ANEXĂ din 8 noiembrie 2010

ANEXĂ din 8 noiembrie 2010 privind recomandări de abordare a bolnavilor cu anomalii ale metabolismului mineral şi osos asociate bolii cronice de rinichi - Anexa 4*) Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 290 bis din 26 aprilie 2011 ----------- Notă ... *) Aprobat de Ordinul nr. 1.392/2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 290 din 26 aprilie 2011. DEFINIREA GRADELOR UTILIZATE ÎN GHIDURILE DE PRACTICĂ MEDICALĂ [Grad A] Situaţii în care există dovezi ştiinţifice (analiza primară a cel puţin unui studiu prospectiv, randomizat, controlat, cu număr de subiecţi suficient de mare şi un end-point clinic relevant) că indicaţia diagnostică sau terapeutică este: - utilă, respectiv eficientă sau, dimpotrivă, - inutilă, respectiv ineficientă şi chiar, în unele cazuri, dăunătoare. [Grad B] Situaţii în care există dovezi ştiinţifice (analiza secundară a unor studii prospective, randomizate, controlate, cu număr de subiecţi suficient de mare, sau analiza primară a unor studii caz-control de înaltă calitate sau studii randomizate cu un număr mai mic de pacienţi) că indicaţia diagnostică sau terapeutică este: - utilă, respectiv eficientă sau, dimpotrivă, - inutilă, respectiv ineficientă şi chiar, în unele cazuri, dăunătoare. [Grad C] Situaţii în care există dovezi ştiinţifice (studii observaţionale sau modele experimentale de boli renale) că indicaţia diagnostică sau terapeutică este: - utilă, respectiv eficientă sau, dimpotrivă, - inutilă, respectiv ineficientă şi chiar, în unele cazuri, dăunătoare. I. RECOMANDĂRI DE ABORDARE A BOLNAVILOR CU ANOMALII ALE METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI Recomandarea 1: [Grad B] Termenul "Anomaliile metabolismului mineral şi osos asociate Bolii cronice de rinichi" (aMO-BCR) defineşte o afecţiune sistemică a metabolismului mineral şi osos datorată BCR, manifestată prin una sau mai multe dintre următoarele [10]: 1. anomalii Biochimice ale calciului, fosfatului, parathormonului şi vitaminei D; 2. anomalii ale turnover-ului, mineralizării, volumului, creşterii liniare şi rezistenţei scheletului Osos; 3. Calcificări ectopice, vasculare şi ale altor ţesuturi moi. Recomandarea 2: [Grad A] Evaluarea anomaliilor biochimice ale aMO-BCR trebuie realizată periodic, în dinamică, la toţi bolnavii cu disfuncţie renală dovedită şi RFG <60mL/min/1,73mý [1,2]. Recomandarea 3: Cei mai utili parametri biochimici: [Grad C] ● în Boala cronică de rinichi stadiile 3-5*) ar trebui consideraţi nivelurile serice ale 25(OH)D şi 1,25(OH)2D, urmate de iPTH, fosfatemie şi calciul ionic (preferabil prin determinare directă); --------- Notă ... *) În prezentul Ghid, termenul "stadiile 3-5 ale BCR" include pacienţii cu RFG <60mL/min/1,73mý care nu fac dializă, deoarece patologia semnificativ diferită justifică abordarea diferenţiată a aMO-BCR la bolnavii cu decompensare renală (BCR stadiul 5 conform clasificării K/DOQI) dializaţi faţă de cei cu RFG <15mL/min/1,73mý care nu sunt încă incluşi în program de dializă. [Grad B] ● la bolnavii dializaţi sunt calciul ionic (preferabil prin determinare directă), fosfatemia şi iPTH [2]. Recomandarea 4: [Grad C] Frecvenţa monitorizării anomaliilor biochimice ale metabolismului mineral şi osos depinde de stadiul Bolii cronice de rinichi şi de situaţia clinică (Tabelul IV) [1,14,17,18,19]. Recomandarea 5: Radiografiile osoase [1]: [Grad B] ● nu sunt indicate pentru evaluarea de rutină a aMO-BCR; ● sunt utile pentru detectarea: [Grad C] ● calcificărilor ţesuturilor moi (vasculare şi periarticulare); [Grad B] ● bolii osoase prin amiloidoză []2-microglobulinică. Recomandarea 6: Investigaţiile imagistice complementare ale scheletului osos [1]: [Grad B] ● nu sunt indicate de rutină; [Grad C] ● pot fi utile în unele cazuri particulare, ghidat de situaţia clinică, pentru evaluarea complicaţiilor osoase din BCR (fracturi şi bolnavi cu factori de risc pentru osteoporoză) şi pentru evaluarea indicaţiei de paratiroidectomie. [Grad C] Este preferată densitometria minerală osoasă măsurată prin absorbţiometrie duală a razelor X (DEXA) la nivelul radiusului sau colului femural [1,20]. Recomandarea 7: [Grad A] Biopsia osoasă din creasta iliacă (analiză histomorfometrică, dublă coloraţie cu tetraciclină, coloraţie pentru aluminiu) este modalitatea diagnostică cea mai bună a tipului de boală osoasă renală [1]. [Grad B] Nu este indicată de rutină, dar este recomandată la pacienţii cu RFG <15mL/min/1,73 mý, în următoarele situaţii [1,2,14]: ● înaintea paratiroidectomiei, la bolnavii cu expunere semnificativă la aluminiu; ● înaintea paratiroidectomiei, la diabetici cu expunere redusă/moderată la aluminiu; ● înaintea terapiei îndelungate cu desferioxamină (mai ales în doze mari); ● la bolnavii simptomatici cu valori intermediare ale iPTH (100-300pg/mL); ● la bolnavii simptomatici cu hiperfosfatemie sau hipercalcemie persistente pentru a confirma boala osoasă cu turnover redus (intoxicaţie cu aluminiu sau alte forme). Recomandarea 8: Explorarea extinderii şi consecinţelor calcificărilor vasculare prin: [Grad C] ● scorul de calcificare aortică (radiografia lombară de profil) şi [Grad C] ● măsurarea vitezei undei pulsului este utilă pentru aprecierea riscului de morbiditate şi mortalitate la bolnavii dializaţi [35,36]. Recomandarea 9: [Grad B] Ecografia glandelor paratiroide este indicată la bolnavii cu BCR şi hiperparatiroidism secundar sever care nu răspunde la tratamentul medical cu derivaţi activi ai vitaminei D timp de 3 luni [15], situaţie în care trebuie suspectată hiperplazia nodulară a paratiroidelor, cu indicaţie de paratiroidectomie. Recomandarea 10: Tratamentul anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR are următoarele ţinte: ● fosfatemie [1,41,42,43]: [Grad C] - 2,7-4,6mg/dL (0,87-1,49mmol/L) când RFG este >15mL/min/1,73 mý; [Grad B] - 3,5-5,5mg/dL (1,13-1,78mmol/L) când RFG este <15mL/min/1,73 mý; ● calcemie corectată [1]: [Grad C] - în limitele normale ale laboratorului când RFG este >15mL/min/1,73mý; [Grad C] - 8,4-9,5mg/dL (2,1-2,37mmol/L) când RFG este <15mL/min/1,73mý; [Grad C] ● calciul ionic: 4,6-5,4mg/dL (1,15-1,35mmol/L) [1,22]; [Grad C] ● produs fosfo-calcic (Ca x P): <55mgý/dLý (4,44 mmolý/Lý) [1,41,42]; ● iPTH: [Grad C] - 40-110pg/mL (4,4-12,1pmol/L)*) la RFG de 15-60mL/min/1,73mý [1]; -------- Notă ... *) Valorile ţintă ale iPTH sunt stabilite pentru determinarea prin tehnici imunoradiometrice sau imunochemiluminometrice de primă generaţie (Nichols Advantage Intact) [Grad C] - 150-300pg/mL (16,5-33pmol/L)*) la RFG mai mic de 15mL/min/1,73mý [1,17,44,45] Recomandarea 11: Controlul dietetic al hiperfosfatemiei: [Grad C] ● nu are utilitate dovedită în Boala cronică de rinichi stadiile 3-5, situaţie în care poate favoriza instalarea malnutriţiei; [Grad B] ● este prima măsură terapeutică indicată la bolnavii dializaţi. [Grad B] Dacă fosfatemia şi/sau iPTH sunt crescute peste valorile ţintă la această categorie de bolnavi, aportul de fosfaţi trebuie redus la 800-1000mg/zi (adaptat necesarului proteic) [1]. Recomandarea 12: Chelatorii intestinali de fosfaţi sunt indicaţi [1]: [Grad B] 1. în BCR stadiile 3-5 (RFG <60mL/min/1,73mý), dacă fosfatemia şi/sau iPTH sunt crescute peste valorile ţintă corespunzătoare stadiului BCR, când [Grad B] ● prima opţiune terapeutică sunt sărurile de calciu; [Grad A] 2. la bolnavii dializaţi, dacă fosfatemia şi iPTH nu pot fi controlate prin dietă, când: [Grad C] ● pot fi utilizaţi de primă intenţie atât chelatorii cu calciu cât şi cei fără aluminiu sau calciu. Recomandarea 13: Chelatorii intestinali ai fosfaţilor cu aluminiu: [Grad B] ● nu sunt indicaţi în tratamentul îndelungat al hiperfosfatemiei [48,55]. [Grad C] ● pot fi indicaţi pe termen scurt (4 săptămâni) în caz de hiperfosfatemie >7mg/dL necontrolabilă prin alte metode [1], în doză de 2-3g/zi [48], urmată de alţi chelatori ai fosfaţilor [58]. Recomandarea 14: Sărurile de calciu: [Grad A] ● sunt eficiente pentru reducerea fosfatemiei; [Grad B] ● sunt medicamentul de elecţie dintre chelatorii intestinali de fosfaţi [43,48,58]; [Grad B] ● nu trebuie administrate bolnavilor dializaţi cu hipercalcemie >10,2mg/dL (2,54mmol/L) sau cu iPTH <150pg/mL [1]; [Grad C] ● doza totală de calciu elemental din chelatorii fosfaţilor cu calciu nu trebuie să fie >1,5g/zi [1]. Recomandarea 15: Chelatorii intestinali de fosfaţi fără aluminiu sau calciu sunt recomandaţi: [Grad C] ● la bolnavii cu calcificări metastatice, cu episoade frecvente de hipercalcemie sau cu boală osoasă adinamică demonstrată sau sugerată de iPTH persistent mai mic de 150pg/mL [43,44]; [Grad C] ● la bolnavii dializaţi cu hiperfosfatemie persistentă sub dietă corectă şi săruri de calciu, în asociere cu acestea [1]. Recomandarea 16: Suplimentarea cu calciu este indicată dacă există hipocalcemie (calcemie corectată sub 8,4mg/dL [2,1mmol/L]) asociată cu [1,58,79]: [Grad B] ● simptome (parestezii, semn Chvostek, bronhospasm, laringospasm, tetanie şi/sau convulsii); ● iPTH crescut peste valorile ţintă recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi. [Grad C] Aportul total de calciu (dietetic + săruri de calciu) nu trebuie să depăşească 2g calciu elemental/zi [1,58]. Recomandarea 17: Indicaţiile administrării vitaminei D/derivaţilor săi activi sunt: [Grad B] ● substituţie hormonală (înlocuirea deficitului de vitamină D activă), ca tratament profilactic al hiperparatiroidismului secundar. Este indicat când iPTH creşte peste valorile ţintă recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi şi când există concentraţii scăzute ale 25(OH)D (<30ng/mL). Necesită doze relativ mici de vitamină D activă [1,79]; [Grad A] ● supresia farmacologică a hiperfuncţiei glandelor paratiroide, ca tratament al hiperparatiroidismului secundar. Necesită doze mai mari de vitamină D activă [79]. Recomandarea 18: [Grad A] Calcemia (preferabil calciul ionic seric, iar dacă nu este posibil - calcemia corectată), fosfatemia şi nivelul iPTH seric trebuie atent monitorizate pe parcursul tratamentului cu vitamină D şi derivaţi [1]. Recomandarea 19: Activatorii selectivi ai receptorilor vitaminei D: [Grad B] ● reduc eficient parathormonul seric cu risc mai mic de hipercalcemie şi hiperfosfatemie faţă de VDRA neselectivi [106,110]; [Grad C] ● par a ameliora supravieţuirea bolnavilor dializaţi [8]. Pot fi recomandaţi pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar necontrolat, mai ales dacă există tendinţa la hipercalcemie şi/sau produs fosfo-calcic crescut sub mijloacele terapeutice uzuale: [Grad C] - la pacienţi cu BCR stadiile 3-5; [Grad B] - la bolnavi dializaţi. Recomandarea 20: Terapia cu activatori neselectivi ai receptorilor vitaminei D: [Grad C] ● nu este indicată la bolnavi cu iPTH normal sau numai uşor crescut [19,115]. [Grad B] ● nu trebuie administrată dacă există hipercalcemie sau hiperfosfatemie [79]. Recomandarea 21: Calcimimeticele: [Grad A] ● sunt eficiente pentru reducerea parathormonului seric [118,119]; [Grad C] ● pot fi indicate la bolnavii dializaţi pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar Bolii cronice de rinichi necontrolat prin mijloacele terapeutice uzuale, mai ales dacă există hipercalcemie [57]; [Grad C] ● pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu derivaţi ai vitaminei D şi/sau chelatori intestinali de fosfaţi [80]; [Grad B] ● nu trebuie administrate la bolnavii cu calcemie sub 8,4mg/dL. Recomandarea 22: Evaluarea echilibrului acido-bazic prin măsurarea bicarbonatului seric este indicată la toţi bolnavii cu BCR şi RFG <60mL/min/1,73mý, cu următoarea periodicitate [1]: [Grad C] ● cel puţin anual la bolnavii cu RFG 30-60 mL/min/1,73mý; [Grad C] ● cel puţin trimestrial la bolnavii nedializaţi cu RFG <30mL/min/1,73mý; [Grad C] ● cel puţin lunar la bolnavii dializaţi. Recomandarea 23: Bicarbonatul seric trebuie menţinut ≥ 22mEq/L [Grad B] (22mmol/L). [Grad C] Dacă este necesar, vor fi administrate şi săruri alcaline [1]. Recomandarea 24: Pentru evaluarea riscului intoxicaţiei cu aluminiu este recomandată determinarea aluminemiei bazale [1]: [Grad C] ● cel puţin semestrial la bolnavii cu BCR stadiile 3-5 expuşi (trataţi cu săruri de aluminiu); ● anual la toţi bolnavii dializaţi; ● semestrial la bolnavii dializaţi trataţi cu activatori ai receptorilor vitaminei D. [Grad B] Testul cu desferioxamină trebuie efectuat dacă aluminemia bazală este între 60-200æg/L. La bolnavii cu expunere cunoscută la aluminiu, testul va fi efectuat şi înaintea practicării paratiroidectomiei [1,16]. Recomandarea 25: [Grad B] Măsurile de prevenire a intoxicaţiei cu aluminiu constau în evitarea tratamentului cu săruri de aluminiu (antiacide gastrice cu aluminiu, sucralfat, chelatori de fosfaţi cu aluminiu) la bolnavii cu BCR şi utilizarea unui dializant cu <10æg/L aluminiu [1]. Recomandarea 26: [Grad C] Tratamentul intoxicaţiei cu aluminiu trebuie aplicat tuturor bolnavilor cu aluminemie >60æg/L, cu test pozitiv la DFO şi semne clinice sugestive [1]. [Grad C] Constă în oprirea expunerii la aluminiu, creşterea eliminării prin dializă cu membrane high-flux şi tratament cu doze mici de desferioxamină [58]. [Grad C] Desferioxamina este contraindicată dacă aluminemia depăşeşte 200æg/L [1]. Recomandarea 27: [Grad C] Rolul noilor agenţi terapeutici propuşi în tratamentul osteoporozei în populaţia generală (bifosfonaţi, calcitonină, substituţie hormonală estrogenică, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici) nu este bine cunoscut în boala osoasă renală. Sunt necesare studii clinice aprofundate înainte de introducerea lor în recomandările de tratament al anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR [1]. Recomandarea 28: [Grad B] Durata HD nu trebuie redusă sub 4 ore/şedinţă de trei ori pe săptămână [47]. [Grad C] Pentru tratamentul hiperfosfatemiei poate fi indicată creşterea frecvenţei şedinţelor de HD [1,48, 58]. Recomandarea 29: [Grad C] Prescrierea concentraţiei calciului în dializant trebuie individualizată [132]: [Grad C] ● dializantul cu 1,5mmol/L calciu este prima opţiune la bolnavii dializaţi, mai ales dacă urmează tratament cu săruri de calciu sau activatori ai receptorilor vitaminei D [58,133]; [Grad C] ● dializantul cu 1,75mmol/L calciu este recomandat în prezenţa hipocalcemiei (calcemie corectată <8,4mg/dL), a tratamentului cu calcimimetice sau când nu sunt necesare terapia cu săruri de calciu şi activatori ai receptorilor vitaminei D [80,131]; [Grad C] ● dializantul cu 1,25mmol/L calciu poate fi recomandat bolnavilor trataţi cu activatori ai receptorilor vitaminei D care au tendinţă la hipercalcemie şi, pe termen limitat, pentru tratamentul episoadelor de hipercalcemie, a scăderii iPTH sub 150pg/mL sau al bolii osoase adinamice [16,79]. [Grad C] Monitorizarea calcemiei şi a nivelului iPTH este necesară pentru elaborarea indicaţiei de utilizare a uneia sau alteia dintre concentraţiile calciului în dializant [132]. Recomandarea 30: Paratiroidectomia este indicată în caz de: [Grad C] ● hipercalcemie şi/sau hiperfosfatemie rezistente la tratament, în prezenţa iPTH mult crescut (>800pg/mL) [1,58,134]; [Grad C] ● complicaţii biomecanice: fracturi, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps [58,134]; [Grad C] ● calcifilaxie [58,134]; [Grad C] ● hiperplazie nodulară a glandelor paratiroide [15]. Recomandarea 31: [Grad C] Calcemia, fosfatemia, concentraţia plasmatică a iPTH şi bicarbonatul seric trebuie monitorizate regulat după transplantul renal (Tabelul VIII) [1]. Recomandarea 32: [Grad C] Fosfatemia trebuie menţinută la bolnavii cu transplant renal între 2,5-4,5mg/dL (0,81-1,45 mmol/L). [Grad C] Bolnavii cu hipofosfatemie severă <1,5mg/dL (0,48mmol/L) trebuie trataţi cu suplimente orale de fosfaţi până la atingerea valorilor ţintă, iar doza trebuie redusă dacă fosfatemia creşte >4,5mg/dL. [Grad C] În timpul administrării fosfaţilor, calcemia şi fosfatemia trebuie măsurate săptămânal [1]. Recomandarea 33: [Grad C] La bolnavii cu grefă renală, tratamentul anomaliilor metabolismului mineral şi osos trebuie să respecte recomandările pentru Boala cronică de rinichi (funcţie de RFG) prezentate anterior [1]. Recomandarea 34: Pentru a reduce pierderea de masă osoasă şi riscul necrozei avasculare: [Grad B] ● terapia imunosupresivă post-transplant trebuie condusă cu doza minimă eficace de corticoizi [1]; [Grad C] ● doze mici de vitamină D3 (colecalciferol 600-800UI/

1. zi)sunt utile în scop profilactic, la bolnavii fără hipercalcemie [136]. [Grad C] Osteodensitometria osoasă (DEXA) ar trebui efectuată în momentul transplantului şi, apoi, anual în primii 2 ani, iar la bolnavii cu scor T sub -2 poate fi luată în considerare terapia cu bifosfonaţi [1]. II. BAZA TEORETICĂ A RECOMANDĂRILOR DE ABORDARE A BOLNAVILOR CU ANOMALII ALE METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI PREMISE Anomaliile metabolismului mineral şi osos apar precoce în cursul Bolii cronice de rinichi, continuă pe parcursul pierderii progresive a funcţiilor renale şi pot fi influenţate de intervenţiile terapeutice [1]. Debutul şi severitatea anomaliilor biochimice ale metabolismului mineral şi osos şi ale bolii osoase renale pot fi corelate cu stadiul Bolii cronice de rinichi (BCR; Tabelul I), respectiv cu nivelul ratei de filtrare glomerulară (RFG) [2,3]: - prevalenţa anomaliilor metabolismului mineral şi osos este ridicată la RFG <60mL/min/1,73mý; - scăderea nivelului seric al vitaminei D3 active (calcitriol - 1,25-dihidroxi-vitamina D3) apare chiar mai precoce, la RFG <80mL/min/1,73mý, este corelată cu valoarea estimată a RFG, iar nivelul de deficienţă (<22pg/mL) este atins la RFG <30mL/min/1,73mý; - reducerea nivelului seric al calcidiolului (25-hidroxi-vitamina D3), care defineşte insuficienţa/deficienţa nutriţională de vitamină D3, este deseori întâlnită la pacienţii cu BCR, deşi prevalenţa raportată a fost variabilă (71-84% în stadiile 3-4 ale BCR [4] şi, respectiv 12% [3]) - creşterea nivelului seric al parathormonului (PTH) debutează la RFG <60mL/min/1,73mý, precede hiperfosfatemia şi hipocalcemia şi este corelată mai degrabă cu scăderea 1,25(OH)2D3 decât a 25(OH)D3; - creşterea semnificativă a fosfatemiei apare începând de la RFG <60mL/min/1,73mý, dar hiperfosfatemia evidentă clinic este uzual înregistrată la RFG <30mL/min/1,73mý; - scăderea calcemiei poate să nu fie evidentă decât la bolnavi cu RFG <30mL/min/1,73mý. Tabelul I. Stadializarea Bolii cronice de rinichi (după K/DOQI [2]) ┌──────┬────────────────────────────────────────────┬───────────────────┐ │Stadiu│ Descriere │RFG (mL/min/1,73mý)│ ├──────┼────────────────────────────────────────────┼───────────────────┤ │ 1 │Afectarea rinichiului cu RFG normală sau │ │ │ │crescută │ ≥ 90 │ ├──────┼────────────────────────────────────────────┼───────────────────┤ │ 2 │Afectarea rinichiului cu RFG uşor scăzută │60-89 │ ├──────┼────────────────────────────────────────────┼───────────────────┤ │ 3 │RFG moderat scăzută │30-59 │ ├──────┼────────────────────────────────────────────┼───────────────────┤ │ 4 │RFG sever scăzută │15-29 │ ├──────┼────────────────────────────────────────────┼───────────────────┤ │ 5 │Decompensarea rinichiului │<15 sau dializă │ └──────┴────────────────────────────────────────────┴───────────────────┘ Boala cronică de rinichi este definită drept afectarea rinichiului sau scăderea ratei de filtrare glomerulară sub 60mL/min/1,73mý, persistente peste 3 luni. Afectarea rinichiului este definită prin anomalii structurale sau marker-i de afectare, inclusiv anomalii ale probelor de sânge, urină şi investigaţiilor imagistice renale. Există dovezi că anomaliile metabolismului mineral şi osos asociate Bolii cronice de rinichi au influenţe decisive nu numai la nivel musculo-scheletic, dar şi asupra calcificărilor ţesuturilor moi, mai ales la nivel vascular, astfel că este mult discutat un nou concept privind interrelaţia dezechilibru mineral - boală osoasă - calcificări vasculare în BCR [5]. Creşterea riscului de morbiditate şi mortalitate de cauză cardio-vasculară sau generală a fost asociată cu anomaliile biochimice ale metabolismului mineral şi osos în numeroase studii observaţionale la pacienţi cu BCR dializaţi [6,7,8] şi non-dializaţi [9], ceea ce susţine rolul de factor de risc cardio-vascular non-tradiţional al acestora. De aceea, a fost recomandată utilizarea unei terminologii mai cuprinzătoare pentru a defini sindromul alcătuit din multitudinea tulburărilor clinice, biochimice şi imagistice corelate cu metabolismul mineral şi osos în cursul Bolii cronice de rinichi. Recomandarea 1. [Grad A] Termenul "Anomaliile metabolismului mineral şi osos asociate Bolii cronice de rinichi" (aMO-BCR) defineşte o afecţiune sistemică a metabolismului mineral şi osos datorată BCR, manifestată prin una sau mai multe dintre următoarele [10]: 1. anomalii Biochimice ale calciului, fosfatului, parathormonului şi vitaminei D; 2. anomalii ale turnover-ului, mineralizării, volumului, creşterii liniare şi rezistenţei scheletului Osos; 3. Calcificări ectopice, vasculare şi ale altor ţesuturi moi. Deoarece conceptul aMO-BCR este limitat la anomaliile cauzate de reducerea semnificativă a funcţiilor renale, trebuie rezervat numai adulţilor cu RFG ≤60mL/min/1,73mý şi copiilor cu RFG <89mL/min/1,73mý [10]. A fost propusă clasificarea descriptivă a aMO-BCR pe baza prezenţei sau absenţei celor trei componente majore ale definiţiei (Tabelul II). Tabelul II. Clasificarea Anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate Bolii cronice de rinichi (după Moe S [10]) Termenul de osteodistrofie renală (boală osoasă renală) trebuie utilizat exclusiv pentru patologia osoasă asociată BCR, astfel încât este numai o componentă a sindromului aMO-BCR. Este definită de alterarea morfologiei scheletului osos. Evaluarea şi diagnosticul cert al bolii osoase renale necesită biopsie osoasă cu raportarea standardizată a rezultatelor [10]. Clasificarea bolii osoase renale propusă de KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) este bazată pe trei elemente histomorfometrice esenţiale (Turnover, Mineralizare, Volum), ceea ce permite o descriere utilă clinic (Tabelul III). Totuşi, biopsia osoasă nu este indispensabilă diagnosticului clinic de aMO-BCR, fiind indicată la cazuri selecţionate. Tabelul III. Sistemul de clasificare TMV a osteodistrofiei renale (după Moe S [10]) Boala osoasă renală prin anomalii ale metabolismului mineral este clasificată în afecţiuni cu [2, 11]: - turnover osos crescut şi PTH crescut: osteita fibro-chistică (fibroasă) este leziunea caracteristică hiperparatiroidismului (HPTH) secundar; - turnover osos redus şi PTH normal/scăzut: ● osteomalacia, determinată de deficitul vitaminei D, intoxicaţia cu aluminiu, acidoza metabolică; ● boala osoasă adinamică, determinată de supresia excesivă a PTH (probabil prin tratament cu vitamina D şi calciu) sau de intoxicaţia cu aluminiu. Alţi factori precum diabetul zaharat, vârsta înaintată sau malnutriţia sunt factori de risc pentru boala osoasă adinamică. Osteita fibroasă este caracterizată prin fibroză medulară şi creşterea turnover-ului osos, care include atât creşterea resorbţiei ca urmare a numărului şi activităţii crescute a osteoclastelor cât şi creşterea formării osului cu număr crescut de osteoblaste şi creşterea depunerii de osteoid. Depunerea de colagen este, însă, dezorganizată, astfel încât osteoidul este anormal, non-lamelar [11]. Osteomalacia apare din cauza inhibării procesului de mineralizare a osului. Este caracterizată histologic de scăderea ratei de formare a osului, activitate celulară redusă cu număr scăzut de osteoblaste şi osteoclaste. Rata de depunere a osteoidului este redusă, însă depăşeşte rata de formare a osului, astfel încât rezultă acumulare de osteoid, iar procentul suprafeţei trabeculare acoperită de osteoid creşte [11]. Boala osoasă adinamică este caracterizată printr-un număr redus de osteoblaste şi număr normal/redus de osteoclaste. Rata de formare a osului este redusă, iar numărul locurilor de remodelare cu os nou format este mic. Mineralizarea este scăzută, dar proporţională cu reducerea ratei de depunere a osteoidului, astfel încât grosimea osului este normală. Boala osoasă adinamică este din ce în ce mai frecvent observată la bolnavii dializaţi (prevalenţă de circa 40%), în special la cei trataţi prin dializă peritoneală continuă ambulatorie [11]. Nivelul plasmatic al calciului este deseori mai mare în cazul bolii osoase adinamice decât al osteitei fibroase ca urmare a capacităţii reduse a osului de a tampona încărcarea exogenă cu calciu. De aceea, nu este surprinzător că boala osoasă cu turnover scăzut a fost asociată cu un risc crescut de calcificare vasculară [12]. Boala osoasă renală mixtă este caracterizată de asocierea în grade variabile a unor manifestări histologice de turnover crescut şi scăzut, astfel că sunt prezente semne de osteită fibroasă şi osteomalacie. Coexistă zone de activitate crescută cu fibroză peritrabeculară şi osteoid non-lamelar cu zone de activitate redusă. Raportul volum osos/volum tisular este variabil [11]. În afara tulburărilor metabolismului mineral, boala osoasă în cursul Bolii cronice de rinichi poate fi produsă şi prin alte mecanisme: amiloidoza â2-microglobulinică determină leziuni osteo-articulare specifice mai ales la bolnavii dializaţi. Beta2-microglobulina este o polipeptidă non-glicozilată cu greutate moleculară de 11800Da metabolizată în principal la nivelul rinichiului [1]. Acumularea în timp a â2-microglobulinei (concentraţia serică raportată la dializaţi fiind de până la 30 de ori mai mare decât normalul, adică până la 60mg/L) favorizează depunerea de amiloid alcătuit din fibrile de â2-microglobulină în articulaţii şi structurile periarticulare. Sub acţiunea factorilor proinflamatori asociaţi hemodializei, â2-microglobulina nativă suferă modificări structurale (de exemplu â2-microglobulina modificată de produşii finali de glicozilare avansată a fost identificată în depozitele de amiloid). Teoretic, această proteină modificată poate interveni în patogenia amiloidozei secundare dializei prin accentuarea acumulării fibrilelor datorită reducerii degradării de către proteaze, prin amplificarea formării fibrilelor de amiloid şi prin stimularea sintezei interleukinelor pro-inflamatorii sau a unor metalo-proteinaze matriceale. Totuşi, aceste acţiuni potenţiale sunt, încă, subiect de controverse [13]. Tardiv în evoluţie, este posibilă depunerea sistemică în principal la nivelul tractului gastrointestinal şi cordului [1]. EVALUAREA ANOMALIILOR METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI Evaluarea anomaliilor biochimice (B) Recomandarea 2: [Grad A] Evaluarea anomaliilor biochimice ale aMO-BCR trebuie realizată periodic, în dinamică, la toţi bolnavii cu disfuncţie renală dovedită şi RFG <60mL/min/1,73mý [1,2]. Parametri biochimici ai metabolismului mineral şi osos Pentru evaluarea metabolismului mineral şi osos este necesară determinarea următorilor parametri biochimici [14,15]: 1. Calcemie: - calciu ionic, măsurat direct cu electrod specific, reflectă cel mai fidel modificările biologic semnificative ale calcemiei; - calciu seric total poate fi utilizat pentru a calcula calciul ionic în funcţie de albuminemie şi de bicarbonatul seric, dar acest "surogat" al calciului ionic este imprecis [16]; 2. Fosfatemie; 3. Fosfatază alcalină serică: - totală - dacă există valori crescute ale fosfatazei alcaline totale trebuie măsurate ă-glutamil-transpeptidaza (pentru excluderea bolilor hepatice) şi izoenzima osoasă a fosfatazei alcaline [16]; - izoenzima osoasă (bAP) - determinare RIA; 4. PTH intact (iPTH) seric, determinat prin metodă imunoradiometrică; 5. 25(OH)D serică; 6. 1,25(OH)2D serică; 7. Aluminiul plasmatic: - bazal; - după 5mg/kg desferioxamină (test pozitiv: creştere cu ≥50æg/L faţă de aluminemia bazală); 8. Feritinemie. Recomandarea 3: Cei mai utili parametri biochimici: [Grad C] ● în Boala cronică de rinichi stadiile 3-5*) ar trebui consideraţi nivelurile serice ale 25(OH)D şi 1,25(OH)2D, urmate de iPTH, fosfatemie şi calciul ionic (preferabil prin determinare directă); --------- Notă ... *) În prezentul Ghid, termenul "stadiile 3-5 ale BCR" include pacienţii cu RFG <60mL/min/1,73mý care nu fac dializă, deoarece patologia semnificativ diferită justifică abordarea diferenţiată a aMO-BCR la bolnavii cu decompensare renală (BCR stadiul 5 conform clasificării K/DOQI) dializaţi faţă de cei cu RFG <15mL/min/1,73mý care nu sunt încă incluşi în program de dializă. [Grad B] ● la bolnavii dializaţi sunt calciul ionic (preferabil prin determinare directă), fosfatemia şi iPTH [2]. Un studiu recent prospectiv, observaţional, pe 1814 subiecţi cu BCR stadiile 1-4 (SEEK - Study for the Evaluation of Early Kidney disease) a constatat reducerea nivelurilor serice ale 1,25(OH)2D3, 25(OH)D3 şi iPTH la aproximativ 30%, 12% şi, respectiv, 40% dintre aceştia [3]. Scăderea 1,25(OH)2D3 a fost observată din stadiul 2 al BCR, mai precoce decât alte anomalii biochimice şi a fost strâns corelată cu apariţia hiperparatiroidismului, în timp ce nivelul iPTH nu a fost corelat cu anomaliile calcemiei şi fosfatemiei. De asemenea, corelaţia 25(OH)D3 cu nivelul crescut al iPTH a fost mai puţin relevantă decât cea a 1,25(OH)2D3 cu iPTH [3]. Datele citate sugerează utilitatea redusă a calcemiei şi fosfatemiei şi susţin introducerea determinării 1,25(OH)2D3 în evaluarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos în stadiile 3-5 ale BCR. Principalele limitări ale utilizării curente a acesteia decurg din disponibilitatea restrânsă a tehnicii de laborator pentru determinarea vitaminei D serice şi din absenţa unor studii prospective, intervenţionale care să demonstreze semnificaţia clinică a nivelului 1,25(OH)2D3. Tabelul IV. Frecvenţa monitorizării anomaliilor biochimice ale metabolismului mineral şi osos în BCR ------------ DFO - desferioxamină; trim. - trimestrial; sem. - semestrial; săpt. - săptămâni.
2. a)preferabil, nivelul calciului ionic seric determinat direct, când este posibil; ...
3. b)aluminemia bazală: numai la bolnavii cu risc crescut (terapie cu chelatori de fosfaţi cu aluminiu); ...
4. c)nivelul calciului ionic seric determinat direct (când nu este disponibil, va fi utilizată calcemia totală corectată); ...
5. d)la bolnavi dializaţi: săptămânal în faza de iniţiere a terapiei cu derivaţi activi de vitamină D şi de ajustare a dozelor, bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi apoi lunar; la bolnavi cu BCR stadiile 3-5: bilunar în faza de iniţiere a terapiei cu derivaţi activi de vitamină D şi de ajustare a dozelor, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi apoi cel puţin trimestrial; ...
6. e)la 3-4 săptămâni în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor până la obţinerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale; lunar, pe parcursul terapiei de întreţinere (dacă doza de vitamină D3 şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial); la bolnavii cu BCR stadiile 3-5, iPTH va fi măsurat cel puţin trimestrial pe parcursul terapiei de întreţinere; ...
7. f)numai la bolnavii cu BCR stadiile 3-5 care urmează tratament pentru corectarea deficitului nutriţional al vitaminei D: după 6 luni de tratament şi, apoi, anual dacă a fost obţinută normalizarea 25(OH)D şi 1,25(OH)2D serice; ...
8. g)testul la desferioxamină trebuie practicat înaintea iniţierii terapiei şi trebuie repetat la o lună după terminarea curei terapeutice de 3 luni pentru evaluarea eficienţei. ... Recomandarea 4: [Grad C] Frecvenţa monitorizării anomaliilor biochimice ale metabolismului mineral şi osos depinde de stadiul Bolii cronice de rinichi şi de situaţia clinică (Tabelul IV) [1,14,17,18,19]. Frecvenţa monitorizării
9. a)Bolnavi în predializă, fără tratament cu derivaţi ai vitaminei D: ... ● parametri uzuali (calcemie, fosfatemie, fosfatază alcalină serică) - anual pentru RFG =30-60mL/min/1,73mý, sau la 3 luni interval pentru RFG <30mL/min/1,73mý [1]; ● parametri specifici: - PTH intact - anual pentru RFG =30-60mL/min/1,73mý, sau la 6 luni pentru RFG <30mL/min/1,73mý [1]; - 25(OH)D, 1,25(OH)2D - anual; - feritinemie - semestrial;
10. b)bolnavi dializaţi, fără tratament cu derivaţi ai vitaminei D: ... ● parametri uzuali (calcemie, fosfatemie, fosfatază alcalină serică) - lunar [1,14]; ● parametri specifici: - PTH intact, feritinemie - trimestrial [1,14]; - aluminemie - anual;
11. c)bolnavi în predializă sau dializaţi sub tratament cu derivaţi ai vitaminei D: ... ● în prima lună după iniţierea terapiei/modificarea dozei la bolnavi dializaţi vor fi determinate săptămânal calcemia (calciul ionic) şi fosfatemia [17,18], iar după 3-4 săptămâni iPTH; pentru BCR stadiile 3-5, calcemia (calciul ionic) şi fosfatemia trebuie măsurate bilunar; ● în faza de întreţinere a tratamentului vor fi determinate: - calcemia (calciul ionic) şi fosfatemia bilunar la dializaţi, respectiv lunar pentru BCR stadiile 3-5 în primele 3 luni, apoi lunar la dializaţi şi cel puţin trimestrial în predializă [1]; - iPTH şi fosfataza alcalină - lunar [14,19]; dacă doza de vitamină D şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial; la bolnavii cu BCR stadiile 3-5, iPTH va fi măsurat cel puţin trimestrial; - feritinemia - trimestrial; - 25(OH)D şi 1,25(OH)2D - numai la bolnavii cu BCR stadiile 3-5 trataţi cu ergocalciferol sau colecalciferol, după 6 luni de tratament, apoi anual dacă a fost obţinută corectarea deficitului nutriţional [1]; - aluminemia - semestrial [14];
12. d)bolnavi dializaţi sub tratament cu desferioxamină [14]: ... ● calcemie, fosfatemie - lunar; ● iPTH, fosfatază alcalină, feritinemie - la 2 luni; ● aluminemie - trimestrial. Factori care influenţează interpretarea modificărilor parametrilor biochimici ai metabolismului mineral şi osos Calcemia. Calciul este prezent în sânge sub trei forme [20]: ● ionic (48%); ● legat de proteine (40%) - proteina predominantă de legare a calciului este albumina (90%); ● complexat cu diferiţi anioni (12%) - fosfat, citrat, bicarbonat. Determinarea calcemiei totale este influenţată de o serie de factori precum: serinemie, ritmul circadian (trebuie recoltat dimineaţa, a jeun), staza venoasă prelungită (corect, sub 60 secunde) şi poziţia pacientului (valori scăzute dacă se recoltează după decubit dorsal prelungit). Pentru bolnavii cu nivel anormal al serinemiei, calcemia totală nu reflectă fidel statusul calciului, astfel încât trebuie aplicată o formulă de corecţie [21,22]: Calcemie corectată (mg/dL) = Calcemie măsurată (mg/dL) + [0,8 x (4 - serinemie în g/dL)] Calcemia corectată, deşi oferă o estimare mai bună comparativ cu calciul seric total, poate da erori la circa 30% dintre cazuri faţă de evaluarea furnizată de calciul ionic seric. În consecinţă, nivelul calciului ionic este cel mai bun indicator al metabolismului calciului la un individ [20]. Determinarea calciului ionic este influenţată de modificările de pH sanguin [22]. Pentru a reduce posibilele erori date de modificările de pH, sângele trebuie: - recoltat în condiţii de repaus; - recoltat în seringi umplute complet sau în tuburi cu barieră de gel; - transportat şi procesat imediat (în caz de întârziere trebuie ţinut la gheaţă până la efectuarea determinării). Parathormonul. O importanţă deosebită în interpretarea concentraţiei plasmatice a PTH intact revine tehnicii de laborator utilizate. Metoda RIA iniţială (cu un singur anticorp) este nespecifică, deoarece recunoaşte regiunea mediană sau C-terminală a moleculei PTH, astfel încât identifică şi fragmentele carboxi-terminale şi mediane ale PTH, lipsite de activitatea biologică specifică hormonului intact, dar care se acumulează în insuficienţa renală cronică datorită reducerii filtrării glomerulare. Sunt necesare tehnici mai specifice pentru PTH intact (1-84), precum cele imunoradiometrică (IRMA) sau imunochemiluminometrică (ICMA), cu doi anticorpi [23]. Aceste tehnici utilizează [24]: - un anticorp ataşat unei faze solide (plastic), direcţionat împotriva unui epitop din regiunea carboxi-terminală a moleculei - realizează captura hormonului din proba de plasmă; - un anticorp marcat (radioactiv sau cu agent chemiluminescent) îndreptat împotriva unui epitop din regiunea amino-terminală, care permite detectarea peptidelor suficient de lungi pentru a lega ambii anticorpi. Anticorpul de detecţie în tehnicile IRMA/ICMA de primă generaţie (Nichols Advantage Intact) este direcţionat împotriva unui epitop localizat în secvenţa de aminoacizi 15-34, astfel încât identifică atât PTH-ul intact cât şi fragmentele mari carboxi-terminale (în majoritate 7-84 PTH). Valorile normale la aceste tehnici sunt între 10-65pg/mL (10-65ng/L), cu sensibilitate 1pg/mL, coeficient de variaţie intra-determinare 4,1-5,7% şi inter-determinare 7,5-9,2% [4]. Pentru a creşte specificitatea, au fost introduse tehnici noi, în care anticorpul de detecţie recunoaşte numai primii 6 aminoacizi ai porţiunii N-terminale (Scantibodies, BioIntact PTH-Nichols) ceea ce le conferă specificitate ridicată pentru molecula intactă 1-84 a PTH [24,25]. Concentraţia iPTH măsurat prin tehnicile IRMA de a doua generaţie este cu 40-50% mai mică decât valorile obţinute prin metodele din prima generaţie [24]. Deoarece tehnicile imunometrice de a doua generaţie au devenit numai recent disponibile, majoritatea studiilor care au stat la baza elaborării ghidurilor terapeutice pentru hiperparatiroidismul secundar au utilizat metodele din prima generaţie, iar valorile ţintă recomandate ale iPTH corespund acestor metode (Nichols Advantage Intact). Valorile parathormonului pot fi corelate cu tipul histomorfometric al bolii osoase renale: - PTH intact seric între 100-300pg/mL (2-3 x N) nu este predictiv pentru gradul turnover-ului osos la bolnavii dializaţi [26]. - iPTH >300pg/mL sugerează turnover osos crescut. Sensibilitatea diagnosticului de turnover osos crescut este sporită dacă valorile izoenzimei osoase a fosfatazei alcaline sunt crescute (bAP>20ng/mL) [14]. - iPTH <100pg/mL este asociat mai frecvent cu turnover osos scăzut [14,19], deşi are valoare predictivă pozitivă redusă (45%) [14]. Valoarea predictivă creşte dacă se asociază nivel redus al bAP (<27U/L) [14]. De asemenea, asocierea iPTH <150pg/mL cu calcemie >10mg/dL creşte sensibilitatea diagnosticului de turnover osos scăzut [19]. Deoarece fragmentele C-PTH tind să se acumuleze la bolnavii cu Boală cronică de rinichi şi au capacitatea de a antagoniza efectele calcemic şi stimulator asupra turnover-ului osos ale iPTH, raportul 1-84 PTH/C-PTH a fost propus ca indicator diagnostic [25]: - un raport >1 indică turnover osos normal/crescut cu o sensibilitate de 100%; - un raport <1 indică turnover osos scăzut cu o sensibilitate de 87,5%. Totuşi, sunt necesare studii suplimentare pentru o concluzie definitivă privind utilitatea clinică a acestui parametru. Vitamina D serică. Metoda de referinţă pentru determinarea 25(OH)D şi 1,25(OH)2D în ser este cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC), dar dificultăţile de preparare a probelor, disponibilitatea redusă şi costurile mari o fac puţin accesibilă pe scară largă. Metodele curente de determinare sunt tehnici imunoradiometrice (RIA) sau imunoenzimatice (ELISA), care au dovedit performanţe similare HPLC [27]. 25(OH)-vitamina D serică este alcătuită din 25(OH)D2 şi 25(OH)D3, astfel încât capacitatea metodei de laborator de a detecta ambele molecule cu potenţă egală a fost considerată importantă pentru acurateţe, cu toate că date recente au sugerat contribuţia biologică redusă a vitaminei D2 la om. De asemenea, 1,25(OH)2D serică include 1,25(OH)2D2 şi 1,25(OH)2D3, cu menţiunea că receptorii tisulari ai vitaminei D au afinitate preferenţială pentru 1,25(OH)2D3, ceea ce explică parţial importanţa biologică mai mare a acestui metabolit al vitaminei D [27]. Performanţele unora dintre kit-urile de laborator disponibile pentru determinarea vitaminelor D serice sunt prezentate în Tabelul V. Tabelul V. Performanţele diagnostice ale unor tehnici de laborator pentru determinarea vitaminei D serice (date din referinţele 4 şi 28) ---------- RIA - tehnică imunoradiometrică (Radioimmunoassay); EIA - tehnică imunoenzimatică (Enzymeimmunoassay); IDS - Immunodiagnostic Systems; Ch. - chemiluminescenţă;*) - specificitatea antiserului pentru vitamina D3/D2. Deoarece hidroxilarea hepatică în poziţia 25 a lanţului lateral al vitaminei D3 (colecalciferol) sau D2 (ergocalciferol) este dependentă de substrat, nu este strict reglată şi nu este alterată de BCR, nivelul plasmatic al 25(OH)D este cel mai bun indicator al aportului dietetic de vitamină D [29]. În plus, are un timp de înjumătăţire de circa 3 săptămâni, ceea ce permite aprecierea depozitelor de vitamină D realizate din expunere la soare şi ingestie într-o perioadă mai lungă de timp [27]. Pe baza studiilor clinice care au investigat asocierea 25(OH)D serice cu creşterea iPTH şi apariţia anomaliilor osoase, au fost definite [1]: ● deficitul sever de vitamină D - <5ng/mL; ● insuficienţa vitaminei D - 5-30ng/mL. Reducerea 25(OH)D serice reflectă, în prinicpal, insuficienţa sau deficienţa nutriţională. Alte cauze potenţiale sunt: vârsta înaintată, expunerea redusă la soare, malabsorbţia intestinală, pierderea urinară în proteinuriile severe (favorizată de scăderea nivelului megalinei renale, ceea ce reduce endocitoza mediată de megalină a complexului calcidiol-proteină transportoare) şi reducerea fotoconversiei cutanate a 7-dehidrosterolului consecutiv intoxicaţiei uremice [30]. Calcitriolul, forma cea mai activă a vitaminei D3, este sintetizată în celulele epiteliului tubular proximal, prin hidroxilare în poziţia 1α a calcidiolului. Reacţia este strict reglată sub acţiunea calcemiei, fosfatemiei (valorile reduse stimulează sinteza şi cele crescute o reduc), parathormonului (creşterea iPTH stimulează sinteza, iar scăderea o deprimă) şi a FGF-23 (creşterea FGF-23 reduce sinteza) [29]. Timpul de înjumătăţire este de 4-6 ore, ceea ce limitează utilitatea clinică a determinării 1,25(OH)2D serice pentru caracterizarea status-ului general al vitaminei D în organism [27]. Valoarea limită a concentraţiei 1,25(OH)2D serice care defineşte deficitul de calcitriol a fost recent stabilită la <22pg/mL [3]. Reducerea nivelului seric al calcitriolului reflectă îndeosebi deficitul funcţional renal, deşi pot fi implicaţi şi alţi factori supresori ai activităţii 1 α-hidroxilazei: hiperfosfatemia, hiperuricemia, acidoza metabolică, deficitul substratului (nivelul scăzut al calcidiolului) şi unele toxine uremice precum xantina şi hipoxantina [30]. Contribuie direct la dezvoltarea hiperparatiroidismului secundar deoarece favorizează hiperplazia glandei paratiroide şi creşterea sintezei PTH ca urmare a pierderii capacităţii de reglare a expresiei receptorilor vitaminei D în celulele paratiroidiene [3] şi indirect prin hipocalcemia consecutivă reducerii absorbţiei intestinale. Spre deosebire de populaţia generală, la bolnavii cu BCR există o corelaţie moderată între nivelurile serice ale 25(OH)D3 şi 1,25(OH)2D3, datorită reducerii controlului reglator asupra activităţii 1α-hidroxilazei pe măsura declinului funcţional renal. Aluminiul. Valorile acceptate ale aluminiului (Al) plasmatic la bolnavii dializaţi sunt <20æg/L (<0,7æmol/L) [1,14,16]. Bolnavii cu aluminemie repetat între 20-60æg/L (0,7-2,2æmol/L) trebuie evaluaţi prin test la desferioxamină pentru excluderea intoxicaţiei cu Al [16]. Bolnavii cu valori repetat peste 60æg/L (2,2æmol/L) au, deseori, intoxicaţie cu Al (sensibilitate 82%, specificitate 86% şi valoare predictivă 76% [20]), iar testul la desferioxamină este util pentru a estima severitatea acesteia [16]. În cazul valorilor crescute ale aluminemiei, determinarea bazală trebuie repetată la 2 săptămâni după întreruperea surselor potenţiale (dializant contaminat, chelatori de fosfaţi) [16]. Testul la desferioxamină nu trebuie practicat dacă Al seric este mai mare de 200æg/L, datorită riscului de neurotoxicitate [1]. Interpretarea răspunsului la desferioxamină depinde de statusul fierului [14,16]: - în caz de deficit de fier, apar creşteri importante ale aluminemiei în absenţa intoxicaţiei cu Al; - în caz de feritinemie >1000[]g/L, testul la desferioxamină poate fi fals-negativ. Testul la desferioxamină trebuie, de asemenea, corelat cu valorile iPTH [14]: - un test pozitiv asociat cu iPTH >650pg/mL semnifică încărcare cu Al, dar susceptibilitate redusă la boala osoasă indusă de aluminiu; - un test pozitiv asociat cu iPTH <650pg/mL creşte probabilitatea bolii osoase induse de aluminiu, riscul fiind maxim dacă iPTH este <150pg/mL. Valorile aluminemiei sunt sugestive pentru boala osoasă indusă de Al, însă diagnosticul cert este posibil numai prin biopsie osoasă cu coloraţie specifică pentru aluminiu [20]. Evaluarea anomaliilor scheletului osos (O) Evaluarea imagistică a scheletului osos Investigaţii radiologice Recomandarea 5: Radiografiile osoase [1]: [Grad B] ● nu sunt indicate pentru evaluarea de rutină a aMO-BCR; ● sunt utile pentru detectarea: [Grad C] - calcificărilor ţesuturilor moi (vasculare şi periarticulare); [Grad B] - bolii osoase prin amiloidoză []2-microglobulinică. Resorbţia osoasă poate fi evidenţiată pe radiografiile unor segmente osoase (mai ales mâini, craniu, clavicule) în faza avansată a osteitei fibroase. Principalele semne radiologice de boală osoasă renală datorată hiperparatiroidismului includ: resorbţia subperiostală, subţierea corticalei, striaţii corticale longitudinale, acro-osteoliza, neoostoza periostală, creşterea masei osului spongios asociată cu osteoscleroză care realizează aspectul dungat de "tricou de rugby" al corpurilor vertebrale, osteoscleroza diploei cu aspect de "sticlă mată" al craniului. Anomaliile radiologice de osteită fibroasă sunt identificate cel mai precoce şi cel mai uşor pe radiografia de mâini [31]. Alte manifestări ale osteodistrofiei renale sunt asociate cu anomalii radiologice osoase sugestive [31]: - zonele Looser pe ramurile ischio-pubiene ale bazinului şi colul femural sau pseudofracturile coastelor sugerează osteomalacie şi boală osoasă indusă de aluminiu; - chisturile osoase (zone radiotransparente mari) în oasele capului , humerus, oasele şoldului şi clavicule sugerează amiloidoza []2-microglobulinică. Cu toate acestea, numai investigaţiile radiologice osoase şi densitometria osoasă nu permit diferenţierea formelor patogenice de boală osoasă asociată Bolii cronice de rinichi [2]. Tehnici imagistice complementare pentru scheletul osos Recomandarea 6: Investigaţiile imagistice complementare ale scheletului osos [1]: [Grad B] ● nu sunt indicate de rutină; [Grad C] ● pot fi utile în unele cazuri particulare, ghidat de situaţia clinică, pentru evaluarea complicaţiilor osoase din BCR (fracturi şi bolnavi cu factori de risc pentru osteoporoză) şi pentru evaluarea indicaţiei de paratiroidectomie. [Grad C] Este preferată densitometria minerală osoasă măsurată prin absorbţiometrie duală a razelor X (DEXA) la nivelul radiusului sau colului femural [1,20]. Scintigrama osoasă cu Tc99m-difosfonat evidenţiază aspecte caracteristice pentru osteita fibroasă (captare difuz crescută a radiotrasorului, predominant la nivelul craniului) şi pentru boala osoasă indusă de aluminiu (captare redusă a radiotrasorului în schelet asociată cu creşterea captării în ţesuturile moi şi, posibil, hipercaptare focală corespunzător zonelor Looser). Identifică precoce osteonecroza de cap femural la bolnavii cu transplant renal [31]. Osteodensitometria osoasă (DEXA) la nivelul coloanei vertebrale, şoldului (col femural) şi al antebraţului (radius) permite evaluarea densităţii minerale osoase [31]. Sunt analizate scorul T (numărul de deviaţii standard faţă de masa osoasă medie a populaţiei tinere de referinţă - 30 de ani) şi scorul Z (numărul de deviaţii standard faţă de masa osoasă medie a populaţiei de aceeaşi vârstă, sex şi rasă). Scorul T între -1 şi -2,5 indică osteopenie, iar un scor T mai mic de -2,5 defineşte osteoporoza. Există controverse în privinţa sediului unde măsurarea densităţii minerale osoase (DMO) oferă cele mai precise rezultate la bolnavii renali cronici. Din cauza artefactelor de determinare consecutive sclerozei osului trabecular, DMO măsurată la nivelul coloanei vertebrale lombare şi radiusului ultradistal, unde predomină osul trabecular, poate avea rezultate fals-negative. În plus, la nivel spinal intervin şi erori datorate calcificărilor aortei abdominale, care sunt frecvente la aceşti bolnavi şi pot fi responsabile de corelaţia redusă între DMO vertebrală şi riscul de fracturi constatată de unele studii la pacienţii cu BCR [20]. O mai bună corelaţie cu riscul de fracturi a fost raportată pentru DMO măsurată în treimea medie a radiusului, unde predomină osul cortical. De aceea, unii autori sugerează drept sedii de elecţie a DEXA la pacienţii cu Boală cronică de rinichi antebraţul (treimea medie a radiusului) şi şoldul (capul femural) [20]. Totuşi, o meta-analiză recentă a şase studii observaţionale cu un număr total de 683 subiecţi dializaţi, a găsit valori semnificativ mai mici ale DMO la bolnavii cu fracturi comparativ cu cei fără fracturi pentru DEXA efectuată la nivelul coloanei lombare, radiusului (treime medie, treime distală şi ultradistal), dar nu la nivelul colului femural [32]. Reiese că nu există încă suficiente dovezi pentru a putea recomanda un sediu preferenţial pentru măsurarea DMO, deşi opinia bazată pe potenţialii factori de eroare menţionaţi ar sugera radiusul (treime medie) şi colul femural. Echografia calcaneeană pentru evaluarea densităţii minerale osoase este uşor de efectuat, nu expune pacientul la radiaţii şi poate reprezenta o metodă de screening utilă pentru identificare reducerii densităţii minerale osoase la bolnavii dializaţi. Are valoare predictivă negativă mare şi pozitivă mică, astfel că subiecţii cu aspect de osteoporoză la ecografia calcaneeană necesită evaluare prin DEXA [33]. Tomografia computerizată (TC) poate fi utilă la bolnavii cu probleme vertebrale complexe în scopul diferenţierii spondilartropatiei amiloidice de spondilitele bacteriene şi de condrocalcinoza discurilor intervertebrale [31]. Rezonanţa magnetică nucleară oferă informaţii colaterale utile prin evidenţierea tumefacţiei ţesuturilor moi în spondilite şi a leziunilor active din spondilartropatia amiloidică. Poate identifica precoce osteonecroza de cap femural la bolnavii cu transplant renal [31]. Evaluarea morfologică a scheletului osos (biopsia osoasă) Recomandarea 7: [Grad A] Biopsia osoasă din creasta iliacă (analiză histomorfometric ă, dublă coloraţie cu tetraciclină, coloraţie pentru aluminiu) este modalitatea diagnostică cea mai bună a tipului de boală osoasă renală [1]. [Grad B] Nu este indicată de rutină, dar este recomandată la pacienţii cu RFG <15mL/min/1,73mý, în următoarele situaţii [1,2,14]: ● înaintea paratiroidectomiei, la bolnavii cu expunere semnificativă la aluminiu; ● înaintea paratiroidectomiei, la diabetici cu expunere redusă/moderată la aluminiu; ● înaintea terapiei îndelungate cu desferioxamină (mai ales în doze mari); ● la bolnavii simptomatici cu valori intermediare ale iPTH (100-300pg/mL); ● la bolnavii simptomatici cu hiperfosfatemie sau hipercalcemie persistente pentru a confirma boala osoasă cu turnover redus (intoxicaţie cu aluminiu sau alte forme). Se recoltează os trabecular din creasta iliacă. Sunt analizate: grosimea corticalei, activitatea celulară din corticală şi învelişul endoosteal [34]. Presupune dublă marcare prealabilă cu tetraciclină, pentru evaluarea ratelor de formare şi de mineralizare a osteoidului. Constatările trebuie cuantificate utilizând histomorfometria (vezi Tabelul VI). Standardizarea tehnicilor de procesare şi analizare a fragmentelor prelevate este un deziderat încă nerealizat [1,34]. Tabelul VI. Parametri histomorfometrici frecvent utilizaţi în diagnosticul osteodistrofiei renale (după K/DOQI [1]) - Valorile scăzute ale parametrului 1 indică osteopenie; - Valorile crescute ale parametrilor 2-7 indică osteită fibroasă; - Valori crescute ale parametrilor 2 şi 8 şi scăzute ale parametrului 6 indică osteomalacie; - Valori scăzute ale parametrilor 2-6 şi absenţa fibrozei indică boală osoasă adinamică. Sunt necesare şi coloraţii speciale pentru evaluarea depozitelor osoase de aluminiu (suprafaţa aluminiu-pozitivă <5% este nesemnificativă, în timp ce >25% este intens pozitivă) sau a celor de amiloid (roşu de Congo, imunohistochimie). Numai pe această bază, poate fi realizată clasificarea corectă a bolii osoase renale în [1]: ● osteită fibroasă (consecutivă hiperparatiroidismului); ● boală osoasă renală cu leziuni mixte; ● osteomalacie (asociată sau nu intoxicaţiei cu aluminiu); ● boală osoasă adinamică (asociată sau nu intoxicaţiei cu aluminiu). Evaluarea calcificărilor ectopice (C) Recomandarea 8: Explorarea extinderii şi consecinţelor calcificărilor vasculare prin: [Grad C] ● scorul de calcificare aortică (radiografia lombară de profil) şi [Grad C] ● măsurarea vitezei undei pulsului este utilă pentru aprecierea riscului de morbiditate şi mortalitate la bolnavii dializaţi [35,36]. Calcificările ectopice, mai ales cele vasculare, sunt o componentă de bază a triadei care defineşte sindromul Anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR [10]. Prevalenţa raportată a calcificărilor vasculare la bolnavii dializaţi a fost de 60-80% [5]. Tomografia computerizată cu rază electronică (EBCT) şi tomografia computerizată helicoidală (spiralată - MSCT) sunt două metode precise de cuantificare a calcificărilor vasculare (cu ajutorul scorului Agatston care este calculat ca un produs între aria plăcii şi coeficientul de densitate). Dezavantajele lor constau în disponibilitatea redusă, costul ridicat şi imposibilitatea de a localiza calcificările în peretele arterial (în medie sau intimă) [5]. Sunt recomandate preferenţial pentru desfăşurarea studiilor clinice prospective longitudinale [37]. Explorarea radiologică uzuală este o metodă semicantitativă care permite evaluarea prevalenţei calcificărilor vasculare şi, într-o oarecare măsură, diferenţierea celor mediale de calcificările intimei. Este recomandată pentru evaluarea aMO-BCR în practica medicală curentă la pacienţii cu BCR [37]. Pot fi utilizate radiografii plane de bazin, mâini sau coloană lombară de profil, pe baza cărora sunt calculate scoruri de calcificare. De exemplu, Adragao şi col au propus un scor de calcificare al arterelor musculare (iliace, femurale, radiale şi digitale), unde este mai probabilă calcificarea liniară a mediei, utilizând radiografia de bazin antero-posterioară şi radiografia de mâini [35]. Ambele radiografii au fost împărţite în câte patru cadrane printr-o linie verticală mediană (trasată prin apofizele spinoase, respectiv linia de delimitare a celor două mâini) şi câte o linie orizontală trasată prin extremitatea superioară a capului femural, respectiv prin extremitatea superioară a metacarpienelor. Prezenţa calcificărilor liniare în fiecare cadran a fost notată cu 1, iar absenţa acestora cu 0. Suma tuturor cadranelor a furnizat scorul final, care putea varia de la 0 la 8. Într-un studiu observaţional prospectiv cu durată de 37 luni, autorii au constatat că scorul ≥3 este factor predictiv independent al mortalităţii cardio-vasculare, al spitalizărilor de cauză cardio-vasculară şi al evenimentelor cardiovasculare non-fatale la bolnavii dializaţi [35]. Scorul de calcificare aortică obţinut printr-o radiografie lombară de profil a fost, de asemenea, demonstrat a avea valoare diagnostică şi prognostică în populaţia dializată. Scorul este calculat prin sumarea punctelor atribuite pentru calcificările pereţilor anterior şi posterior ai aortei abdominale situate în dreptul primelor 4 vertebre lombare: prezenţa şi extinderea calcificării este evaluată separat pentru peretele anterior şi, respectiv posterior al aortei, în dreptul fiecărui corp vertebral L1-L4 şi este cuantificată între 0-3 [38]: ● 0 - absenţa calcificării; ● 1 - calcificare mică (pe o lungime mai mică de o treime din corpul vertebral); ● 2 - calcificare moderată (pe o lungime între 1/3 şi 2/3 din corpul vertebral); ● 3 - calcificare extinsă (pe o lungime mai mare de două treimi din corpul vertebral). Scorul de calcificare aortică astfel calculat poate varia între 0 şi 24, scorul maxim pentru segmentul aortei corespunzător fiecărui corp vertebral fiind 6 (3 pentru peretele anterior şi 3 pentru cel posterior). Recent, a fost demonstrat că prezenţa calcificărilor aortice este asociată cu creşterea riscului de mortalitate cardio-vasculară şi de orice cauză la bolnavii dializaţi [36]. Explorarea ecografică permite, de asemenea, o evaluare semicantitativă. Ecocardiografia poate evidenţia calcificările valvulare, iar ecografia Doppler a arterelor mari (carotide) poate evalua severitatea calcificărilor vasculare. Atât explorarea radiologică uzuală cât şi cea ecografică au sensibilitate relativ redusă, dar sunt utile pentru identificarea calcificărilor vasculare în practica medicală curentă [5]. Tonometria de aplanare permite o estimare indirectă a extinderii calcificărilor arterelor mari prin evidenţierea consecinţelor acesteia: creşterea presiunii şi vitezei undei pulsului ca urmare a scăderii elasticităţii şi complianţei arteriale. Creşterea vitezei undei pulsului (PWV) este un indicator al rigidităţii vasculare consecutivă calcificărilor vasculare după cum reiese şi din demonstrarea corelaţiei existente între aceste anomalii [39]. A fost raportată drept factor predictiv independent al mortalităţii la bolnavii dializaţi [5]. Reproductibilitatea metodei este foarte bună [40], ceea ce permite utilizarea sa atât în evaluarea curentă a bolnavilor dializaţi cât şi în studii clinice prospective. Evaluarea imagistică a glandelor paratiroide Recomandarea 9: [Grad B] Ecografia glandelor paratiroide este indicată la bolnavii cu BCR şi hiperparatiroidism secundar sever care nu răspunde la tratamentul medical cu derivaţi activi ai vitaminei D timp de 3 luni [15], situaţie în care trebuie suspectată hiperplazia nodulară a paratiroidelor, cu indicaţie de paratiroidectomie. Ecografia este cea mai simplă şi mai utilă metodă de apreciere a dimensiunilor şi formei glandelor paratiroide, elemente care sunt corelate cu prezenţa hiperplaziei nodulare [15]. Deşi la dimensiuni mai mari de 1cm ale glandelor răspunsul la terapia medicală a hiperparatiroidismului este puţin probabil, nu există în prezent dovezi certe care să susţină indicaţia de paratiroidectomie atunci când paratiroidele au diametrul >1cm. Ecografia Doppler color furnizează, în plus, informaţii despre vascularizaţia glandelor paratiroide ceea ce poate indica prezenţa hiperplaziei nodulare (sugerată de vascularizaţia bogată în interiorul glandei). Alte tehnici imagistice pentru evaluarea glandelor paratiroide nu sunt recomandate de rutină înaintea paratiroidectomiei. Dacă postoperator persistă semne de hiperparatiroidism sau acestea reapar la distanţă în timp după intervenţie, trebuie suspectată existenţa unor glande paratiroide ectopice, supranumerare, a căror vizualizare necesită tomografie computerizată, rezonanţă magnetică nucleară, scintigrafie sau arteriografie selectivă [15,31]. OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ANOMALIILOR METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI Recomandarea 10: Tratamentul anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR are următoarele ţinte: [Grad C] ● fosfatemie [1,41,42,43]: - 2,7-4,6mg/dL (0,87-1,49mmol/L) când RFG este >15mL/min/1,73mý; [Grad B] - 3,5-5,5mg/dL (1,13-1,78mmol/L) când RFG este <15mL/min/1,73mý; [Grad C] ● calcemie corectată [1]: - în limitele normale ale laboratorului când RFG este >15mL/min/1,73mý; [Grad C] - 8,4-9,5mg/dL (2,1-2,37mmol/L) când RFG este <15mL/min/1,73mý; [Grad C] ● calciul ionic: 4,6-5,4mg/dL (1,15-1,35mmol/L) [1,22]; [Grad C] ● produs fosfo-calcic (Ca x P): <55mgý/dLý (4,44mmolý/Lý) [1,41,42]; ● iPTH: [Grad C] - 40-110pg/mL (4,4-12,1pmol/L)*) la RFG de 15-60mL/min/1,73mý [1]; --------- Notă ... *) Valorile ţintă ale iPTH sunt stabilite pentru determinarea prin tehnici imunoradiometrice sau imunochemiluminometrice de primă generaţie (Nichols Advantage Intact) [Grad C] - 150-300pg/mL (16,5-33pmol/L)*) la RFG mai mic de 15mL/min/1,73mý [1,17,44,45] --------- Notă ... *) Valorile ţintă ale iPTH sunt stabilite pentru determinarea prin tehnici imunoradiometrice sau imunochemiluminometrice de primă generaţie (Nichols Advantage Intact) Impactul anomaliilor metabolismului mineral şi osos asupra supravieţuirii şi calităţii vieţii pacienţilor cu Boală cronică de rinichi este considerabil. O analiză retrospectivă a unei populaţii de peste 40000 bolnavi hemodializaţi a arătat o contribuţie semnificativ mai mare la riscul de deces a anomaliilor multiple ale metabolismului mineral şi osos definite prin hiperfosfatemie ≥5mg/dL, hipercalcemie ≥10mg/dL şi iPTH ≥600pg/mL (17,5%) faţă de alţi potenţiali factori de risc modificabili, precum anemia (<11g/dL) sau dializa ineficientă (URR<65%), care au contribuit cu 11,3% şi, respectiv, 5,1% [6]. Ca urmare, corectarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos urmăreşte reducerea morbidităţii şi mortalităţii asociate acestora. Susţinerea bazată pe dovezi a valorilor recomandate pentru parametrii biochimici ai metabolismului mineral şi osos provine, în majoritate, din studii populaţionale cu caracter observaţional retrospectiv, care au raportat asocieri cu riscul de deces sau îmbolnăviri. Lipsesc studii clinice intervenţionale, controlate, care să demonstreze ameliorarea supravieţuirii sau reducerea riscului de morbiditate consecutiv menţinerii unui parametru de laborator între anumite valori, astfel încât nu există date certe privind o relaţie de cauzalitate. Mai mult, există puţine studii observaţionale de cohortă în populaţia cu BCR înaintea iniţierii dializei. De aceea, gradul de importanţă a dovezilor ştiinţifice rămâne, în majoritate, la nivelul C, mai ales pentru stadiile 3-5 ale BCR. Noi studii epidemiologice susţin, cel puţin parţial, limitele recomandate de către grupurile de experţi. Nivelul seric al fosfatului a fost asociat cu creşterea incidenţei bolilor cardio-vasculare în populaţia generală fără BCR sau afectare cardio-vasculară preexistentă, într-o manieră liniară, la valori peste 3,5mg/dL riscul cardio-vascular fiind cu 55% mai mare [46]. O asociere similară a fost raportată pentru produsul fosfo-calcic, dar nu pentru calcemie [46]. Creşterea semnificativă a riscului de mortalitate în asociere cu fosfatemia >3,5mg/dL (valoare situată în intervalul de normalitate) a fost găsită şi într-o populaţie de pacienţi cu BCR non-dializaţi [9]. La bolnavii dializaţi, riscul relativ de deces într-un studiu cuprinzând peste patruzeci de mii de subiecţi a fost semnificativ mai mare odată cu creşterea fosfatemiei >6mg/dL sau scăderea acesteia <3mg/dL, cu creşterea nivelului iPTH >600pg/mL şi la valori ale calcemiei (corectate sau
13. nu)peste 9,5mg/dL [6]. Într-un model dependent de timp, care a analizat relaţia dintre media trimestrială a parametrilor metabolismului mineral şi riscul relativ de mortalitate după ajustare pentru administrarea vitaminei D, malnutriţie şi inflamaţie, creşterea riscului de deces a fost semnalată pentru calcemie <8,5 şi >10,5mg/dL, parathormon seric <150pg/mL şi pentru fosfatemie <3 sau >6,99mg/dL [8]. Deşi unele valori raportate în studiile observaţionale recente sunt diferite faţă de cele propuse în ghidurile publicate, în absenţa unor studii terapeutice randomizate şi controlate, care să demonstreze cauzalitatea, este prematură modificarea limitelor deja recomandate pentru parametrii biochimici ai metabolismului mineral şi osos în Boala cronică de rinichi. Evoluţia recentă a metodelor de determinare a iPTH poate influenţa ţintele terapeutice recomandate. Metodele curente se bazează pe tehnica de prima generaţie, cu anticorp care recunoaşte aminoacizii 15-34 ai moleculei, astfel încât nu discriminează fragmentele 7-84 ale PTH de molecula intactă 1-84, responsabilă de activitatea biologică. De aceea, este recomandat ca laboratoratoarele de analize medicale să precizeze pe buletinul cu rezultate tehnica utilizată şi limitele normale pentru dozarea iPTH, iar interpretarea încadrării unui bolnav în limitele recomandate de ghiduri să ţină cont de aceasta. Deoarece valorile normale ale metodelor Nichols de a doua generaţie (cu anticorp împotriva aminoacizilor 1-6) sunt în jur de 7-36pg/mL [1], dar există o variabilitate notabilă între metode şi laboratoare, valorile recomandate ale iPTH ar putea fi exprimate în funcţie de limitele de referinţă ale tehnicii de laborator (Opinie): ● pentru BCR stadiile 3-5 ar fi indicat iPTH <1,5-2 x limita superioară a normalului; ● pentru bolnavii dializaţi ar fi indicat iPTH între 2,5-4,5 x limita superioară a normalului. MIJLOACELE TERAPEUTICE ÎN ANOMALIILE METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI Restricţia dietetică de fosfaţi Recomandarea 11: Controlul dietetic al hiperfosfatemiei: [Grad C] ● nu are utilitate dovedită în Boala cronică de rinichi stadiile 3-5, situaţie în care poate favoriza instalarea malnutriţiei; [Grad B] ● este prima măsură terapeutică indicată la bolnavii dializaţi. [Grad B] Dacă fosfatemia şi/sau iPTH sunt crescute peste valorile ţintă la această categorie de bolnavi, aportul de fosfaţi trebuie redus la 800-1000mg/zi (adaptat necesarului proteic) [1]. Are eficacitate moderată datorită complianţei inegale a bolnavilor şi datorită faptului că secţiile de nefrologie şi dializă nu sunt, de obicei, încadrate cu dieteticieni [47,48]. În BCR stadiile 3-5 (în predializă), recomandarea dietei sărace în fosfaţi pentru corectarea hiperfosfatemiei a fost propusă de ghidul K/DOQI ("aportul dietetic de fosfaţi trebuie restrâns la 800-1000mg/zi, adaptat nevoilor proteice în stadiile 3-5 ale BCR când fosfatemia este >4,6mg/dL" [1])şi de ghidul Australian CARI ("restricţia dietetică de fosfaţi este utilă în asociere cu carbonatul de calciu, dar trebuie asigurat un aport proteic de 0,8-1mg/kg pe zi" [49]). Totuşi, dovezile ştiinţifice pentru această recomandare par insuficiente. Din studiul MDRD (Modification of Diet în Renal Disease) reiese că dieta hipoproteică (surogat al restricţiei aportului de fosfaţi) nu a încetinit semnificativ declinul ratei de filtrare glomerulară după 2 ani de urmărire, iar un alt studiu a demonstrat că dieta hipoproteică intensivă la un grup de pacienţi cu BCR stadiul 4 a avut o influenţă minoră asupra fosfatemiei, care a scăzut după 3 luni de intervenţie cu numai 0,3mg/dL [50]. Alimentele bogate în proteine de origine animală nu sunt unica sursă de fosfaţi ingeraţi. O cantitate apreciabilă provine din aditivii alimentari (până la 1000mg/
14. zi)şi din suplimentele dietetice [51]. De aceea, poate fi recomandată evitarea alimentelor conservate şi preparate industrial cu aditivi alimentari în scopul scăderii aportului dietetic de fosfaţi, fără a reduce concomitent aportul proteic. Din păcate, conţinutul în fosfat ca aditiv alimentar nu este menţionat în mod obişnuit pe eticheta alimentelor comercializate, astfel că alimentele bogate în fosfaţi sunt greu de identificat. La bolnavii dializaţi, la care diureza reziduală este adesea absentă şi capacitatea de epurare prin dializă este limitată, controlul fosfatemiei cu celelalte metode terapeutice nu poate fi obţinut în absenţa restricţiei dietetice de fosfaţi [21,52,53]. Alimentele cu conţinut crescut de fosfaţi cuprind [53,54]: carnea (mai ales viţel, vânat, viscere, pate), peşte (hering, sardină, macrou, scrumbie, scoici, creveţi, pastă de peşte), produse lactate (lapte praf, lapte condensat, brânză cedar, brânză topită, iaurt, îngheţată), cereale (musli), pâine integrală, tărâţe, produse de soia, nuci, alune, seminţe, ciocolată, băuturi răcoritoare acidulate de tip Coca Cola, Pepsi Cola, bere (vezi Anexa 2, Tabelul XI). Dieta săracă în fosfaţi implică o dietă hipoproteică, iar restricţiile foarte severe trebuie evitate pentru a nu favoriza malnutriţia [55]. Este indicată o dietă cu 1-1,2g proteine/kg pe zi la bolnavii hemodializaţi [41,47]. Trebuie menţionat că alimente proteice cu valoare nutriţională echivalentă au un conţinut diferit de fosfat. De aici rezultă necesitatea individualizării dietei hipoproteice pentru a asigura aportul proteic şi energetic adecvat, însă cu nivelul cel mai redus de fosfat [47]. În acest sens, sunt de preferat alimentele cu un raport între conţinutul în fosfat (mg)/conţinut în proteine (
15. g)sub 12, sunt acceptabile cele cu raport fosfat/proteine 13-17 şi trebuie evitate alimentele cu acest raport peste 17 [53]. Câteva exemple de alimente cu raport fosfat/proteine sub 17 sunt [54]: piept de pui, curcan, ton, şuncă, ouă, cremvurşti, brânză de vaci, orez, fulgi de porumb, citrice, afine, căpşuni, pepene verde (Anexa 2, Tabelul XI). Recent, în Germania, Austria şi Elveţia a fost introdus la pacienţii dializaţi un program de autocontrol al tratamentului hiperfosfatemiei, care constă în educarea bolnavilor pentru a recunoaşte conţinutul în fosfaţi al alimentelor uzuale şi a-şi ajusta doza de chelatori intestinali ai fosfaţilor în concordanţă cu cantitatea de fosfaţi ingerată la o masă (Phosphate Education Program - PEP) [51,56]. Pentru a facilita învăţarea conţinutului în fosfaţi, alimentele au fost grupate pe clase cu cantitate asemănătoare şi au fost descrise prin "unitatea de fosfat" (PU), care corespunde unei cantităţi de 100mg fosfat/porţie (de exemplu, 150g din orice carne = 3PU, iar 150g din orice peşte = 4PU) (vezi Anexa 2, Tabelul XII). După estimarea conţinutului în PU al prânzului, doza de chelator va fi ajustată de către pacient, pe baza raportului chelator/PU prescris de către medic, în general 1 tabletă/1-2PU. Acest raport este titrat individual, prin măsurători repetate ale fosfatemiei înaintea şedinţei de dializă şi ajustarea repetată până la atingerea valorilor ţintă ale fosfatemiei [51,56]. Chelatorii de fosfaţi Recomandarea 12: Chelatorii intestinali de fosfaţi sunt indicaţi [1]: [Grad B] 1. în BCR stadiile 3-5 (RFG <60mL/min/1,73mý), dacă fosfatemia şi/sau iPTH sunt crescute peste valorile ţintă corespunzătoare stadiului BCR, când [Grad B] ● prima opţiune terapeutică sunt sărurile de calciu; [Grad A] 2. la bolnavii dializaţi, dacă fosfatemia şi iPTH nu pot fi controlate prin dietă, când: [Grad C] ● pot fi utilizaţi de primă intenţie atât chelatorii cu calciu cât şi cei fără aluminiu sau calciu. Numeroase studii clinice prospective, controlate, cu peste 1000 de subiecţi au evaluat eficacitatea chelatorilor intestinali de fosfaţi la bolnavii dializaţi, însă nu şi la cei în predializă. Toate au demonstrat reducerea fosfatemiei sub tratamentul investigat: carbonat de calciu, acetat de calciu, hidroxid de aluminiu, gluconat de calciu, ketoglutarat de calciu, carbonat de magneziu, sevelamer hidroclorid, lanthanum carbonat [1,57]. Prescrierea chelatorilor intestinali de fosfaţi trebuie individualizată. Trebuie administraţi în timpul meselor sau cu 10-15 minute înainte de masă (preferabil imediat după masă decât înainte, pentru a nu afecta apetitul) [58]. Doza trebuie adaptată conţinutului în fosfat al alimentelor ingerate (nu este recomandabilă prescrierea a trei doze egale în cursul zilei, deoarece numai una sau două dintre mese conţin suficient fosfat pentru a justifica administrarea chelatorilor de fosfaţi) [47,58] şi, uneori, gustările dintre mese pot furniza o cantitate semnificativă de fosfaţi [56]. În acest context, utilizarea conceptului de unitate de fosfat şi ajustarea dozelor de chelator intestinal al fosfaţilor de către pacient (PEP) poate ameliora eficienţa tratamentului. Deoarece pot influenţa şi absorbţia altor medicamente, este indicat un interval de cel puţin 1,5 ore între administrarea chelatorilor de fosfaţi şi alte medicamente. Chelatori de fosfaţi cu aluminiu Au eficacitate ridicată, independentă de pH [47,48,58,59]. Aluminiul absorbit este eliminat din organism predominant pe cale renală, ceea ce duce la riscul acumulării sistemice în prezenţa deficitului funcţional renal sever. Au fost raportate cazuri de anemie microcitară, osteomalacie, encefalopatie şi demenţă consecutiv utilizării sărurilor de aluminiu [59,60]. Datorită riscului de intoxicaţie cu aluminiu, administrarea lor a fost drastic limitată, fiind indicată numai pe termen scurt, la bolnavii care nu au răspuns la alte mijloace terapeutice de reducere a fosfaţilor [1,59]. Recomandarea 13: Chelatorii intestinali ai fosfaţilor cu aluminiu: [Grad B] ● nu sunt indicaţi în tratamentul îndelungat al hiperfosfatemiei [48,55]. [Grad C] ● pot fi indicaţi pe termen scurt (4 săptămâni) în caz de hiperfosfatemie >7mg/dL necontrolabilă prin alte metode [1], în doză de 2-3g/zi [48], urmată de alţi chelatori ai fosfaţilor [58]. Săruri de calciu Recomandarea 14: Sărurile de calciu: [Grad A] ● sunt eficiente pentru reducerea fosfatemiei; [Grad B] ● sunt medicamentul de elecţie dintre chelatorii intestinali de fosfaţi [43,48,58]; [Grad B] ● nu trebuie administrate bolnavilor dializaţi cu hipercalcemie >10,2mg/dL (2,54mmol/L) sau cu iPTH <150pg/mL [1]; [Grad C] ● doza totală de calciu elemental din chelatorii fosfaţilor cu calciu nu trebuie să fie >1,5g/zi [1]. Au eficacitate mai redusă comparativ cu sărurile de aluminiu deoarece au afinitate mai mică pentru fosfat [47,59]. De aceea, necesită administrarea unui număr mare de tablete pentru a obţine un control satisfăcător al fosfatemiei, ceea ce scade complianţa bolnavilor şi creşte cantitatea de calciu absorbită [3]. Sunt frecvent utilizate carbonatul şi acetatul de calciu. Acetatul de calciu are o capacitate de legare a fosfatului de 1,04±0,11mg fosfat/mg de calciu absorbit, aproape dublă faţă de cea a carbonatului de calciu care leagă 0,57±0,15mg fosfat/mg de calciu absorbit [54]. Totuşi, deoarece carbonatul de calciu conţine 40% calciu elemental, iar acetatul de calciu 25% calciu elemental, doza totală necesară controlului hiperfosfatemiei este similară pentru cele două săruri de calciu [54]. Doza indicată este de 3-6g/zi pentru ambele preparate [47,48,54,58]. Deşi au fost prescrise până la 10-15g/zi [45,58], depăşirea dozei de 6g/zi este grevată de riscul reacţiilor adverse (episoade de hipercalcemie, apariţia calcificărilor vasculare), cel puţin când se asociază cu vitamina D [48,58]. Întrucât acetatul de calciu are o afinitate mai mare pentru fosfatul din dietă şi furnizează cu 50% mai puţin calciu absorbabil decât carbonatul de calciu, pare relativ mai eficient decât acesta [43,61]. Totuşi, nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative din punct de vedere al prevalenţei hipercalcemiei între cele două preparate [45]. Eficacitatea CaCO3 drept chelator intestinal de fosfaţi este dependentă de pH-ul gastric (scade pe măsura creşterii de pH), astfel încât asocierea cu antisecretoriile gastrice îi reduce eficienţa. Din acelaşi motiv, administrarea imediat înaintea mesei îi creşte capacitatea de legare a fosfatului la un nivel asemănător acetatului de calciu [54]. Utilizarea citratului de calciu este contraindicată deoarece favorizează absorbţia intestinală de aluminiu [48,58] (Anexa 2, Tabelul XIII). Rezultatele unor meta-analize au sugerat că acetatul de calciu are eficacitate superioară altor chelatori intestinali de fosfaţi (inclusiv la comparaţia directă cu carbonatul de calciu - 4 studii), iar episoadele de hipercalcemie sunt mai des observate pe parcursul tratamentului cu carbonat de calciu faţă de alte preparate [1]. Cu toate acestea, datele disponibile până în prezent nu permit recomandarea fermă a unuia sau altuia dintre cele două preparate de săruri de calciu. Sărurile de calciu şi magneziu (acetat de calciu + carbonat de magneziu, carbonat de calciu + carbonat de magneziu) au o capacitate mai mare de legare a fosfaţilor decât sărurile calciului, din cauza ionilor de magneziu. Un studiu recent a demonstrat non-inferioritatea asocierii acetat de calciu+carbonat de magneziu faţă de sevelamer hidrocloric în a menţine în limite terapeutice a parametrilor metabolismului fosfo-calcic pe termen scurt la bolnavi hemodializaţi, cu menţinerea magnezemiei în limite de siguranţă. Deoarece preparatele combinate permit reducerea aportului de calciu, magneziul are şi alte efecte favorabile (ameliorarea disfuncţiei endoteliale) şi au un profil cost eficienţă superior chelatorilor non-calcici, sărurile mixte de calciu şi magneziu reprezintă o alternativă terapeutică viabilă la sărurile de calciu. Condiţia este posibilitatea de a monitoriza magneziemia şi de a utiliza o soluţie de dializă cu o concentraţie de 0,5 mmol/L magneziu. Chelatori de fosfaţi fără aluminiu sau calciu Recomandarea 15: Chelatorii intestinali de fosfaţi fără aluminiu sau calciu sunt recomandaţi: [Grad C] ● la bolnavii cu calcificări metastatice, cu episoade frecvente de hipercalcemie sau cu boală osoasă adinamică demonstrată sau sugerată de iPTH persistent mai mic de 150pg/mL [43,44]; [Grad C] ● la bolnavii dializaţi cu hiperfosfatemie persistentă sub dietă corectă şi săruri de calciu, în asociere cu acestea [1]. Chelatorii de fosfaţi cu calciu, administraţi ca primă opţiune terapeutică pacienţilor cu BCR, sunt eficienţi în doze relativ mari, ceea ce amplifică riscul de hipercalcemie şi calcificări vasculare [47,52]. Aceste reacţii adverse sunt mai frecvente când doza zilnică depăşeşte 3g carbonat de calciu [47], precum şi la bolnavii care urmează tratament simultan cu derivaţi activi ai vitaminei D3 [52,58]. Studii experimentale au susţinut implicarea calciului în mecanismul molecular al calcificărilor vasculare, independent sau în asociere cu fosfatul [59]. Mai mult, a fost raportată o creştere a riscului relativ de deces cu 16% pe an pentru fiecare 1mg/dL creştere a concentraţiei calciului seric într-o cohortă de bolnavi hemodializaţi [6]. Alte studii au corelat progresia calcificărilor vasculare de "încărcarea" cu calciu estimată indirect prin doza prescrisă de chelatori de fosfaţi cu calciu, mai ales în prezenţa bolii osoase cu turnover scăzut [12,62]. Chelatorii de fosfaţi fără aluminiu sau calciu au fost introduşi în terapie pentru a evita riscurile intoxicaţiei cu aluminiu şi ale calcificărilor tisulare. Nu sunt aprobaţi pentru administrare în populaţia pediatrică. Sevelamer hidroclorid (poli-alilamin-hidroclorid) este o răşină (polimer cationic) non-absorbabilă cu greutate moleculară mare, care are o capacitate de legare a fosfatului intestinal aproximativ echivalentă cu cea a carbonatului de calciu, însă incidenţa hipercalcemiei şi a calcificărilor vasculare este semnificativ mai mică [63,64,65]. În studii experimentale pe animale a fost evidenţiată capacitatea de a lega 80mg fosfat per 1g sevelamer [1]. Studii clinice randomizate au constatat că la bolnavii dializaţi, incidenţi sau prevalenţi, există tendinţa de progresie a calcificărilor vasculare (coronariene), iar tratamentul cu săruri de calciu a fost asociat cu creşterea semnificativă a acestora la 6, 12 şi 18 luni comparativ cu sevelamerul [66,67]. În plus, are avantajul suplimentar de a reduce colesterolul şi LDL plasmatice [48,52,58]. Principalele dezavantaje constau în costul ridicat, numărul mare de tablete necesar şi riscul de agravare a acidozei metabolice [68]. Cu toate acestea, studiul multicentric randomizat DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited), care a urmărit circa 2000 de subiecţi dializaţi timp de doi ani şi a analizat mortalitatea de cauză generală şi cardio-vasculară comparativ între cei trataţi cu chelatori de fosfaţi pe bază de calciu sau sevelamer, nu a găsit o reducere semnificativă a riscului de deces la bolnavii care au primit sevelamer, deşi analiza stratificată pe grupe de vârstă a sugerat un beneficiu la pacienţii de peste 65 ani [69]. În acelaşi sens, analiza datelor colectate prospectiv din DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study) nu identificat nici un avantaj al utilizării sevelamer asupra mortalităţii bolnavilor dializaţi, după ajustare pentru vârstă, co-morbidităţi şi variabile de laborator [70]. Mai mult, un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, cu durată de 8 săptămâni la bolnavi hemodializaţi (CARE - The Calcium Acetate Renagel Evaluation) a constatat reducerea semnificativ mai mare a fosfatemiei şi produsului fosfo-calcic la pacienţii trataţi cu acetat de calciu, care au avut o probabilitate de a atinge valorile recomandate de ghidul K/DOQI cu aproximativ 20% mai mare la fiecare săptămână de tratament faţă de cei care au primit sevelamer [71]. Nivelul seric al calciului a fost mai mare şi episoadele tranzitorii de hipercalcemie mai frecvente pe parcursul tratamentului cu acetat de calciu [71]. În consecinţă, administrarea sevelamer hidroclorid trebuie limitată la cazuri bine selecţionate (Anexa 3). Doza uzuală este de 0,8-1,6g x 3/zi, administrat imediat înaintea meselor, fără a depăşi 8g/zi. Tabletele trebuie înghiţite întregi, fără a fi mestecate sau zdrobite. Doza de iniţiere [72]: ● 0,8g de 3 ori pe zi: - la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este 5,6-7,5mg/dL; - la bolnavii anterior trataţi cu săruri de calciu dacă doza acestora era <3g/zi; ● 1,6g de 3 ori pe zi: - la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este >7,5mg/dL; - la bolnavii anterior trataţi cu săruri de calciu dacă doza acestora era >3g/zi. Ajustarea dozei se realizează în funcţie de fosfatemie [72]: ● >5,6mg/dL - se creşte fiecare doză cu 0,4-0,8g; ● între 3,5-5,5mg/dL - se menţine aceeaşi doză; ● <3,5mg/dL - se scade fiecare doză cu 0,4-0,8g. Preparatul comercial este disponibil sub formă de tablete de 800mg şi 1600mg. Lantanum carbonat (LC). Lantanum, un metal rar cu GM 139kDa, formează în soluţie un acid cationic trivalent cu afinitate ridicată pentru fosfat (capacitate de legare a fosfatului în vitro de 97%). Absorbţia din tractul gastro-intestinal este minimă şi, spre deosebire de aluminiu, nu este eliminat pe cale renală şi nu străbate bariera hemato-encefalică [59,73]. Fracţiunea de lantanum absorbită este eliminată în majoritate prin bilă [73]. În studii experimentale pe animale, capacitatea de legare a fosfatului este independentă de pH şi este echivalentă hidroxidului de aluminiu şi superioară carbonatului de calciu şi sevelamerului [74]. Biodisponibilitatea lanthanumului este extrem de redusă, astfel încât studii clinice cu durată de până la 4 ani nu au raportat efecte toxice sau efecte de tipul celor induse de aluminiu la nivelul osului [75]. Acumularea în ţesutul osos a fost redusă (maxim 9,4 æg/
16. g)şi heterogen distribuită, fără influenţe asupra activităţii biologice a osteoblastelor. După un an de tratament, a fost constatată reducerea proporţiei bolnavilor dilaizaţi cu osteodistrofie renală de orice tip, inclusiv osteomalacie şi boală osoasă adinamică [75]. Studii clinice au arătat reducerea semnificativă a fosfatemiei sub tratament cu LC, dependentă de doză, cu maxim de acţiune după 3 săptămâni şi fără efecte adverse notabile faţă de placebo. Tulburările gastro-intestinale au fost principala reacţie secundară [59]. În comparaţie cu sărurile de calciu a dovedit eficacitate similară în privinţa controlului hiperfosfatemiei la bolnavi dializaţi, atât în studii pe termen scurt (6 luni) cât şi pe termen lung (2-3 ani), cu o incidenţă semnificativ mai redusă a episoadelor de hipercalcemie sau de reducere excesivă a parathormonului şi un nivel mai mic al produsului fosfo-calcic [76,77]. Mai mult, un studiu experimental pe animale a sugerat capacitatea LC de a reduce calcificările vasculare constituite consecutiv normalizării fosfatemiei [78]. Într-un studiu clinic pe circa 1200 subiecţi randomizaţi pentru tratament cu lanthanum sau chelatori convenţionali, mortalitatea la 2 ani a fost semnificativ mai mică în grupul celor care au primit LC, dar acest rezultat trebuie privit cu precauţie deoarece studiul nu a fost conceput pentru analiza diferenţelor de supravieţuire [59]. Doza de lanthanum carbonat la iniţierea tratamentului depinde de nivelul fosfatului seric: ● 5,6-7,5mg/dL (1,8-2,4mmol/L) - doza recomandată este 750mg/zi; ● 7,5-9mg/dL (2,4-2,9mmol/L) - doza recomandată este 1500mg/zi; ● >9mg/dL (>2,9mmol/L) - doza recomandată este 2250mg/zi. Doza zilnică trebuie divizată în 3-4 prize, administrate în timpul meselor sau imediat după masă. După 2-3 săptămâni, doza trebuie titrată pentru a obţine controlul optim al fosfatemiei. Studiile clinice efectuate cu lanthanum au arătat că, la majoritatea bolnavilor, controlul hiperfosfatemiei necesită doze între 2250-3000mg/zi. Preparatul comercial este disponibil sub formă de tablete de 250mg, 500mg, 750mg şi 1000mg. Rezultatele raportate până în prezent sugerează eficacitate similară a sevelamer şi lanthanum în controlul hiperfosfatemiei, deşi nu există studii clinice randomizate care să compare direct cele două preparate de fosfaţi fără aluminiu sau calciu. În consecinţă, ambele pot fi recomandate la bolnavii dializaţi, în cazuri selecţionate, ca alternativă la sărurile de calciu (Anexa 3). Alţi chelatori de fosfaţi fără aluminiu sau calciu sunt în diferite faze ale studiilor clinice experimentale: compuşi ferici (citrat feric, clorid feric, ferihidrită, oxid-hidroxid de fier III legat de dextran modificat, hidroxid de fier polinuclear stabilizat, chitosan-fier III), compuşi micşti metal hidroxil-carbonat (MMH) care încorporează compuşi cu fier şi carbonat de magneziu sau calciu [59]. Nicotinamida şi colestilanul (MCI-196) sunt alte substanţe propuse pentru reducerea absorbţiei intestinale a fosfaţilor, care au fost testate în studii clinice pe termen scurt şi cu număr mic de pacienţi [59]. Informaţiile privind eficacitatea şi siguranţa acestora sunt preliminare şi nu sunt suficiente pentru a elabora recomandări privind utilitatea acestor chelatori fără aluminiu şi calciu în tratamentul anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR. Suplimentarea cu calciu Recomandarea 16: [Grad B] Suplimentarea cu calciu este indicată dacă există hipocalcemie (calcemie corectată sub 8,4mg/dL [2,1mmol/L]) asociată cu [1,58,79]: ● simptome (parestezii, semn Chvostek, bronhospasm, laringospasm, tetanie şi/sau convulsii); ● iPTH crescut peste valorile ţintă recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi. [Grad C] Aportul total de calciu (dietetic + săruri de calciu) nu trebuie să depăşească 2g calciu elemental/zi [1,58]. Hipocalcemia este principalul reglator post-transcripţional al secreţiei parathormonului şi al hiperplaziei glandei paratiroide la pacienţii cu Boală cronică de rinichi [57]. În studii epidemiologice, hipocalcemia (sub 8,8mg/dL sau sub 8,5mg/dL) a fost asociată cu creşterea mortalităţii şi a incidenţei evenimentelor cardio-vasculare precum boală cardiacă ischemică şi insuficienţă cardiacă [1,8]. Pot fi utilizate carbonatul sau acetatul de calciu, dar trebuie administrate între mese. Absorbţia gastro-intestinală presupusă a calciului este de 30-40% din doza de calciu administrată. Aportul zilnic total maxim de calciu