GHID din 5 octombrie 2010

(20))[19]. Această metodă este laborioasă, scumpă şi îndelungată. ●●● Provocarea bronşică cu metacolină cu o valoare prag de 8 mg/mL are o performanţă bună pentru diagnosticul astmului la pacienţi cu suspiciune de astm şi spirometrie (aproape) normală[13;20], superioară altor metode diagnostice (variabilitatea PEF, testul bronhodilatator); specificitatea este mai slabă pentru pacienţii cu suspiciune de astm şi obstrucţie bronşică patentă[21]. În populaţia generală specificitatea testului este mai mică[22] HRB fiind prezentă şi la fumători, în rinita alergică, BPOC, fibroza chistică, bronşectazii , insuficienţa cardiacă, sarcoidoză, sau chiar la persoane asimptomatice respirator[23]. Ca urmare un test negativ practic exclude astmul în timp ce un test pozitiv în context clinic sugestiv permite confirmarea astmului. ● Alte metode folosite pentru măsurarea HRB sunt provocările bronşice indirecte la efort sau manitol. Un rezultat pozitiv (scăderea VEMS cu > 15% faţă de valoarea iniţială) este specific pentru astm, dar metoda este mult mai puţin sensibilă decât provocarea bronşică cu metacolină[24]. ↑ La pacienţii cu simptome de astm şi spirometrie normală şi/sau valoare normală a PEF la examinarea iniţială se recomandă în primul rând efectuarea unui test de provocare bronşică atunci când este posibil [v] Testele de provocare bronşică se efectuează doar în servicii specializate ↑↑ Interpretaţi o valoare a PC

(20)> 8 mg/ml ca o infirmare a diagnosticului de astm ↑ Interpretaţi o valoare a PC

(20)< 8 mg/ml în context clinic sugestiv ca o confirmare a diagnosticului de astm ↑↑ Interpretaţi un test de provocare pozitiv la efort sau manitol ca o confirmare a diagnosticului de astm Măsurarea inflamaţiei bronşice Inflamaţia bronşică poate fi evaluată non-invaziv prin analiza sputei induse cu soluţie salină hipertonă (investigaţie accesibilă doar în centre specializate)[25] sau prin măsurarea concentraţiei oxidului nitric în aerul expirat [FE(No)], acum posibilă cu dispozitive portabile ●● Un număr crescut de eozinofile în sputa indusă (>2%) sau o FE(No) crescută în aerul expirat (>25 ppb la 50 mL/sec) se întâlnesc la trei sferturi dintre pacienţii cu astm, dar şi la o treime din pacienţii cu BPOC sau tuse cronică[26]. ●●● Studii recente au asociat mai degrabă inflamaţia bronşică eozinofilică cu răspunsul la corticosteroizi decât cu fenotipul astmatic[26]. [v] Măsurarea inflamaţiei bronşice nu este indicată în practica medicală curentă pentru diagnosticul astmului. Diagnosticul de Astm *Font 9* ┌────────────────────────────────┐ │Simptome de astm (dispnee, tuse,│ │wheezing, construcţie toracică) │ └──────────────┬─────────────────┘ ▼ ┌───────────────────────┐ Nu folosiţi PEF decât │ Evaluare clinică │ în lipsa spirometriei │(probabilitate de astm)│ └──────────┬────────────┘ ▼ ┌───────────┐ ┌──────────────┤Spirometrie├────────────┐ │ │ (PEF*) │ │ │ └───────────┘ │ ▼ ▼ ┌──────────────┐ ┌──────────────┐ │VEMS/CVF < 0,7│ │VEMS/CVF > 0,7│ │sau PEF scăzut│ │sau PEF normal│ └───────┬──────┘ └───┬──────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌────────────┐ ┌───────────────────┐ ┌───────┤â

(2)-agonist│ │Probabilitate astm?│ │ └──────┬─────┘ └─────┬─────────────┘ │ │ │ │ │ ┌───────┴─────────┐ │ │ │ │ │ │ ▼ ▼ ┌──────┴────────┐ ┌─┴─────────────┐ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ │↑VEMS > 400 mL │ │↑VEMS > 400 mL │ │ (mai degrabă │ │ (mai degrabă │ │sau ↑PEF > 60 L│ │sau ↑PEF > 60 L│ │astm sau diag- │ │ alte boli) │ └──────┬────────┘ └─┬─────────────┘ │nostic incert) │ │ │ │ │ └────────┬──────┘ └───────────────┘ │ │ │ │ ▼ ▼ │ │ ┌────┐ ┌───────────────────┐ │ │ │ASTM│ │Probabilitate astm?│ │ │ └────┘ └───┬───────────────┘ │ │ │ │ │ ┌───┴──────────┐ │ │ │ │ │ │ ▼ ▼ │ ▼ ┌────────────┐ ┌────────────┐ │ ┌────────────────┐ │(mai degrabă│ │(mai degrabă├───────────┼──────────►│Investigaţii/ │ │ astm sau │ │ alte boli) │ │ │tratament pentru│ │ diagnostic │ └────────────┘ │ │ altă boală │ │ incert) │ │ └─────┬──────────┘ └─────┬──────┘ │ │ │ │ │ │ │ │ ▼ │ ▼ ┌─────────┐ │ ┌────────────────────┐ ┌────┤ Steroid ├────┐ │ │Răspuns la tratament│ │ │inhalator│ │ │ └──────┬─────────────┘ │ └─────────┘ │ │ │ │ │ │ ┌─────┴──────┐ ▼ ▼ │ │ │ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ │ ┌─┴──┐ ┌─┴──┐ │↑VEMS > 400 mL │ │↑VEMS < 400 mL │ │ │ NU │ │ DA │ │sau ↑PEF > 60 L│ │sau ↑PEF < 60 L│ │ └─┬──┘ └─┬──┘ └───────┬───────┘ └───────┬───────┘ │ │ │ │ │ │ ┌─────────┘ │ ▼ ▼ ▼ ▼ ▼ ┌────┐ ┌──────────────────┐ ┌────────────────────┐ ┌─────────┐ │ASTM│ │Aderenţa/tehnica │ │ Alte investigaţii │ │Continuă │ └────┘ │ inhalatorie │ │Trimitere specialist│ │tratament│ │Alte investigaţii/│ │ astm │ └─────────┘ │ trimitere │ └────────────────────┘ └──────────────────┘ Alte teste care pot contribui la diagnosticul astmului [v] Radiografia toracică este recomandată la pacienţii cu prezentare atipică sau cu simptome sau semne asociate necaracteristice pentru astm [v] Determinarea numărului de eozinofile din sânge poate fi utilă la unii pacienţi. [v] Explorarea funcţională respiratorie completă (difuziune alveolo-capilară, volume pulmonare, schimburi gazoase) poate fi utilă în cazuri selecţionate pentru diagnostic diferenţial[27]. Investigaţia alergologică în astm (mai multe detalii în anexă) Prezenţa antecedentelor familiale sau personale de boli atopice (astm, rinită alergică, dermatită atopică) creşte probabilitatea ca un pacient cu simptome respiratorii să aibă astm. Din acest motiv ele trebuie relevate în cursul anamnezei (vezi factori ce cresc probabilitatea de astm). ●●●● Expunerea pacientului cu astm la aeroalergene la care este sensibilizat induce simptome de astm şi precipită exacerbările astmatice, şi chiar astm fatal[4]. Evaluarea statusului alergic pentru identificarea unei sensibilizări la aeroalergene cu relevanţă clinică la un pacient cu astm este utilă pentru stabilirea unor măsuri profilactice (reducerea expunerii la aeroalergenul incriminat) şi eventual pentru imunoterapie cu extracte alergenice standardizate (vezi secţiunea următoare), având ca obiectiv reducerea simptomelor astmatice şi a exacerbărilor astmatice şi ameliorarea controlului astmului. Rolul sensibilizării la aeroalergene în astm scade cu vârsta. [v] Evaluarea alergologică pentru sensibilizarea la aeroalergene este indicată la pacienţii cu astm persistent, mai ales la adolescenţi şi adulţi tineri. Etapele identificării unei sensibilizări la aeroalergene cu relevanţă clinică[4]: ● identificarea expunerii la aeroalergene printr-o anamneză alergologică sistematică ● evaluarea sensibilizării pacientului la aeroalergenele la care este expus (prin testare cutanată cu extracte alergenice sau prin determinarea IgE alergen-specifice) ● evaluarea semnificaţiei clinice a unor teste pozitive în contextul istoricului medical al pacientului. Anamneză este insuficientă pentru certificarea sensibilizării la un alergen, cel puţin pentru aeroalergenele de interior. În acelaşi timp sensibilizarea la un alergen (confirmată prin teste cutanate sau prin teste în vitro) este nesemnificativă în absenţa unui istoric medical care să confirme expunerea la alergenul respectiv şi relaţia simptomelor pacientului cu această expunere. Testarea cutanată cu extracte alergenice este investigaţia de primă linie în diagnosticul sensibilizării IgE mediate la un alergen inhalator întrucât faţă de testarea în vitro este mai ieftină, are sensibilitate similară, rezultatele sunt rapid disponibile şi sunt vizibile pentru pacient ceea ce poate creşte complianţa pentru măsurile profilactice[4]. Metoda testării prick pe faţa anterioară a antebraţului este cea mai folosită. Metoda testării prin intradermoreacţie este rareori folosită. Provocarea bronşică specifică cu alergen este folosită în mod excepţional datorită riscului mare de astm ameninţător de viaţă[3]. Determinarea IgE alergen-specifice din ser este o alternativă mai scumpă la testarea cutanată prick, cu sensibilitate similară, fără risc de reacţii sistemice şi care poate fi efectuată şi la pacienţi la care este contraindicată testarea cutanată[4]. ↑↑ Pentru evaluarea sensibilizării la aeroalergene la pacienţii cu astm este indicată în primul rând testarea cutanată cu extracte alergenice prin metoda prick ↑↑ Testarea cutanată cu extracte alergenice se va efectua doar de către un medic specialist alergolog, numai cu extracte alergenice standardizate şi în condiţii de control optim clinico-funcţional al astmului. ↑↑ Determinarea IgE alergen-specifice din ser este indicată pentru evaluarea sensibilizării la aeroalergene la pacienţi cu astm doar în cazurile în care testarea cutanată prin metoda prick este indisponibilă, cu un rezultat neconcludent sau contraindicată. [v] Diagnosticul diferenţial al astmului se face cu[2;3]: [v] Este indicată trimiterea la specialist a pacientului cu suspiciune de astm dacă prezintă unul sau mai multe din următoarele criterii[2;3] (BTS, GINA): ● diagnostic incert (simptome, semne atipice) ● elemente neaşteptate la examenul fizic: hipocratism digital, raluri crepitante, cianoză ● dispnee continuă sau fără wheezing ● raluri sibilante unilateral ● stridor ● durere toracică persistentă ● scădere ponderală ● tuse sau expectoraţie persistente ● pneumonie non-rezolutivă ● suspiciunea implicării unor factori profesionali/de mediu. Monitorizarea astmului Parametri de monitorizare Monitorizarea astmului presupune evaluarea următorilor parametri: ● Simptome: diurne, nocturne, limitarea activităţilor, calitatea vieţii; pot fi evaluate prin chestionare specifice care sunt disponibile şi în limba română (Asthma Control Test, www.asthmacontroltest.com. Asthma Control Questionnaire, www.qoltech.ac.uk/acq.html ● Măsurarea funcţiei pulmonare: de preferat prin spirometrie, dar posibil şi prin peakflowmetrie; este utilă mai ales pentru pacienţii care subevaluează simptomele astmatice şi pentru identificarea unui declin al funcţiei pulmonare ● Frecvenţa exacerbărilor, curelor de corticosteroid oral, vizitelor la UPU şi spitalizărilor pentru astm ● Absenţe de la serviciu sau de la şcoală din cauza astmului ● Identificarea factorilor declanşatori: specifici sau non-specifici ● Identificarea comorbidităţilor ce pot împiedica obţinerea controlului bolii ● Verificarea modului de folosire a medicaţiei şi a complianţei la tratament ● Integrarea rezultatelor consulturilor de specialitate pneumologic, alergologic şi eventual ORL şi gastroenterologic. Evaluarea nivelului de control al bolii Obiectivul principal al managementului astmului este obţinerea şi menţinerea controlului bolii. Nu există dovezi asupra celui mai bun parametru de monitorizare a bolii astmatice. ●● Intensitatea simptomelor, gradul de alterare al funcţiei pulmonare, consumul de â2-agonist la nevoie şi frecvenţa exacerbărilor nu corelează bine între ele[28-30], ceea ce a condus la includerea tuturor acestor caracteristici în măsuri compozite de control al bolii astmatice care sunt recomandate de experţi pentru monitorizarea astmului[3]. [v] Se recomandă clasificarea astmului ca fiind controlat, parţial controlat sau necontrolat conform criteriilor din tabelul de mai jos. [v] Se recomandă precizarea treptei terapeutice pe care se face evaluarea controlului astmului Exemple de încadrare: ● astm controlat treapta 3 (criterii de astm controlat la un pacient tratat cu asociere de CSI în doză mică şi BADLA) ● astm parţial controlat treapta 2 (criterii de astm parţial controlat la un pacient tratat cu CSI în doză mică) Nivelul de control al astmului (GINA) ┌──────────────────────┬────────────────┬──────────────────┬──────────────────┐ │ │ Controlat │Parţial controlat │ Necontrolat │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┼──────────────────┤ │Simptome diurne │≤ 2 ocazii/săpt.│> 2 ocazii/săpt. │ │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤ │ │Limitarea activităţii │Absentă │Prezentă │Trei sau mai multe│ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤caracteristici de │ │Simptome nocturne │Absente │Prezente │astm parţial │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤controlat prezente│ │Consum de â2-agonist │≤ 2 ocazii/săpt.│> 2 ocazii/săpt. │în orice │ │la nevoie │ │ │săptămână │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤ │ │Funcţia pulmonară │Normală │< 80% din valoarea│ │ │(PEF sau VEMS) │ │cea mai bună (sau │ │ │ │ │prezisă) │ │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┼──────────────────┤ │Exacerbări │Absente │≥ una în ultimul │Una în fiecare │ │ │ │an*) │săptămână**) │ └──────────────────────┴────────────────┴──────────────────┴──────────────────┘ --------- Notă ... *) o exacerbare sau mai multe în ultimul an include automat pacientul în categoria parţial controlat, indiferent de alte caracteristici, şi obligă la reconsiderarea tratamentului Notă ... **) o săptămână cu exacerbare este prin definiţie o săptămână necontrolată Identificarea cauzelor de control inadecvat al bolii Primul pas la pacienţii parţial controlaţi sau necontrolaţi, înainte de trecerea într-o treaptă terapeutică superioară, constă în evaluarea tuturor cauzelor posibile ale lipsei controlului: ● expunerea persistentă la factori declanşatori, mai ales specifici (alergene, sensibilizanţi ocupaţionali, AINS) ● non-complianţă la tratamentul prescris ● tehnică inhalatorie defectuoasă ● comorbidităţi necontrolate/netratate: rinosinuzită persistentă, polipoză nazală, reflux gastroesofagian, obezitate, apnee în somn, tulburări psihice, etc. ● diagnostic eronat (trebuie permanent reconsiderat diagnosticul de astm la un pacient care nu răspunde la tratament corect administrat). [v] La pacienţii cu astm parţial controlat sau necontrolat se recomandă evaluarea tuturor cauzelor posibile ale lipsei controlului. Ritmul de monitorizare a astmului ●●● Monitorizarea astmului la intervale regulate ameliorează controlul bolii prin comparaţie cu monitorizarea la intervale neregulate sau întâmplătoare, mai ales dacă se însoţeşte de folosirea unui plan scris de acţiune[31]. ●●●● Instruirea medicilor de familie în managementul astmului determină un control mai bun al bolii la pacienţii lor[32]. ●●● Monitorizarea astmului prin telefon ar putea fi la fel de eficientă ca şi monitorizarea faţă în faţă, dar ultima este probabil mai eficientă pentru astmul necontrolat sau tehnică inhalatorie defectuoasă[33]. ↑↑ Pacienţii cu astm trebuie monitorizaţi la intervale regulate de un medic instruit în managementul astmului; vizita trebuie să conţină un plan scris de acţiune pentru astm. [v] Ritmul de monitorizare este variabil în funcţie de severitatea bolii: minim o dată pe an, în mod obişnuit o dată la trei luni, mai des pentru pacienţii cu astm dificil de controlat. ↑ Spirometria este indicată cel puţin anual pentru identificarea pacienţilor cu declin al funcţiei pulmonare Alte mijloace Monitorizarea PEF pe termen lung nu aduce avantaje în plus faţă de monitorizarea simptomelor în strategia de management a astmului moderat-sever la adulţi vârstnici[34], şi nu există dovezi evidente nici pentru alte grupe de vârstă. Ea se poate dovedi utilă însă la pacienţii cu astm sever, cu exacerbări ameninţătoare de viaţă, sau la care percepţia simptomelor e slabă[35;36]. [v] Monitorizarea PEF pe termen lung nu este recomandată de rutină, dar ar putea fi utilă la anumite categorii de pacienţi ●●● Strategiile de management al astmului având drept obiectiv controlul inflamaţiei bronşice eozinofilice[37;38] sau al hiperreactivităţii bronşice[39] au rezultat într-o scădere a frecvenţei şi severităţii exacerbărilor astmatice prin comparaţie cu strategia bazată pe controlul simptomelor; beneficiile au fost evidente mai ales la pacienţii cu astm sever. În acelaşi timp aceste metode sunt puţin disponibile, scumpe şi consumatoare de timp. ↓ Măsurarea inflamaţiei bronşice şi a hiperreactivităţii bronşice nu este indicată de rutină în monitorizarea astmului. ↑ Măsurarea inflamaţiei bronşice şi/sau a hiperreactivităţii bronşice ar putea fi indicată în cazuri selecţionate de astm sever refractar. [v] Este indicată trimiterea la specialist a pacientului cu astm pentru monitorizare în următoarele situaţii[2;3]: ● anual orice pacient cu astm pentru spirometrie ● evaluarea implicării bolilor asociate în lipsa de control a astmului ● astm care nu este controlat în treapta terapeutică 3 sau mai mare (pentru evaluare şi stabilirea regimului terapeutic) ● astmul controlat în treapta terapeutică 4 sau 5 (evaluare periodică la 3 luni) ● antecedente de exacerbări frecvente şi/sau ameninţătoare de viaţă sau aproape fatale. Managementul non-farmacologic al astmului Mulţi pacienţi cu astm şi rudele lor consideră că există numeroşi factori declanşatori ai astmului din mediu înconjurător, alimentaţie sau alte surse, şi că evitarea acestor factori ameliorează astmul şi reduce sau chiar suprimă nevoia de medicamente antiastmatice. În acelaşi timp dovezile asupra eficienţei măsurilor de management non-farmacologic sunt relativ puţine, fiind necesare studii bine controlate asupra diferitelor intervenţii. Cu toate acestea abordarea problemei factorilor declanşatori cu pacientul şi familia sa este importantă nu numai pentru recomandarea măsurilor dovedite eficiente, cât şi pentru obţinerea unei aderenţe cât mai bune la tratamentul farmacologic. Prevenirea primară a astmului constă din intervenţii aplicate înainte de apariţia astmului pentru reducerea incidenţei bolii. Prevenirea simptomelor şi exacerbărilor astmului constă din intervenţii aplicate după apariţia astmului pentru ameliorarea controlului bolii. Prevenirea apariţiei astmului În scopul prevenirii apariţiei astmului, aceste măsuri se adresează populaţiei generale sau unor subpopulaţii cu risc crescut de a dezvolta astm. ●●● Fumatul matern în timpul sarcinii se asociază cu un risc crescut de wheezing în primii ani de viaţă[40-43] şi de astm la vârsta şcolară[40;41;44]. În acelaşi timp fumatul parental în primii ani de viaţă se asociază cu un risc crescut de astm la vârsta şcolară[41;45] şi cu o evoluţie mai severă a astmului la aceşti copii[41]. ↑↑ Medicul trebuie să informeze femeile gravide şi părinţii copiilor mici asupra efectelor multiple ale fumatului asupra copiilor, printre care riscul crescut de wheezing recurent în prima copilărie şi astm persistent la vârsta şcolară (şi implicit ulterior la adult) ↑↑ Medicul trebuie să ofere sfatul minimal pentru oprirea fumatului tuturor femeilor gravide şi părinţilor de copii mici care fumează ●● Alăptarea la sân exclusivă în primele luni e asociată cu o rată scăzută de apariţie a wheezingului şi astmului în copilărie, mai ales la copii cu părinţi atopici[46]. Acest efect nu a fost observat însă în alte studii[47]. ↑ Medicul trebuie să încurajeze alăptarea la sân în primele luni de viaţă ca măsură protectivă în apariţia wheezingului şi astmului la copil ●●●● Evitarea alergenelor alimentare în timpul sarcinii şi alăptării nu previne apariţia astmului la copil dar ar putea afecta nutriţia maternă şi chiar fetală[48]. ↓↓ Nu este recomandată evitarea alergenelor alimentare în perioada sarcinii şi alăptării ca strategie de prevenţie a astmului. ●● Imunizările din prima copilărie (bacii Calmette-Guerin, pertussis, polio, etc) nu cresc riscul de alergie sau astm; ele însă pot avea un efect protectiv mic împotriva astmului[49-51]. ↑ Imunizările din copilărie trebuie efectuate conform Programului Naţional de Imunizare indiferent de riscul de astm al copilului. ●● Imunoterapia cu extracte alergenice la indivizi cu sensibilizare la un singur alergen previne apariţia unei noi sensibilizări iar imunoterapia cu alergene polenice la copii cu rinită alergică se însoţeşte de o incidenţă mai mică a astmului pe durata a 5 ani[2]. Sunt însă necesare studii suplimentare pentru a putea formula recomandări asupra rolului imunoterapiei cu extracte alergenice în profilaxia primară a astmului. Pentru următoarele măsuri de prevenire sunt insuficiente dovezi pentru a putea formula recomandări[2]: ● evitarea expunerii la aeroalergene la sugari şi copii mici ● folosirea formulelor de lapte praf modificate (hidrolizate, pe bază de soia) ● strategii de diversificare a alimentaţiei la sugar ● suplimente nutriţionale la sugar sau copil mic ● folosirea de probiotice în timpul sarcinii Prevenirea simptomelor şi exacerbărilor astmului Simptomele şi exacerbările astmatice sunt declanşate de prezenţa unor factori denumiţi factori declanşatori, cum ar fi virusurile, alergenele, poluanţii, unele medicamente, etc. Reducerea expunerii la aceşti factori declanşatori poate ameliora simptomele astmului şi preveni apariţia exacerbărilor. Intervenţiile menite pentru reducerea expunerii pot fi insuficient dovedite ca eficiente şi uneori foarte împovărătoare pentru pacient şi familia lui cu atât mai mult cu cât mulţi astmatici reacţionează la mai mulţi factori declanşatori. Din acest motiv sunt necesare: ● o identificare cât mai precisă a legăturii dintre factorul declanşator şi apariţia simptomelor/exacerbărilor astmatice înainte de recomandarea metodelor de reducere a expunerii ● tratament farmacologic sistematic pentru obţinerea şi menţinerea controlului astmului, care reduce implicit sensibilitatea pacienţilor la expunerea la aceşti factori Profilaxia expunerii la aeroalergene Expunerea la variate aeroalergene poate declanşa simptome sau exacerbări astmatice la astmaticii sensibilizaţi. Măsurile de reducere a concentraţiei de aeroalergene din mediul ambiant sunt deseori recomandate acestor pacienţi şi integrate planului general de management al astmului, deşi dovezile privind rolul unui climat cu conţinut minim în aeroalergene în ameliorarea simptomelor astmaticilor alergici sunt controversate. Acarienii din praful de casă ● Mutarea într-un mediu hipoalergenic la altitudine se însoţeşte în studii necontrolate de ameliorarea astmului[52]. ●● Folosirea huselor impermeabile ar putea să se însoţească de reducerea tratamentului antiastmatic necesar şi de ameliorarea funcţiei pulmonare[53;54]. ●●●● Metodele fizice şi chimice folosite pentru reducerea expunerii la acarienii din praful de casă sunt eficiente în reducerea concentraţiei alergenice dar nu se însoţesc de ameliorarea astmului într-o meta-analiză recentă[55]; o explicaţie ar putea fi reducerea insuficientă a concentraţiei alergenice dar şi heterogenitatea studiilor analizate. În concluzie pe baza dovezilor existente nu este evidentă eficienţa metodelor de reducere a acarienilor fiind necesare studii mai mari şi care combină mai multe metode aplicate concomitent; cu toate acestea mulţi pacienţi astmatici şi familiile lor sunt foarte dornici să încerce aceste metode. [v] Pacienţii cu sensibilizare relevantă clinic la acarienii din praful de casă şi care doresc să încerce metode de reducere a expunerii la alergen, pot lua în considerare următoarele: ● Utilizarea huselor impermeabile la acarieni pentru saltele, perne, pilotă ● Spălarea lenjeriei de pat săptămânal la 55-60°C ● Reducerea umidităţii mediului interior sub 60% (ideal 30-50%) ● Îndepărtarea covoarelor ● Îndepărtarea obiectelor ce acumulează praful ● Îndepărtarea jucăriilor de pluş ● Folosirea aspiratoarelor cu filtre HEPA şi saci de praf cu filtru dublu Alte alergene Expunerea la fungi a fost asociată cu apariţia exacerbărilor astmatice, spitalizări pentru astm şi deces prin astm[56], dar nu s-au efectuat studii controlate privind eficienţa reducerii expunerii la fungi în ameliorarea controlului astmului. [v] Pacienţii cu sensibilizare relevantă clinic la fungi şi care doresc să încerce metode de reducere a expunerii la alergen, pot lua în considerare următoarele: ● îndepărtarea sau curăţarea obiectelor acoperite de mucegai ● curăţarea pereţilor ● reducerea umidităţii sub 50% Alergenele perilor de animale sunt inductori puternici ai simptomelor şi exacerbărilor astmatice, dar efectul îndepărtării animalului din casă este incert, probabil şi din cauză că aceste alergene sunt ubicuitare şi pot fi evidenţiate inclusiv în medii fără animale (ex.şcoli, transport public). [v] Pacienţii cu sensibilizare relevantă clinic la peri de animale şi care doresc să încerce metode de reducere a expunerii la alergen, pot lua în considerare următoarele: ● îndepărtarea animalului din casă ● după îndepărtarea animalului din casă folosirea aspiratoarelor cu filtre HEPA şi saci de praf cu filtru dublu Reducerea expunerii la aeroalergenele din mediul exterior (polenuri, fungi) este şi mai dificil de realizat. [v] Pacienţii cu sensibilizare relevantă clinic la aeroalergene de exterior şi care doresc să încerce metode de reducere a expunerii la alergen, pot lua în considerare următoarele: ● menţinerea uşilor şi ferestrelor închise în zilele cu concentraţie mare a aeroalergenelor implicate ● folosirea aerului condiţionat Evitarea altor factori declanşatori Fumatul pasiv şi activ Fumatul activ sau pasiv se însoţeşte de alterarea calităţii vieţii, a funcţiei pulmonare, creşterea nevoii de medicaţie de salvare şi de scăderea efectului corticosteroizilor inhalatori mai ales la copii dar şi la adolescenţi şi adulţi[57;58]. ●● Oprirea fumatului la adulţi ameliorează calitatea vieţii şi simptomele astmatice şi scade nevoia de medicaţie antiastmatică[59]; efectele opririi expunerii indirecte la fum de ţigară au fost observate mai ales la copii, dar probabil sunt valabile şi la adulţi şi adolescenţi. ↑↑ Medicul trebuie să informeze familia pacientului cu astm asupra efectelor expunerii la fum de ţigară asupra acestuia ↑↑ Medicul trebuie să ofere sfatul minimal pentru oprirea fumatului tuturor pacienţilor astmatici care fumează Alţi poluanţi aerieni Episoadele de poluare aeriană intensă se asociază cu "epidemii" de exacerbări astmatice[3], mai puţin evident la pacienţii cu astm bine controlat cu medicaţie antiastmatică. [v] La pacienţii cu astm dificil de controlat se recomandă evitarea efectuării de eforturi fizice în perioadele de poluare intensă, pe vreme foarte rece şi uscată. Alergeni profesionali (vezi astmul ocupaţional) Aditivi alimentari Sulfiţii au fost implicaţi în producerea exacerbărilor astmatice severe; recomandarea evitării lor trebuie să fie bine fundamentată, similar cu ale substanţe din alimente pentru care riscul de exacerbare este minim[3]. Medicamente Se recomandă interzicerea administrării de aspirina sau alte AINS la pacienţii care prezintă intoleranţă la aceste medicamente (vezi astmul la AINS). Supravegherea atentă medicală se recomandă şi în cazul tratamentului cu beta-blocanţi, inclusiv cei cu administrare intraoculară. Alte intervenţii Imunizări ●●●● Vaccinarea antigripală cu virus inactivat nu induce agravarea astmului la adolescenţi şi adulţi inclusiv la cei cu astm dificil de tratat[60]. Efectul favorabil de prevenire a exacerbărilor astmatice induse de gripă este incert[61]. Răspunsul imun la imunizarea cu vaccin antigripal ar putea fi diminuat la cei care iau doze mari de corticosteroizi inhalatori[62]. Nu există dovezi pentru un efect favorabil al vaccinării antipneumococice la astmatici. ↑↑ Vaccinarea antigripală şi antipneumococică la adulţi şi adolescenţi cu astm trebuie recomandată la fel ca la cei fără astm. Scăderea ponderală la obezi cu astm ●●● Scăderea ponderală la pacienţii obezi cu astm se însoţeşte de ameliorarea controlului astmului[63] ↑↑ Scăderea ponderală este recomandată la toţi pacienţii obezi cu astm pentru ameliorarea controlului astmului ca şi pentru efectele sanogene generale. Comorbidităti Rinita, sinuzita şi polipoza nazală se asociază frecvent cu astmul. Tratamentul rinosinuzitei asociate poate ameliora astmul (vezi asocierea rinită-astm). ●●●● Tratamentul refluxului gastroesofagian nu ameliorează simptomele astmatice sau funcţia pulmonară la pacienţi ce asociază cele două afecţiuni[64]. Nu există studii la pacienţii cu astm dificil de tratat. ↓↓ Nu este indicat tratamentul de rutină al refluxului gastroesofagian la pacienţii astmatici care asociază această afecţiune pentru ameliorarea controlului astmului. Metode de medicină alternativă şi complementară ●●●● Aparatele de ionizare a aerului cu ioni negativi sau pozitivi nu aduc nici un beneficiu în reducerea simptomelor astmatice[65]. ↓↓ Aparatele de ionizare a aerului nu sunt indicate în tratamentul astmului Nu există dovezi pentru a putea face recomandări asupra efectului acupuncturii, fitoterapiei şi homeopatiei în astm[2]. Imunoterapia specifică cu vaccinuri alergenice (ITS-VA) ●●●● O meta-analiză ce a cuprins 75 studii clinice asupra imunoterapiei specifice prin injecţie subcutanată (36 cu acarieni din praful de casă, 20 cu polen, 10 cu alergene animale, două cu cladosporium, unul cu latex şi 6 cu alergene multiple) a arătat reducerea nivelului de simptome, a medicaţiei antiastmatice şi a hiperreactivităţii bronşice după ITS[66]. În plus, ITS poate preveni dezvoltarea de noi sensibilizări la astmaticii monosensibili[67]. ● O analiză retrospectivă pe 20 ani[68;69] a indicat o rată foarte mică a reacţiilor sistemice (1,08% dintre pacienţi şi 0,01% din totalul injecţiilor), majoritatea fiind uşoare-moderate şi rapid responsive la tratament. Astfel în condiţiile respectării criteriilor de selecţie a pacienţilor şi a alegerii corecte a preparatului vaccinal standardizat, riscul apariţiei reacţiilor sistemice este mic. Cu toate acestea pot apare reacţii severe, potenţial fatale. Factorii de risc pentru reacţii sistemice severe includ: astmul simptomatic sau exacerbarea astmatică, reacţiile sistemice anterioare, reacţii locale >25mm, premedicaţia cu agenţi beta-blocanţi, erori de dozare, administrarea vaccinului alergenic în condiţiile expunerii naturale la o cantitate mare alergenică (ex. vârful sezonului polenic), status înalt de hipersensibilizare. ↑ ITS subcutanată trebuie luata în consideraţie la pacienţii cu astm cu sensibilizare clinic relevantă la un aeroalergen demonstrată prin teste cutanate pozitive şi una dintre următoarele condiţii: ● răspuns nesatisfăcător la farmacoterapie, profilaxia expunerii la aeroalergene sau ambele ● dorinţa pacientului de a reduce sau evita farmacoterapia pe termen lung ● coexistenţa cu rinita alergică ↓↓ ITS subcutanată nu este indicată la pacienţii cu astm sever sau necontrolat [v] ITS cu VA trebuie efectuată numai de către medicul specialist alergolog cu pregătire specifică şi în condiţiile existenţei suportului terapeutic potenţial necesar pentru reacţii sistemice severe. Selecţia vaccinului alergenic trebuie să se bazeze pe istoricul detaliat al simptomelor relevante, cunoaşterea aerobiologiei locale/regionale a alergenilor suspectaţi şi corelaţia cu rezultatele testelor în vivo de determinare a IgE specifice. Nu există suficiente dovezi pentru iniţierea ITS pe baza rezultatelor IgE specifice din testele în vitro. Vor fi folosite numai extracte alergenice standardizate ce conţin numai alergene clinic relevante. EAACI (Academia Europeană de Alergologie şi Imunologie Clinică) nu recomandă folosirea preparatelor alergenice mixte; eficienţa este mai mare în cazul folosirii unui singur preparat alergenic, la pacienţii cu monosensibilizare. [v] ITS cu VA trebuie efectuată numai cu vaccinuri monoalergenice standardizate, după confirmarea sensibilizării relevante clinic prin teste cutanate alergologice. Vaccinurile alergenice sublinguale (VA-

1. sl)sunt larg utilizate în Europa şi sunt disponibile şi în România, fiind preferate în unele ţări în special din considerente de siguranţă şi complianţă a pacienţilor (în special a copiilor) la administrarea mult mai facilă. ●●●● O metaanaliză recentă[70] ce a inclus 25 studii cu 1706 astmatici a demonstrat eficienţa VA-sl în reducerea simptomelor de astm, a medicaţiei concomitente şi ameliorarea funcţiei pulmonare. Nu s-au semnalat reacţii sistemice ci doar efecte locale, minime. Magnitudinea efectului nu a fost însă foarte mare. ↑ ITS sublinguală poate fi luată în considerare la pacienţii care au indicaţie de ITS subcutanată (vezi mai sus) ca o alternativă mai sigură şi mai comodă. VA pentru imunoterapia orală sau intranazală nu sunt încă disponibile în România iar efectele lor sunt incomplet demonstrate, fiind necesare studii suplimentare. Managementul farmacologic în astm Dispozitive inhalatorii Calea de administrare a medicamentelor antiastmatice poate fi inhalatorie sau sistemică (oral sau parenteral). Avantajul căii inhalatorii constă în administrarea directă a medicamentului la nivelul căilor aeriene, cu un risc semnificativ mai mic de efecte secundare sistemice. Există mai multe feluri de dispozitive inhalatorii folosite în tratamentul astmului. Dispozitivul inhalator dozat presurizat (pMDI) necesită pentru folosire antrenament şi coordonare între eliberarea dozei şi inspir. Aceste dispozitive pot fi folosite la toţi pacienţii astmatici indiferent de severitate, inclusiv în timpul exacerbărilor. Pentru cei care nu pot învăţa tehnica corectă de inhalare se pot utiliza dispozitive cu autodeclanşare (eliberarea dozei în momentul inspirului pacientului) sau cameră de inhalare (spacer). Medicaţia aflată în aceste dispozitive este disponibilă acum doar ca soluţie în hidrofluoroalcan (HFA). Pentru pacienţii aflaţi sub tratament cu dispozitive pe bază de clorfluorocarbon echivalenţa este descrisă mai jos. ●●●● Echivalenţa dozelor între dispozitivele pe bază de HFA şi cele pe bază de clorfluorocarbon (CFC) pentru fluticazonă, salbutamol şi beclometazonă este de 1:1 cu excepţia beclometazonei dipropionat ultrafină (Qvar, deocamdată indisponibil în România) pentru care raportul este de 1:2 (doza BDP-HFA ultrafină echivalentă este jumătate din doza de BDP-CFC)[2] ↑↑ Salbutamolul, fluticazona şi beclometazona CFC vor fi înlocuite cu cele HFA la aceeaşi doză, cu excepţia beclometazonei ultrafine la care înlocuirea se va face la jumătate din doza CFC Dispozitivele inhalatorii cu pulbere uscată (DPI) sunt mai uşor de folosit întrucât nu necesită o coordonare între eliberarea dozei şi inspir, dar necesită un flux inspirator minim pe care unii pacienţi (mai ales cei cu disfuncţie severă ventilatorie) nu-l pot atinge. Din această categorie fac parte: turbuhaler, diskus, miat-haler. Nebulizatoarele sunt rar utilizate în tratamentul cronic al astmului, dar sunt folosite în tratamentul exacerbărilor, mai ales severe (vezi Managementul Exacerbărilor Astmatice). ●●●● Nu există diferenţe de eficienţă între administrarea medicaţiei inhalatorii (â2-agonist sau corticosteroid) prin pMDI ± cameră de inhalare şi DPI la adulţi şi adolescenţi atât în tratamentul cronic al astmului cât şi în cazul tratamentului exacerbărilor astmatice non-severe[71]. Pentru unele medicamente dozele necesită ajustare când se face trecerea de la MDI la DPI. ↑↑ pMDI ± cameră de inhalare este la fel de eficient ca şi DPI în administrarea de â2-agonist sau corticosteroid în astmul stabil. [v] Alegerea dispozitivului de inhalare pentru astmul stabil se face în funcţie de preferinţele pacientului, cost şi de abilitatea pacientului de a-l folosi corect. ●●●● Corectitudinea administrării se îmbunătăţeşte semnificativ după instruirea pacientului în folosirea dispozitivului respectiv[71] ↑↑ Prescrieţi dispozitive inhalatorii numai după ce pacienţii au fost instruiţi pentru folosirea lor şi au demonstrat o tehnică satisfăcătoare de inhalare. Obiectivul tratamentului Scopul tratamentului în astmul bronşic îl reprezintă obţinerea şi menţinerea controlului bolii cu medicaţia minimă necesară. În funcţie de anumiţi parametri astmul poate fi controlat, parţial controlat sau necontrolat (vezi Monitorizarea astmului): Nivelul de control al astmului[3] (GINA) ┌──────────────────────┬────────────────┬──────────────────┬──────────────────┐ │ │ Controlat │Parţial controlat │ Necontrolat │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┼──────────────────┤ │Simptome diurne │≤ 2 ocazii/săpt.│> 2 ocazii/săpt. │ │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤ │ │Limitarea activităţii │Absentă │Prezentă │Trei sau mai multe│ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤caracteristici de │ │Simptome nocturne │Absente │Prezente │astm parţial │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤controlat prezente│ │Consum de â2-agonist │≤ 2 ocazii/săpt.│> 2 ocazii/săpt. │în orice │ │la nevoie │ │ │săptămână │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤ │ │Funcţia pulmonară │Normală │< 80% din valoarea│ │ │(PEF sau VEMS) │ │cea mai bună (sau │ │ │ │ │prezisă) │ │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┼──────────────────┤ │Exacerbări │Absente │≥ una în ultimul │Una în fiecare │ │ │ │an*) │săptămână**) │ └──────────────────────┴────────────────┴──────────────────┴──────────────────┘ -------- Notă ... *) o exacerbare sau mai multe în ultimul an include automat pacientul în categoria parţial controlat, indiferent de alte caracteristici, şi obligă la reconsiderarea tratamentului Notă ... **) o săptămână cu exacerbare este prin definiţie o săptămână necontrolată [v] Se recomandă clasificarea astmului ca fiind controlat, parţial controlat sau necontrolat conform criteriilor din tabelul de mai sus. [v] Se recomandă precizarea treptei terapeutice pe care se face evaluarea controlului astmului. [v] În practica clinică pacienţii ar putea avea obiective diferite, punând în balanţă obţinerea controlului astmului cu efectele secundare potenţiale şi inconvenientele tratamentului antiastmatic necesar pentru a obţine acest control. Medicamentele antiastmatice Medicamentele folosite în astm se împart în două categorii: Medicaţia de salvare se administrează pentru ameliorarea simptomelor/exacerbărilor astmatice după ce au apărut. Ea este descrisă mai jos pentru tratamentul simptomelor cronice precum şi la capitolul Managementul Exacerbărilor Astmului. Medicaţia de control se administrează zilnic pe termen lung în scopul obţinerii şi menţinerii controlului bolii. Există mai multe categorii de medicamente de control: ● corticosteroizi inhalatori (CSI) ● antileucotriene (AL) ● â2-agonişti cu durată lungă de acţiune (BADLA) ● teofilina retard (Tf) ● corticosteroid oral (CSO) Alte medicamente sunt mai rar folosite: anti-lgE, imunosupresoare. Trepte terapeutice Medicamentele antiastmatice de control se administrează în 5 trepte terapeutice, treptele superioare constând din administrarea mai multor medicamente şi/sau în doze mai mari faţă de treptele inferioare. Scopul este de a urca treptele terapeutice pentru a obţine controlul şi apoi de a le coborî atunci când controlul este bun, ajustând astfel permanent medicaţia antiastmatică la nevoile actuale ale pacientului (vezi algoritmul de tratament cronic al astmului). În cele ce urmează vom detalia cele 5 trepte terapeutice. Treapta terapeutică 1 Nu necesită medicaţie de control. Se adresează pacienţilor cu astm care au manifestări suficient de rare şi de puţin importante încât nu necesită un tratament cronic zilnic pentru a le preveni. Medicaţia de salvare va fi descrisă aici, fiind singura medicaţie folosită în această treaptă, dar ea este indicată în toate treptele terapeutice pentru ameliorarea simptomelor. Medicamentele care cu acţiune bronhodilatatoare de scurtă durată sunt: â2-agonist inhalator cu durată scurtă de acţiune (BADSA), bromura de ipratropium, â2-agonist oral, aminofilina rapidă[2] (BTS). Dintre acestea BADSA intră mai rapid în acţiune decât bromura de ipratropium şi au efecte secundare mai puţine decât â2-agonist oral sau teofilina[2]. Cele mai folosite BADSA sunt: salbutamol, terbutalină şi fenoterol. ↑↑ Prescrieţi un â2-agonist inhalator cu durată scurtă de acţiune (BADSA) ca medicaţie de salvare la toţi pacienţii cu astm pentru ameliorarea simptomelor. ↑ Prescrieţi bromura de ipratropium pe cale inhalatorie ca medicaţie de salvare la pacienţii cu astm care prezintă efecte adverse importante la BADSA ↓↓ Nu prescrieţi â2-agonist comprimate sau sirop sau aminofilina rapidă per os ca medicaţie de salvare la adulţi sau adolescenţi cu astm decât în cazuri excepţionale Formoterolul, un â2-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune (BADLA), are acţiune rapidă şi poate fi folosit şi ca medicaţie de urgenţă datorită instalării rapide a efectului; este folosit ca medicaţie de salvare mai ales în combinaţie cu CSI. ●●●● Folosirea BADSA la nevoie este cel puţin la fel de eficientă ca şi administrarea regulată la 6 ore[72]. ↑↑ Prescrieţi LA NEVOIE â2-agonistul inhalator cu durată scurtă de acţiune pentru ameliorarea simptomelor astmatice. ●●● Numărul de doze administrate de BADSA reprezintă un indicator al nivelului de control al bolii. Folosirea a 2 sau mai multe flacoane de BADSA pe lună denotă un astm sever necontrolat cu risc de astm fatal sau aproape fatal[73]. Folosirea frecventă se însoţeşte şi de efecte secundare: tremor, tahicardie, hipopotasemie. ↑↑ La pacienţii ce folosesc â2-agonist inhalator cu durată scurtă de acţiune în mod excesiv se recomandă reevaluarea tratamentului antiastmatic de control. Astmul indus de efort este frecvent expresia unui control insuficient al bolii şi necesită urcarea unei trepte terapeutice, inclusiv administrarea sau creşterea dozei de CSI. Toate medicamentele antiastmatice de control administrate cronic sunt eficiente împotriva astmului indus de efort[2]. BADLA şi antileucotrienele oferă o protecţie mai îndelungată împotriva astmului de efort decât BADSA[74;75]. ↑↑ Medicaţia de elecţie pentru administrare imediat înainte de efort este un â2-agonist inhalator cu durată scurtă de acţiune ↑↑ La pacienţii cu astm indus de efort sub tratament cu corticosteroizi inhalatori se recomandă asocierea de antileucotriene sau de â2-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune Treapta terapeutică 2 În această treaptă este administrat un singur medicament de control. ●●● Administrarea de corticosteroizi inhalatori este eficientă la pacienţi cu astm care prezintă oricare dintre următoarele: simptome diurne de minim 3 ori pe săptămână, consum de BADSA de minim 3 ori pe săptămână, trezire nocturnă cel puţin odată pe săptămână sau minim o exacerbare severă (ce a necesitat CSO) în ultimii 2 ani[76;77]. Prin extrapolare este probabil rezonabil să folosim aceste criterii şi pentru introducerea altor medicatii de control. ↑↑ Se recomandă introducerea medicaţiei antiastmatice de control în prezenţa uneia din: ● simptome diurne de minim 3 ori pe săptămână ● consum de BADSA de minim 3 ori pe săptămână ● trezire nocturnă cel puţin odată pe săptămână ● minim o exacerbare severă (ce a necesitat CSO) în ultimii 2 ani Corticosteroizii inhalatori ●●●● Corticosteroizii inhalatori sunt cea mai eficienţă medicaţie de control la adulţi şi adolescenţi pentru ameliorarea simptomelor, a funcţiei pulmonare şi prevenirea exacerbărilor[2;78;79]. ↑↑ Corticosteroizii inhalatori sunt medicaţia de elecţie şi de primă intenţie în tratamentul de control al astmului la adulţi şi adolescenţi, pentru atingerea obiectivelor tratamentului. ●●● Administrarea unei doze mari iniţial de CSI urmată de scăderea ei nu oferă nici un beneficiu faţă de administrarea de la început a unei doze mici echivalente cu 200-400 æg de budesonid[80]. ●●● Fumatul activ reduce efectele antiastmatice ale CSI, iar creşterea dozei de CSI contracarează acest efect[57;81]. ●●● Eficienţa este mai bună la administrarea de două ori pe zi cu excepţia ciclesonidului care se administrează în doză unică; după obţinerea controlului bolii CSI în doze mici se pot administra o dată pe zi indiferent de preparat[82]. Doze echivalente de corticosteroid inhalator grupate în trei categorii (mică, medie, mare) sunt figurate în tabel; ele pot diferi şi în funcţie de dispozitivul inhalator folosit[3] ┌─────────────────┬──────────────┬───────────────┬──────────────┐ │ Medicament │Doză mică (æg)│Doză medie (æg)│Doză mare (æg)│ ├─────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┤ │Beclometazonă │ 200-500 │ >500-1000 │ >1000-2000 │ │dipropionat │ │ │ │ ├─────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┤ │Budesonid │ 200-400 │ >400-800 │ >800-1600 │ ├─────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┤ │Ciclesonidă │ 80-160 │ >160-320 │ >320-1280 │ ├─────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┤ │Fluticazonă │ 100-250 │ >250-500 │ >500-1000 │ ├─────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┤ │Mometazonă furoat│ 200-400 │ >400-800 │ >800-1200 │ └─────────────────┴──────────────┴───────────────┴──────────────┘ Efectele secundare la dozele mici şi medii sunt cele locale şi constau în: candidoză oro-faringiană, disfonie şi ocazional tuse prin iritaţia căilor aeriene. Aceste inconveniente pot fi depăşite prin utilizarea unei camere de inhalare şi/sau gargară cu apă după fiecare administrare. Reacţiile adverse sistemice sunt rare la doze de până la 800 æg budesonid sau echivalent, dar efecte adverse osoase sunt posibile la doze mari şi foarte mari de CSI. Nu există dovezi că CSI cresc riscul infecţiilor pulmonare, inclusiv tuberculoza; CSI nu sunt contraindicaţii la pacienţii cu tuberculoză. [v] CSI se administrează iniţial în doză mică (400 æg budesonid sau echivalent). ↑↑ CSI se administrează iniţial de două ori pe zi cu excepţia ciclesonidului care se administrează o dată pe zi ↑↑ După obţinerea controlului bolii dozele mici de CSI se pot administra o dată pe zi [v] Reduceţi doza de CSI la minim necesar pentru controlul bolii. [v] Avertizaţi pacientul astmatic fumător că fumatul reduce eficienţa CSI ↑ Luaţi în considerare administrarea unei doze mai mari de CSI la pacienţii astmatic care fumează Antileucotriene ●●●● Administrate în monoterapie ameliorează simptomele, funcţia pulmonară şi reduc exacerbările[83-85]. ●●●● Eficienţa administrării AL în monoterapie este inferioară CSI[86] ●● Beneficiul cel mai mare al tratamentului cu antileucotriene în monoterapie ar putea apare la pacienţii ce nu pot folosi corect dispozitivele inhalatorii, cu efecte adverse persistente locale ale CSI sau care asociază rinită alergică[87;88] precum şi cei cu astm indus de antiinflamatorii nesteroidiene[89]. Montelukast este singurul preparat disponibil în România şi se administrează la adulţi şi adolescenţi în doza de 10 mg pe zi. Efectele secundare sunt puţine, antileucotrienele fiind relativ bine tolerate. Cazurile de sindrom Churg - Strauss raportate la unii pacienţi aflaţi în tratament cu antileucotriene şi aparent asociate acestuia, au fost probabil preexistente, ele devenind manifeste clinic odată cu reducerea dozei de corticosteroizi orali şi/sau inhalatori[90]. ↑ Luaţi în considerare administrarea de antileucotriene ca alternativă la o doză mică de CSI la pacienţii cu astm care: nu pot folosi dispozitive inhalatorii, au efecte secundare locale semnificative ale CSI sau au asociată rinită alergică. Teofilina ●●● Teofilina retard în monoterapie este inferioară ca eficacitate faţă de CSI în doză mică[91], cu reacţii adverse frecvente[92]. ↓↓ Teofilina retard nu este recomandată ca medicaţie de control în monoterapie în astm decât în situaţii excepţionale â2-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune (BADLA) ↓↓ â2-agonistul inhalator cu durată lungă de acţiune (BADLA) nu trebuie administrat ca medicaţie de control în monoterapie în astm Treapta terapeutică 3 O proporţie din pacienţi nu pot fi controlaţi cu doze mici de CSI. Opţiunile prezente în această situaţie sunt fie adăugarea unui al doilea medicament, fie creşterea dozei de CSI. Doza de CSI la care este eficientă introducerea unui al doilea medicament este insuficient precizată; mulţi pacienţi însă beneficiază de această asociere începând de la doze mici de CSI (echivalent cu 200-400 æg budesonid pe zi). â2-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune (BADLA) ●●●● Asocierea BADLA reprezintă cea mai eficientă alternativă la pacienţii insuficient controlaţi cu o doza mică de CSI[93]. ●●●● Dispozitivele cu combinaţii fixe CSI + BADLA conferă complianţă mai bună la tratament, fără diferenţe însă în ceea ce priveşte eficienţa clinică faţă de administrarea lor în dispozitive separate[94;95]. Reacţiile secundare sistemice sunt reduse; uneori pot da stimulare cardiovasculara, tremor al musculaturii scheletice şi hipopotasemie. Nu a fost demonstrată creşterea riscului de moarte subită sau de necesitate de intubaţie la utilizarea combinaţiei CSI+BADLA comparativ cu CSI în monoterapie[2;96]. ↑↑ Asocierea BADLA la CSI reprezintă prima opţiune la pacienţii cu astm ce nu poate fi controlat cu doze mici de CSI; se pot administra în inhalatoare separate sau într-un singur inhalator. ●●●● Pentru pacienţii care folosesc în terapia combinată formoterolul şi budesonidul, aceasta poate fi administrată atât ca medicaţie de întreţinere cât şi ca medicaţie de salvare administrată la nevoie. Această strategie s-a dovedit a fi eficientă în reducerea exacerbărilor folosind doze medii mai mici CSI[97-101]. ↑ La pacienţii ce folosesc asocierea budesonid + formoterol în combinaţie fixă, ea poate fi administrată atât ca medicaţie de întreţinere cât şi ca medicaţie de salvare. Alte opţiuni terapeutice ●●●● Asocierea de antileucotriene la doze mici de CSI este eficientă[102-104] dar mai puţin eficientă decât asocierea BADLA în majoritatea studiilor[105-108]. ●●● Asocierea antileucotrienelor la CSI este mai eficientă în astmul asociat cu rinită alergică. ↑ La pacienţii cu astm ce nu poate fi controlat cu doze mici de CSI, asocierea antileucotrienelor este o opţiune eficientă, mai ales în cazul asocierii cu rinită alergică. ●●● Asocierea teofillinei la doză mică de CSI este eficientă la pacienţii care nu sunt controlaţi cu CSI în doză mică, dar mai puţin eficientă decât asocierea BADLA şi cu mai multe efecte secundare[109;110]. Reacţiile secundare apar în special la doze mari (peste 10 mg/kg corp/
2. zi)şi constau în: tulburări gastrointestinale (greaţă, vărsături, scaune moi), tahiaritmii, convulsii, cefalee. Metabolismul teofilinei poate fi modificat în diferite circumstanţe (boli febrile, insuficienţă cardiacă, afecţiuni hepatice) sau de medicamente administrate concomitent, existând riscul supradozării sau subdozării acestora. A fost demonstrat că folosirea de doze mici asigură beneficiile terapeutice cu efecte secundare minime şi fără necesitatea monitorizării nivelelor plasmatice[109]. ↑ La pacienţii ce nu sunt controlaţi cu doze mici de CSI, asocierea teofilinei retard în doze de 8-10 mg/kgcorp este o opţiune mai puţin eficientă şi cu efecte secundare mai mari. ●●●● Creşterea dozei de CSI la pacienţi care nu sunt controlaţi de doze mici s-a dovedit a produce beneficii relativ mici, inferioare asocierii unui al doilea medicament[111-114] ↑ La pacienţii cu astm ce nu poate fi controlat cu doze mici de CSI, creşterea dozei de CSI este o alternativă mai puţin eficientă decât asocierea unui al doilea medicament. Treapta terapeutică 4 O mică proporţie din pacienţii cu astm nu pot fi controlaţi în treapta terapeutică 3. Studiile existente la aceşti pacienţi sunt puţine şi de calitate joasă[2]. Din acest motiv recomandările sunt opţionale şi extrapolate din studii pe alte categorii de pacienţi[2;3] [v] Pacienţii cu astm ce nu poate fi controlat în treapta terapeutică 3 trebuie trimişi la un medic specialist în astm. ↑ Asocierea de CSI în doză medie-mare cu BADLA reprezintă opţiunea preferată la pacienţii cu astm ce nu poate fi controlat în treapta terapeutică 3. ↑ Asocierea de antileucotriene şi/sau teofilină retard poate fi luată în considerare la aceşti pacienţi. Asocierea teofilinei se însoţeşte de mai multe efecte secundare decât alte opţiuni. [v] Un medicament care nu s-a dovedit eficient după administrare timp de 2-3 luni trebuie oprit. Treapta terapeutică 5 O foarte mică proporţie din pacienţi au astm ce nu poate fi controlat în treapta terapeutică 4. Dovezile pentru recomandările de mai jos sunt şi mai puţine decât în treapta 4. [v] Pacienţii cu astm ce nu poate fi controlat în treapta terapeutică 4 trebuie trimişi la un centru de referinţă pentru astm sever. ● Adăugarea corticoizilor orali (CSO) este eficientă[115]. ●●●● Administrarea CSO pe termen lung se însoţeşte de efecte secundare semnificative[116]. [v] Administrarea corticosteroizilor orali în doză mică este tratamentul de electie la aceşti pacienţi, în doza minimă necesară. ●●●● Administrarea de doze mari de CSI este eficientă în reducerea dozei de CSO[117]. ↑↑ La pacienţii cu tratament cronic cu CSO se recomandă administrarea de doze mari de CSI (1,6 mg budesonid sau echivalent) în încercarea de reducere a dozei de CSO la minim. ●●● Administrarea de anti-lgE (omalizumab) se însoţeşte de o scădere a numărului de exacerbări la o categorie limitată de pacienţi cu astm alergic sever necontrolaţi de CSI şi CSO[118]. Costul foarte mare al acestui medicament limitează folosirea lui. [v] Administrarea anti-lgE se va face doar în centre specializate de astm sever, în condiţiile unui protocol strict de selecţie a pacienţilor Strategia tratamentului în trepte (vezi algoritm) Scopul tratamentului este obţinerea şi menţinerea controlului bolii cu terapia de control minimă necesară. [v] Începerea tratamentului de control se va face: ● în treapta terapeutică 2 pentru majoritatea pacienţilor ● în treapta terapeutică 3 pentru pacienţii ce prezintă manifestări similare cu cele ale astmului necontrolat Controlul astmului se obţine urcând treptele terapeutice până la obţinerea acestuia. Pentru cele mai multe clase de medicamente ameliorarea clinica începe la câteva zile de la iniţierea tratamentului, dar beneficiul complet poate fi evident doar după 3-4 luni[119;120] uneori chiar mai mult, în formele severe[39]. [v] Înainte de urcarea unei trepte terapeutice vor fi evaluate: ● aderenţa la tratament şi tehnica inhalatorie ● evitarea factorilor declanşatori ● existenţa şi tratamentul corect al comorbidităţilor Odată atins, controlul trebuie menţinut. În cazul pierderii controlului sau de apariţie a unei exacerbări tratamentul de control trebuie reconsiderat. Nu se cunoaşte cu exactitate care sunt momentul optim, secvenţa şi magnitudinea reducerii tratamentului în astm, acest lucru fiind diferit de la un pacient la altul în funcţie de combinaţia de medicamente de control utilizată şi de dozele necesare pentru a menţine controlul. [v] În funcţie de nivelul de control atins se va proceda în felul următor: ● în cazul atingerii controlului bolii se va coborî o treaptă terapeutică ● în cazul atingerii unui control parţial al bolii se va rămâne pe aceeaşi treaptă terapeutică şi se va lua în considerare urcarea unei trepte ● în cazul astmului necontrolat se va urca o treaptă terapeutică ● în cazul unei exacerbări aceasta va fi tratată corespunzător. Coborîrea unei trepte atunci când se obţine controlul astmului timp de 3 luni consecutiv şi se poate face în felul următor[2;3] [v] La cei cu CSI în doze medii-mari în monoterapie sau asociere se va reduce doza de CSI la 3 luni [v] La cei cu asociere de CSI în doză mică cu un alt medicament de control se va opri acest medicament [v] Medicaţia de control în treapta terapeutică 2 poate fi oprită după un an de control al bolii Tratamentul Astmului Ajustarea tratamentului de control al astmului se face în funcţie de nivelul de control ┌──────────────────────┬────────────────┬──────────────────┬──────────────────┐ │ │ Controlat │Parţial controlat │ Necontrolat │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┼──────────────────┤ │Simptome diurne │≥ 2 ocazii/săpt.│> 2 ocazii/săpt. │ │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤ │ │Limitarea activităţii │Absentă │Prezentă │Trei sau mai multe│ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤caracteristici de │ │Simptome nocturne │Absente │Prezente │astm parţial │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤controlat prezente│ │Consum de â

(2)-agonist│≥ 2 ocazii/săpt.│> 2 ocazii/săpt. │în orice │ │la nevoie │ │ │săptămână │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┤ │ │Funcţia pulmonară │Normală │< 80% din valoarea│ │ │(PEF sau VEMS) │ │cea mai bună (sau │ │ │ │ │prezisă) │ │ ├──────────────────────┼────────────────┼──────────────────┼──────────────────┤ │Exacerbări │Absente │≥ 1 în ultimul │Una în fiecare │ │ │ │an │săptămână**) │ └──────────────────────┴────────────────┴──────────────────┴──────────────────┘ │ ┌───────────────────────┘ v │S ┌──────────────────┐ │C ┌──────────────────────────────────┐ │Nivelul de control│ │A │Ajustarea tratamentului de control│ └──────────────────┘ │D └──────────────────────────────────┘ ┐ ┌─────────────────────────────────│E─────────────────────────────────────────┐│ │ Controlat v Rămâi pe aceeaşi treaptă sau coboară ││ ├─────────────────────────────────^──────────────────────────────────────────┤│ │ Parţial controlat │C Consideră să urci o treaptă ││ ├─────────────────────────────────│R─────────────────────────────────────────┤├┐ │ Necontrolat │E Urcă o treaptă │││ ├─────────────────────────────────│Ş─────────────────────────────────────────┤┘│ │ Exacerbare │T Tratează ca exacerbare │ │ └─────────────────────────────────│E─────────────────────────────────────────┘ │ │ ┌────────────────────────────────────┘ │ ▼ TREPTE TERAPEUTICE ┌─────────┬─────────┬──────────────┬───────────────┬─────────────┬─────────────┐ │ │Treapta 1│ Treapta 2 │ Treapta 3 │ Treapta 4 │ Treapta 5 │ ├─────────┼─────────┴──────────────┴───────────────┴─────────────┴─────────────┤ │ │Educaţia pacientului, controlul factorilor declanşatori │ ├─────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │ │Bronhodilatator cu acţiune rapidă la nevoie │ ├─────────┼─────────┬──────────────┬───────────────┬─────────────┬─────────────┤ │ │ │Una din │Una din │Adaugă una │Adaugă una │ │ │ │ │ │sau mai multe│sau ambele │ │ │ ├──────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────┤ │ │ │CSI doză mică │CSI doză mică +│CSI doză │Steroid oral │ │ │ │ │BADLA │medie-mare + │ │ │ │ │ │ │BADLA │ │ │Medicaţie│ ├──────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────┤ │ de │ Nu e │Anti- │CSI doză │Anti- │Anti-lgE │ │ control │ necesar │leucotriene │medie-mare │leucotriene │ │ │ │ ├──────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────┤ │ │ │ │CSI doză mică +│Teofilină │ │ │ │ │ │antileucotriene│retard │ │ │ │ ├──────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────┤ │ │ │ │CSI doză mică +│ │ │ │ │ │ │teofilină │ │ │ │ │ │ │retard │ │ │ └─────────┴─────────┴──────────────┴───────────────┴─────────────┴─────────────┘ Managementul Exacerbării Astmatice (ExA) Exacerbarea astmatică (sinonime: atac de astm, astmul acut) este un episod de intensificare a simptomelor astmatice (dispnee, tuse, wheezing şi senzaţia de construcţie toracică) dincolo de nivelul obişnuit cronic, asociată cu o scădere a debitului aerian expirator ce poate fi cuantificată prin măsurarea funcţiei pulmonare (VEMS sau PEF). Exacerbarea astmatică: ● poate fi prima manifestare a bolii astmatice ● se instalează de cele mai multe ori progresiv, pe parcursul a mai multor zile; la o minoritate din pacienţi se instalează rapid în câteva ore ● intensificarea simptomelor şi creşterea consumului de medicaţie simptomatică apar de obicei înaintea alterării funcţiei pulmonare (scăderea PEF) ● alterarea funcţiei pulmonare (scăderea PEF) este un indicator mai precis al severităţii exacerbării decât intensitatea simptomelor [v] Medicul trebuie să ia în considerare diagnosticul de exacerbare astmatică la orice pacient cunoscut cu astm sau nu şi care prezintă o apariţie/agravare a simptomelor astmatice dincolo de nivelul obişnuit al simptomelor astmatice cronice Prevenirea deceselor prin astm Prevenirea deceselor prin astm constituie unul din obiectivele esenţiale ale managementului exacerbărilor astmatice. Decesele prin astm ar putea fi prevenite prin: ● identificarea pacienţilor la risc de deces prin astm ● tratamentul prompt şi corect al ExA severe şi ameninţătoare de viaţă (vezi mai jos) ●●● Caracteristicile pacienţilor la risc de astm fatal sau potenţial fatal au fost identificate prin anchete confidenţiale asupra deceselor prin astm şi prin studii observaţionale sau caz-control[2;3]: ● astm sever (una sau mai multe): ● antecedente de astm aproape fatal (ventilaţie mecanică sau acidoză respiratorie) ● spitalizare pentru ExA severă în ultimul an ● vizite repetate la UPU pentru ExA în ultimul an ● tratament cronic cu sau sevraj recent de corticosteroid oral ● consum mare de â2-agonist cu acţiune rapidă (> 2 flacoane salbutamol inhalator pe lună) ● astm "fragil" ("brittle" asthma) ● management medical deficitar (una sau mai multe): ● tratament inadecvat cu corticosteroid (inhalator sau oral) ● consum excesiv de â2-agonist ● absenţa monitorizării obiective a bolii astmatice (prin măsurarea funcţiei pulmonare) ● absenţa planurilor scrise de management ● caracteristici comportamentale sau psihosociale adverse (una sau mai multe): ● non-complianţă la tratament sau monitorizare ● neprezentare la control medical ● externare din spital la cerere ● psihoză, depresie sau altă tulburare psihiatrică, consum major de tranchilizante sau sedative, abuz de alcool sau droguri ● dificultăţi de învăţare ● obezitate ● şomaj, venituri reduse, izolare socială, stress sever domestic, marital sau legal ↑ Medicul trebuie să ştie că pacienţii cu astm sever, cu management medical inadecvat şi caracteristici comportamentale sau psihosociale adverse sunt la risc de deces prin astm. [v] Pacienţii cu antecedente de astm aproape fatal, cu astm "fragil" şi cu astm sever refractar trebuie urmăriţi indefinit de un medic specialist în astm [v] Pacienţii cu antecedente de exacerbare astmatică severă ce a necesitat internare în spital trebuie urmăriţi timp de un an de un specialist în astm. Evaluarea severităţii ExA Evaluarea severităţii ExA este necesară pentru alegerea măsurilor terapeutice necesare precum şi a locului de îngrijire. Parametri clinici şi paraclinici ●● Intensitatea simptomelor precum şi anomalii la examenul fizic respirator sau cardiovascular pot identifica pacienţii cu ExA severă: dispnee severă care împiedică terminarea unei propoziţii într-o singură respiraţie, polipnee, tahicardie sau bradicardie, hipotensiune, cianoză, silentium respirator la auscultaţia toracelui. Absenţa acestor caracteristici nu exclude însă o exacerbare severă[2;3]. ●●● Pulsul paradoxal este un indicator imprecis al severităţii ExA[121]. ●●● Măsurarea funcţiei pulmonare în ExA permite o evaluare mai precisă a severităţii exacerbării şi influenţează semnificativ managementul acestor pacienţi[122;123]. Spirometria (cu determinarea VEMS) este mai precisă, dar determinarea PEF este mai rapidă, mai simplă şi mai ieftină şi din aceste motive mai frecvent disponibilă în urgenţă. Exprimarea PEF ca procent din valoarea anterioară maximă a pacientului este cea mai utilă clinic. În lipsa unei informaţii cu privire la valori determinate anterior se vor folosi valorile prezise[15]. ↑↑ VEMS sau PEF trebuie determinate la orice pacient cu ExA. Medicul care nu dispune de posibilitatea determinării funcţiei pulmonare va trimite pacienţii la UPU sau la medicul specialist la cel mai mic semn de exacerbare severă. ●● Măsurarea saturaţiei periferice în oxigen [Sa0

(2)] cu ajutorul unui pulsoximetru este utilă pentru aprecierea severităţii ExA, ajustarea oxigenoterapiei şi pentru indicaţia de efectuare a gazometriei arteriale[2]. ●●● Gazometria arterială este utilă pentru identificarea insuficienţei respiratorii la pacienţii cu astm ameninţător de viaţă, mai ales la cei cu SaO

(2)< 92%[2;124]. ● Radiografia toracică este utilă în suspiciunea de: pneumomediastin, pneumotorax, sindrom clinic de condensare pulmonară, astm ameninţător de viaţă, răspuns insuficient la tratament, ventilaţie mecanică, diagnostic incert (şi ECG). ↑↑ Evaluarea clinică (simptome, examen fizic) şi măsurarea funcţiei pulmonare trebuie efectuate la toţi pacienţii cu ExA. [v] În absenţa posibilităţii de măsurare a funcţiei pulmonare (peakflowmetru sau spirometru) se va lua în considerare trimiterea pacientului cu ExA. ↑ Măsurarea SaO

(2)cu ajutorul unui pulsoximetru este recomandabilă la toţi pacienţii cu ExA, mai ales la cei ce prezintă semne de ExA severă. ↑↑ Gazometria arterială trebuie efectuată la pacienţii ce prezintă astm ameninţător de viată. ↑ Radiografia toracică se va efectua la unii pacienţi. Grade de severitate a ExA [v] Pe baza parametrilor clinici şi funcţionali descrişi mai sus pacientul cu ExA va fi încadrat într-una din următoarele grade de severitate[2] ┌──────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────┐ │Astm aproape │PaCO

(2)> 45 mmHg sau necesitatea ventilaţiei mecanice │ │fatal │ │ ├──────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤ │ExA │Oricare din următoarele la un pacient cu ExA severă: │ │ameninţătoare de │● PEF < 33% din valoarea cea mai bună sau prezisă │ │viaţă │● SaO

(2)< 92% │ │ │● PaO

(2)< 60 mmHg │ │ │● PaCO

(2)= 35-45 mmHg │ │ │● silenţium respirator la ascultaţia toracică │ │ │● cianoză │ │ │● bradicardie │ │ │● hipotensiune arterială (TAs < 90 mmHg sau TAd < │ │ │60 mmHg) │ │ │● epuizare cu efort respirator slab │ │ │● stare confuzională sau comă │ ├──────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤ │ExA severă │Oricare din următoarele: │ │ │● PEF 33-50% din valoarea cea mai bună sau prezisă │ │ │● frecvenţa respiratorie ≥ 25/min │ │ │● alura ventriculară ≥ 110/min │ │ │● incapacitatea de a termina o propoziţie într-o │ │ │singură respiraţie │ ├──────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤ │ExA non-severă │● Intensificarea simptomelor astmatice │ │ │● PEF > 50% din valoarea cea mai bună sau prezisă │ │ │● absenta manifestărilor de ExA severă sau ameninţătoare│ │ │de viată │ └──────────────────┴────────────────────────────────────────────────────────┘ Tratamentul Exacerbării Astmatice Oxigenoterapia Exacerbarea astmatică severă se însoţeşte frecvent de hipoxemie arterială (SaO

(2)< 95%). ●● Administrarea de oxigen 100% poate avea drept consecinţă creşterea PaCO

(2)şi de aceea se administrează oxigen pe canulă nazală sau la nevoie pe mască în concentraţia necesară pentru a menţine SaO

(2)> 92%[125]. ↑↑ La pacienţii cu ExA severă sau ameninţătoare de viaţă trebuie administrat oxigen pe canulă nazală sau mască astfel încât SaO

(2)să se menţină la > 92%. ●● Administrarea de â2-agonişti pe cale inhalatorie se însoţeşte de un risc teoretic de agravare temporară a hipoxemiei arteriale, deşi acest lucru nu a fost demonstrată la adult[126;127]. ● Este posibil însă ca în ExA ameninţătoare de viaţă (care nu au fost cuprinse în studiile descrise mai sus) această asociere să apară. Pentru a preveni acest lucru se administrează â2-agonişti prin nebulizare generată de oxigen, fiind necesar un debit de minim 6 L/min. [v] În ExA ameninţătoare de viaţă se recomandă administrarea â2-agonişti prin nebulizare generată de oxigen. ↑↑ Absenţa oxigenului nu trebuie să amâne sau împiedice administrarea de â2-agonişti pe cale inhalatorie prin nebulizare sau pMDI cu cameră de inhalare (vezi mai jos). Bronhodilatator â2-agonist cu acţiune rapidă ●● Administrarea de doze mari de â2-agonişti cu acţiune rapidă este eficientă şi sigură în reversia bronhospasmului din ExA la majoritatea pacienţilor[128]. Nu există diferenţe semnificative între salbutamol şi terbutalină. ●●●● Administrarea pe cale inhalatorie este cel puţin la fel de eficientă şi preferabilă faţă de administrarea pe cale intravenoasă, cu mai puţine efecte secundare[129]. ●●●● Administrarea prin pMDI cu cameră de inhalare este echivalentă cu administrarea prin nebulizare în ExA non-ameninţătoare de viaţă[130]. ↑↑ La pacienţi cu ExA se administrează cât mai devreme cu putinţă doze mari de â2-agonişti cu acţiune rapidă pe cale inhalatorie prin pMDI + cameră de inhalare sau prin nebulizare. ● În cazul unui răspuns inadecvat după doza iniţială de â2-agonist cu acţiune rapidă, administrarea repetată la intervale de 15-30 de minute aduce beneficii asupra bronhospasmului[2] ↑↑ În cazul unui răspuns inadecvat după doza iniţială de â2-agonist cu acţiune rapidă se va repeta administrarea la intervale de 15-30 minute. ●●● Administrarea ulterioară la pacientul spitalizat a â2-agonist cu acţiune rapidă la nevoie este mai eficientă decât administrarea regulată la 4 ore[131]. ↑↑ În cursul spitalizării se va administra â2-agonist cu acţiune rapidă la nevoie Corticosteroizi ●●●● Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică în ExA severă rezultă în prevenirea deceselor, a recidivelor şi a spitalizărilor ulterioare, precum şi în reducerea nevoii de â2-agonist; efectul este cu atât mai bun cu cât este administrat mai devreme[132;133]. ●●●● Administrarea pe cale orală este la fel de eficientă ca şi administrarea pe cale injectabilă la pacienţii cu toleranţă digestivă bună[132]. ●●●● Dozele de 0,5-1 mg prednison/kgcorp sau echivalent în priză unică sunt la fel de eficiente ca şi dozele mai mari[134]. ●●●● Administrarea CSO pe o durată de 7 zile este echivalentă cu cea de 14 zile[135]; o durată de minim 5 zile şi până la rezoluţia ExA este considerată suficientă. ●●●● Oprirea CSO se poate face brusc întrucât scăderea progresivă a dozelor nu aduce beneficii suplimentare la pacienţii care sunt sub tratament cu CSI[136:137] cu excepţia celor care au urmat un tratament cu CSO cu durată de peste 3-4 săptămâni. ↑↑ Corticosteroidul sistemic va fi administrat la toţi pacienţii cu: ● ExA severă sau ameninţătoare de viată ● ExA non-severă care nu răspunde după administrarea repetată de â2-agonist cu acţiune rapidă timp de 1 oră ↑↑ Corticoterapia sistemică în ExA va fi administrată per os în doză de 40-50 mg prednison sau echivalent ↑ În unele cazuri este posibilă administrarea unei doze zilnice de 30-40 mg de prednison sau echivalent ↑↑ Administrarea în ExA a corticoterapiei sistemice pe cale injectabilă (intravenoasă sau intramusculară) trebuie rezervată cazurilor internate în terapie intensivă sau cu toleranţă digestivă mediocră ↑↑ Tratamentul cu CSO va fi administrat timp de minim 5 zile şi până la rezoluţia exacerbării iar oprirea se va face brusc cu excepţia pacienţilor sub tratament cronic cu CSO la care se va reveni treptat la doza iniţială. Alte medicamente ●●●● Asocierea la â2-agonist a bromurii de ipratropium administrată prin nebulizare sau prin pMDI cu cameră de inhalare produce un grad semnificativ mai mare de bronhodilataţie şi scade riscul de spitalizare ulterioară[138;139]. Efectul este mai evident la cei cu obstrucţie severă (PEF/VEMS < 30%) şi este mai puţin evident la cei cu exacerbare non-severă sau după stabilizare. ↑↑ Asociază bromura de ipratropium (nebulizare 0,5 mg sau pMDI cu cameră de inhalare 8 puff a 20æg la fiecare 4-6 ore) la â2-agonist la cei cu ExA severă sau ameninţătoare de viaţă sau la cei cu răspuns insuficient iniţial la â2-agonist. ●●●● Administrarea aminofilinei i.v. nu aduce beneficii suplimentare la pacienţii cu ExA severe sau non-severe trataţi cu bronhodilatatoare pe cale inhalatorie (â2-agonist + anticolinergic) şi corticosteroizi, şi în plus se însoţeşte de un risc crescut de vărsături şi de aritmii[140]. ● Este posibil ca unii pacienţi cu ExA ameninţătoare de viaţă sau aproape fatală şi cu răspuns insuficient la tratamentul iniţial să aibă un beneficiu de la administrarea de aminofilina în perfuzie i.v. continuă 0,5-0,7 mg/kgcorp/oră, cu un bolus iniţial de 5 mg/kgcorp în 20 minute la cei care nu aveau tratament cronic cu teofilină. Nivelul seric de teofilină trebuie supravegheat periodic la pacienţii trataţi cu aminofilina i.v. ↓↓ Aminofilina i.v. nu este indicată în primă intenţie la pacienţii cu ExA indiferent de severitate întrucât este mai puţin eficientă şi mai toxică decât â2-agonist inhalator. [v] Aminofilina i.v. poate fi luată în considerare la pacienţi cu ExA ameninţătoare de viaţă sau aproape fatale cu răspuns iniţial insuficient, în servicii specializate şi cu monitorizarea teofilinemiei serice. ●●●● Administrarea sulfatului de magneziu în doză unică pe cale intravenoasă în ExA severe şi ameninţătoare de viaţă este sigură şi eficientă (ameliorarea funcţiei pulmonare, reducerea spitalizării) deşi[141]. Nu există date privind eficienţa şi siguranţa administrării repetate sau în ExA non-severe. Eficienţa administrării sulfatului de magneziu pe cale inhalatorie este insuficient studiată[142]. ↑ Administrarea sulfatului de magneziu pe cale intravenoasă (1,2-2 g într-o perfuzie de 20 minute) va fi luată în considerare în servicii specializate la pacienţi cu ExA ameninţătoare de viaţă sau aproape fatale, precum şi la pacienţi cu ExA severe care nu au răspuns la tratamentul iniţial. ●●● Eficienţa antibioticelor în ExA este controversată, amoxicilina fiind ineficientă[143], în timp ce o macrolidă a arătat unele beneficii asupra simptomelor şi funcţiei pulmonare într-un studiu recent relativ mic[144]. ↓↓ Prescripţia de rutină a antibioticelor în ExA nu este indicată Managementul ExA Integrarea recomandărilor descrise a condus la două algoritme de management al ExA: în ambulator şi respectiv în UPU. Aceste algoritme, deşi se bazează pe recomandări bazate pe dovezi, nu sunt validate ca atare în studii clinice controlate. Din acest motiv ele nu pot fi recomandate ca protocoale de lucru, dar sunt probabil foarte utile în sprijinul deciziei luate de medici în managementul ExA. Managementul ExA în ambulator Algoritmul pentru managementul ExA în ambulator este prezentat în paginile următoare. O parte din pacienţii evaluaţi în ambulator vor fi trimişi imediat sau ulterior la spital pentru evaluare şi tratament intensiv, sau spitalizare. ↑↑ Vor fi trimişi la spital pacienţii cu: ● ExA severă sau ameninţătoare de viată ● ExA non-severă care nu răspunde la tratamentul iniţial ↑ Va fi luată în considerare trimiterea la spital în următoarele situaţii: ● prezentare la medic după-amiaza sau seara ● simptome nocturne recente ● antecedente de ExA severe şi/sau spitalizări pentru astm ● condiţii socio-economice precare [v] Trimiterea la spital a pacientului cu ExA este rezultatul judecăţii medicului curant! Managementul ExA în UPU Algoritmul pentru managementul ExA în UPU este prezentat în paginile următoare. Acesta se referă la pacienţii trimişi la spital (sau care se prezintă direct la spital) şi care sunt evaluaţi şi trataţi iniţial în Unitatea de Primiri Urgenţe a spitalului respectiv. În cazul în care spitalul nu deţine o UPU eficientă sau nu există spaţiu în UPU pentru tratamentul şi urmărirea acestor pacienţi, o mai mare parte din ei vor fi internaţi. O parte din pacienţii trataţi în UPU vor fi internaţi în spital de la început sau ulterior, în timp ce restul vor fi externaţi din UPU şi trataţi şi urmăriţi în ambulator. ↑↑ Se internează în spital pacienţii cu ExA şi: ● ExA ameninţătoare de viaţă sau aproape fatală ● ExA severă care nu a răspuns la tratamentul iniţial în UPU ● ExA severă în condiţiile în care nu există condiţii pentru supraveghere şi tratament în UPU ↑ Se ia în considerare internarea în spital la pacienţii cu ExA severă care a răspuns la tratamentul iniţial în UPU (PEF > 75% din valoarea cea mai bună sau prezisă după o oră de tratament intensiv) dar care prezintă una din următoarele caracteristici: ● simptome astmatice semnificative restante ● non-complianţă, probleme psihologice, lipsa suport la domiciliu, dificultăţi de învăţare, dizabilităţi fizice ● antecedente de ExA aproape fatală sau de astm "fragil" ● prezentare la UPU în timpul nopţii ● tratament cronic cu corticosteroid oral ● sarcină Managementul Exacerbării Astmatice în Ambulator Măsoară şi înregistrează: Peak Expiratory Flow (PEF) sau eventual VEMS Simptome şi răspunsul la tratamentul administrat anterior Frecvenţa respiratorie, alura ventriculară, tensiunea arterială Saturaţia periferică în oxigen (dacă e disponibilă) ATENŢIE: o singură caracteristică este suficientă pentru a include pacientul în forme mai severe!! *Font 8* ┌─────────────────────────────┐┌─────────────────────────────────┐┌───────────────────────────────────┐ │ ExA non-severă ││ ExA severă ││ ExA ameninţătoare de viaţă │ └─────────────────────────────┘└─────────────────────────────────┘└───────────────────────────────────┘ ┌─────────────────────────────┐┌─────────────────────────────────┐┌───────────────────────────────────┐ │ ││ ││PEF < 33% maxim / prezis │ │ ││ ││Sa0

(2)< 92% │ │PEF > 50% maxim / prezis ││PEF 33-50% maxim / prezis ││Silenţium respirator, cianoză sau │ │Vorbire normală ││Nu poate termina propoziţii ││efort respirator slab │ │FR < 25 respiraţii / min ││FR ≥ 25 respiraţii / min ││Bradicardie, aritmie sau │ │AV < 110/min ││AV ≥ 110/min ││hipotensiune arterială │ │ ││ ││Epuizare, confuzie sau comă │ └────────────┬────────────────┘└────────────────┬────────────────┘└────────────────┬──────────────────┘ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌─────────────────────────────┐┌─────────────────────────────────┐┌───────────────────────────────────┐ │ Management în ambulator ││ Consideră trimitere spital ││Trimitere spital imediat (tel. 112)│ └────────────┬────────────────┘└────────────────┬────────────────┘└────────────────┬──────────────────┘ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌─────────────────────────────┐┌─────────────────────────────────┐┌───────────────────────────────────┐ │â

(2)- agonist: ││Oxigen 40-60% (dacă e disponibil)││ │ │nebulizare generată de oxigen││â

(2)-agonist: ││Oxigen 40-60% (dacă e disponibil) │ │(5 mg salbutamol) ││nebulizare generată de oxigen ││Prednison 40-60 mg p.o. sau │ │sau pMDI + spacer ││(5 mg salbutamol) ││hidrocortizon i.v. 100 mg la 6h │ │(4-10 puff-uri la interval de││sau pMDI+ spacer ││â

(2)- agonist + ipratropium │ │10-20 min) ││(4-10 puff-uri la interval de ││nebulizare generată de oxigen │ │sau nebulizare fără oxigen ││10-20 min) ││(5 mg salbutamol + 0,5 mg │ │ ││sau nebulizare fără oxigen ││ipratropium) sau pMDI+spacer │ │Dacă PEF = 50-75% consideră ││Prednison 40-60 mg p.o. sau ││(4-10 puff-uri la interval de │ │prednison 30-40 mg ││hidrocortizon i.v. 100 mg la 6 h ││10-20 min) │ └─────────────────────────────┘└─────────────────────────────────┘└───────────────────────────────────┘ ┌─────────────────────────────┐┌─────────────────────────────────┐┌───────────────────────────────────┐ │ ││Criterii de internare ││ │ │ ││ExA ameninţătoare de viată ││Re-evaluare după │ │Măsoară răspunsul la ││ExA severă care nu răspunde la ││externare la 48 de ore │ │tratament în ExA non-severă ││tratament ││Supraveghere specialist │ │şi severă (1 h) ││Risc de deces prin astm ││timp de minim 1 an pentru pacienţii│ │răspuns bun - continuă ││Opţional: simptome nocturne ││internaţi cu ExA severe │ │prednison + â

(2)-agonist ││recente, ExA severe / spitalizări││ │ │răspuns slab-internare ││recente, probleme sociale sau ││ │ │ ││psihologice ││ │ └─────────────────────────────┘└─────────────────────────────────┘└───────────────────────────────────┘ Managementul Exacerbării Astmatice în UPU Măsoară şi înregistrează: Peak Expiratory Flow (PEF) Simptome şi răspunsul la tratamentul administrat anterior Frecvenţa respiratorie, alura ventriculară, tensiunea arterială, saturaţia periferică în oxigen ATENŢIE: o singură caracteristică este suficientă pentru a include pacientul în forme mai severe!! *Font 8* ┌─────────────────────────────┐┌─────────────────────────────────┐┌───────────────────────────────────┐ │ ExA non-severă ││ ExA severă ││ ExA ameninţătoare de viaţă │ └─────────────────────────────┘└─────────────────────────────────┘└───────────────────────────────────┘ ┌─────────────────────────────┐┌─────────────────────────────────┐┌───────────────────────────────────┐ │ ││ ││PEF < 33% maxim / prezis │ │ ││ ││Sa0

(2)<92% │ │PEF > 50% maxim / prezis ││PEF 33-50% maxim / prezis ││Silenţium respirator, cianoză sau │ │Vorbire normală ││Nu poate termina propoziţii ││efort respirator slab │ │FR < 25 respiraţii / min ││FR ≥ 25 respiraţii / min ││Bradicardie, aritmie sau │ │AV < 110/min ││AV ≥ 110/min ││hipotensiune arterială │ │ ││ ││Epuizare, confuzie sau comă │ └────────────┬────────────────┘└────────────────┬────────────────┘└────────────────┬──────────────────┘ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌────────────────────────────────────────────────────────────────┐┌───────────────────────────────────┐ │ Salbutamol 5 mg prin nebulizare generată de oxigen ││ Consult terapie intensivă │ └──────┬───────────────┬──────────────────┬───────────────┬──────┘└────────────────┬──────────────────┘ │ │ │ │ │ │ │ │ │ ▼ │ │ │ │ ┌───────────────────────────────────┐ ▼ ▼ ▼ ▼ │ MANAGEMENT IMEDIAT │ ┌─────────────┐ ┌─────────────┐ ┌─────────────┐ ┌─────────┐ │ │ │Stabil clinic│ │Stabil clinic│ │PEF 50 - 75% │ │PEF < 50%│ │ │ │ PEF > 75% │ │ PEF < 75% │ │ fără AAV │ │ sau AAV │ │Oxigen > 60 (dacă e posibil) │ └──────┬──────┘ └─────┬───────┘ └──────┬──────┘ └────┬────┘ │Prednison 40-60 mg p.o. sau │ │ │ │ │ │hidrocortizon i.v. 100 mg la 6h │ │ ▼ ▼ └──────►│ │ │ ┌───────────────────────────────┐ │â

(2)- agonist + ipratropium │ │ │ │ │nebulizare generată de oxigen │ │ │ La 15-20 min │ │(5 mg salbutamol 4 + 0,5 mg │ │ │ repetă salbutamol │ │ipratropium) │ │ │ 5 mg prin nebulizare │ │ │ │ │ Prednison 40-50 mg/zi │ │ │ │ └───────────────────────────────┘ └───────────────────────────────────┘ │ │ │ │ ┌───────────────────────────────────┐ │ ▼ ▼ ▼ │ GAZOMETRIE ARTERIALĂ │ │ ┌─────────────┐ ┌─────────────┐ ┌─────────┐ │ Markeri de severitate: │ │ │Stabil clinic│ │PEF 50-75% │ │PEF < 50%│ │PaC02 normal sau crescut (>35 mmHg)│ │ │ PEF > 75% │ │ fără ExA │ │ sau ExA │ │ │ │ │ │ │ severă │ │ severă │ │Hipoxemie severă (Pa02 < 60 mmHg) │ │ └──┬──────────┘ └─────────────┘ └────┬────┘ │Acidoza (pH < 7,35) │ │ │ ┌─────────────┐ │ │ │ │ │ │Monitorizare │ │ ├───────────────────────────────────┤ │ │ │Sa02 AV, FR │ └──────►│Repetă salbutamol 5 mg + │ │ │ └─┬─────────┬─┘ │ipratropium 0,5 mg după 15 minute │ │ │ │ │ │Consideră sulfat de magneziu i.v. │ │ │ ▼ ▼ │Corectează anomalii │ │ │ ┌─────────────┐┌─────────────┐ │electrolitice (K^+) │ │ │ │Stabil clinic││PEF < 50% sau│ │Radiografie toracică │ │ │ │ PEF > 75% ││ExA severă │ └───────────────────────────────────┘ │ │ └───┬─────────┘└───────┬─────┘ │ │ │ │ ┌───────────────────────────────────┐ ▼ ▼ ▼ │ │ │ ┌─────────────────────────────────────────┐ └────────────►│ INTERNARE │ │ Externare din UPU: │ └───────────────────────────────────┘ │ - urmărire mai lungă la cei cu â

(2)│ └─────────────────────────────────────────┘ Bibliografie

1. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-
3. British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guideline Network. British Guideline on the Management of Asthma. http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/101/index.html.
5. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. www.ginasthma.com.
7. Naţional Asthma Education and Prevention Program, Expert Panel Report
8. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/index.htm.
10. Pekkanen J,.Pearce N. Defining asthma în epidemiological studies. Eur Respir J 1999;14:951-
12. Sistek D, Tschopp JM, Schindler C, Brutsche M, Ackermann-Liebrich U, Perruchoud AP et al. Clinical diagnosis of current asthma: predictive value of respiratory symptoms în the SAPALDIA study. Swiss Study on Air Pollution and Lung Diseases în Adults. EurRespir J2001;17:214-
14. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J 2005;26:319-
16. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26:948-
18. Kitch BT, Paltiel AD, Kuntz KM, Dockery DW, Schouten JP, Weiss ST et al. A single measure of FEV1 is associated with risk of asthma attacks în long-term follow-up. Chest 2004;126:1875-
20. Rasmussen F, Taylor DR, Flannery EM, Cowan JO, Greene JM, Herbison GP et al. Risk factors for airway remodeling în asthma manifested by a low postbronchodilator FEV1/vital capacity ratio: a longitudinal population study from childhood to adulthood. Am.J Respir Crit Care Med. 2002;165:1480-
22. Killian KJ, Watson R, Otis J, StAmand TA, O'Byrne PM. Symptom perception during acute bronchoconstriction. Am.J Respir Crit Care Med. 2000;162:490-
24. Tashkin DP, Celli B, Decramer M, Liu D, Burkhart D, Cassino C et al. Bronchodilator responsiveness în patients with COPD. Eur Respir J 2008;31:742-
26. Hunter CJ, Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ, Pavord ID. Acomparison of the validity of different diagnostic tests în adults with asthma. Chest 2002;121:1051-
28. Berry M, Hargadon B, Morgan A, Shelley M, Richter J, Shaw D et al. Alveolar nitric oxide în adults with asthma: evidence of distal lung inflammation în refractory asthma. Eur Respir J 2005;25:986-
30. Nunn AJ,.Gregg I. New regression equations for predicting peak expiratory flow în adults. BMJ 1989;298:1068-
32. Dekker FW, Schrier AC, Sterk PJ, Dijkman JH. Validity of peak expiratory flow measurement în assessing reversibility of airflow obstruction. Thorax 1992;47:162-
34. Reddel HK, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ. Which index of peak expiratory flow is most useful în the management of stable asthma? Am. J Respir Crit Care Med. 1995;151:1320-
36. Quackenboss JJ, Lebowitz MD, Krzyzanowski M. The normal range of diurnal changes în peak expiratory flow rates. Relationship to symptoms and respiratory disease. Am. Rev Respir Dis. 1991;143:323-
38. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-
39. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July
40. Am.J Respir Crit Care Med. 2000;161:309-
42. Goldstein MF, Veza BA, Dunsky EH, Dvorin DJ, Belecanech GA, Haralabatos IC. Comparisons of peak diurnal expiratory flow variation, postbronchodilator FEV

(1)responses, and methacholine inhalation challenges în the evaluation of suspected asthma. Chest 2001;119:1001-

2. Brand PL, Postma DS, Kerstjens HA, Koeter GH. Relationship of airway hyperresponsiveness to respiratory symptoms and diurnal peak flow variation în patients with obstructive lung disease. The Dutch CNSLD Study Group. Am.Rev Respir Dis. 1991;143 :916-
4. Cockcroft DW, Murdock KY, Berscheid BA, Gore BP. Sensitivity and specificity of histamine PC20 determination în a random selection of young college students. J Allergy Clin. Immunol. 1992;89:23-
6. Boulet LP. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: a curiosity or an opportunity to prevent asthma? Am.J Respir Crit Care Med. 2003;167:371-
8. Joos GF, O'Connor B, Anderson SD, Chung F, Cockcroft DW, Dahlen B et al. Indirect airway challenges. Eur Respir J 2003;21:1050-
10. Pavord ID, Pizzichini MM, Pizzichini E, Hargreave FE. The use of induced sputum to investigate airway inflammation. Thorax 1997;52:498-
12. Gibson PG, Fujimura M, Niimi A. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment. Thorax 2002;57:178-
14. James AL, Finucane KE, Ryan G, MuskAW. Bronchial responsiveness, lung mechanics, gas transfer, and corticosteroid response în patients with chronic airflow obstruction. Thorax 1988;43:916-
16. Bacharier LB, Strunk RC, Mauger D, White D, Lemanske RF, Jr., Sorkness CA. Classifying asthma severity în children: mismatch between symptoms, medication use, and lung function. Am.J Respir Crit Care Med. 2004;170:426-
18. Colice GL, Burgt JV, Song J, Stampone P, Thompson PJ. Categorizing asthma severity. Am.J Respir Crit Care Med. 1999;160:1962-
20. Chen H, Gould MK, Blanc PD, Miller DP, Kamath TV, Lee JH et al. Asthma control, severity, and quality of life: quantifying the effect of uncontrolled disease. JAllergy Clin.Immunol. 2007;120:396-
22. Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M, Haywood P et al. Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma. Cochrane.Database.Syst.Rev 2003;CD
24. Feder G, Griffiths C, Highton C, Eldridge S, Spence M, Southgate L. Do clinical guidelines introduced with practice based education improve care of asthmatic and diabetic patients? A randomised controlled trial în general practices în east London. BMJ 1995;311:1473-
26. Pinnock H, Bawden R, Proctor S, Wolfe S, Scullion J, Price D et al. Accessibility, acceptability, and effectiveness în primary care of routine telephone review of asthma: pragmatic, randomised controlled trial. BMJ 2003;326:477-
28. Buist AS, Vollmer WM, Wilson SR, Frazier EA, Hayward AD. A randomized clinical trial of peak flow versus symptom monitoring în older adults with asthma. Am.J Respir Crit Care Med. 2006;174:1077-
30. Kikuchi Y, Okabe S, Tamura G, Hida W, Homma M, Shirato K et al. Chemosensitivity and perception of dyspnea în patients with a history of near-fatal asthma. N.Engl.J Med. 1994;330:1329-
32. Gibson PG,.Powell H. Written action plâns for asthma: an evidence-based review of the key components. Thorax 2004;59:94-
34. Green RH, Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Parker D, Bradding P et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715-
36. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment în chronic asthma. N.Engl.J Med. 2005;352:2163-
38. Sont JK, Willems LN, Bel EH, van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study Group. Am.J Respir Crit Care Med. 1999;159:1043-
40. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing în the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N.Engl.J Med. 1995;332:133-
42. Cook DG,.Strachan DP. Health effects of passive smoking-10: Summary of effects of parental smoking on the respiratory health of children and implications for research. Thorax 1999;54:357-
44. Lodrup Carlsen KC, Carlsen KH, Nafstad P, Bakketeig L. Perinatal risk factors for recurrent wheeze în early life. Pediatr.Allergy Immunol. 1999;10:89-
46. Dezateux C, Stocks J, Dundas I, Fletcher ME. Impaired airway function and wheezing în infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to asthma. Am.J Respir Crit Care Med. 1999;159:403-
48. Jaakkola JJ,.Gissler M. Maternal smoking în pregnancy, fetal development, and childhood asthma. Am.J Public Health 2004;94:136-
50. Arshad SH, Kurukulaaratchy RJ, Fenn M, Matthews S. Early life risk factors for current wheeze, asthma, and bronchial hyperresponsiveness at 10 years of age. Chest 2005;127:502-
52. van Odijk J, Kull I, Borres MP, Brandtzaeg P, Edberg U, Hanson LA et al. Breastfeeding and alergic disease: a multidisciplinary review of the literature (1966-2001) on the mode of early feeding în infancy and its impact on later atopic manifestations. Allergy 2003;58:833-
54. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Taylor DR, Flannery EM, Cowan JO et al. Long-term relation between breastfeeding and development of atopy and asthma în children and young adults: a longitudinal study. Lancet 2002;360:901-
56. Kramer MS,.Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance during pregnancy or lactation, or both, for preventing or treating atopic disease în the child. Cochrane.Database.Syst.Rev 2006;3:CD
58. Martignon G, Oryszczyn MP, Annesi-Maesano I. Does childhood immunization against infectious diseases protect from the development of atopic disease? Pediatr.Allergy Immunol. 2005;16:193-
60. Garcia-Marcos L, Suarez-Varela MM, Canflanca IM, Garrido JB, Quiros AB, Lopez-Silvarrey VA et al. BCG immunization at birth and atopic diseases în a homogeneous population of Spanish schoolchildren. IntArch.Allergy Immunol. 2005; 137:303-
62. Mohrenschlager M, Haberl VM, Kramer U, Behrendt H, Ring J. Early BCG and pertussis vaccination and atopic diseases în 5- to 7-year-old preschool children from Augsburg, Germany: results from the MIRIAM study. Pediatr.Allergy Immunol. 2007;18:5-
64. Peroni DG, Boner AL, Vallone G, Antolini I, Warner JO. Effective allergen avoidance at high altitude reduces allergen-induced bronchial hyperresponsiveness. Am.J Respir Crit Care Med. 1994;149:1442-
66. Halken S, Host A, Niklassen U, Hansen LG, Nielsen F, Pedersen S et al. Effect of mattress and pillow encasings on children with asthma and house dust mite allergy. J Allergy Clin.Immunol. 2003;111:169-
68. van den BL, van Knapen L, de Vries MP, Jansen M, Cloosterman S, van Schayck CP. Clinical effectiveness of a mite allergen-impermeable bed-covering system în asthmatic mite-sensitive patients. J Allergy Clin.Immunol. 2004;114:858-
70. Gotzsche PC,.Johansen HK. House dust mite control measures for asthma: systematic review. Allergy 2008;63:646-
72. Denning DW, O'Driscoll BR, Hogaboam CM, Bowyer P, Niven RM. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J 2006;27:615-
74. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson NC. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment în mild asthma. Thorax 2002;57:226-
76. Gallefoss F,.Bakke PS. Does smoking affect the outcome of patient education and self-management în asthmatics? Patient.Educ.Couns. 2003;49:91-
78. Tonnesen P, Pisinger C, Hvidberg S, Wennike P, Bremann L, Westin A et al. Effects of smoking cessation and reduction în asthmatics. Nicotine.Tob.Res. 2005;7:139-
80. The safety of inactivated influenza vaccine în adults and children with asthma. N.Engl.J Med. 2001;345:1529-
82. Cates CJ, Jefferson TO, Rowe BH. Vaccines for preventing influenza în people with asthma. Cochrane.Database.Syst.Rev 2008;CD
84. Hanania NA, Sockrider M, Castro M, Holbrook JT, Tonascia J, Wise R et al. Immune response to influenza vaccination în children and adults with asthma: effect of corticosteroid therapy. J Allergy Clin.Immunol. 2004;113:717-
86. Stenius-Aarniala B, Poussa T, Kvarnstrom J, Gronlund EL, Ylikahri M, Mustajoki P. Immediate and long term effects of weight reduction în obese people with asthma: randomised controlled study. BMJ 2000;320:827-
88. Gibson PG, Henry RL, Coughlan JL. Gastro-oesophageal reflux treatment for asthma în adults and children. Cochrane.Database.Syst.Rev2003;CD
90. Blackhall K, Appleton S, Cates CJ. ionisers for chronic asthma. Cochrane.Database.Syst.Rev 2003;CD
92. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane. Database. Syst. Rev 2003; C D
94. Pajno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitizations în asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin.Exp.Allergy 2001;31:1392-
96. Ragusa FV, Passalacqua G, Gambardella R, Campanari S, Bărbieri MM, Scordamaglia Aet al. Nonfatal systemic reactions to subcutaneous immunotherapy: a 10-year experience. J Investig.Allergol.Clin.Immunol. 1997;7:151-
98. Ragusa VF,.Massolo A. Non-fatal systemic reactions to subcutaneous immunotherapy: a 20-year experience comparison of two 10-year periods. Eur Ann.Allergy Clin.Immunol. 2004;36:52-
100. Calamita Z, Saconato H, Pela AB, Atallah AN. Efficacy of sublingual immunotherapy în asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy 2006;61:1162-
102. Brocklebank D, Ram F, Wright J, Barry P, Cates C, Davies L et al. Comparison of the effectiveness of inhaler devices în asthma and chronic obstructive airways disease: a systematic review of the literature. Health Technol.Assess. 2001;5:1-
104. Walters EH,.Walters J. Inhaled short acting beta2-agonist use în chronic asthma: regular versus as needed treatment. Cochrane.Database.Syst.Rev2003;CD
106. Pharmacological management of asthma Evidence table 4.1: Inhaled short acting beta 2 agonists. http://www.sign.ac.Uk/guidelines/published/support/guideline63/table4.1.html.
108. Pharmacological management of asthma Evidence table 4.3a: Long acting B2 agonists în exercise induced asthma. http://www.sign.ac.uk/guidelines/published/support/guideline63/table4.3a.html.
110. Pharmacological management of asthma Evidence table 4.3d: Leukotriene receptor antagonists în exercise induced asthma. http://www.sign.ac.uk/guidelines/published/support/guideline63/table4.3d.html.
112. O'Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, Runnerstrom E, Sandstrom T, Svensson K et ai Low dose inhaled budesonide and formoterol în mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am.J Respir Crit Care Med. 2001 ;164:1392-
114. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, Tan WC, Chen YZ, Ohlsson SV et al. Early intervention with budesonide în mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet 2003;361:1071-
116. Adams NP, Bestall JB, Malouf R, Lasserson TJ, Jones PW. Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma. Cochrane.Database.Syst.Rev 2005;CD
118. Adams NP, Bestall JC, Lasserson TJ, Jones P, Cates CJ. Fluticasone versus placebo for chronic asthma în adults and children. Cochrane.Database.Syst.Rev 2008;CD
120. Pharmacological management of asthma Evidence table 4.7: High dose step-down. http://www.sign.ac.Uk/guidelines/published/support/guideline63/table4.7.html.
122. Tomlinson JE, McMahon AD, Chaudhuri R, Thompson JM, Wood SF, Thomson NC. Efficacy of low and high dose inhaled corticosteroid în smokers versus non-smokers with mild asthma. Thorax 2005;60:282-
124. North of England Evidence Based Guideline Development Project. The primary care management of asthma în adults. Newcastle upon Tyne: University of Newcastle upon Tyne, Centre for Health Services Research,
126. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N.Engl. J Med. 1999;340:197-
128. Barnes NC,.Miller CJ. Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk of asthma exacerbations în patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis of zafirlukast trials. Thorax 2000;55:478-
130. Bleecker ER, Welch MJ, Weinstein SF, Kalberg C, Johnson M, Edwards L et al. Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast în the treatment of persistent asthma. J Allergy Clin.Immunol. 2000;105:1123-
132. Pharmacological management of asthma Evidence table 4.4c: Inhaled corticosteroid vs leukotriene receptor antagonists. http://www.sign.ac.uk/guidelines/published/support/guideline63/table4.4c.html.
134. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. A comparison of topical budesonide and oral montelukast în seasonal alergic rhinitis and asthma. Clin.Exp.Allergy 2001;31:616-
136. Philip G, Nayak AS, Berger WE, Leynadier F, Vrijens F, Dass SB et al. The effect of montelukast on rhinitis symptoms în patie