ORDIN nr. 1.322 din 18 octombrie 2010

(1)lit.

1. g)din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 7 lit.
2. c)din anexa nr. 1A la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 326/2009 privind înfiinţarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii şi a Comisiei naţionale de transparenţă, cu modificările şi completările ulterioare, în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ministrul sănătăţii emite următorul ordin: Articolul 1 Se aprobă ghidurile de practică medicală pentru specialitatea reumatologie, prevăzute în anexele nr. 1-8, după cum urmează:
3. a)Ghid de tratament al poliartritei reumatoide - anexa nr. 1; ...
4. b)Ghid de tratament în spondilita anchilozantă - anexa nr. 2; ...
5. c)Ghid de tratament în artropatia psoriazică - anexa nr. 3; ...
6. d)Ghid de tratament al vasculitelor primare sistemice anexa nr. 4; ...
7. e)Ghid de tratament al lupusului eritematos sistemic anexa nr. 5; ...
8. f)Ghid de tratament polimiozită, dermatomiozită - anexa nr. 6; ...
9. g)Ghid de tratament în sclerodermia sistemică - anexa nr. 7; ...
10. h)Ghid de tratament în artroză - anexa nr. 8. ... Articolul 2 Anexele vor putea fi accesate pe site-ul Ministerului Sănătăţii, la adresa www.ms.ro, rubrica "Ghiduri clinice". Articolul 3 Anexele 1-8*) fac parte integrantă din prezentul ordin. ________ Notă ... *) Anexele nr. 1-8 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 784 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1. Articolul 4 Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, direcţiile de sănătate publică judeţene şi a municipiului Bucureşti, membrii comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, unităţile sanitare publice şi private, precum şi personalul medical implicat în furnizarea de servicii medicale din specialităţile implicate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. Articolul 5 Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I. Ministrul sănătăţii, Cseke Attila Bucureşti, 18 octombrie 2010. Nr. 1.322. Anexa 1 GHID DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE 1. Introducere 2. Scopul tratamentului 3. Evaluare clinică şi factori care influenţează decizia terapeutică 4. Recomandările de tratament EULAR 5. Recomandările EULAR privind managementul artritei precoce 6. Metode de tratament 6.1. Farmacologic: 6.1.1. Terapia remisivă clasică: A. Generalităţi B. Metotrexat C. Leflunomide D. Sulfasalazina E. Antimalarice de sinteză F. Ciclosporina G. Săruri de Aur H. D- penicilamina I. Azatioprina J. Ciclofosfamida 6.1.2. Terapii biologice A. Terapii antiTNFalpha şi IL6 A.1. Criterii de includere A.2. Scheme terapeutice A.3. Evaluarea răspunsului la tratament A.4. Criterii de excludere B. Terapia anti CD20 B.1. Criterii de includere B.2. Scheme terapeutice B.3.Evaluarea răspunsului la tratament B.4. Criterii de excludere C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T C.1. Criterii de includere C.2. Scheme terapeutice C.3.Evaluarea răspunsului la tratament C.4. Criterii de excludere 6.1.3. Terapia simptomatică A. Antiinflamatoare nesteroidiene B. Hormoni glucocorticoizi 6.2 Tratamentul chirurgical 6.3. Recuperare şi reeducare funcţională 7. Monitorizarea activităţii bolii precum şi a eficienţei toleranţei programului terapeutic 8. Terapia poliartritei reumatoide în sarcină 1. INTRODUCERE Poliartrita reumatoidă (PR) este o artropatie cronică, cu caracter progresiv, distructiv şi deformant, însoţită de multiple manifestări sistemice. PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalenţă de aproximativ 1% în populaţia generală, putându-se estima un minim de 200.000 bolnavi în ţara noastră. Incidenţa anuală a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei şi 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru bărbaţi. Poliartrita reumatoidă este o maladie autoimună a ţesutului conjunctiv, de etiologie necunoscută, caracterizată prin sinovită erozivă simetrică (generând leziuni articulare severe) şi afectare polisistemică. Majoritatea pacienţilor prezintă o evoluţie cronică fluctuantă a bolii, care netratată conduce la distrucţie articulară progresivă, ireversibilă, cu deformări articulare permanente, însoţite de deficit funcţional şi reducerea speranţei de viaţă. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de scurtarea duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Poliartrita reumatoidă reprezintă astfel nu numai o importantă problemă medicală ci şi o problemă socială, de sănătate publică. Costurile socio-economice pe care le generează boala sunt impresionate, dar studiile de economie sanitară au demonstrat că dimensiunea cheltuielilor generate de complicaţiile PR, spitalizare, intervenţii chirurgicale şi reducerea veniturilor prin incapacitate de muncă depăşesc cu mult costurile determinate de consultaţiile medicale şi tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniază eficienţa economică a profilaxiei şi tratamentul precoce, faţă de cel tardiv. 2. SCOPUL TRATAMENTULUI În ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, până în prezent nu se cunoaşte nici un remediu curativ pentru PR, după cum nu sunt disponibile nici metode profilactice. Tratamentul optim al bolii necesită un diagnostic precoce, precum şi utilizarea la timp a agenţilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Este necesară precizarea corectă a diagnosticului de PR (uneori dificilă în stadiile incipiente), urmată de evaluarea periodică a activităţii bolii, a eficienţei programului terapeutic şi a toxicităţii medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament în functie de rezultatul acestor evaluări. Este demonstrat că pacientii cu PR activă, poliarticulară şi seropozitivă, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare în primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat că aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate să amelioreze evoluţia în timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor reumatologice opiniază în prezent pentru o schemă terapeutică precoce şi agresivă. Deşi scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este decât rareori posibilă. Remisiunea se defineşte ca fiind absenţa: ● durerii de tip inflamator şi a simptomelor de inflamaţie sinovială ● redorii matinale ● asteniei ● modificării reactanţilor de faza acută (VSH şi PCR) ● progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate. În cazul în care tratamentul nu poate determina remisiunea completă, scopul tratamentului este acela de a: ● controla activitatea bolii ● reduce durerea şi simptomele inflamaţiei sinoviale ● menţine capacitatea funcţională de gestică uzuală şi muncă ● menţine calitatea vieţii ● încetini evoluţia leziunilor articulare 3. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile ACR: 1) redoare matinală: la nivelul şi în jurul articulaţiilor, cu durată de minim o oră înainte de momentul ameliorării maxime; 2) artrită în cel puţin 3 zone articulare: minim 3 zone articulare prezentând simultan tumefacţie de ţesuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observată de medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele 14 zone articulare posibil afectate sunt: articulaţiile interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi, tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stânga; 3) artrită a articulaţiilor mâinilor: cel puţin o zonă articulară tumefiată (conform definiţiei de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP; 4) artrite simetrice: afectarea simultană bilateral a aceloraşi arii articulare (definite ca la criteriul 2). Afectarea bilaterală a IFP, MCF, MTF este acceptabilă fără simetrie absolută; 5) noduli reumatoizi: subcutanaţi, dispuşi deasupra proeminenţelor osoase, suprafeţelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observaţi de un medic; 6) factor reumatoid (FR) seric: evidenţierea unei cantităţi anormale de FR seric, prin orice metodă care dă rezultate pozitive la mai puţin de 5% dintr-o populaţie martor de subiecţi sănătoşi; 7) modificări radiologice: leziuni tipice pentru PR evidenţiate pe radiografia posteroanterioară de mâini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoză clară localizată la sau mai evidentă în jurul articulaţiilor afectate (modificările izolate artrozice nu satisfac acest criteriu). Criteriile 1-4 trebuie să fie prezentate pe o perioadă de minim 6 săptămâni. Pentru diagnosticul PR este necesară prezenţa a minim 4 din cele 7 criterii. Pentru fiecare caz de PR este necesară stabilirea unui plan individual de tratament, care va fi discutat în detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea opţiunilor terapeutice: în alegerea terapiei de fond se va ţine cont de particularităţile farmacodinamice ale fiecărui preparat, de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reacţiilor adverse şi monitorizarea lor, de costul terapiei precum şi de preferinţele bolnavului. Educarea pacientului este esenţială pentru stabilirea unui parteneriat între medic şi bolnav, care va contribui semnificativ la reuşita tratamentului. Momentul aplicării şi agresivitatea programului de tratament necesită aprecierea corectă a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este în general determinat de: vârsta tânară la debut, un titru înalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanţilor de fază acută (PCR sau VSH), numărul mare de articulaţii tumefiate, status funcţional alterat (apreciat prin HAQ), prezenţa manifestărilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi). 4. RECOMANDĂRILE EULAR În anul 2009, Liga Europeană împotriva Reumatismului (EULAR) a prezentat recomandările EULAR în managementul AR Aceste recomandări prezintă într-o formă integrativă cele mai noi cunoştinţe privind terapia bolii, prezentate sistematic într-o perspectivă strategică şi folosind ca fundamentare nivele de evidenţă unanim recunoscute de medicina bazată pe dovezi, respectiv: - 1a/1b: studii clinice controlate de calitate înaltă - 2a/2b: studii clinice controlate de calitate joasă, studii cohortă - 3a/3b: studii case-control - 4: serii de cazuri - 5: opinia experţilor. Pornind de la nivelele de evidenţă disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, grupul a clasificat gradele de recomandare în următoarele 4 categorii: - A: studii consistente de nivel 1 - B: studii consistente de nivel 2-3 - C: studii consistente de nivel 4 - D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel. Grupul a formulat un număr de 4 principii universale şi 15 recomandări, toate privite dintr-o perspectivă ştiinţifică (metodologică) dar şi dintr-o perspectivă economică (de cost-eficienţă). Cele 4 principii universale sunt reprezentate de: - Tratamentul PR trebuie făcut astfel încât să ofere pacientului cea mai bună îngrijire disponibilă - Reumatologii sunt specialiştii care trebuie să ofere îngrijirea de bază pentru pacienţii cu PR - Terapia PR trebuie să se bazeze pe o decizie comună luată de pacient şi reumatolog - PR este o boală costisitoare, atât din punct de vedere medical cât şi social (dpdv al pierderii capacităţii de muncă), ambele aspecte trebuie luate în consideraţie de reumatologul curant. - Recomandarea 1 "iniţierea terapiei": terapia cu remisive sintetice (clasice) trebuie iniţiată de îndată ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspective ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă neprecizat) - Recomandarea 2 "treat to target": la fiecare pacient tratamentul trebuie condus astfel încât să se obţină remisia sau activitatea joasă a bolii, cât mai devreme în cursul evoluţiei acesteia. Până când acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie facută prin monitorizare strictă şi frecventă la fiecare 1-3 luni (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A, perspective economică: nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A). - Recomandarea 3 "primul remisiv": methotrexatul trebuie să facă parte din PRIMA strategie terapeutică la pacienţii cu AR activă (perspective ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B) - Recomandarea 4 "prime remisive alternative": numai în caz de contraindicaţie sau intoleranţă la MTX, următoarele remisive pot fi luate în considerare ca parte a primei strategii terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspective ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspective economică: nivel de evidenţă I sau IIb, grad de recomandare B). - Recomandarea 5 "monoterapie versus terapia combinată": la pacienţii naivi la remisive se recomandă monoterapia cu remisive sintetice, mai mult decât terapia combinată (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă la, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B). - Recomandarea 6 "glucocorticoizii": glucocorticoizii pot fi utili ca terapie iniţială de scurtă durată în combinaţie cu remisive sintetice (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B). - Recomandarea 7 "terapia biologică": dacă ţinta terapeutică nu este atinsă cu prima strategie remisivă, adăugarea unui remisiv biologic este necesară în prezenţa unor factori individuali de prognostic nefavorabil; în absenţa acestora se va lua în considerare o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B). - Recomandarea 8 "terapia biologică": La pacienţii care răspund insuficient la MTX şi/sau alte remisive sintetice, trebuie începută terapia biologică. Practica curentă este de a începe un inhibitor de TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B). - Recomandarea 9 "după eşecul unui blocant de TNF": la pacienţii care au prezentat eşec la primul blocant TNF se vor încerca alt blocant TNF, rituximab, tocilizumab, abatacept (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B) - Recomandarea 10 "AR refractară": în caz de AR refractară severă sau de contraindicaţii la agenţi biologici sau remisivele sintetice menţionate anterior, următoarele remisive sintetice pot fi luate în consideraţie: azathioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida,ca monoterapie sau asociate cu unele din cele menţionate anterior (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate). - Recomandarea 11 "strategii terapeutice": o strategie terapeutică intensivă trebuie aplicată la fiecare pacient, cu menţiunea că beneficiul maxim al acestei abordări se va înregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate). - Recomandarea 12 "oprirea terapiei": la pacienţii în remisie persistentă glucocorticoizii pot fi opriţi şi se poate lua în calcul oprirea remisivelor biologice, în special dacă sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă 3b, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B). - Recomandarea 13 "oprirea terapiei": la pacienţii în remisie persistentă pe termen lung, reducerea progresivă, cu prudenţă a remisivelor sintetice poate fi luată în calcul, ca o decizie comună a medicului şi pacientului (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă neprecizat, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B). - Recomandarea 14: în cazul pacienţilor naivi la remisive dar cu factori de prognostic nefavorabil se poate lua în consideraţie o terapie iniţială combinată cu MTX şi un biologic (intervenţia nu este cost - eficientă, dar este considerată medical justificată) (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A) - Recomandarea 15 "alţi factori": în ajustarea terapiei, în afară de activitatea bolii, trebuie luaţi în calcul şi alţi factori, precum progresia leziunilor structurale, co-morbidităţi şi problemele de siguranţă a tratamentului (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă 3b, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate) *Font 9* Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide ┌──────────────────────────────┐ │ Terapia de prima linie │ └──────────────┬───────────────┘ │ │ │ ┌────────────┬─────────────┬────┴───────────┬───────────────────────┐ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ▼ ▼ ┌─────────────┐┌──────────┐┌─────────────┐┌──────────────────┐┌──────────────────────────┐ │ Methotrexat ││Leflunomid││Sulfasalazina││Hydroxychloroquina││Ciclosporina 3-5 mg/kgc/zi│ │7,5-20mg/săpt││ 20mg/zi ││ 2 g/zi ││ 400mg/zi ││ Azathioprina 100mg/zi │ └─────────────┘└──────────┘└─────────────┘└──────────────────┘└──────────────────────────┘ ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Terapia de linia a-IIa │ │- P.R. activă(DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinală >1h│ │- Utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu │ │durata de minim 12 săptămâni fiecare, cu boala activă în continuare │ └──────────────────────────────────┬───────────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Terapia anti TNF α: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, │ │ Certoliyumab pegol (se permite încercarea altui blocant TNF la non │ │ responderii la primul anti TNF α) │ └──────────────────────────────────┬───────────────────────────────────┘ │ │ ▼ ┌────────────────────────────────────┐ │Non responderi la unul sau mai mulţi│ │ blocanti TNF α: │ │ Rituximab │ │ Abatacept,Tocilizumab │ └────────────────────────────────────┘ 5. RECOMANDĂRILE EULAR PRIVIND MANAGEMENTUL ARTRITEI PRECOCE Recunoscând semnificaţia majoră a diagnosticului precoce şi a iniţierii terapiei cât mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12 recomandări privind managementul artritei precoce, definită ca o artrită precoce nediferenţiată, ce are capacitatea de a deveni persistentă şi erozivă: 1) artrita se caracterizează prin tumefacţie articulară, însoţită de durere sau redoare. Pacienţii cu artrită a mai mult de o articulaţie trebuie trimişi şi consultaţi de medicul reumatolog în primele 6 săptămâni de la debutul simptomelor. 2) examinarea clinică este metoda de elecţie pentru diagnosticarea sinovitei. În caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot fi utile. 3) excluderea altor boli decât PR necesită o anamneză şi un examen clinic detaliate, precum şi examene de laborator care să includă cel puţin: hemograma, examenul de urină, transaminazele şi Ac antinucleari. 4) la fiecare pacient cu artrită precoce consultat de reumatolog vor fi măsuraţi următorii factori ce indică o boală persistentă şi erozivă: NAD, NAT, VSH sau CRP, titrul FR şi Ac anti CCP, eroziunile radiologice 5) pacienţii aflaţi la risc de a dezvolta o artrită persistentă şi erozivă vor fi trataţi cât mai devreme cu agenţi remisivi, chiar dacă nu îndeplinesc încă criteriile stabilite pentru diagnosticul unei artropatii inflamatorii 6) informarea pacienţilor privind boala, tratamentul şi evoluţia acesteia este importantă, putând fi folosite programe educaţionale destinate terapiei durerii, prevenirii dizabilităţii şi păstrării capacităţii de muncă. 7) AINS pot fi prescrise la pacienţii simptomatici, după evaluarea statusului gastro-intestinal, renal şi cardio-vascular 8) Corticosteroizii sistemici reduc durerea şi inflamaţia articulară, putând fi administraţi, temporar, ca adjuvanţi în cadrul terapiei remisive. Administrarea locală poate fi utilizată pentru ameliorarea simptomatică locală. 9) Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de bază şi trebuie utilizat de primă intenţie la pacienţii cu risc de artrită persistentă. 10) Obiectivul principal al terapiei remisive este obţinerea remisiei; monitorizarea regulată a evoluţiei bolii şi a reacţiilor adverse va permite decizia privind strategia terapeutică de urmat, inclusiv modificarea schemei terapeutice 11) Intervenţiile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupaţională, hidroterapia, pot fi folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologică 12) Monitorizarea activităţii bolii trebuie să includă: NAD, NAT, evaluarea globală a activităţii bolii (de către pacient şi medic), VSH şi CRP. Evaluarea activităţii artritei se face la fiecare 1-3 luni, atâta timp cât nu a fost obţinută remisia. Leziunile structurale se evaluează prin radiografii de mâini şi antepicioare la fiecare 6-12 luni în primii ani de evoluţie. Se poate folosi, complementar, evaluarea funcţională, de exemplu prin HAQ. 6. METODE DE TRATAMENT 6.1 Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei PR. Acesta trebuie încadrat într-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru menţinerea funcţiei articulare cât mai complete a bolnavului. Medicina fizică, recuperarea şi reeducarea, terapia ocupaţională, metodele psihologice sunt menite să contribuie la conservarea integrităţii funcţionale a aparatului locomotor. În functie de principalele caracteristici terapiile adresate PR pot fi clasificate în terapii modificatoare ale bolii (terapii remisive sau de fond), şi terapii simptomatice, care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene şi corticosteroizii. 6.1.1. Terapia remisivă a poliartritei reumatoide (DMARD`S) Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influenţa pe termen lung evoluţia clinică a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au în comun faptul că deşi rareori determină o remisie reală a PR, au adesea un efect benefic, împiedicând progresia leziunilor osteoarticulare şi pierderea funcţiilor articulare. Se consideră în prezent că toţi pacienţii cu PR care prezintă o formă activă/agresivă de boală necesita administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar în primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS şi CS deşi poate ameliora simptomele bolii nu împiedică progresia modificărilor articulare. Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instalează încet în timp, cu un interval liber de 1-6 luni până la evidenţierea eficienţei clinice. Eficacitatea fiecărui preparat nu poate fi prezisă la un individ anume, dar în general 2/3 din bolnavi răspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specifică care necesită monitorizare atentă. Principalele preparate remisive clasice utilizate în tratamentul de fond al PR sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazină. În condiţii speciale, de obicei legate de lipsa la răspuns la terapiile de primă alegere, în tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, sărurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reacţiilor toxice severe şi uneori grave administrarea acestor preparate impune o atentă monitorizare. De obicei medicamentele ce aparţin terapiilor de fond se administrează secvenţial (schema numita switch), este însă posibilă şi tehnica utilizării aditive. Astfel, este descrisă tehnica iniţierii tratamentul cu o combinaţie de produse, care se retrag progresiv pe măsură ce se realizează controlul bolii (schema numita step-down). În majoritatea cazurilor însă terapia combinată este utilizată la acei bolnavi care au prezentat un răspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a căror boală a fost refractară la diverse tratamente de fond şi la care pe lângă preparatul remisiv în uz se adaugă un altul (schema numită step-up). Cele mai frecvente combinaţii sunt: MTX/sulfasalazină, MTX/sulfasalazină/hidroxiclorochin,MTX/ciclosporinaA, MTX/hidroxiclorochină, MTX/agenţi biologici Tabel I. Principalele preparate remisive clasice utilizate în terapia poliartritei reumatoide Terapiile de fond pot controla evoluţia PR, dar de obicei nu vindecă boala. Din acest motiv, dacă la un anume preparat de fond se obţine remisia sau un control satisfăcător al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de întreţinere, practic nedefinit sau în orice caz atât timp cât lipsa toxicităţii o permite. Întreruperea prematură a terapiei de fond expune la riscul apariţiei unei recăderi (a unui puseu evolutiv), neexistând nici o garanţie că boala va putea fi din nou controlată la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS şi a CS poate fi oprită atunci când boala este sub control. 6.1.1. A. Methotrexatul Se acceptă în prezent că MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai eficient şi cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung MTX prezintă un nivel de menţinere terapeutică extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), însoţindu-se de o ameliorare semnificativă a parametrilor clinici şi a statusului funcţional. Debutul acţiunii MTX se face la 4-6 săptămâni după iniţierea terapiei şi efectul său este în general complet după 6 luni de tratament. MTX se administrează o dată pe săptămână (toată doza odată sau divizată în 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; există însă persoane la care absorbţia digestivă a MTX este deficitară şi din acest motiv, dacă se constată o eficienţă redusă a terapiei se poate trece la administrarea injectabilă: i.m. (plecând de la 10 mg/săptămână) sau s.c. Doza utilizată variază între 7,5 şi 25 mg/săptămână; de obicei se începe cu o doză de 7,5 mg/săptămână care se ajustează funcţie de răspunsul individual. În cazul unor intervenţii chirurgicale programate la bolnavii trataţi cu MTX acest tratament va fi întrerupt cu 7 zile înainte de actul operator şi va fi reluat la 10-14 zile după acesta. În cazul unor infecţii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienţii cu PR trataţi cu MTX, acesta va fi temporar întrerupt, pe o perioadă de 1-2 săptămâni, şi se va administra un tratament antiinfecţios adecvat. Principalele reacţii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatică, pulmonară şi hematologică. Toxicitatea hepatică se manifestă prin apariţia steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice. Prevenirea acestor complicaţii se face prin evitarea administrării MTX la pacienţii care prezintă factori de risc favorizanţi: consumul cronic de alcool, obezitatea severă, diabetul zaharat, infecţia cronică cu virus hepatitic B şi C. Precautiile impuse de monitorizarea toleranţei hepatice la pacienţii trataţi cu MTX includ: A. La iniţierea tratamentului: 1) pentru toţi pacienţii: ● teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfatază alcalină, gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile hepatitice B (VHB) şi C (VHC). În cazul infecţiilor virale ar fi utilă şi determinarea viremiei VHB sau VHC. ● alte teste standard: hemograma completă, creatinina serică; 2) indicarea puncţiei bioptice hepatice se face în următoarele situaţii (în care se doreşte totuşi prescrierea MTX): ● istoric de consum exagerat de alcool; ● creştere persistentă a valorilor ALAT; ● infecţie cronică cu VHB sau VHC (eventual numai după demonstrarea prezenţei viremiei) B. Monitorizarea la 2-4 săptămâni în primele 6 luni de tratament sau la creşterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT. Creşteri de < X2 normalul impun repetarea la 2-3 săptămâni, creşteri moderate (între X 2-3normalul) necesită reducerea dozelor iar creşteri peste X3 normalul impun întreruperea tratamentului eventual efectuarea biopsiei hepatice. C. Biopsia hepatică este recomandată numai dacă: 1) după o întrerupere a MTX de trei săptămâni, după încă trei săptămâni titrul ALAT nu se normalizează 2) într-un interval de 12 luni, 5 din 8 determinări ALAT (sau 9 din 12, în cazul evaluării lunare) sunt anormale D. Conduita funcţie de rezultatul biopsiei hepatice: 1) grad inflamaţie cu scor necroinflamator egal sau mai mic decât 6 şi/sau fibroză stadiul 0 sau I (ISHAK) -> se reia MTX şi se monitorizează ca la punctele B, C1 şi C2; 2) grad inflamaţie cu scor peste 6 şi/sau fibroză stadiul 2,3 sau 4 (ISHAK) -> se întrerupe MTX. E. Pacienţi cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 şi C2) persistente, dar care refuză biopsia hepatică -> se întrerupe MTX. Este demonstrat că asocierea de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX) contribuie la reducerea toxicităţii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacţiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau mai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinală, exprimate prin: anorexie, greaţă, vărsături, diaree, scădere ponderală, stomatită, ulceraţii şi eroziuni bucale. Aceste reacţii toxice sunt în general uşoare, apar devreme după iniţierea terapiei şi se ameliorează după: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenterală şi/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic). Toxicitatea hematologică include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastică, pancitopenie, şi apare la mai puţin de 5% din cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentaţi de: utilizarea de antifolaţi (ex.: trimetoprim), deficitul de folaţi, insuficienţa renală. Monitorizarea hematologică a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la fiecare 4-8 săptămâni a unei hemograme complete (inclusiv numărătoare de trombocite). Evidenţierea unui volum corpuscular mediu > 100 æc indică prezenţa deficitului de folaţi şi poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reacţiilor adverse hematologice se recomandă suplimentarea de rutină cu acid folic; în cazul intoxicaţiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifestă) se va administra de urgenţă acid folinic (leucovorin), în doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, până când nivelul seric al MTX nu mai este detectabil Pentru că rinichiul este principala cale de excreţie a MTX, insuficienţa renală poate să determine nivele mielosupresive de MTX. Din această cauză se impune monitorizarea funcţiei renale prin măsurarea creatininei serice la fiecare 4-8 săptămâni. În cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficienţă renală acută prin precipitare în tubii renali. Toxicitatea pulmonară, atât acută cât şi cronică, este rară, dar foarte importantă pentru că este potenţial fatală. Factori de risc pentru apariţia acesteia sunt reprezentaţi de boli pulmonare preexistente, în special de tip fibroza interstiţială. Afectarea pulmonară determinată de MTX este asemănătoare unei pneumopatii interstiţiale fibrozante şi poate apare oricând în cursul terapiei precum şi la orice doze. Se recomandă efectuarea radiografiei pulmonare la iniţierea terapiei şi ulterior dacă survin manifestări clinice de tipul tuse, dispnee inspiratorie, anomalii ale testelor funcţionale pulmonare sau periodic la un an în lipsa simptomatologiei. Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanată, au fost menţionate după terapia cu MTX. În ciuda ameliorării manifestărilor articulare ale bolii, s-a constatat o creştere atât a numărului cât şi a mărimii nodulilor subcutanaţi. MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzisă, indiferent care din partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomandă întreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni înainte de conceptie. MTX poate determina oligospermie tranzitorie Există de asemenea precizat în literatură un risc crescut de apariţie al limfoamelor nonHodgkiniene. Este preferabil să fie excluşi de la administrarea MTX: - pacienţii cu insuficienţă renală cronică; - deficit netratat de folat; - boală hepatică activă; - consum excesiv de alcool;. - boli severe concomitente; - noncomplianţă faţă de programul terapeutic şi de monitorizare. Pentru evitarea reacţiilor adverse se recomandă asocierea la MTX, de la început, de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX). În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacţiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau mai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX. Datorită profilului de eficacitate, toleranţei şi nivelului de menţinere terapeutică, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul şi prima opţiune în tratamentul remisiv al PR. 6.1.1 B) Leflunomidul Leflunomidul (LEF) este un preparat remisiv al cărui metabolit activ (A771726) inhibă dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocând astfel proliferarea şi activarea limfocitelor T. Se poate folosi în monoterapie sau în asociere cu alte preparate remisive: MTX, SSZ, blocanţi ai TNF α. Conform indicaţiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca terapie de primă intenţie sau ca alternativă la pacienţii care nu răspund adecvat sau nu tolerează MTX. Efectele benefice pe reducerea activităţii bolii, păstrarea funcţiei articulare şi întârzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel încât Leflunomid este considerat la fel de eficace ca şi MTX în încetinirea progresiei leziunilor articulare, în timp ce sulfasalazina poate fi inferioară pe termen lung faţă de MTX şi LEF. Tratamentul cu leflunomid se face cu o doză de 10-20 mg o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi atinge un maximum până la 4-6 luni. Toxicitatea hepatică a leflunomidului se poate manifesta prin creşteri uşoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citată apariţia de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este contraindicată în aceleaşi condiţii ca şi pentru terapia cu MTX. Asocierea cu MTX creşte mult riscul toxicităţii hepatice (creşteri ale ALAT la 60% din cazuri). Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar în primele 6 luni apoi la fiecare 2 luni. Dacă se constată creşteri ale titrului ALAT se recomandă următoarele: - creşteri sub 2xN - urmărire, se normalizează de obicei după 2-3 săptămâni - creşteri între 2-3xN - se reduce doza de leflunomid - creşteri peste 3xN sau creşteri mai mici dar persistente - se opreşte terapia. Uneori, după oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorită persistenţei medicamentului în circuitul enterohepatic, situaţie în care se recomandă administrarea de colestiramină. Leflunomid este contraindicat la pacienţii cu funcţie medulară semnificativ deprimată, controlul hemogramei fiind obligatoriu înainte de începerea tratamentului apoi monitorizarea hematologica urmează acelaşi protocol ca MTX. Are o latenţă foarte mare în organism. Este teratogen la ambele sexe, necesitând metode contraceptive sigure (în timpul tratamentului precum şi după acesta, mergând la femeile fertile până la 2 ani de la întreruperea tratamentului; o sarcină dorită mai devreme impune măsuri de wash-out cu măsurarea în sânge a metaboliţilor activi ai produsului). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomid, trebuie exclusă eventualitatea existenţei unei sarcini. 6.1.1 C) Sulfasalazina În prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de primă alegere în PR, datorită latenţei scurte până la instalarea efectului şi toleranţei relativ bune. SSZ este fiind recomandată în primul rând pacienţilor care prezintă contraindicaţii pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi folosită la femeile în perioada de procreere, precum şi în cursul sarcinii. SSZ influenţează în sens favorabil toţi parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determinând reducerea semnificativă a acestora la peste jumătate din pacienţii trataţi. Administrată precoce, SSZ poate încetini progresia radiologică a eroziunilor articulare specifice bolii, dar mai slab decât MTX sau leflunomidul. Efectul se instalează în 4-6săptămâni. Toleranţa SSZ este în general bună, spectrul reacţiilor adverse cuprinzând mai ales intoleranţa gastrointestinală (greaţă, vărsături, dureri abdominale, dispepsie) şi erupţii cutaneo-mucoase. Toxicitatea medulară (leucopenie, trombocitopenie, anemie, agranulocitoză) dar impune monitorizare periodica. Monitorizarea transaminazelor şi a hemoleucogramei se face după un protocol asemănător MTX şi Leflunomide. Înainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sulfamide, iar bărbaţii trebuie avertizaţi asupra riscului apariţiei oligospermiei (chiar dacă aceasta este tranzitorie). Administrarea se face pornind de la 500 mg/zi, crescând în paliere săptămânale cu câte 500 mg/zi, până se ajunge la doza de întreţinere de 2000 mg/zi. În caz de ineficienţă aceasta poate fi crescută până la 3000 mg/zi. 6.1.1 D) Antimalaricele de sinteză Hidroxiclorochina, în doză de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina, în doză de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate în formele uşoare de PR. Aceste preparate sunt în general bine tolerate (deşi pot produce o varietate de reacţii adverse minore) şi nu necesită monitorizare de laborator, ci numai o examinare periodică oftalmologică (la iniţierea terapiei şi apoi la fiecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicităţii retiniene (maculopatie manifestată prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacienţi poate fi benefică pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant şi antiagregant. 6.1.1 E) Ciclosporina A (CsA) Datele studiilor clinice existente evidenţiază eficacitatea CsA în tratamentul PR, medicamentul fiind indicat pacienţilor cu afecţiune severă şi activă, care nu au răspuns la terapiile convenţionale. Doza zilnică cu care se începe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi crescută la intervale de 1-2 luni, în trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă de 5 mg/kg corp/zi. Scopul creşterii dozei este de a stabili doza minimă eficace, care asigură un raport risc/beneficiu acceptabil. În cazul în care după 3 luni de tratament cu doză maximă tolerată nu se obţine un răspuns satisfăcător, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX). Principalele reacţii adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de hipertensiunea arterială şi toxicitatea renală (potenţial severă şi ireversibilă). 6.1.1. F) Sărurile de aur Efectul terapeutic se instalează lent, intervalul de latenţă fiind cuprins între 3 şi 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dacă se doreşte o intervenţie terapeutică precoce. Sărurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoză) sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este în general următoarea: 10 mg şi 20 mg i.m. la interval de o săptămână, urmate de 50 mg săptămânal, până la o doză cumulată de 1 g, după care urmează o perioadă de întreţinere în care se administrează 25-50 mg la fiecare 2-4 săptămâni. Frecvenţa mare a reacţiilor adverse impune o monitorizare frecventă şi atentă (în special pentru proteinurie, trombocitopenie şi neutropenie). Indicele de menţinere terapeutic este din această cauză modest. Principalele reacţii adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastică (< 1% din cazuri); acestea pot apare brusc, în orice moment al terapiei şi se crede că au la bază un mecanism idiosincrazic. Principala reacţie toxică renală şi care impune monitorizarea este nefropatia membranoasă, anunţată în general de apariţia proteinuriei şi a hematuriei. În cazul constatării unei proteinurii, aceasta va trebui dozată, iar în cazul în care depăşeşte 500 mg/24 ore, tratamentul va fi întrerupt. Monitorizarea toxicităţii hematologice şi renale se face prin determinarea lunară a: - hemogramei complete; - sumarului de urină, cu determinarea cantitativă a proteinuriei. Alte reacţii toxice includ: ulceraţii bucale, rash, prurit, reacţii vasomotorii (în special după aurothiomalat). Sărurile de aur cu administrare orală prezintă eficienţă clinică mai mică decât forma parenterală, riscul toxicităţii hematologice şi renale este redus, în schimb prezintă foarte frecvent ca reacţie adversă diaree. 6.1.1. G) D-penicillamina Este eficientă în tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitată de frecvenţa mare a reacţiilor adverse, unele dintre acestea severe. Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatită, disgeuzie, mielosupresie (în special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar semnificative, sunt: sindromul nefrotic, insuficienţa renală şi inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozită, sindrom Goodpasture. Schema de administrare este dificil de manevrat şi presupune începerea tratamentului cu o doză de 125-250 mg/zi, care va fi crescută în paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 săptămâni, până când se ajunge la doza care determină un răspuns clinic pozitiv, dar fără a depăşi 1000 mg/zi. În cazul apariţiei unor reacţii toxice medicaţia trebuie întreruptă imediat. 6.1.1. H) Azathioprina Se foloseşte în tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a răspuns la schemele clasice, în doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situaţie în care poate aduce beneficii clinice. La dozele utilizate în PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicaţii septice; trombocitopenie, cu sângerări; anemie severă), care necesită întreruperea administrării preparatului. Alte reacţii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) şi de hipersensibilitate. Este discutat potenţialul oncogen al azathioprinei, în special pentru bolile limfoproliferative. Monitorizarea pacienţilor trataţi presupune determinarea lunară a: - hemogramei complete; - testelor hepatice; - nivelului creatininei. 6.1.1. I) Ciclofosfamida Este un agent alkilant cu puternice proprietăţi antiinflamatorii şi imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (în doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/
11. zi)sau în perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 săptămâni, permiţând utilizarea de doze cumulative mai mici). Este indicată numai în formele severe, complicate (cu manifestări extraarticulare, vasculitice) de PR sau în PR refractare la schemele uzuale de tratament. Reacţiile adverse sunt foarte frecvente: intoleranţa digestivă, alopecie, mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară), cistită hemoragică, infecţii oportunistice,infertilitate. Sterilitatea masculină este aproape inevitabilă; infertilitatea şi amenoreea apar la 30% din femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetică, în special pentru ţesutul limforeticular şi piele. Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea: - hemogramei complete la 10-14zile după PEV sau lunar în cazul administrarii po (scaderea numarului de leucocite sub 3000/mmc impune scaderea dozei cu 25%, scaderea sub 1500/mmc impune oprirea tratamentului); - examenului sumar de urină la 6-12 luni 6.1.2.Terapia biologică A.Terapia anti-TNF α şi anti IL-6 A.1. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu blocanţi de TNF α (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumab, Certolizumab pegol) sau blocanţi IL-6 (Tocilizumabum) Este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: 1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987); 2. Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, activă (DAS > 5,1), în ciuda tratamentului administrat, prezentând cel puţin: 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate) + 2 din următoarele 3 criterii: 2.1. redoare matinală peste 60 minute 2.2. VSH > 28 mm la o oră 2.3. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). 3. Numai la cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă standard a bolii, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de Methotrexatum, cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie la acest preparat, a cazurilor care nu tolerează acest tratament sau când acesta nu este disponibil pe piaţa farmaceutică. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistenţa criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv respectiv. 4. Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta tuberculoză, în condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară, IDR la PPD şi teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii cu IDR > 5mm sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic. Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC. A.2. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanţi de TNF α La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel: 1. Infliximabum: se utilizează de regulă asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 5mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni. 2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică). 3. Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică). În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex: Leflunomide, Sulfasalazina). 4. Golimumab 50mg injectabil sc o dată pe lună, în aceeaşi dată a fiecărei luni. Se administrează concomitent cu MTX. 5. Certolizumab pegol: 2 injectii pe zi de 200mg subcutanat în săpt 0,2, 4 apoi doza de întreţinere 200mg inj sc la fiecare 2 săpt. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică) A 2a. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanţi IL-6 Tocilizumabum poate fi administrat pacienţilor cu răspuns insuficient la DMARDs, sau alţi agenţi biologici în terapie combinată asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică). Produsul poate fi administrat şi în monoterapie la pacienţii cu intoleranţă la Methotrexatum. Doza recomandată este de 8mg/kgc dar nu mai mică de 480 mg o dată la fiecare 4 săptămâni. Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu tocilizumabum şi au indicaţie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca ţi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală). A.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF α şi anti IL-6 Tratamentul biologic anti TNF α şi anti IL-6 poate fi continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Medicul curant are obligaţia de a evalua răspunsul la tratament şi siguranţa produsului la cel puţin 12 săptămâni. Dosarul de continuare a tratamentului se face după 24 săptămâni. Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi/sau dureroase, duratei redorii matinale, precum şi a reactanţilor de fază acută a inflamaţiei, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia respectării (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoidă) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fisei de evaluare. Pentru Golimumab datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).La pacienţii a căror greutate depăşeşte 100 kg şi la care nu se obţine un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creşterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună. Pentru Certolizumab pegol datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile: 1. NAD: numărul articulaţiilor dureroase; 2. NAT: numărul articulaţiilor tumefiate; 3. VAS: scala analog vizuală (
12. mm)pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient ; 4. VSH la 1h DAS 28 calculat conform fişei de evaluare, are următoarele semnificaţii: DAS 28 ≤ 2,6 = remisiune DAS 28 ≤ 3,2 = activitate scăzută DAS 28 < 5,1 = activitate medie DAS 28 ≥ 5,1 = activitate intensă. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat. Cazul este considerat ca non responder/parţial responder dacă după 24 săptămâni de tratament DAS 28 rămâne ≥ 5,1 sau scade cu mai puţin de 1,2 faţă de evaluarea anterioară. O valoare a DAS 28 ≤ 3,2 este echivalent cu responder, semnificând boala cu activitate scăzută. În condiţiile de non responder, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte treptat doza cu reevaluare ulterioară. La pacienţii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF α (pe care pacientul nu l-a mai încercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum), cu Abataceptum sau cu Tocilizumab.. În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie. A.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanţi de TNF α şi anti IL-6 A.4.a. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanţi de TNF α 1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste; 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, certolizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum); 5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alăptarea; 7. copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum, adalimumab, golimumab, certolizumab); 8. afecţiuni maligne; 9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului; 10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α; 11. infecţii virale cronice VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă. A.4. b. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL-6

(29)1. pacienţi cu infecţii active, grave; 2. antecedente de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit B. Terapia anti CD-20 (Rituximabum) B.1. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu Rituximabum: Pacienţi cu poliartrită reumatoidă activă, cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi anti TNF-α (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum, Golimumab, Certolizumab) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu Rituximabum şi au indicaţie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca şi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală). Produsul se va administra conform indicaţiei înregistrate. B.2. Schema terapeutică în tratamentul cu Rituximabum Rituximabum se administrează intravenos ca două perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 săptămâni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente. B.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Rituximabum Evaluarea răspunsului la tratament se face în intervalul 4 - 6 luni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu > 1,2. Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 6 luni doar la responderi, în condiţiile în care: - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2), sau - se produce o reactivare a bolii (creşterea DAS28 cu ≥ 1,2). B.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu Rituximabum: 1. hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine, 2. infecţii severe precum: stări septice, abcese, tuberculoza activă, infecţii cu germeni oportunişti, 3. insuficienţa cardiacă severă (clasa III,IV NYHA), 4. sarcina şi alăptarea, 5. administrarea concomitentă a vaccinurilor vii, atenuate. C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T - Abataceptum C1. Criterii de includere a pacienţilor în tratamentul cu Abataceptum Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată sau severă cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la cel puţin un inhibitor al Tnf sau alt agent biologic C2. Schema de utilizare: Abataceptum se administrează în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minute. Tratamentul se repetă la 2 şi 4 săptămâni după prima administrare, iar apoi la fiecare 4 săptămâni. Doza de Abataceptum de administrat se calculează funcţie de greutatea corporală a pacientului, după cum urmează: sub 60 kg --- 500 mg, 60-100kg --- 750 mg, iar peste 100 kg --- 1000 mg C3. Evaluarea răspunsului Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 săptămâni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 6 luni a scăzut cu > 1,2, aceasta permiţând continuarea tratamentului. C4. Criterii de excludere: - antecedente de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; - infecţii severe sau necontrolate cum ar fi septicemia şi infecţiile oportuniste; - pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); - administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; - sarcina/alăptarea; - copii cu vârstă între 0-17 ani 6.1.3 Terapia simptomatică Terapia simptomatică, frecvent utilizată în tratamentul PR, are câteva caracteristici generale: controlează semnele şi simptomele bolii, ameliorează sindromul inflamator nespecific şi însoţeşte frecvent terapia remisivă; nu influenţează rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare şi nici evoluţia pe termen lung a bolii. Terapia simptomatică are un risc important de reacţii adverse (în special digestive) care determină o morbiditate asociată semnificativă. a. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) AINS constituie baza terapiei simptomatice în PR, ele reducând durerea şi inflamaţia articulară caracterØ'4fstică bolii. AINS nu previn distrucţia articulară şi nu modifică istoria naturală a bolii.AINS se indică în toate formele de boală activă (medii, moderate, severe). Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibicelecoxibul şi etoricoxib. Coxibii au eficacitate similară cu AINS clasice. În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare) AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 săptămâni a dozelor, complianţei, toleranţei. Există încă dispute dacă AINS trebuie administrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS. Probleme legate de toxicitatea AINS 1) în perioda de sarcină, lactaţie va fi utilizat doar ibuprofenul pâna în săptămâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) şi paracetamolul 2) toxicitatea gastrointestinală a AINS Sunt consideraţi factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS

1. a)vârsta peste 65 ani ...
2. b)antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară ...
3. c)asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante ...
4. d)utilizarea prelungită la doze mari ...
5. e)consumul de alcool, fumatul ...
6. f)prezenţa Helicobacter Pylori ...
7. g)comorbidităţi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă şi vor fi folosite cu precauţie, obligatoriu cu protecţie gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicaţii în caz de ulcer sau hemoragie digestivă active. Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicităţii gastrointestinale se recomandă ...
8. a)utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cât mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS ...
9. b)utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc ...
10. c)asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulceraţii gastrice şi duodenale) sau a misoprostolului (acelaşi efect, dar mai prost tolerat). Deşi blocanţii H2 scad riscul ulceraţiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulceraţiilor gastrice (mult mai frecvente), nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicităţii gastrointestinale a AINS. ... 3) Pacienţi cu boli cardiovasculare Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasă al coxibilor, corelat cu doza şi perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea concretă a aspirinei în doza antiagregantă scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Până la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicaţiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte 4) La pacienţii cu hipoperfuzie renală (depleţie volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficienţa cardiacă,boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauţie în administrarea AINS atât clasice cât şi COX2 selective pentru evitarea insuficienţei renale funcţionale. b. Hormonii glucocorticoizi (GC) Administrarea orală de CS (în doze ≤ 10 mg prednison/zi sau echivalente), precum şi a injecţiilor locale de CS este foarte eficientă pentru a ameliora simptomatologia pacienţilor cu PR activă. Administrarea locală (intra- şi periarticulară) a GC se dovedeşte eficientă şi lipsită de riscuri majore când este facută de un medic experimentat şi cu precauţiile corespunzătoare. Injectarea cu GC a uneia sau a câtorva articulaţii afectate precoce în cursul evoluţiei bolii determină beneficii atât locale cât şi generale. Ameliorarea promptă după administrare creşte încrederea bolnavului în eficienţa programului terapeutic şi permite participarea mai activă a pacientului la programul de reabilitare, în vederea recuperării funcţiei articulare compromise. Frecvent, un puseu inflamator ce interesează 1-2 articulaţii poate fi eficient tratat prin GC administraţi local, fără a fi necesară modificarea întregului program terapeutic. Nu toate tumefacţiile articulare din PR reflectă un puseu inflamator al bolii, din aceasta cauză înainte de administrarea locală a unui CS trebuie eliminată suspiciunea infecţiei articulare. În general, aceeaşi articulaţie nu trebuie infiltrată mai des decât o dată la 3 luni. Necesitatea repetării infiltraţiilor în aceeaşi articulaţie sau a infiltrării de multiple articulaţii atrage de fapt atenţia asupra necesităţii revizuirii întregului program terapeutic. Administrarea CS orali în doze mici, poate fi benefică în perioada de latenţă,până la instalarea efectului medicaţiei de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci când boala este suficient de activă pentru a compromite funcţiile articulare, capacitatea de muncă sau somnul. Numeroasele reacţii adverse pe care le induc CS sistemici, în special atunci când sunt administraţi perioade lungi de timp în doze mari, le limitează major utilizarea. Deoarece frecvenţa reacţiilor adverse creşte atât cu doza cât şi cu durata administrării, pentru forma de boală necomplicată dozele de prednison nu vor depăşi 10 mg/zi. GC sunt de asemenea utilizaţi în PR refractare, la care utilizarea AINS şi a medicaţiei de fond nu au dat rezultate, precum şi în formele visceralizate de PR, în care prezenţa "vasculitei" reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg prednison/zi sau echivalenţi) sau mari (mergând până la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivalenţi). Pentru reducerea riscului de reacţii adverse postcorticoterapie se impune ca regulă generală utilizarea dozelor minime, pe perioade cât mai scurte, precum şi respectarea atentă a contraindicaţiilor (absolute şi relative). O variantă avantajoasă de administrare a corticoterapiei este reprezentată de puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisoloni, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon 5 zile succesiv), ea indicându-se în faza iniţială de debut acut al bolii precum şi în perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii. Multiple contraindicaţii absolute (psihoze acute, infectii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastroduodenal activ etc) sau relative (TBC, HTA severă, DZ, insuficienţa cardiacă congestivă) trebuiesc evaluate anterior iniţierii tratamentului cu GC Terapia cu GC în PR impune şi o evaluare precoce a riscului de osteoporoză, corticoterapia inducând pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regulă tratamentul pacienţilor este suplimentat cu calciu şi vitamina D. 6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide Pacienţii cu PR pot beneficia în cursul evoluţiei bolii de diverse metode de tratament chirurgical. În fazele timpurii ale bolii şi în formele monoarticulare sau cu afectare preponderentă a unei articulaţii mari (genunchi) este posibilă efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia (clasică sau artroscopică) are certe efecte asupra durerii, inflamaţiei articulare şi deficitului funcţional, chiar dacă nu poate opri evoluţia procesului reumatoid. Chirurgia ortopedică, în primul rând prin aplicarea protezelor articulare totale, a obţinut progrese remarcabile în refacerea funcţiei articulare compromise ca urmare a unor distrucţii articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se practică la şold şi genunchi, deşi metoda este aplicabilă la multe alte articulaţii: degete, cot, umăr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecţii, transplante tendinoase. Reuşita oricărui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiţionată de un susţinut program de reeducare postoperatorie. 6.3 Recuperarea şi reeducarea funcţională în poliartrita reumatoidă Recuperarea şi reeducarea funcţională fac parte integrantă din abordarea terapeutică complexă a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformărilor articulare, de a menţine un bun tonus muscular şi o mobilitate articulară normală, de a menţine echilibrul psihologic şi social al pacientului, iar în stadiile avansate ale bolii de a asigura adaptarea funcţională la handicap. Deoarece deformările articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze (statice sau dinamice) permite, într-o oarecare măsură, prevenirea şi tratamentul simptomatic al acestor deformări. Reeducarea funcţională utilizează în principal tehnicile kinetoterapiei şi ergoterapiei, asociate cu proceduri fizicale, masaj, balneoterapie. Ea este indicată în toate stadiile bolii, trebuie începută precoce şi permanent adaptată stadiului evolutiv şi inflamator al bolii, fiind contraindicată în cursul puseelor inflamatorii. Reeducarea functională trebuie strict individualizată şi presupune o bună cooperare între pacient şi echipa de tratament. 7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICIENŢEI ŞI TOLERANŢEI PROGRAMULUI TERAPEUTIC Monitorizarea evoluţiei PR şi a răspunsului la tratament (tabel II) depinde de severitatea bolii şi de schema terapeutică utilizată, toţi pacienţii trebuind să fie urmăriţi practic nedefinit. Cei aflaţi în perioada de remisie vor fi examinaţi la fiecare 6 luni, frecvenţa controalelor de laborator fiind funcţie de programul de tratament. Tabel II. Monitorizarea activităţii poliartritei reumatoide Pacienţii aflaţi în perioada iniţială a bolii, în puseu evolutiv sau cu forme active persistente, necesită controale mai frecvente (la fiecare 4-8 săptămâni), până când maladia poate fi temperată. La fiecare consultaţie întrebarea esenţială la care trebuie răspuns este dacă boala este încă activă. Persistenţa semnelor de inflamaţie articulară, sinovita activă (identificabilă clinic), redoarea matinală prelungită, astenia, sunt toate semne care indică o formă activă de boală. Examinarea articulaţiilor nu reflectă întotdeauna corect gradul de evolutivitate al afecţiunii şi dimensiunea modificărilor structurale. Din acest motiv se impune măsurarea periodică a nivelului reactanţilor de fază acută (CRP şi/sau VSH), aprecierea statusului functional (HAQ) şi explorarea radiologică a articulaţiilor afectate. Cei mai importanţi parametri luaţi în calcul pentru evaluarea gradului de activitate curentă ai bolii sunt: numărul de articulaţii dureroase (NAD), numărul de articulaţii tumefiate (NAT), evaluarea funcţională (HAQ), durerea, evaluarea globală a activităţii bolii (de către pacient şi medic), evaluarea funcţională, reactanţii de fază acută (VSH, PCR). Rezultatele multor studii şi practica curentă au confirmat valoarea monitorizării pentru durere şi tumefactie (utilizând scala 0: absent -1: prezent) a celor 28 articulaţii recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi- bilateral). Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale: analogă (SVA 100
11. mm)sau numerică (1-10. Scale vizuale sau numerice sunt utilizate şi pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient şi evaluator. În încercarea de a include mai mulţi parametri de activitate într-o singură evaluare care să furnizeze date cât mai complexe, s-a recurs la indici combinaţi (compoziti) de activitate ai bolii. Dintre acestia cel mai folosit în practica curentă este DAS28 (disease activity score pentru cele 28 articulaţii precizate mai sus) şi include: numărul de articulaţii dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), număr de articulaţii tumefiate din totalul de 28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, în mm/oră) sau proteina C reactiva(PCR, în mg/dl), starea generală de sănătate (GH) apreciată pe scală vizuală analogă (SVA). Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activităţii bolii. Boala este considerată: ~ intens activă dacă DAS28 > 5.1, ~ cu activitate moderată pentru valori cuprinse între 3.2 - 5.1 ~ cu activitate redusă dacă DAS28 este < 3.2 ~ în remisie dacă DAS28 este < 2.6. Criteriile EULAR apreciază evoluţia în funcţie de scăderea DAS28 cu > 1.2 (răspuns bun), între 0.6-1.2 (răspuns moderat), < 0.6 (fără răspuns). Criteriile ACR de răspuns (ACR20/ACR50/ACR70) apreciază dacă există ameliorare de [ ] 20% / 50% / 70% în cel puţin 3 din următorii 5 parametri: evaluarea globală a activităţii bolii - pacient, evaluarea globală a activităţii bolii - medic, durere, reactanţii de fază acută (VSH, CRP), evaluare funcţională (HAQ). Poliartrita este considerată în remisie dacă: ~ DAS28 este < 2.6 sau ~ dacă conform criteriilor ACR [ ] 5 din următoarele criterii sunt îndeplinite cel puţin 2 luni consecutiv: redoare matinală < 15 minute, nu acuză astenie, dureri articulare sau tumefiere articulară, valoarea VSH este < 30mm/h la bărbaţi şi < 20mm/h la femei. În cazul în care, în ciuda aplicării unui tratament corect şi complet, boala rămâne activă şi prezintă semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei terapeutice, care se poate face în mai multe sensuri: [ ] în cazul unei evoluţii severe poliarticulare trebuie avută în vedere creşterea dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, într-o schemă combinată, utilizare terapiei biologice [ ] în formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemică (orală); [ ] dacă evoluţia PR se rezuma la 1-2 articulaţii, administrarea locală intraarticulară de corticosteroizi poate rezolva problema. Deoarece formele active de boală sunt agravate de exerciţiul fizic, se poate recomanda schimbarea ocupaţiei, oprirea temporară sau definitivă a serviciului. Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg soluţiile chirurgicale. La acestea se adaugă monitorizarea toleranţei programului terapeutic, diferenţiat funcţie de preparatele utilizate. 8. TERAPIA PR ÎN SARCINĂ Autoritatea nord-americană de reglementare FDA (Food and Drug Administration) a identificat următoarele categorii de risc pentru sarcină: Medicaţia poliartritei şi expunerea la risc a fătului este detaliată în tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate: BIBLIOGRAFIE 1. Gabriel S. Epidemiology of the rheumatic diseases. În: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia, Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-33 2. Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases în a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-5 3. Ionescu R Esentialul în Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 214 4. Macgregor A, Silman A. Classification and epidemiology. În: Hochberg M, Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-64 5. Monson RR, Hall AP. Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:459-67. 6. Mutru O, Laakso M, IsomΣki HA, Koota K. Cardiovascular mortality în patients with rheumatoid arthritis. Cardiology 1989;76:71-7. 7. Wallbergjonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR. Cardiovascular morbidity and mortality în patients with seropositive rheumatoid arthritis în northern Sweden. J Rheumatol 1997;24:445-51. 8. Myllykangasluosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H. Cardiovascular mortality în women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-7. 9. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94. 10. Mutru O, Koota K, Isomaki HA. Causes of death în autopsied RA patients. Scand J Rheumatol 1976;5:239-40. 11. Isomaki HA, Mutru O, Koota K. Death rate and causes of death în patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975; 4:205-8 12. Symmons DPM

(1995)Disease assessment indices: activity, damage and severity. Bailliere's Clin Rheumatol 9:267-285

1. Cosh J A. Survival and death în rheumatoid arthritis..7 Rheumatol 1984; 11: 117-
3. Prior P, Symmons D P M, Scott D L, Brown R, Hawkins C F. Cause of death în rheumatoid arthritis. Br 7 Rheumatol 1984; 23: 92-
4. Mitchell D M, Spitz P W. Young D Y, Bloch D A, McShane D J, Fries J F. Survival, prognosis and causes of death în rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29: 706-
6. Constable T J, McConkey B, Paton A. The cause of death în rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1978; 37:
7. 15 Benn R T, Wood P H. Mortality în rheumatoid arthritis. British Journal of Preventive Medicine 1972; 26: 60.
8. Symmons DPM

(1995)Disease assessment indices: activity, damage and severity. Bailliere's Clin Rheumatol 9:267-285 16. Schenkier, S. &amp; Golbus, J. Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 91, 285286

(1992). 17. Wilske, K. R. &amp; Healey, L. A. Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 25, 4-7

(1990). 18. Wilske, K. R. Inverting the therapeutic pyramid: observations and recommendations on new directions în rheumatoid arthritis therapy based on the author's experience. Semin. Arthritis Rheum. 23 (2 suppl. 1), 11-18

(1993)19. B Combe, R Landewe, C Lukas, H D Bolosiu, F Breedveld, M Dougados, P Emery, G Ferraccioli, J M W Hazes, L Klareskog, K Machold, E Martin-Mola, H Nielsen, A Silman, J Smolen, H Yazici. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45 doi:10.1136/ard.2005.044354 20. Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate în rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312:818-22. 21. Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R. A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate în the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:1060-8. 22. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis în seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992;19:1885-94. 23. Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Block S, Solomon SD, Merriman RC, et al. Methotrexate în rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994;37:1492-8. 24. RCP Arava http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Arava/169499ro 1.pdf 25. Frank C. Arnett, MD, Steven M. Edworthy, MD, Daniel A. Bloch, PhD, Dennis J. Mcshane, MD, James F. Fries, MD, Norman S. Cooper, MD, Louis A. Healey, MD, Stephen R. Kaplan, MD, Matthew H. Liang, MD MPH, Harvinder S. Luthra, MD, Thomas A. Medsger Jr, MD, Donald M. Mitchell, MD, David H. Neustadt, MD, Robert S. Pinals, MD, Jane G. Schaller, MD, John T. Sharp, MD, Ronald L. Wilder, MD PhD, Gene G. Hunder, MD. The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis &amp; Rheumatism Volume 31 Issue 3, Pages 315 - 324. 26. RCP Remicade - http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Remicade/1901 99ro1.pdf 27. RCP Enbrel - http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Enbrel/H-262-ro1.pdf 28. RCP Humira - http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/humira/400803r o1.pdf 29. RCP RoActemra - http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-ro1.pdf 30. J. Fransen, P.L.C.M. van Riel. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (suppl. 39): S93-S99. 31. RCP Mabthera - http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/0259 98ro1.pdf 32. RCP Orencia - http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orencia/H-701-ro1.pdf 33. Catalin Codreau, Lia Georgescu, Dan Ivan, Eugenia Mogiran, Stefan Suteanu, Maria Vlase. Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis şi tratament. Comisia de reumatologie, Bucureşti, 2002. 34. Jack Vaxman, MD, New Orleans, LA. Joint Surgery for Rheumatoid arthritis. 35. RCP Golomumab http://www.ema.europa.eu Anexa 2 GHID TRATAMENT ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ 1. INTRODUCERE 2. EVALUAREA CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDĂRILE ASAS/EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT 5. METODE DE TRATAMENT 5.1. TERAPIA NON-FARMACOLOGICĂ 5.1.1. Exerciţiul fizic 5.1.2. Terapia balneară 5.1.3. Măsuri educative 5.1.4. Modificarea stilului de viaţă 5.2.TERAPIA FARMACOLOGICĂ 5.2.1 Antiinflamatoare nonsteroidiene 5.2.2. Analgezice 5.2.3. Corticoterapia 5.2.4. DMARD`s A. Sulfasalazină B. Metotrexat C. Ciclosporină, Azatioprină, Leflunomide, Ciclofosfamidă, Hidroxiclorochină D. Pamidronat E. Talidomidă 5.2.5.Terapia biologică - Inhibitorii de TNFalpha A. Scheme terapeutice B. Indicaţii C. Contraindicaţii D. Monitorizarea eficacităţii E. Dovezi de eficacitate F. Reacţii adverse G. Criterii de intrerupere 5.3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL 6. TRATAMENTUL MANIFESTĂRILOR EXTRASCHELETALE 7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI 1. INTRODUCERE Spondilita anchilozantă este o boala inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră a bolii fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Deseori pacienţii cu spondilită dezvoltă şi manifestări extraarticulare: uveita, afectarea tractului gastrointestinal, afectare cardiovasculară, pulmonară sau renală. Impactul socio-economic al SA este reprezentat de: 1. prevalenţă (1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii; 2. evoluţie rapid progresivă spre anchiloză şi invaliditate ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi, iar 80% dintre pacienţi devin invalizi după 10 ani; speranţa de viată a pacienţilor este redusă cu 5-10 ani 3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu le permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor 2. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ Diagnosticul spondilitei anchilozante se face conform criteriilor modificate New YorK 1984 a. durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus, b. limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal, c. limitarea expansiunii cutiei toracice, d.1. sacroiliita unilaterală grad 3-4, d.2. sacroiliita bilaterală grad 2-4 Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puţin unui criteriu clinic Factori de prognostic sever sunt consideraţi: afectarea coxofemurală, irita, sindromul inflamator, limitarea mobilităţii coloanei lombare, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii. În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament trebuie ghidate în funcţie de nivelele de evidenţă bazate pe studii clinice sau pe opinia experţilor[1,2]. Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate, IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentală III studii descriptive (comparative, de corelaţie,caz control) IV raportări, opinia/experienţa clinică ale experţilor 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Tratamentul spondilitei anchilozante a fost mult timp o provocare pentru clinicieni fiind bazat pe AINS şi exerciţiul fizic. Apariţia terapiei biologice a revoluţionat optica tratamentului pacienţilor cu spondilită; ţinând cont de efectele secundare şi de costurile semnificative ale acestor terapii, în epoca medicinei bazate pe dovezi este imperioasă elaborarea unui set de reguli de tratament pentru a obţine raportul risc/beneficiu maxim. Managementul optim al pacienţilor cu spondilită constă în combinaţia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor două terapii impunând deseori tratament ortopedic. Cele două tipuri de terapii trebuie să fie complementare pentru a preveni progresia bolii cu apariţia ankilozelor, pentru a ameliora durerea şi a imbunătăţi calitatea vieţii, reducând morbiditatea şi mortalitatea. 4. RECOMANDĂRILE ASAS/EULAR 1. Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat în funcţie de[1,2]: a. Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare) b. Simptomatologia pacientului şi factori de prognostic - activitatea bolii/inflamaţie - durerea - nivel de funcţionalitate/dizabilitate - afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloanei c. factori individuali (sex, vârsta, comorbidităţi, medicaţie concomitentă) d. dorinţele şi expectativele pacientului 2. Monitorizarea activităţii bolii include: istoricul, parametrii clinici, teste de laborator, metode imagistice în funcţie de prezentarea clinică conform setului de recomandări ASAS. Frecvenţa monitorizărilor depinde de simptomatologia pacientului, severitatea bolii, tratament. 3. Managementul optimal impune o combinaţie a măsurilor nonfarmacologice cu cele farmacologice. 4. Metodele nonfarmacologice includ: educaţia pacientului, exerciţii fizice regulate, terapie fizicală individuală sau în grup. 5. AINS sunt medicamentele de primă linie pentru ameliorarea durerii, a redorii.La cei cu risc gastrointestinal se vor asocia protectoare gastrice sau se va opta pentru AINS COX2specifice 6. Analgezice de tipul paracetamolului sau derivaţilor de opioizi vor fi luate în considerare la cei la care AINS sunt insuficiente, prost tolerate sau contraindicate. 7. Nu se recomandă folosirea corticosteroizilor pe cale sistemică pentru formele axiale. Injectarea de corticosteroizi în structurile articulare inflamate poate aduce beneficii. 8. Nici un DMARDs nu s-a dovedit eficace pentru tratamentul formelor axiale. Sulfasalazina este recomandată pentru tratamentul artritelor periferice. 9. Terapia anti TNFalpha este recomandată pacienţilor cu activitate intensă persistentă a bolii în pofida tratamentelor convenţionale menţionate anterior. 10. Artroplastia de şold trebuie luată în considerare la pacienţi cu durere refractară, dizabilitate, leziuni radiologice avansate indiferent de vârstă. Terapia chirurgicală la nivelul coloanei trebuie luată în considerare în cazuri selecţionate. ALGORITM DE TRATAMENT AL SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA AXIALĂ ┌─────────────────────────────────────┐ │AINS clasic sau COX2 selective │ ┌──────────────────┐ │Eficacitate şi siguranţă comparabile │ │Terapie fizică, │ │între AINS clasice │ │măsuri educative, │ │AINS COX2 selective - eficacitate ├────────────►│corectare stilului│ │comparabilă, profil de siguranţă GI │ │ de viaţă │ │mai bun, costuri mai mari │ └──────────────────┘ │Eşec la 2 AINS clesice/COX2 selective│ │diferite folosite de 3 luni │ └───────────────┬─────────────────────┘ │ │ ▼ ┌──────────────────────────────┐ │Agenţi Anti-TNF │ │Etanercept 25 mg scX2/sapt │ │Infliximab 5 mg/Kg PEV la 0,2,│ │6 weeks apoi la 6 sau 8 sapt │ │Adalimumab 40 mg sc la 2 sapt │ │Golimumab 50 mg 1 data/luna │ └──────────────────────────────┘ ALGORITM AL TRATAMENTULUI SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA CU AFECTARE PERIFERICĂ ┌──────────────────────────────────────┐ │● AINS clasic sau COX2 selective │ ┌──────────────────┐ │● Eficacitate şi siguranţă comparabile│ │Terapie fizică, │ │între AINS clasice │ │măsuri educative, │ │● AINS COX2 selective - eficacitate ├────────────►│corectare stilului│ │comparabilă, profil de siguranţă GI │ │de viaţă │ │mai bun, costuri mai mari │ └──────────────────┘ │● Eşec la 2 AINS clesice/COX2 │ │selective diferite folosite de 3 luni │ └──┬───────────────────────────────────┘ │ ┌───────────────────────────┐ └───►│ DMARDs ├──────┐ │● De selecţie sulfasalazina│ │ └───────────────────────────┘ │ ▼ ┌──────────────────────────────┐ │Agenţi Anti-TNF │ │Etanercept 25 mg scX2/sapt │ │Infliximab 5 mg/Kg PEV la 0,2,│ │6 weeks apoi la 6 sau 8 sapt │ │Adalimumab 40 mg sc la 2 sapt │ │Golimumab 50 mg 1 data/luna │ └──────────────────────────────┘ În opinia experţilor în cazul artritelor, entezitelor poate fi utilă administrarea locală a corticosteroizilor conform celor menţionate mai sus- 5. METODE DE TRATAMENT 5.1. TERAPIA NONFARMACOLOGICĂ cuprinde măsuri educative şi terapia fizicală 5.1.1. Exerciţiul fizic (nivel de indicaţie IIa) Revizuirea a şase studii clinice randomizate arată că exerciţiul fizic la domiciliu (nivel de evidenţă IIa) ameliorează funcţionalitatea pe termen scurt comparativ cu lipsa oricărei intervenţii terapeutice[1,2]:. Sunt recomandate menţinerea unei posturi corecte, mişcări frecvente ale capului şi gâtului, dormitul pe pat tare, statul pe burtă timp de 20 min înainte de culcare şi la trezire. Exerciţiile fizice trebuie să însumeze 2-3 ore/saptamână, înotul fiind considerat cel mai util[16]. Exerciţiile fizice cu îndrumător nu au determinat ameliorare semnificativă a durerii comparativ cu cele individuale, dar terapia de grup ameliorează evaluarea globală[1,2] 5.1.2. Terapia balneară (nivel de indicaţie Ib) determină ameliorări pe termen scurt, fiind cost-eficientă[1,2]. Este greu de comparat eficienţa diferitelor măsuri terapeutice, studiile având criterii diferite de evaluare. 5.1.3. Măsurile educative au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fără efect asupra durerii, fiind însă considerate cost-eficiente[1,2]. 5.1.4.Nu există consens asupra măsurilor de modificare a stilului de viaţă, cu excepţia opririi fumatului[1,2]. 5.2. TERAPIA FARMACOLOGICĂ 5.2.1. Antiinflamatoarele non-steroidiene Indicaţie AINS au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilită. Administrate pe termen scurt ameliorează durerea lombară, articulară şi funcţionalitatea (nivel de evidenţă Ib)[1,2]. Ce tip de AINS alegem? Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte[1,2,16]. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul şi etoricoxib.[3,4]. Coxibii au eficacitate similară AINS clasice pe durerea vertebrală, neexistând studii clinice randomizate specifice pe manifestările periferice[1,4]. În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare) Cum se administrează AINS? AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 saptamâni a dozelor, complianţei, toleranţei[16] Cât timp se administrează AINS? Există încă dispute dacă AINS trebuie administrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS. Studii recente cu celecoxib folosit zilnic timp de 2 ani au arătat încetinirea bolii prin diminuarea progresiei radiologice a sindesmofitelor. (Wanders, 2005)[39]. Probleme legate de toxicitatea AINS 1) în perioda de sarcină, lactaţie va fi utilizat doar ibuprofenul până în săptămâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) şi paracetamolul[16] 2) toxicitatea gastrointestinală a AINS Sunt consideraţi factori de risc[1,5] pentru efectele secundare digestive ale AINS

1. a)vârsta peste 65 ani ...
2. b)antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară ...
3. c)asocierea medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante ...
4. d)utilizarea prelungită la doze mari ...
5. e)consumul de alcool, fumatul ...
6. f)prezenţa Helicobacter Pylori ...
7. g)comorbidităţi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă şi vor fi folosite cu precauţie, obligatoriu cu protecţie gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicaţii în caz de ulcer sau hemoragie digestică active[5,17]. ... Pentru diminuarea riscului apariţiei toxicităţii gastrointestinale se recomandă
8. a)utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cat mai scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS ...
9. b)utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc ...
10. c)asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulceraţii gastrice şi duodenale) sau a misoprostolului (acelaşi efect, dar mai prost tolerat). Deşi blocanţii H2 scad riscul ulceraţiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulceraţiilor gastrice (mult mai frecvente), nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicităţii gastrointestinale a AINS[2,5,17]. ... 3) Pacienţi cu boli cardiovasculare Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasa al coxibilor, corelat cu doza şi perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea aspirinei în doză antiagregantă scade acest risc[6,7,11]. Studii recente (MEDALdiclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc[9]. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia[14,17]. Până la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicaţiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte[13,15] 4) La pacienţii cu hipoperfuzie renală (depleţie volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficientă cardiacă, boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauţie în administrarea AINS atât clasice cât şi COX2 selective pentru evitarea insuficienţei renale funcţionale[2,17] 5.2.2. Analgezicele de tipul paracetamolului, opioidelor pot fi luate în considerare pentru ameliorarea simptomatologiei la pacienţi la care AINS sunt contraindicate/prost tolerate/ineficiente. Este recomandată evitarea opioidelor puternice (morfina, petidina) datorită riscului de dependentă. Opioidele slabe sau combinaţia opioide-paracetamol nu şi-a dovedit superioritatea faţă de paracetamol, fiind în plus grefată de multe efecte secundare[1,2,16]. 5.2.3. Corticoterapia - nu există studii clinice randomizate care să evalueze utilizarea per os a corticosteroizilor[1,2]. În opinia experţilor, administrarea locală a corticosteroizilor poate fi utilă pentru remiterea entezitelor (nivel de evidenţă Ib)[1,2]. De asemenea administrarea sub forma injectărilor intra sau periarticulară în articulaţiile sacroiliace sau periferice poate fi benefică[18]. Pentru articulaţiile mici sunt preferate hidrocortizonul şi prednisolonul, pentru articulaţiile mari sunt de preferat triamcinolonul şi metilprednisolonul. Trebuie luat în considerare riscul de ruptură tendinoasă[16,18]. Pulsterapia cu metilprednisolon poate fi utilă în cazurile severe, refractare (nivel de evidenţă IV)[16,19]. 5.2.4. Medicamentele ce modifică evoluţia bolilor reumatice-DMARDs Puţine dintre DMARDs folosite în poliartrita reumatoidă şi-au dovedit cu adevărat eficacitatea în tratamentul spondilitei anchilozante. A. Sulfasalazina Este cel mai folosit DMARDs, cu nivel de indicaţie Ia în tratamentul formei periferice. Nu influenţează evoluţia formelor axiale, iar pentru entezopatii are clasa de indictaţie IV[1,2] Unele studii raportează o incidenţă redusă a recurenţei uveitei la folosirea sulfalazinei pe perioade îndelungate[19,20]. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă. Sulfasalazina este bine tolerată. Reacţiile adverse care pot apărea sunt: intoleranţa digestivă (greată,vărsături, dureri abdominale), citoliza hepatică, anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, hemoliza-subiecţii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroasă a tratamentului prin hemogramă şi transaminaze la interval de 2-4 saptamâni în primele 3 luni, ulterior la 3 luni. B. Metotrexatul Studiile nu au arătat un beneficiu semnificativ la pacienţii trataţi cu metotrexat ± AINS faţă de grupul control[21]. Poate fi considerat o a doua opţiune, după sulfasalazină, pentru afectarea periferica din spondilite (nivel de evidenţă IIb)[1,2] Se pot folosi doze de 7,5-25mg/săpt oral sau injectabil. Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranţa digestivă, creşterea enzimelor hepatice, anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacţii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoza bucală, alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroză pulmonară) şi renale (la doze mari poate determina insuficienţă renală acută prin precipitarea în tubi). Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, hemogramă şi creatinină în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni, radiografie pulmonară la iniţierea terapiei apoi la un an/în funcţie de simptomatologia pacienţilor. Administrarea concomitentă a acidului folic 1mg/zi în zilele fără Metotrexat, scade toxicitatea acestuia. C. Alte DMARDs Pentru Ciclosporină, Azatioprină, Ciclofosfamidă rezultatele studiilor nu au fost concludente, având nivel de evidenţă IV după recomandările ASAS[1,2,23] Hidroxicloroquina nu are studii în ceea ce priveşte eficienţa asupra afectării articulare, deşi există studii izolate referitor la utilizarea acesteia la pacienţii cu uveită[2]. Un singur studiu randomizat placebo controlat a testat eficacitatea Leflunomide pe afectarea periferică fără a dovedi un beneficiu semnificativ faţă de placebo[25]. D. Bisfosfonaţi - Pamidronatul Studii comparative relatează ameliorarea statusului funcţional şi a durerii axiale, mai ales la folosirea dozelor mari (60mg iv versus 10mg
11. iv)- nivel de evidenţă III[2]. Beneficiul la nivelul articulaţiilor periferice nu a fost dovedit[23]. E. Talidomida Există doua studii ce au evidenţiat o ameliorare semnificativă a statusului funcţional şi durerii axiale, fără însa a inregistra beneficii şi la nivelul afectarii periferice - nivel de evidenţă III[2]. Balanţa între beneficiu şi toxicitate (ameţeală, cefalee, greaţă, neuropatie potenţial ireversibilă, potenţial teratogen) face ca talidomida să nu fie o opţiune uzuală[24]. 5.2.5. Terapia biologică - Inhibitorii de TNFα Studii de imunohistochimie au demonstrat că citokina majoră care întreţine procesul inflamator cronic în spondilită este TNFα, la fel ca în poliartrita reumatoidă, ceea ce a dus la încercarea utilizării terapiei anti TNF şi la pacienţii cu spondilită. În baza studiilor clinice, care au evidenţiat o ameliorare rapidă, semnificativă şi de durată a simptomatologiei şi statusului funcţional, patru tipuri de inhibitori de TNF α sunt actual aprobaţi pentru utilizare la pacienţii cu spondilită (nivel de evidenţă Ib): Infliximab şi Etanercept - 2003, Adalimumab - 2006[1,2,32], Golimumab - 2009[41] A. Scheme terapeutice Infliximab 5mg/kg perfuzie iv lentă la 0,2,6, apoi 6-8 săptămâni Etanercept 25mg sc. de 2 ori pe săptămână sau 50mg sc o dată /săpt Adalimumab 40mg sc la 2 săptămâni. Golimumab 50mg sc o dată/lună Efectele clinice se instalează rapid (2 săptămâni).. Întreruperea terapiei este urmată frecvent de recăderi. Nu există înca date suficiente care să precizeze durata optimă a tratamentului[1,2,9]. Pentru Golimumab: datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze). Este cunoscut faptul că în poliartrita reumatoidă asocierea unui DMARDs (de regulă metotrexat) creşte eficacitatea terapiei biologice. La pacienţii cu spondilită studiile nu au arătat nici un beneficiu al acestei asocieri[1,2,9]. B. Indicaţiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia în SA[1,9] 1. Diagnostic cert de spondilita - conform criteriilor modificate New - York 1984
12. a)durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus ...
13. b)limitarea mişcării coloanei ţn plan sagital şi frontal ...
14. c)limitarea expansiunii cutiei toracice ...
15. d)sacroiliita unilaterală gradul 3-4 sau bilaterală gr 2-4 ... Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puţin unui criteriu clinic 2. Boala activă şi severă a. BASDAI ≥ 6 de cel puţin 4 săptămâni, b. VSH > 28mm/h, c. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). 3. Eşecul terapiilor tradiţionale: a. cel puţin 2 AINS administrate continuu cel puţin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazină) înainte de terapia biologică b. AINS şi sulfasalazină în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3g/
16. zi)c. răspuns ineficient la cel puţin o administrare de corticosteroid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active, dacă este indicată. 4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extraarticulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI ≥ 4 C. Contraindicaţiile terapiei biologice[1,9]: 1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste; artrite septice pe o articulaţie nativă sau protezată în ultimele 12 luni 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum); 5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alăptarea; 7. copii cu vârstă între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum şi DCI adalimumabum); 8. afecţiuni maligne exceptand carcinomul bazocelular şi neoplazii diagnosticate şi tratate cu peste 10 ani în urmă; avizul oncologului este obligatoriu. 9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului; 10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α; 11. Blocanţii TNF se evită la pacienţii cu infecţie cronică VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă. D. Monitorizarea eficacităţii[1,2,9] Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul raspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face iniţial la 12 săptămâni de tratament efectiv şi ulterior la 24 săptămâni. Continuarea tratamentului se face dacă: A) se inregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI faţă de momentul iniţierii terapiei sau o scădere cu cel puţin 2 unităţi şi reducerea pe scala VAS (pentru durerea axială) cu cel puţin 2 cm. BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 intrebări privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozantă 1. Oboseala 2. Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare 3. Durerea /tumefacţia articulaţiilor periferice 4. Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor 5. Redoare matinală: severitate/durata Aprecierea se face folosind scala analoga vizuala (VAS) - o scala de 0 - 10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseala foarte severă. Se face scorul total adunând intrebarile 1 - 4 cu media intrebarilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5 (vezi Anexa 1). B) se inregistrează o scadere a valorile VSH şi/sau CRP cu peste 50 % faţă de valoarea de la iniţierea tratamentului Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat. Se consideră cazul ca non responder/responder parţial dacă după 12 săptămâni de tratament nu s-a înregistrat o scădere a BASDAI şi VSH şi/sau CRP >50% faţă de momentul iniţierii tratamentului. În aceste condiţii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se poate creşte doza cu reevaluare ulterioară. În această situaţie o nouă evaluare se va face la 12 săptămâni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate duce la oprirea tratamentului. E. Dovezi de eficacitate ale terapiilor antiTNFalpha: Afectarea axială: administrarea inhibitorilor de TNF determină ameliorare rapidă a durerii vertebrale (răspuns ASAS 20 la 6-12 săptămâni 70-94% pentru Infliximab, 59-78% pentru Etanercept, 58,2% pentru Adalimumab) şi a statusului funcţional (ameliorare BASDAI cu 50% la 6 săptămâni cu 55% pentru Infliximab, 57% pentru Etanercept, 45,2% pentru Adalimumab)[9,26,27,28,29,30], Golimumab: Răspuns asas 20 şi basdai Afectarea periferică: studiile efectuate până în prezent nu au avut ca obiectiv evaluarea eficacităţii terapiei biologice pe artritele periferice, entezopatii[1,2,9]. Afectarea oculară: unele studii raportează scăderea incidenţei şi recurenţei uveitei la pacienţii cu spondilită mai ales ca efect al utilizării Infliximab şi Adalimumab.De asemenea terapiile antiTNF alpha determină regresia modificărilor cutanate şi gastrointestinale administrare[1,2,9,33]. Efectul pe densitatea osoasă: Încetinirea procesului inflamator determină creştere semnificativă statistic a DMO la nivelul coloanei şi soldului. În paralel cu creşterea densităţii minerale osoase la aceste nivele, s-a observat creşterea nivelului seric al osteocalcinei fără o modificare corespunzătoare a markerilor de resorbţie osoasă[2,9]. Efectul pe progresia radiologică: evaluarea procesului inflamator prin RMN înainte şi după iniţierea terapiei biologice a demonstrat un efect rapid (la 48 de ore) şi semnificativ statistic al acesteia asupra progresiei leziunilor structurale (atât asupra markerilor de inflamaţie activă-edemul maduvei osoase-, cât şi asupra leziunilor cronice)[2,9]. Efectul asupra markerilor histologici de inflamaţie: biopsia sinovială efectuată înainte de tratament, la 2 şi ulterior 12 săptămâni a evidenţiat reducerea grosimii sinovialei, reducerea vascularizaţiei, scăderea expresiei endoteliale a VCAM, reducerea numărului de neutrofile şi macrofage CD68+, precum şi scăderea nivelului de IFNgamma şi TNFa secretate de limfocitele T[2,9]. F. Reacţii adverse ale terapiei anti TNFa[1,2,9] ● reacţii adverse acute legate de perfuzie (febră, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacţii adverse la locul injectării ● creşterea frecvenţei infecţiilor, în special reactivarea unei tuberculoze latente ● apariţia anticorpilor antimoleculă chimerică cu creşterea reacţiilor adverse legate de perfuzie şi pierderea în timp a eficacităţii ● fenomene autoimune, inclusiv lupus-like ● fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienţei cardiace, aritmii, tromboflebite) ● fenomene digestive (greaţă, diaree, dureri abdominale) ● fenomene neurologice (sindrome demielinizante) ● fenomene hematologice (anemie, trombocitopenie, leucopenie, afecţiuni limfoproliferative) Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legată de reactivarea tuberculozei latente, în condiţiile în care România este una dintre ţările cu o prevalenţă ridicată a tuberculozei. Acestea impune la iniţierea tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente: - istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc), - examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni) - IDR la PPD şi/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate în colaborare cu servicii de pneumoftiziologie. 1. Pacienţii cu modificări radiologice/simptomatologie compatibilă cu Tbc activ vor fi investigaţi suplimentar (examen de spută, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleurală/ganglionară). Dacă boala activă este confirmată se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologică va fi temporizată minim 2 luni de la iniţierea tratamentului tuberculostatic, de preferat până la incheierea unei cure complete de tratament eficient[37,39] 2.
17. a)Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic corect trebuie monitorizaţi periodic prin radiografii pulmonare şi culturi din spută la fiecare 3 luni[37,39]
18. b)Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic corect sau aceasta nu poate fi dovedit trebuie evaluaţi riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomandă chimioprofilaxie cu Izoniazidă timp de 6 luni sau Izoniazidă+Rifampicină timp de 3 luni înaintea iniţierii terapiei biologice[37,39]. ... 3. La pacienţii fără modificari radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPD[37,39] Clasificarea reacţiilor cutanate la tuberculină[37,39] - induraţie de 5 mm sau mai mult este considerată pozitivă: ● persoanele infectate cu HIV ● un contact recent cu o persoană bolnavă de TBC ● persoane cu modificări radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare ● pacienţi transplantaţi ● persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a > 15mg/zi de prednison timp de o lună sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagonişti de TNF-alfa) - induraţie de 10 mm sau mai mult este considerată pozitivă la: ● imigranţi recent (< 5 ani) din ţări cu prevalenţă mare a TBC ● utilizatorii de droguri injectabile ● rezidenţi şi angajaţi ai instituţiilor cu risc înalt ● personalul de laborator mycobacteriologic ● persoane cu condiţii clinice care-i plaseaza la risc înalt ● copiii < 5 ani ● copiii şi adolescenţii expuşi adulţilor din categoriile cu risc înalt - induraţie de 15 mm sau mai mult este considerată pozitivă la orice persoană, inclusiv la cei fără un risc cunoscut de TBC. Pentru pacienţii cu IDR la PPD >5mm şi/sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic. ● Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice la iniţierea terapiei biologice se recomandă screening pentru AgHBs şi Ac.antiVHC G. Criterii de întrerupere a terapiei biologice[1,2,9] ● dezvoltarea unor reacţii adverse severe ● absenţa răspunsului susţinut la 12 săptămâni 5. 3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL Eşecul terapiei farmacologice şi nonfarmacologice la pacienţii cu boală agresivă impune corectarea chirurgicală a ankilozelor osoase, complicaţiilor. Artroplastia totală de şold -nivel de evidenţă IV-are ca indicaţie durerea intensă, refractară, la nivelul şoldului, asociind impotenţa funcţională marcată şi distrucţii severe la acest nivel, evidenţiate radiologic[1,2]. Terapia chirurgicală la nivelul coloanei vertebrale are următoarele indicaţii[1,2,35,36]: ● Deformarea cifotică cu alterare importantă a statusului funcţional ● Pseudoartroza dureroasă la nivelul coloanei vertebrale ● Fracturi vertebrale cu instabilitate funcţională ● Complicaţii neurologice: stenoza de canal spinal, mielopatie, sindrom de coadă de cal. În funcţie de simptomatologia şi modificările specifice ale pacientului se pot practica mai multe tipuri de intervenţie chirurgicală: - metode de realiniere osoasă pentru corecţia deformării (osteotomie de închidere/ deschidere a coloanei, artrodeza fixată) - decompresie chirurgicală a rădăcinilor nervoase la nivelul coloanei vertebrale[35.36] 6. TRATAMENTUL MANIFESTĂRILOR EXTRASCHELETALE 1) Afectarea oculară Uveita anterioară este una dintre cele mai frecvente manifestări extrascheletale, apărând la până la 40% dintre pacienţi. Tratamentul corect se face în colaborare cu serviciile de de oftalmologie, necesitând repaus, midriatice şi corticoterapie locală. Anterior au fost menţionate efectele DMARDs şi ale terapiei biologice asupra incidenţei şi recurenţei uveitei[16,33]. 2) Afectarea cardiovasculară Este rară şi de regulă apare la pacienţii cu o lungă durată de evoluţie a bolii. Cele mai importante leziuni sunt insuficienţa aortică şi tulburările de conducere care pot merge până la BAV total cu sincope Adam-Stokes. Odată decelate aceste complicaţii se impune colaborarea cu serviciile de cardiologie şi chirurgie cardiovasculară pentru tratament adecvat (protezare, implantare de pace-maker)[16,40]. 3) Afectarea pulmonară Este de asemenea consecinţa unei evoluţii îndelungate şi se exprimă prin fibroza lobilor superiori cu creşterea riscului de aspergiloză şi insuficienţă respiratorie cronică de tip restrictiv. Tratamentul se face în colaborare cu serviciile de pneumologie[16,40]. 4) Afectarea renală poate fi consecinţa glomerulonefritei mezangiale cu depuneri de IgA, nefropatiei interstiţiale secundare consumului cronic de AINS sau amiloidozei. Tratamentul se face în colaborare cu serviciile de nefrologie. Există studii izolate care raportează eficacitatea terapiei biologice în tratamentul amiloidozei (reducerea proteinuriei prin controlul procesului inflamator)[16,40]. 5) Afectarea neurologică (fracturi, subluxaţie atlantoaxială, sindrom de coada de cal) impune colaborare cu serviciile de ortopedie şi neurochirurgie[16,40]. 7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI[9,16] se face în funcţie de a. criterii clinice (durere, redoare matinală, oboseala) b. indici de mobilitate (Schober, expansiunea toracică, indicele occiput perete) c. teste de laborator (teste de inflamaţie) d. criterii imagistice (radiografii, RMN) Recomandările ASAS pentru monitorizarea pacienţilor ● evaluare radiologică nu este recomandată la intervale mai mici de 2 ani ● deşi RMN este mult mai fidelă în evaluarea procesului inflamator articular, nu este încă incorporată în criteriile de evaluare ASAS, fiind mai degrabă folosită pentru diagnosticul precoce şi în studii clinice Bibliografie 1. J Zochling, D van der Heijde, M Dougados and J Braun - Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations în ankylosing spondylitis - Ann Rheum Dis 2006; 65, 422-432 2. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis J, Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52 3. Dougados M, Behier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I, et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, în the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a convenţional 4. Gossec L, van der Heijde D, Melian A, Krupa DA, James MK, Cavanaugh PF, et al. Efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the axial manifestations of ankylosing spondylitis în the presence of peripheral arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1563-7 nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44:180-5 5. Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino E, Di Mario F. Prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage: a meta-analysis of controlled clinical trials. Dig Dis Sci 2001;46:1924-36. 6. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-9 7. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib în a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:1071-80 8. Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A. et al.

(2000)Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen în patients with rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine 343

(21), 1520-1528 9. Cannon, C.P., Curtis, S.P., Fitzgerald, G.A. et al.

(2006)Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac în patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis în the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 368

(9549), 1771-

2. Luukkainen R, Nissila M, Asikainen E, Sanila M, Lehtinen K, Alanaatu A, et al. Periarticular corticosteroid treatment of the sacroiliac joint în patients with seronegative spondylarthropathy. Clin Exp Rheumatol 1999;17:88-90 11.EMEA

(2006)Press release: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. 12. Juni, P., Rutjes, A.W. and Dieppe, P.A.

(2002)Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? British Medical Journal 324

(7349), 1287-1288 13. Kearney, P.M., Baigent, C., Godwin, J. et al.

(2006)Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. British Medical Journal 332

(7553), 1302-1308 14. NHS CRD

(2003)Ibuprofen may reduce the protective benefits of aspirin on cardiovascular disease. Hitting the Headlines Archive. Naţional Electronic Library for Health 15. CSM

(2005b)Updated advice on the safety of selective COX-2 inhibitors. Committee on Safety of Medicines

1. Prodigy guidelines-Ankylosing spondilytis, 2005, accesed 30.aug 2007-09-01
2. Prodigy guidelines - Non-steroidal antinflamatory drugs, 2005, accesed 30.aug 2007
3. Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG, et al. Predictors of outcome în patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints. Arthritis Rheum 2001;44:1177-83
4. Ejstrup L, Peters ND. Intravenous methylprednisolone pulse therapy în ankylosing spondylitis. Dan Med Bull 1985
5. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys E, et al. Sulfasalazine în the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618-27
6. Chen J, Liu C. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2004;

(3):CD

2. Haibel H, Brandt J, Rudwaleit M, Soerensen H, Sieper J, Braun J. Treatment of active ankylosing spondylitis with pamidronate. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1018-
4. Durez P, Horsmans Y. Dramatic response after an intravenous loading dose of azathioprine în one case of severe and refractory ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2000;
5. Wei JC, Chan TW, Lin H, Huang F, Chou C. Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis: a 6-month open-label trial. J Rheumatol 2003;30:2627-31
6. Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J. Six months open label trial of leflunomide în active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:124-6
7. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment în patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667-
9. Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594-
11. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187-
13. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab în patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-
15. Haibel H, Brandt HC, Rudwaleit M, Listing J, Braun J, Kupper H, et al. Efficacy and safety of adalimumab în the treatment of active ankylosing spondylitis: preliminary results of an open-label, 20-week trial [abstract]. Arthritis Rheum 2004;50:S
17. van der Heidje D., Kivitz A. Schiff M., Sieper J., et al. Efficacy and safety of adalimumab în the treatment of active ankylosing spondylitis-resulta of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis and Rheumatism, 2006;54, 2136-2146
18. BSR

(2004)BSR guideline for prescribing TNF alpha blockers în adults with ankylosing spondylitis. British Society for Rheumatology

1. Braun J., Baraliakos X., et al, Decreased incidence of anterior uveitis în patients with AS treated with antiTNF agents, Arthritis and Rheumatism, 2005;, 52, 2447-2451
2. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial of anakinra în active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:296-8.http://ard.bmj.com/cgi/ijlink?linkType=ABST&amp;journalCode=annrheumdis&amp;resid= 64/2/296
3. Sweeney S, Gupta R, Taylor G, Calin A. Total hip arthroplasty în ankylosing spondylitis: outcome în 340 patients. J Rheumatol 2001;28:1862-6
4. Halm H, Metz-Stavenhagen P,Results of surgical correction of kyphotic deformities of the spine în ankylosing spondylitis on the bas