Anexă din 20 decembrie 2016

Despre ce este acest act?

Această anexă modifică și completează protocoalele terapeutice pentru anumite medicamente, în special detaliind criteriile de eligibilitate, tratament și monitorizare pentru pacienții cu Boala Gaucher.

Pentru cine: Pacienții cu Boala Gaucher care necesită tratament de substituție enzimatică cu Imiglucerasum; Medicii și instituțiile medicale implicate în diagnosticarea, tratamentul și monitorizarea Bolii Gaucher.

Termene:

Criteriile de includere în tratament diferă pentru pacienții sub 18 ani (cel puțin unul din 5 criterii) și adulți (cel puțin unul din 3 criterii).

Date esențiale

Țara: România
Domeniul de drept: Drept sanitar și farmaceutic
Sursa: MultiLegalPile/
Text preluat la: 2026-07-07
Explicație actualizată la: 2026-07-08

Ce reglementează acest act?

Modificarea protocolului terapeutic pentru medicamentele ONDASETRONUM, GRANISETRONUM, PALONOSTRONUM.
Abrogarea protocolului terapeutic pentru medicamentul ALFACALCIDOLUM.
Modificarea și înlocuirea protocolului terapeutic pentru medicamentul IMIGLUCERASUM, utilizat în tratamentul Bolii Gaucher.
Criteriile de includere și excludere din tratamentul cu Imiglucerasum, schema terapeutică și monitorizarea pacienților cu Boala Gaucher.

Pe cine privește acest act?

Pacienții cu Boala Gaucher care necesită tratament de substituție enzimatică cu Imiglucerasum.
Medicii și instituțiile medicale implicate în diagnosticarea, tratamentul și monitorizarea Bolii Gaucher.

Care sunt punctele cheie?

Tratamentul cu Imiglucerasum este destinat pacienților cu diagnostic cert de Boală Gaucher.
Criteriile de includere în tratament diferă pentru pacienții sub 18 ani (cel puțin unul din 5 criterii) și adulți (cel puțin unul din 3 criterii).
Tratamentul cu Imiglucerasum se administrează intravenos la fiecare două săptămâni, în doze de 30-60 U/kgcorp pentru tipul 1 de Boală Gaucher și 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3.
Tratamentul de substituție enzimatică este necesar toată viața.
Monitorizarea pacienților se face semestrial în centrele județene și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj.
Criteriile de excludere din tratament includ lipsa de complianță și efecte adverse grave (foarte rare/excepționale).

Drept sanitar și farmaceutic

Ordin nr. 115 din 25 iunie 2020

Ordin nr. 145 din 22 decembrie 2005

Norme tehnice din 31 martie 2008 (**actualizate**)

Ordin nr. 716 din 11 iunie 2009

Normă sanitară veterinară şi pentru siguranţa alimentelor din 3 februarie 2005

Ordin nr. 741 din 1 octombrie 2003

Normă sanitară-veterinară din 26 mai 2005 (**actualizată**)

Norme metodologice din 20 iunie 1992

Drept sanitar și farmaceutic

Textul legii

ANEXĂ din 20 decembrie 2016 la Ordinul nr. 1.036/2016 privind modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 500/2008 Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 bis din 27 decembrie 2016 1. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4, cod (A004C) DCI ONDASETRONUM, GRANISETRONUM, PALONOSTRONUM se modifică după cum urmează: ┌──────────┬──────────────┬─────┬────────────────────────────┐ │"NR. ANEXĂ│ COD PROTOCOL │ TIP │DENUMIRE │ ├────┬─────┼──────────────┼─────┼────────────────────────────┤ │1. │ 4 │A004C │ DCI │ONDASETRONUM, GRANISETRONUM"│ └────┴─────┴──────────────┴─────┴────────────────────────────┘ 2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 7 cod (A007E): DCI ALFACALCIDOLUM se abrogă.

3.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 8 cod (A008E): DCI IMIGLUCERASUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI IMIGLUCERASUM Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (Beta-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.

Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie.

Boala Gaucher are 3 forme:

1.tip 1;

2.tip 2 (forma acută neuronopată);

3.tip 3 (forma cronică neuronopată).

Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi grav afectate. La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se adaugă semne şi simptome care indică suferinţa neurologică cu debut la sugar şi evoluţie infaustă (tipul 2) sau sugar-adult (tipul 3).

Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii:

-valoare scăzută a Beta glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)

-prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei Beta glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.

Tratamentul specific de substituţie enzimatică (TSE), în ţara noastră, se efectuează cu imiglucerasum. În absenţa tratamentului specific de substituţie enzimatică, boala prezintă consecinţe patologice ireversibile.

A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substituţie enzimatică numai pacienţii cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher.

Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:

I. Criterii de includere în tratament pentru pacienţii sub 18 ani - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:

1.Retard de creştere 2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic 3. Citopenie severă: a. Hb < 10g/dl (datorată bolii Gaucher) b. Trombocite < 60.000/mmc sau c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie 4. Boală osoasă simptomatică 5. Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de boală II. Criterii de includere în tratament pentru adulţi - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:

1.Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte 2. Citopenie severă: a. Hb < 9g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze) b. Trombocite < 60.000/mmc sau c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie 3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.

B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER Tratamentul se face cu medicamentul Imiglucerasum care se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30-60 U/kgcorp, în funcţie de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher.

Tratamentul de substituţie enzimatică este necesar toată viaţa.

C. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*):

1.Anemia*):

-hemoglobina trebuie să crească după 1-2 ani de TSE la: ≥ 11 g/dl (la femei şi copii); ≥ 12 g/dl (la bărbaţi) 2. Trombocitopenia*):

-fără sindrom hemoragipar spontan;

-trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE: a. de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi); b. la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi) 3. Hepatomegalia*)

-obţinerea unui volum hepatic = 1-1,5 x N*1)

-reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (după 1-2 ani de TSE) 30-40% (după 3-5 ani de TSE) 4. Splenomegalia*)

-obţinerea unui volum splenic: ≤ 2 - 8 x N*2)

-reducerea volumului splenic cu: 30-50% (după primul an de TSE) 50-60% (după 2-5 ani de TSE) 5. Dureri osoase*)

-absenţe după 1-2 ani de tratament 6. Crize osoase*)

-absenţe 7. Ameliorare netă a calităţii vieţii 8. La copil/adolescent: - normalizarea ritmului de creştere

-pubertate normală Recomandări pentru evaluarea pacienţilor cu boala Gaucher tip 1:

-la stabilirea diagnosticului .............. tabel I

-în cursul monitorizării ................... tabel II Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu boala Gaucher tip 3 ......................... tabel III NOTĂ:

Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial în centrele judeţene nominalizate de către CNAS/MS şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj.

Notă ... ────────── *) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014 *1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100 *2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 ────────── D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT:

1.Lipsă de complianţă la tratament;

2.Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepţionale): prurit şi/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienţi), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional);

Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu Boala Gaucher Tip I Tabelul I Evaluare la stabilirea diagnosticului *Font 7* ┌───────────────────────┬───────────────────────────┬───────────────────────┬───────────────────────┬───────────────────┐ │Ex. Bioumorale │Evaluarea organomegaliei**)│Evaluarea bolii osoase │Ex. Cardio-Pulmonare │Calitatea Vieţii │ ├───────────────────────┼───────────────────────────┼───────────────────────┼───────────────────────┼───────────────────┤ │- Hemoleucograma: │1. Volumul splinei (IRM/CT │1. IRM***) (secţiuni │1. ECG │SF-36 │ │ Hemoglobina │volumetric) │coronale; T1 şi T2) a │2. Rx. toracic │Health Survey │ │ Nr. Trombocite │2. Volumul hepatic (IRM/CT │întregului femur │3. Ecocardiografie │(Raportarea │ │ Leucocite │volumetric) │(bilateral) │(Gradientul la nivel de│pacientului │ │- Markeri Biochimici*) │ │2. Rx. │tricuspida-PSDV) pentru│- nivel de sănătate│ │ Chitotriozidaza (sau:│ │- femur (AP- bilateral)│pacienţi cu vârsta mai │la nivel funcţional│ │ lyso GL-1; CCL18; │ │- coloana vertebrală │mare de 18 ani. │şi stare de bine) │ │ etc*1) │ │(LL) │ │ │ │ ACE │ │- pumn şi mâna pentru │ │ │ │ Fosfataza acida │ │vârsta osoasă (pentru │ │ │ │tartrat rezistenta │ │pacienţi cu vârsta de │ │ │ │- Analiza mutaţiilor │ │sau sub 14 ani) │ │ │ │- Teste hepatice │ │3. DEXA (de coloană │ │ │ │ AST/ALT │ │lombară şi de col │ │ │ │ bilirubina (directă │ │femural bilateral) │ │ │ │ şi indirectă) │ │ │ │ │ │ gamma GT │ │ │ │ │ │ colinesteraza │ │ │ │ │ │ timp de protrombină │ │ │ │ │ │ proteine totale │ │ │ │ │ │ albumina │ │ │ │ │ │- Evaluări metabolice: │ │ │ │ │ │ Colesterol (T, HDL, │ │ │ │ │ │ LDL) │ │ │ │ │ │ Glicemie; HbA1C │ │ │ │ │ │ Calciu; Fosfor; │ │ │ │ │ │ Fosfataza alcalină; │ │ │ │ │ │ Sideremia; feritina │ │ │ │ │ │- Teste opţionale: │ │ │ │ │ │ imunoglobuline │ │ │ │ │ │ cantitativ │ │ │ │ │ │ capacitate totală de │ │ │ │ │ │ legare a Fe │ │ │ │ │ │ Vit B12 │ │ │ │ │ └───────────────────────┴───────────────────────────┴───────────────────────┴───────────────────────┴───────────────────┘ Notă ... ────────── *1) markeri sensibili ai activităţii bolii *) unul dintre cele trei teste **) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 ***) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. ────────── Tabelul II Evaluare în cursul monitorizării

┌────────────────────────────┬────────────────────────┬────────────────────────┐ │ │ Pacienţi fără terapie │ Pacienţi cu terapie │ │ │ de substituţie │ de substituţie │ │ │ enzimatică │ enzimatică │ │ ├────────────┬───────────┼────────────┬───────────┤ │ │ La fiecare │La fiecare │ La fiecare │La fiecare │ │ │ 12 luni │12-24 luni │ 12 luni │12-24 luni │ ├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┼───────────┤ │Hemoleucograma │ │ │ ├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┼───────────┤ │Hb │X │ │X │X │ ├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤ │Nr. trombocite │X │ │X │X │ ├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤ │Markeri biochimici*) │X │ │X │X │ │Chitotriozidaza(sau: lyso │ │ │ │ │ │GL-1; CCL18; etc*1)) │ │ │ │ │ │ACE │ │ │ │ │ │Fosfataza acida tartrat │ │ │ │ │ │rezistenta │ │ │ │ │ ├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┴───────────┤ │Evaluarea organomegaliei*) │ │ ├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┬───────────┤ │Volumul Splenic (IRM/CT │ │ │ │ │ │volumetric) │ │X │ │X │ ├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤ │Volumul Hepatic (IRM /CT │ │ │ │ │ │volumetric) │ │X │ │X │ ├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┴───────────┤ │Evaluarea bolii osoase │ │ ├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┬───────────┤ │1. IRM**)(secţiuni coronale;│ │X │ │X │ │T1 şi T2) a întregului femur│ │ │ │ │ │(bilateral) │ │ │ │ │ ├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤ │2. Rgr.: - femur (AP- │ │X │ │X │ │bilateral) │ │ │ │ │ │- coloana vertebrală │ │X │ │X │ │(LL) │X │ │ │X │ ├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤ │- pumn şi mână (pentru │ │ │ │ │ │pacienţi cu vârsta egală sau│ │ │ │ │ │sub 14 ani) │ │ │ │ │ ├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤ │3. DEXA (de coloană lombară │ │ │ │ │ │şi de col femural) │ │X │ │X │ ├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤ │5. Ecocardiografie inclusiv │ │ │ │ │ │măsurarea PSDV │ │ │ │X │ ├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤ │Teste bio-umorale***) │X │ │X │ │ ├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┴───────────┤ │Calitatea vieţii │ │ ├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┬───────────┤

│SF-36 Health Survey │ │ │ │ │ │(sănătate la nivel │ │ │ │ │ │funcţional şi stare de bine)│X │ │ │X │ └────────────────────────────┴────────────┴───────────┴────────────┴───────────┘ Notă ... ────────── *1) markeri sensibili ai activităţii bolii *) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 **) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice. ***) A se vedea în tabelul I ────────── Tabelul III Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu Boală Gaucher tip III ┌───────────────────────┬────────┬──────────────────────┬──────────────────────┐ │ │ Toţi │ Pacienţi FĂRĂ │ Pacienţi CU terapie │ │ │pacienţi│ terapie enzimatică │ enzimatică │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┬──────────┼───────────┬──────────┤ │ │La debut│ La fiecare│La fiecare│ La fiecare│La fiecare│ │ │ │ 6 luni │ 12 luni │ 6 luni │ 12 luni │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │Antecedente personale │ │ │neurologice │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │Debutul simptomelor │X │ │ │ │ │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │Retardul creşterii*) │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │Debutul retardului de │ │ │ │ │ │ │creştere │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Vârsta osoasă │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │Examenul Nervilor │ │ │Cranieni │ │ ├───────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────┤ │Mişcări oculare rapide │ │ │(sacade orizontale) │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │Nistagmus │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Strabism convergent │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Urmărirea lentă a unui │ │ │ │ │ │ │obiect │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │Vorbirea │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │Disartrie │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤

│Alimentaţie │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │Tulb. de masticaţie │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Tulb. de deglutiţie │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Stridor │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │Postura capului │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │Retroflexie │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │Evaluare motorie │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │Mioclonii │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │motricitate fină │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │Prehensiune Index- │X │X │ │X │ │ │Mediu (vârsta sub 2 │ │ │ │ │ │ │ani) │ │ │ │ │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Atingeri rapide fine │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │Motricitate │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │Slăbiciune musculară │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Spasticitate │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Tremor în repaos şi la │X │X │ │X │ │ │întindere │ │ │ │ │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Manif. extrapiramidale │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Ataxie │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Reflexe │X │X │ │X │ │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │Convulsii │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │Tip, Frecventa, │X │X │ │X │ │ │Medicaţie │ │ │ │ │ │ ├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │Teste Neurologice │ │ ├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │EEG │X │ │X │ │X │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Audiograma │X │ │X │ │X │ ├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤

│Potenţiale auditive │X │ │X │ │X │ │evocate │ │ │ │ │ │ └───────────────────────┴────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┘ Notă ... ────────── *) la pacienţii cu vârsta < 18 ani." ────────── 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11 cod (A015E): DCI INSULINUM LISPRO se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM LISPRO Insulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acţiune. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unităţi insulină lispro (echilavent la 6,9 mg).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro Adulţi, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze şi mod de administrare:

1.Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.

2.Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată.

Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o injecţie de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata de acţiune a Insulinei lispro este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.

3.Insulina lispro poate să fie administrată şi intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii.

III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.

IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Hipoglicemia.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.

Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.

Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.

VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.

VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi."

5.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12 cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM ASPART Insulina aspart este un analog de insulină cu durată scurtă de acţiune. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze şi mod de administrare 1. Doza de insulină aspart este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi.

2.Insulina aspart are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrată imediat după masă.

3.Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3 - 5 ore. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în PCSI în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.

4.De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrată intravenos de către personal medical de specialitate.

III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienţii care utilizează insulina aspart poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.

Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazona, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.

Siguranţa şi eficacitatea insulinei aspart la copii sub 1 an nu fost stabilite. Nu sunt disponibile date Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Insulinum aspart poate fi administrat şi la pacienţii vârstnici dar monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza de insulină aspart trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale Sarcina: Insulinum aspart poate fi utilizat în timpul sarcinii. Datele provenite din studiile clinice nu indică nicio reacţie adversă asupra sarcinii sau sănătăţii fătului/nou născutului a insulinei aspart, comparativ cu insulina umană.

VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulina, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi."

6.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 13 cod (A017E): DCI INSULINUM LISPRO se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM LISPRO Insulina lispro este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro Insulina lispro este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.

II. Doze şi mod de administrare:

1.Doza de Insulina lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.

2.Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durată scurtă de acţiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos.

3.Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât acelaşi loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.

4.Insulina lispro are un profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulina lispro este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică.

VIII. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Hipoglicemia V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.

Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.

Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.

Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.

VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi."

7.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM ASPART Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conţine insulină aspart solubilă şi protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conţine insulină aspart solubilă/ insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi.

Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat I. Criterii de includere Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze şi mod de administrare:

1.Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări.

2.La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului.

3.Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă.

4.Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos.

5.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.

6.Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.

III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale.

Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare.

În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar.

Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii.

Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.

Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30.

Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme.

VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială.

Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi."

8.După poziţia 14 se introduce o nouă poziţie, poziţia 14bis, cu următorul cuprins: ┌──────────┬────────────┬───┬────────────────────────────┐ │"NR. ANEXĂ│COD PROTOCOL│TIP│DENUMIRE │ ├───┬──────┼────────────┼───┼────────────────────────────┤ │1. │14bis │A019E │DCI│INSULINUM GLULIZINA" │ └───┴──────┴────────────┴───┴────────────────────────────┘ 9. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14bis cod (A0119E) DCI: INSULINUM GLULIZINA, cu următorul cuprins: "DCI INSULINUM GLULIZINA Insulina glulizina este un analog de insulină umană cu acţiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conţine insulină glulizină 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg) I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina Adulţii şi copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze şi mod de administrare 1. Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual.

2.Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.

3.Insulina glulizin trebuie administrată cu puţin timp (0 - 15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau imediat după masă.

4.Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.

Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către personalul medical III. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât şi hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin.

IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Hipoglicemie V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă.

Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.

Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate.

VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet sau medici desemnaţi."

10.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15, cod (A020E), DCI TIAZOLIDINDIONE se modifică după cum urmează: ┌──────────┬────────────┬───┬────────────────────────────┐ │"NR. ANEXĂ│COD PROTOCOL│TIP│DENUMIRE │ ├───┬──────┼────────────┼───┼────────────────────────────┤ │1. │15 │A020E │DCI│PIOGLITAZONUM" │ └───┴──────┴────────────┴───┴────────────────────────────┘ 11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15 cod (A020E): DCI TIAZOLIDINDIONE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: PIOGLITAZONUM I. Criterii de includere în tratamentul specific:

1.În monoterapie:

-la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, şi la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă au fost aplicate şi respectate de cel puţin 3 luni.

Insulinorezistenţă importantă este sugerată de:

-indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp

-circumferinţa abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbaţi şi > 80 cm la femei

-alte elemente ale sindromului metabolic.

2.În terapie orală dublă, în asociere cu:

-metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%)

-un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).

3.În terapie orală triplă

-la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%.

4.Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulină, la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat şi la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni.

II. Doze Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate creşte la 45 mg/zi.

În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.

III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1 - 3 luni.

2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).

3.Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

4.După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.

IV. Contraindicaţii

-hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

-insuficienţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)

-insuficienţă hepatică

-cetoacidoză diabetică

-neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară

-hematurie macroscopică neinvestigată

-boala cardiacă ischemică.

V. Precauţii Retenţia hidrică şi insuficienţă cardiacă.

Monitorizarea funcţiei hepatice.

Tulburări oculare.

Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.

Anemia.

Hipoglicemia.

Tulburări osoase.

Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienţii dializaţi.

Comprimatele de pioglitazonă conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate"

12.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 17 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: SITAGLIPTINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific tratamentul diabetului zaharat de tip 2:

-la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat

-la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

-la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

-la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARy când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPARy în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

-la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.

II. Doze şi mod de administrare Doza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

III. Monitorizarea tratamentului:

-de către specialistul diabetolog, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici;

-clinic: toleranţa individuală, indicii antropometrici, semne/simptome de reacţie alergică, semne/simptome de hipoglicemie, examen clinic complet;

-paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a-jeun şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte, HbA1c la iniţierea tratamentului şi la 3 luni, ulterior la schimbarea dozelor sau a schemei de tratament), parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.

IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

2.Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.

3.Pacienţii cu insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată ([ClCr] >30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă ([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.

4.Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

5.Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuiesc informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul şi alte medicamente potenţial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.

6.Copii şi adolescenţi: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandaţi la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.

7.Sarcina şi alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP- 4 la femeile gravide şi în cursul alăptării.

VI. Efecte adverse:

-cefalee;

-susceptibilitate crescută pentru infecţii la nivelul căilor aeriene superioare.

VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.

VIII. Medicii prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate"

13.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 18 cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM DETEMIR Insulina detemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluţie conţine insulină detemir 100 unităţi (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemir Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze şi mod de administrare:

1.Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinaţie cu o insulină bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale şi/sau agonişti de receptor GLP-1. În situaţiile în care insulina detemir este administrată în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agonişti de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi.

2.Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare.

Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei.

3.Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braţ, regiunea deltoidiană sau în regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de acţiune variază în funcţie de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură şi nivelul activităţii fizice.

4.Înlocuirea altor insuline cu acţiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita ajustarea dozei şi a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii şi în timpul primelor săptămâni după aceasta.

4.Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate).

5.Insulina detemir poate fi administrată la pacienţii vârstnici, cu vârsta ≥ 65 de ani. Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici şi la pacienţii cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină detemir ajustate în funcţie de necesităţile individuale.

III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipienţi V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 1. Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.

2.Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acţiune rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi a Insulinei detemir trebuie evitată.

3.Sarcina şi alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potenţial beneficiu comparativ cu posibilitatea creşterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguranţă colectate după punerea pe piaţă a produsului nu au arătat reacţii adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii şi nici malformaţii sau toxicitate fetală/neonatală.

Alăptarea Nu se cunoaşte dacă insulina determir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuţi/copii alăptaţi deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi."

14.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM GLARGINE Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.

Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unităţi/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar şi insulina glargin 300 unităţi/ml (echivalent cu 10,91 mg).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin Insulina glargin este indicată pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

Insulina glargin 300 unităţi/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi. Siguranţa şi eficacitatea insulinei glargin 300 unităţi/ml la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

II. Doze şi mod de administrare 1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi. Dozele şi momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată şi în asociere cu antidiabetice orale.

2.Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezenţei concomitente şi a altor măsuri terapeutice.

3.Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată, prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.

Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecţie la alta.

4.Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acţiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.

III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienţi.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă. Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la în cursul sarcinii şi alăptării.

Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.

VI. Reacţii adverse Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic.

Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi."

15.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A025E): DCI COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) Substanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg.

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

Combinaţia este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.

II. Doze şi mod de administrare 1. Doza obişnuită de Combinaţie este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Combinaţie 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinaţia trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinaţie.

2.Administrarea de Combinaţie în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină.

III. Contraindicaţii Combinaţia este contraindicată la pacienţii cu:

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi

-Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)

-Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc

-Insuficienţă hepatică

-Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism

-Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică

-Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min). - Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi:

-Deshidratare

-Infecţie severă

-Şoc

-Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod

-Alăptare IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1 - 3 luni.

2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

3.Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 1. Acidoza lactică 2. Funcţia renală 3. Intervenţia chirurgicală 4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod 5. Retenţia de lichide şi insuficienţă cardiacă 6. Monitorizarea funcţiei hepatice 7. Creşterea în greutate 8. Hipoglicemia 9. Tulburările oculare 10. Ovarele polichistice 11. Altele 12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.

13.Combinaţia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinaţia nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.

VI. Reacţii adverse Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinaţia comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalenţa Combinaţiei, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (creştere în greutate) tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare (hematurie) VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate"

16.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A028E): DCI EXENATIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: EXENATIDUM I. Criterii de includere în tratamentul specific:

A. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu metformină şi/sau cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii care nu au realizat control glicemic adecvat.

1.în terapia dublă în asociere cu:

-metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%)

-un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).

2.în terapia triplă

-la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.

B. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/ sau pioglitazonă la adulţii la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.

II. Doze şi mod de administrare Tratamentul cu EXENATIDA poate fi iniţiat cu 5 мg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea sau în funcţie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 мg BID pentru forma cu administrare zilnică pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic EXENATIDA se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).

EXENATIDA nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.

Exista şi varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeaşi zi din săptămână.

Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului.

III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni.

2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

3.Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

IV. Contraindicaţii 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

2.EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

V. Precauţii 1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creşterea dozei de la 5 мgla 10 мg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) 2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA 3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.

4.Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide 5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.

6.Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia auto-monitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.

7.EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta.

8.Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată.

VI. Reacţii adverse Tulburări gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor.

Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

17.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24 cod (A029E): DCI INSULINUM LISPRO se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM LISPRO Insulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro 25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).

Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro 50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixate Insulina lispro formele premixate 25 şi 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.

II. Doze şi mod de administrare 1. Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.

2.Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulinei lispro formă premixată 25 sau 50, este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică.

III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.

Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.

Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.

VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi."

18.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 25, cod (A030Q) DCI AGLUCOSIDASUM ALFA se modifică după cum urmează: ┌──────────┬────────────┬───┬────────────────────────────┐ │"NR. ANEXĂ│COD PROTOCOL│TIP│DENUMIRE │ ├───┬──────┼────────────┼───┼────────────────────────────┤ │1. │25 │A030Q │DCI│AGLUCOSIDASUM ALFA" │ └───┴──────┴────────────┴───┴────────────────────────────┘ 19. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 29, cod (B009I) DCI CLOPIDOGRELUM, pct. V. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "V. Prescriptori Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie."

20.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 32, cod (B010I) DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN PREVENŢIA SECUNDARĂ DUPĂ AVC ISCHEMICE, se abrogă.

21.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 38, cod (BB01I) DCI TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZE VALVULARE, se abrogă.

22.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 39 cod (BD01D): DCI HEMOFILIE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A şi B şi AL BOLII VON WILLEBRAND HEMOFILIA A şi B I. DATE GENERALE Hemofilia este o afecţiune hemoragică:

-congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)

-dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii HEMOFILIA CONGENITALĂ A şi B În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:

-forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)

-forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1- 5% (0,01-0,05 UI/ml)

-forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml) Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII / IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%.

Manifestările hemoragice Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2) Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare ┌──────────────────────┬───────────────────────────────────────────┐ │Severitatea Hemofiliei│Caracteristicile sângerării │ │(nivelul factorului │ │ │VIII/IX în procente) │ │ ├──────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤ │Severă │Hemoragii frecvente, spontane mai ales la │ │(F VIII / IX <1%) │nivelul articulaţiilor şi muşchilor, în │ │ │general fără o cauză precizată │ ├──────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤ │Moderată │Rar hemoragiile pot apare spontan; │ │(F VIII / IX 1 - 5%) │hemoragii grave prelungite în urma │ │ │traumatismelor sau intervenţiilor │ │ │chirurgicale │ ├──────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤ │Uşoară │Hemoragii severe şi prelungite în cazul │ │(F VIII / IX 5 - 40%) │traumatismelor majore sau intervenţiilor │ │ │chirurgicale │ └──────────────────────┴───────────────────────────────────────────┘ Tabel nr. 2 - Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare ┌────────────────────────┬───────────────┐ │Localizarea hemoragiilor│Frecvenţa (%) │ ├────────────────────────┼───────────────┤ │Hemartroze │70 - 80 │ ├────────────────────────┼───────────────┤ │Hemoragii muscular │10 - 20 │ ├────────────────────────┼───────────────┤ │Alte hemoragii majore │5 - 10 │ ├────────────────────────┼───────────────┤ │Hemoragii SNC │< 5 │ └────────────────────────┴───────────────┘ În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3).

Tabel nr. 3 ┌───────────────────────────┬───────────────────────────────────┐ │Hemoragii severe │Hemoragii care pun viaţa în pericol│ ├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤ │- Articulaţii │- Cerebrale (SNC) │ ├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤ │- Musculatura şi ţesuturile│ │ │moi │- Gastrointestinale (GI) │ ├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤ │- Bucale/nazale/intestinale│- Gât/faringe │ ├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤ │- Hematurie │- Traumatisme severe │ └───────────────────────────┴───────────────────────────────────┘ II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE Diagnosticul Suspiciunea de diagnostic ● anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic) ● diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic) ● circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice) Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie ● timp parţial de tromboplastină activat (TPTA) ● timp de consum de protrombină ● timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab nr. 4) ● corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu ● determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening ┌───────────────────────┬───────┬──────────┬────────────┬──────────────┐ │ Diagnostic posibil │ TP │ TPTA │ Timp de │Nr. Trombocite│ │ │ │ │ sângerare │ │ ├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤ │Normal │Normal │Normal │Normal │Normal │ ├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤ │Hemofilie A sau B │Normal │Prelungit │Normal │Normal │ ├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤ │Boala von Willebrand │Normal │Normal sau│Normal sau │Normal sau │ │ │ │prelungit │prelungit │redus │ ├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤ │Defect de trombocite │Normal │Normal │Normal sau │Normal sau │ │ │ │ │prelungit │redus │ └───────────────────────┴───────┴──────────┴────────────┴──────────────┘ Precizarea formei de severitate a hemofiliei ● determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.

Identificarea inhibitorilor ● determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX III. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE A. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ CONTINUĂ

1)Definiţii: ...

Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an) regulat iniţiat înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic, înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) şi înaintea vârstei de 2-3 ani.

Notă ... ────────── *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr ────────── Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) dar înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic.

Notă ... ────────── *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr ────────── Profilaxie terţiară: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată clinic şi imagistic.

Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an.

2)Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. ...

3)Criterii de includere ...

-Pacienţii cu vârsta 1- 18 ani şi pacienţii cu vârsta peste 18 ani la care s-a început deja tratamentul profilactic din perioada copilăriei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX ≤ 1% sau 1-2% cu fenotip sever*)), fără inhibitori) Notă ... ────────── *) fenotip sever = cel puţin 4 sângerări într-o perioadă de 6 luni documentat clinic ────────── 4. Tratament Produse:

Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant Doze:

Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25-50 UI factor VIII/kg/doza, de 3-4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.

Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25-50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3-4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.

Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La iniţiere şi la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medical pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici şi la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient.

5.Monitorizarea tratamentului

-Monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori, după cum urmează: ● la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută odată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21-50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin odată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive (peste 5 zile), la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical 6. Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Modificarea protocolului individual la pacienţii care necesită doze şi ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic). ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare.

B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ/DE SCURTĂ DURATĂ ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ 1. Definiţie:

Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau intre 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate şi bine documentate.

2.Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu alta localizare cu potenţial risc vital, şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie.

3.Criterii de includere

-Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă: * pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizico-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată. * în caz de articulaţii ţintă (> 4 sângerări într-o articulaţie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat. * în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu) pe o perioadă care să nu depăşească anual 20 de săptămâni. * prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial risc vital bine documentat (vezi tabel nr.3) * pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară 4. Tratament Substituţia se face adaptat la factorul deficitar: * F VIII în hemofilia A * F IX în hemofilia B * agenţi de tip by pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC)

-doza şi ritmul de administrare se adaptează fiecărui pacient în funcţie de situaţia mai sus menţionată în care se încadrează

-durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenţii de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potenţial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an.

5.Monitorizarea tratamentului ● Monitorizarea lunară clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.

6.Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare C. TRATAMENTUL «ON DEMAND» (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE IN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI 1. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat 2. Criterii de includere

-Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic

-Vârsta: orice grupă de varstă

-Orice grad de severitate 3. Tratament Produse:

Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII / IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6) Hemofilia A:

Doze:

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:

1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic ┌───────────────┬─────────────────┬────────────────────────────────────────────┐ │ Gravitatea │Nivelul plasmatic│ Frecvenţa de administrare (ore) / │ │ hemoragiei │de factor VIII │ durata tratamentului (zile) │ │ │necesar (% din │ │ │ │normal sau UI/dl)│ │ ├───────────────┼─────────────────┼────────────────────────────────────────────┤ │Hemartroze, │ 20 - 40 │Se administrează injecţii repetate la │ │hemoragii │ │fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore, în │ │musculare │ │cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), │ │sau orale │ │până la remiterea colecţiei hemoragice │ │ │ │confirmată clinic şi imagistic │ ├───────────────┼─────────────────┼────────────────────────────────────────────┤ │Hemoragii │ 30 - 60 │Se administrează injecţii repetate la │ │musculare │ │fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în │ │sau hematoame │ │cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până│ │extinse │ │la remiterea colecţiei hemoragice │ │ │ │confirmată clinic şi imagistic │ ├───────────────┼─────────────────┼────────────────────────────────────────────┤ │Hemoragii care │60 - 100 -iniţial│Se administrează injecţii repetate la │ │pun viaţa în │50 - întreţinere │fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore în │ │pericol │ │cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până│ │(cerebral, │ │la remiterea colecţiei hemoragice confirmată│ │faringian, zona│ │clinic şi imagistic │ │gâtului, │ │ │ │gastro- │ │ │ │intestinal) │ │ │ └───────────────┴─────────────────┴────────────────────────────────────────────┘ Hemofilia B:

Doze:

Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.

Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:

Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic ┌───────────────────────┬────────────────┬─────────────────────────────────────┐ │Gravitatea hemoragiei │Nivel necesar de│ Frecvenţa administrării (ore)/ │ │ │factor IX (% din│ Durata terapiei (zile) │ │ │normal sau în │ │ │ │UI/dl) │ │ ├───────────────────────┼────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Hemartroză, sângerare │ 20 - 40 │Se administrează injecţii repetate la│ │musculară sau sângerare│ │intervale de 24 ore, până la │ │orală │ │remiterea colecţiei hemoragice │ │ │ │confirmată clinic şi imagistic │ ├───────────────────────┼────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Sângerare musculară mai│ 30 - 60 │Se administrează injecţii repetate la│ │extinsă sau hematom │ │intervale de 24 ore, până la │ │compresiv │ │remiterea colecţiei hemoragice │ │ │ │confirmată clinic şi imagistic │ ├───────────────────────┼────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Hemoragii ameninţătoare│ 60 - 100 │Se administrează injecţii repetate la│ │de viaţă │ │intervale de 8-24 ore, până la │ │ │ │remiterea colecţiei hemoragice │ │ │ │confirmată clinic şi imagistic │ └───────────────────────┴────────────────┴─────────────────────────────────────┘ Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog.

4.Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea răspunsului la tratament ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.

Tratamentul «on demand» se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic şi/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc în funcţie de situaţie) 5. Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE ŞI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI 1. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice 2. Criterii de includere Pacienţi, indiferent de vârsta, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice.

Tabel nr. 7 Definiţia invazivităţii intervenţiei ┌────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Minore │Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea,│ │ │mucoasele sau ţesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea│ │ │pompelor în ţesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri │ │ │dentare simple. │ ├────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Majore │Orice procedură invazivă care necesită anestezie generală şi / sau în│ │ │cazul unuia/ asocierii următoarelor proceduri: │ │ │ v abordarea chirurgicală a unei cavităţi │ │ │ v traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, │ │ │ pleura, peritoneu sau dura mater) │ │ │ v deschiderea unui strat de fascie │ │ │ v excizarea unui organ │ │ │ v modificarea anatomiei normale viscerale │ └────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ 3. Tratament Produse:

Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant Hemofilia A:

Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel 8, 9) Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:

1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

Doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală ┌─────────────────────┬─────────────────┬──────────────────────────────────────┐ │Tipul de │Nivelul plasmatic│ Frecvenţa de administrare (ore) / │ │intervenţie │de factor VIII │ durata tratamentului (zile) │ │Chirurgicală │necesar (% din │ │ │ │normal sau UI/dl)│ │ ├─────────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────────────────┤ │Minore │30 - 60(pre, │Se administrează injecţii repetate la │ │Incluzând │intra şi │fiecare 12 ore (de la 12 la 24 de ore │ │extracţiile │postoperator) │în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 │ │dentare │ │ani), până când se obţine cicatrizarea│ ├─────────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────────────────┤ │Majore │80 - 100 (pre, │Se administrează injecţii repetate la │ │ │intra şi post │fiecare 8- 12 ore (de la 6 până la 24 │ │ │operator) │de ore, în cazul pacienţilor cu │ │ │ │vârsta sub 6 ani) cu menţinerea │ │ │ │nivelului plasmatic de 80-100% │ │ │ │până când se obţine cicatrizarea, apoi│ │ │ │se continuă tratamentul timp de cel │ │ │ │puţin 10-14 zile, pentru a menţine un │ │ │ │nivel al activităţii Factorului VIII │ │ │ │de 30-60% (UI/dl). │ └─────────────────────┴─────────────────┴──────────────────────────────────────┘ Hemofilia B:

Doze:

Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.

Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:

Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale ┌────────────────────┬──────────────────┬──────────────────────────────────────┐ │Tipul de intervenţie│Nivelul plasmatic │ Frecvenţa de administrare (ore) / │ │Chirurgicală │de factor IX │ durata tratamentului (zile) │ │ │necesar (% din │ │ │ │normal sau Ul/dl) │ │ ├────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────────────────────┤ │Minore, inclusiv │30 - 60(pre, intra│Se administrează injecţii repetate la │ │extracţia dentară │şi postoperator) │intervale de 24 ore până se obţine │ │ │ │cicatrizarea │ ├────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────────────────────┤ │Majore │80-100 (pre, intra│Se administrează injecţii repetate la │ │ │şi postoperator) │fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 │ │ │ │de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta│ │ │ │sub 6 ani) cu menţinerea nivelului │ │ │ │plasmatic de 80-100% până când se │ │ │ │obţine cicatrizarea, apoi terapie │ │ │ │pentru cel puţin încă 10-14 zile, │ │ │ │pentru menţinerea unei activităţi a │ │ │ │F IX de 30%-60%. │ └────────────────────┴──────────────────┴──────────────────────────────────────┘ Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog.

4.Monitorizarea tratamentului ● evaluarea eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10) ● monitorizarea exactă a pierderilor de sânge intra - şi postoperatorii ● monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului VIII / IX. ● monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery şi a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX Tabelul nr. 10 - Definirea evaluării eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale ┌────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Tipul de răspuns│ Definiţia răspunsului │ ├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Excelent │Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt similare │ │ │(10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie │ │ │ - fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele │ │ │ estimate │ │ │ - nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a │ │ │ pacientului fără hemofilie │ ├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Bun │Intra- şi postoperator pierderea de sânge este uşor crescută │ │ │faţă de pacientul fără hemofilie (între 10-25%) dar diferenţa│ │ │este evaluată de chirurg/ anestezist ca fiind nesemnificativă│ │ │clinic │ │ │ ● fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele │ │ │ estimate │ │ │ ● nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a │ │ │ pacientului fără hemofilie │ ├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Satisfăcător │Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt crescute cu │ │ │25-50% faţă de pacientul fără hemofilie şi este nevoie de │ │ │tratament adiţional: │ │ │ ● doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele │ │ │ estimate │ │ │ ● necesar de transfuzii de sânge de 2 ori mai mare │ │ │ faţă de pacientul fără hemofilie │ ├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Prost/ Fără │Intra- şi postoperator pierderea de sânge este substanţial │ │răspuns │semnificativ crescută (>50%) faţă de pacientul fără hemofilie│ │ │şi care nu este explicată de existenţa unei afecţiuni │ │ │medicale/chirurgicale alta decât hemofilia │ │ │ ● hipotensiune sau transfer neaşteptat la ATI datorită│ │ │ sângerărilor │ │ │sau │ │ │ ● creştere substanţială a necesarului de transfuzii │ │ │ de > 2 ori faţă de necesarul anticipat │ └────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────┘ 5. Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament

● Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX E. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI 1. Definiţia afecţiunii ● Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori ≥ 0,6 UB/ml este cea mai severă complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde la tratamentul cu factori de coagulare ● Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5-10% la cei cu forme moderate, uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B ● Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns o Titru înalt (high responder) ≥= 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic*) la FVIII Notă ... ────────── *) În absenţa expunerii la F VIII / IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de F VIII / IX, titrul creşte în 4-7 zile = răspuns anamnestic ────────── o Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII (Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan) 2. Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori ● Testul de recovery şi determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda ● ritmul lor de testare trebuie să fie la iniţierea profilaxiei:

-o dată la 5 administrări -până la 20 de expuneri (exposure day -ED)

-o dată la 10 administrări -în intervalul 20 - 50 de EDs

-cel puţin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs

-apoi, cel puţin anual 3. Protocol de tratament în hemofilia congenitală cu inhibitori Scopul 3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări 3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora 3.1. Oprirea sângerării (obiectiv imediat) Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: ● gradul de severitate al sângerării ● titrul inhibitorului ● responsivitatea anamnestică precedentă Produse: ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Hemofilia de tip «A» pacienţii cu titru mic (< 5 UB): ● prima intenţie: FVIII / FIX 75-100 U/kg greutate corporală/zi ● daca sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip «bypass»: ● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): ● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

Hemofilia de tip «B» ● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine) ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

În cazul existenţei nefrozei asociată concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.

ATENŢIE!!!

În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt!

Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!

Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viaţă utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime recomandate.

Eficienta medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată, în unele cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic - efectuat cel puţin o dată pe zi - în spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele de tromboză.

Monitorizarea tratamentului ● Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice ● Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori.

Criterii de excludere din tratament ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Coagulare intravasculară diseminată ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie o Protocolul ITI (inducerea imunotoleranţei) 1. Se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor!

Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung) Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1-18 ani şi >18 ani la care s-a iniţiat ITI înainte de împlinirea vârstei de 18 ani,din familie cooperantă cu medicul curant şi cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurat După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenta în cazul hemofiliei de tip B.

Produse: ● Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau ● Produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand Doze:

1.pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII / FIX 50-100 U/kgc/zi 2. pentru pacienţii cu titru mare (≥ 5 BU): FVIII / FIX 100-150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic.

Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII / FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1-1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat după apariţia alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII / FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de doua ori pe săptămâna pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă).

În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regăsit în anumite produse.

Atenţie! Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinica şi:

-dinamica inhibitorilor

-testul de recovery

-timpul de înjumătăţire al factorului VIII / IX Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus menţionaţi):

Succesul total al ITI dacă:

-titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU,

-indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%,

-timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore.

Succesul parţial al ITI dacă:

-titrul inhibitorului scade sub 5 BU,

-indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%,

-timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore,

-există răspuns clinic la administrarea FVIII,

-titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni.

Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni.

În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice.

Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI dacă:

-Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranţei imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel puţin doi ani.

-În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei.

-Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW).

-Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare. ● Profilaxia accidentelor hemoragice în hemofilia congenitală cu inhibitori Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul ca, faţă de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular şi muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora.

1.Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori 2. Criterii de includere:

Profilaxia secundară pe termen scurt / intermitenţa se adresează pacienţilor în anumite situaţii (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituţia profilactică intermitenţa / de scurta durata). Se pot administra ambele tipuri de agenţi de bypass, atât rFVIIa (factor VII activat recombinant), cât şi APCC (concentrat de complex protrombinic activat).

APCC: 50-100 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână rFVIIa: 90-180 мg/kgc de 3 ori pe săptămână Durata de administrare este cea prevăzută la cap II lit B.

Profilaxia secundară pe termen lung se efectuează cu APCC şi se recomandă în următoarele cazuri:

-prezenţa unor inhibitori persistenţi, asociaţi cu un tratament nereuşit de inducere a toleranţei imune (ITI), sau

-pacienţii care urmează protocolul ITI până se obţine toleranta satisfăcătoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T 1/2 F VIII / FIX ≥ 6 ore) sau

-la pacienţii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI).

Doze APCC:

-Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8-12 săptămâni

-Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacităţii tratamentului.

-Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fără îmbunătăţirea semnificativa a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni. Daca după aceasta perioada: a. răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat. b. răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Daca după aceasta perioada răspunsul terapeutic este:

1.satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă 2. parţial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Daca nici cu această doză nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică.

În timpul tratamentului profilactic de lungă durata cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor.

-Profilaxia în timpul toleranţei imune Criterii de includere: Pacienţi în protocol ITI cu sângerări frecvente sau cu risc vital Doza APCC: 50-200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână Se va evalua:

-Indicele de recuperare al FVIII care trebuie monitorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU.

-În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T 1/2 F VIII / FIX ≥ 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă.

3.Monitorizarea tratamentului ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, CAT) ● Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.

4.Criterii de excludere din tratament ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Coagulare intravasculară diseminată ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie ● Neresponsivitate (hemostaza absenta sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass pentru pacienţii cu inhibitori

Continuă lectura ↓

Explicație AI pe baza textului oficial al legii. Orientativă, nu înlocuiește consilierea juridică.