrolată - Sarcină/alăptare III. Criterii de continuare a tratamentului: - Răspuns complet, parţial sau boală stabilă - Beneficiu clinic IV. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant ● controlul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, încetarea tratamentului cu sorafenib. ● în cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib. ● dacă un eveniment hemoragie necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib. ● la pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua înconsiderare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib. ● apariţia perforaţiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib. ● ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare. - Boala progresivă documentată clinic şi imagistic - Absenţa beneficiului clinic - Decizia pacientului sau pacientul nu s-a prezentat la control - Decizia medicului oncolog curant - Deces. V. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). Perioada de tratament: Conform RCP, tratamentul va continua atât timp cât se observa un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Pacienţii vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (peste 65 de ani). Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Nu există date privind pacienţii care necesită dializă. Ajustări ale dozei: în vederea controlului reacţiilor adverse ce pot apărea în cursul tratamentului se poate impune întreruperea sau reducerea dozei la două comprimate de 200 mg o dată pe zi. VI. Monitorizare Evaluare clinică, imagistică (ecografie, CT), biochimică, sau în funcţie de simptomatologie. Se recomandă monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului cu sorafenibum la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Se recomandă supravegherea constantă a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu sorafenibum (şi tratarea ei dacă este necesar). La pacienţii la care se administrează concomitant cu sorafenib, warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. C. Definiţia afecţiunii: carcinomul tiroidian I. Indicaţii: Tratamentul pacienţilor cu carcinom tiroidian diferenţiat (papilar/folicular/cu celule Hurthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv II. Criterii de includere:
95. a)Vârstă > 18 ani ...
96. b)ECOG 0-2 ...
97. c)Leziuni măsurabile conform RECIST ...
98. d)TSH < 0,5 mU/L ...
99. e)Valori normale ale TA (<150/90 mmHg) ...
100. f)FEVS normală. ... III. Criterii de excludere:
101. a)Alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom) ...
102. b)Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 luni ...
103. c)Tratamente anterioare chimioterapice sau cu thalidomidă ...
104. d)Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenţi anti-VEGF, inhibitori de tirozin-kinază ...
105. e)HVB, HVC, HIV ...
106. f)Sarcină ... IV. Criterii de modificare a dozei/întrerupere temporară/definitivă la latitudinea medicului curant:
107. a)Toxicitatea cutanată ...
108. b)HTA - în cazurile de HTA severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib ...
109. c)Hemoragie - dacă un eveniment hemoragie necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib ...
110. d)ICC - la pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib ...
111. e)Apariţia perforaţiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib. ...
112. f)Ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare. ... V. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor ce depăşesc beneficiul terapeutic; VI. Forma de administrare: Doza: 400 mg x 2/zi p.o. Se recomandă ca sorafenib să se administreze fără alimente sau cu o masă cu conţinut scăzut sau mediu de grăsimi. Dacă pacientul intenţionează să aibă o masă bogată în grăsimi, comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau 2 ore după masă. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar de apă. Conform RCP, în cazul în care este necesară scăderea dozei în timpul tratamentului carcinomului tiroidian diferenţiat, doza de sorafenib va fi scăzută la 600 mg sorafenib zilnic în doze divizate (două comprimate de 200 mg şi un comprimat de 200 mg la interval de douăsprezece ore). Dacă este necesară scăderea suplimentară a dozei, doza de sorafenib poate fi scăzută la 400 mg zilnic (două comprimate de 200 mg la interval de douăsprezece ore) şi în cazul în care este necesară scăderea ulterioară a dozei la un comprimat de 200 mg o dată pe zi. După ameliorarea reacţiilor adverse non-hematologice, doza de sorafenib poate fi crescută. VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum şi toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA şi EKG (interval QTc) Se recomandă monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului cu sorafenibum la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Se recomandă supravegherea constantă a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu sorafenibum (şi tratarea ei dacă este necesar). La pacienţii la care se administrează concomitant cu sorafenib, warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 37. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, +OCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM** Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor cu AIJ dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii. Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii. I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFa (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab: - este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1-5): 1. Vârstă şi greutate: 1.1. pacienţi cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab; 1.2. pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept; 1.3. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab. 2. Prezenta uneia dintre formele active de boală Se defineşte ca artrită activă: - tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare). Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică: 2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale. 2.2. AIJ poliarticulară (inclusiv forma oligoarticulară extinsă) care afectează 5 sau mai multe articulaţii. 2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele: - artrita la băiat cu vârsta peste 6 ani; - sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM) - antigenul HLA-B27 prezent - uveita anterioară acută (simptomatică) - antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi. La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică. 2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis sau artrită şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi. 2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice: - erupţie eritematoasă fugace; - adenomegalii multiple; - hepatomegalie şi/sau splenomegalie; - serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită). În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări. 3. Pacientul se afla într-una dintre următoarele situaţii: 3.1. Prezenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu: - metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau - sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi timp de minim 3 luni - sau 3.2. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină. 3.3. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison). 4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR ≥ 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative) 5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice: - infecţii active concomitente; - malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog; - primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicase temporară); - confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde: a. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. b. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de 1 an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. II. Schema terapeutică cu agenţi biologici De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab. Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de forma de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte.
113. a)Tratamentul cu adalimumab în asociere cu metotrexat este indicat: ... - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată pentru pacienţii cu vârsta între 2-12 ani este de 24 mg/mp suprafaţă corporală astfel: pentru pacienţii cu vârsta între 2-4 ani până la maximum 20 mg adalimumab şi pentru pacienţii cu vârsta între 4-12 ani până la maximum 40 mg adalimumab administrate injectabil subcutanat la două săptămâni. La pacienţii cu vârsta de 13 ani şi peste se administrează o doză de 40 mg la două săptămâni fără să se ţină cont de suprafaţa corporală. - în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este de 24 mg/mp suprafaţă corporală până la o doză de maximum 40 mg administrat o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată. În formele de artrită asociată entezitei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie.
114. b)Tratamentul cu etanercept în asociere cu metotrexat se începe la: ... - pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni; - tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARD convenţional sintetic - tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARD convenţional sintetic. Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată. Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM.
115. c)Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea. ...
116. d)Tratamentul cu tocilizumab este indicat în asociere cu metotrexat la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici, precum şi în asociere cu metotrexat, la pacienţii cu vârsta de peste 2 ani cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligo-articulară extinsă care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat. ... Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 12 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 10 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală.
117. e)Tratamentul cu qolimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poli-articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg. ... III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ. 1. Definirea ameliorării:
118. a)≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); ...
119. b)≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii. ... 2. Definirea agravării (puseului):
120. a)≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); ...
121. b)≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau ...
122. c)cel puţin 2 articulaţii rămase active. ... La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol. Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat. IV. Criterii de excluder