ORDIN nr. 361 din 2 aprilie 2014

(2)din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ale art. 17 alin.

(5)din Statutul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 7 alin.

(4)din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ministrul sănătăţii şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin: Articolul I Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 531 şi 531 bis din 15 iulie 2008, cu modificările şi completările ulterioare, se modifică şi se completează după cum urmează: 1. Articolul 5 se modifică după cum urmează: "Art. 5. - Prescrierea, eliberarea şi decontarea medicamentelor corespunzătoare denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, cu modificările şi completările ulterioare, în baza protocoalelor terapeutice, se realizează după cum urmează:

1. a)în conformitate cu prevederile Contractului-cadru privind condiţiile acordării asistenţei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate, aprobat prin hotărâre a Guvernului, şi ale Normelor metodologice de aplicare a Contractului-cadru privind condiţiile acordării asistenţei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate, aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pentru denumirile comune internaţionale cuprinse în lista menţionată mai sus, notate cu (**) şi (***) în sublista A, (**), (***) şi (****) în sublista B, (**), (***) şi (****) în secţiunea C1 a sublistei C şi (**) în secţiunea C3 a sublistei C; ...
2. b)în conformitate cu prevederile Hotărârii Guvernului pentru aprobarea programelor naţionale de sănătate şi ale Normelor tehnice de realizare a programelor naţionale de sănătate, aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pentru denumirile comune internaţionale cuprinse în lista menţionată mai sus, notate cu (**), (***) şi (****) în secţiunea C2 a sublistei C." ... 2. Anexa nr. 1 se modifică şi se completează după cum urmează: 1) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5 cod (A005E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 1. 2) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (A021E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 2. 3) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 3. 4) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 42 cod (C003I) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 4. 5) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 49 cod (G001C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 5. 6) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62 cod (H005E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 6. 7) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (H006C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 7. 8) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84 cod (L008C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 8. 9) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85 cod (L012C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 9. 10) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97 cod (L031C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 10. 11) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 98 cod (L032C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 11. 12) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 101 cod (L035C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 12. 13) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103 cod (L038C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 13. 14) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 14. 15) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 111 cod (L046C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 15. 16) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 113 cod (L048C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 16. 17) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 17. 18) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 120 cod (M003M) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 18. 19) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 121 cod (N001F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 19. 20) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 123 cod (N003F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 20. 21) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 124 cod (N004F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 21. 22) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 125 cod (N005F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 22. 23) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 126 cod (N006F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 23. 24) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 127 cod (N007F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 24. 25) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 129 cod (N009F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 25. 26) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 130 cod (N010F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 26. 27) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 131 cod (N011F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 27. 28) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 132 cod (N012F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 28. 29) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 133 cod (N013F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 29. 30) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134 cod (N014F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 30. 31) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 135 cod (N015F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 31. 32) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 136 cod (N016F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 32. 33) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 137 cod (N017F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 33. 34) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 138 cod (N018F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 34. 35) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 139 cod (N019F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 35. 36) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 140 cod (N020G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 36. 37) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141 cod (N021G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 37. 38) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142 cod (N022G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 38. 39) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 145 cod (N026F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 39. 40) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (H006E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 40. 41) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 156 cod (L001C) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 41. 42) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 157 cod (L002C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 42 43) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 161 cod (N0020F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 43. 44) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 162 cod (N0021F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 44. 45) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 163 cod (N0026G) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 45. 46) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 164 cod (L039C) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 46. 47) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 165 cod (L040C) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 47. 48) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 166 cod (L047E) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 48. 49) După poziţia nr. 166 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 167 cod (N020F), conform anexei nr. 49. 50) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 65 cod (H009E) se abrogă. 51) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 86 cod (L013E) se abrogă. 52) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 119 cod (M002Q) se abrogă. Articolul II Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, Casa Naţională de Asigurări de Sănătate, direcţiile de sănătate publică, casele de asigurări de sănătate şi furnizorii de servicii medicale vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. Articolul III Anexele nr. 1-49*) fac parte integrantă din prezentul ordin. --------- Notă ... *) Anexele nr. 1-49 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 255 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1. Articolul IV Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I. Ministrul sănătăţii, Nicolae Bănicioiu p. Preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, Anexa 1 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5, cod (A005E), DCI PARICALCITOLUM 1. Indicaţii Paricalcitolum este recomandat în: 1. BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de două ori faţă de limita superioară a valorilor normale ale laboratorului, după corectarea calcemiei, fosfatemiei şi/sau a carenţei/deficienţei de vitamină D [25(OH)D serică >30ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza]. 2. BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent peste 500pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)*) care persistă sub tratament cu derivaţi activi neselectivi ai vitaminei D şi optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei). ---------- Notă ... *) Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunşi în stadiul 5, care erau deja trataţi cu paricalcitolum din stadiile anterioare. 3. Alegerea medicamentului pentru iniţierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influenţată de calcemie, fosfatemie şi alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral şi osos: - la majoritatea pacienţilor care au indicaţie de tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivaţii neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opţiune, din cauza costului mai redus; - tratamentul poate fi iniţiat cu derivaţi selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendinţă la hipercalcemie şi hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică. 2. Tratament Obiectivul tratamentului Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei şi fosfatemiei (vezi mai sus). Doze Doza de iniţiere: 1. BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă: a. iPTH >500pg/mL: 2мg/zi sau 4мg x3/săptămână; b. iPTH ≤500pg/mL: 1мg/zi sau 2мg x3/săptămână. 2. BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la şedinţa de hemodializă): a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1мg/kg x 3/săptămână, sau b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în мg) x 3 pe săptămână. Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (>500pg/mL sau >8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariţiei hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei; 3. BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală: a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1мg/kg x 3/săptămână, sau b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în мg) x 3/săptămână. Ajustarea dozei: 1. BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă, la 2-4 săptămâni interval în faza de iniţiere a terapiei şi, apoi, trimestrial în funcţie de iPTH seric: a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză; b. dacă scade cu <30% - se creşte doza cu 1мg/zi sau cu 2мg x 3/săptămână; c. dacă scade cu >60% - se reduce doza cu 1мg/zi sau cu 2мg x 3/săptămână; La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică; d. dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum şi se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH creşte din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval). 2. BCR stadiul 5 dializă, în funcţie de nivelul iPTH seric: a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză; b. dacă scade cu <30% - se creşte doza cu 0,04мg/kg la fiecare administrare până se obţine reducerea iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16мg x 3/săptămână; c. dacă scade cu >60% - se reduce doza cu 0,04мg/kg la fiecare administrare; d. dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200pg/mL) - se întrerupe administrarea paricalcitolum. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum va fi reluată în doză redusă cu 50%. Întreruperea administrării Este recomandată: 1. în BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă: a. iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat; b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului; c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului; d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele de referinţă normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus). 2. în BCR stadiul 5 dializă când: a. iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200pg/mL); b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului; c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului (>5,5mg/dL); d. apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicaţie cu aluminiu; e. absenţa răspunsului terapeutic definită prin: i. persistenţa iPTH peste peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitolum şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate; ii. apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice). În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariţiei hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni). Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează şi iPTH creşte din nou peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu 50%. Monitorizare 1. în BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă: a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial; b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial; c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial; 3. în BCR stadiul 5 dializă: a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial; b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial; c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial; e. aluminemie - în cazul apariţiei semnelor de boală osoasă adinamică şi la pacienţii trataţi prelungit cu săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfaţi semestrial. 3. Prescriptori Medici din specialitatea nefrologie. Anexa 2 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16, cod (A021E), DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică. II. Doze şi mod de administrare La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi. Modul şi durata de administrare Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia). Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul. III. Contraindicaţii Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului. IV. Atenţionări şi precauţii speciale La copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfalipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor. În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic. V. Reacţii adverse Până în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii. VI. PRESCRIPTORI Iniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau medici cu competenţă/atestat în diabet şi/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. Anexa 3 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27, cod (AE01E), PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU COMBINAţII (cod ATC: B03BA51 şi A11DBN1) Se modifică: VI. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii în specialitatea diabet zaharat nutriţie şi boli metabolice şi/sau medicii cu competenţă/atestat în diabet; continuarea se poate face şi de către medicii de familie, în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU ACIDUM TIOCTICUM (ALFALIPOICUM) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică. II. Doze şi mod de administrare La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi. Modul şi durata de administrare Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia). Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul. III. Contraindicaţii Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului. IV. Atenţionări şi precauţii speciale La copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfalipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor. În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic. V. Reacţii adverse Până în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii. VI. PRESCRIPTORI Iniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau medici cu competenţă/atestat în diabet şi/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU SULODEXIDUM Se modifică VI. PRESCRIPTORI Iniţierea tratamentului Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care iniţiază tratamentul sunt toţi specialiştii care diagnostichează şi tratează boli vasculare cu risc de tromboză. Continuarea tratamentului Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima reţetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condiţiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide. Anexa 4 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 42, cod (C003I), DCI IVABRADINUM I. INDICAŢII - Tratamentul bolii coronariene ischemice - Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană ischemică şi ritm sinusal. Ivabradina este indicată: ● la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante ● în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant şi a căror frecvenţă cardiacă este > 60 bpm. II. TRATAMENT Tratamentul se începe cu doza de 2x5 mg/zi şi în funcţie de efectul clinic şi cel asupra frecvenţei cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se creşte la 2 x 7,5 mg/zi. III. PRESCRIPTORI Tratamentul este iniţiat de medici cardiologi / medici specialişti de medicină internă şi medici de familie. Anexa 5 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 49, cod (G001C), DCI: CABERGOLINUM I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu cabergolinum A. Pacienţi cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii:, adenoame hipofizare documentate CT sau RMN, fără sindrom de compresiune optochiasmatică şi valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex. B. Pacienţi cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistenţa fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei şi/sau lipsa scăderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni. C. Pacienţi cu prolactinoame care au dovedit intoleranţă (datorită reacţiilor adverse) la terapia cu bromocriptină. D. Pacienţi cu prolactinoame operate, în condiţiile persistenţei unui rest tumoral funcţional. E. Adenoamele cu secreţie mixtă de GH şi prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator. F. Pacienţi cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceştia. G. Pacienţi cu sindrom de tija hipofizară şi hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic. 2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni): A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficienţă hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii: a. Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea; altor cauze de hiperprolactinemie funcţională: - excluderea unei sarcini în evoluţie: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG - medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicaţiei timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL - insuficienţa tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice); - insuficienţa hepatică sau renală severe; - excluderea prezenţei macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol); b. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile învecinate, dimensiuni: diametre. B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţii pentru alte terapii (susţinute prin documente anexate). 3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu cabergolinum: - Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina - Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin). - Ecografie utero-ovariană cu sondă endovaginală/transabdominală (în funcţie de caz) la femeile de vârstă fertilă pentru aprecierea statusului reproductiv. - În cazul macroprolactinoamelor şi: o GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m., fT4, TSH o Ex. oftalmologic: ex. FO, câmp vizual - În cazul sd. de compresiune optochiasmatică tratamentul de primă intenţie este cel chirurgical, cu excepţia modificărilor minime de câmp vizual. - Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei. II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei tineri) şi de:
3. a)dimensiunile adenomului şi eventuala extensie extraselară, cu excepţia sd. de compresiune optochiasmatică (apreciate prin CT sau RMN şi examen oftalmologic). ...
4. b)existenţa insuficienţei hipofizare asociate; ...
5. c)dorinţa de concepţie în cazul pacientelor de vârstă reproductivă. ... III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PROLACTINOM ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul I.1). Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creşterea progresivă a dozelor până la obţinerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariţia reacţiilor de intoleranţă. Doza iniţială este de 2 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcţie de controlul simptomatologiei şi al secreţiei tumorale până la o doză maximă de 4 mg/săptămână administrată în două prize. Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat. Tratamentul cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiţia ca examenul RMN să constate dispariţia prolactinomului sau persistenţa unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu >50% faţă de cele iniţiale, dar constante la cel puţin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariţia valorilor patologice reprezentând indicaţie de reluare a tratamentului. Dacă valorile PRL se menţin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repeta şi imagistica hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staţionar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani. IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): A. În primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea reacţiilor adverse la tratament. Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei şi în funcţie de caz a celorlalţi tropi hipofizari, ecografia utero-ovarian la femei şi dozarea testosteronului la bărbaţi, pentru aprecierea funcţiei reproductive. Evaluarea imagistică se va face în funcţie de dimensiuni şi de prezenţa complicaţiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an. B. După stabilirea dozei de cabergolină care menţin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepţia adenoamelor cu extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni). 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● Valori normale ale prolactinei ● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile iniţiale B. Criterii de control terapeutic satisfăcător: ● Simptomatologie controlată ● Valori normale ale prolactinei ● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile iniţiale C. Criterii de control terapeutic minim: ● Simptomatologie controlată ● Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menţinerea lor < 2 x normal) ● Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar 3. Criterii de ineficienţă terapeutică: ● Menţinerea insuficienţei gonadice (clinic şi hormonal) ● Valori ale PRL > 2 x normal ● Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM - Pacienţi cu prolactinoame care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C după o perioadă de tratament de 6 luni cu o doză maximă de 4 mg cabergolinum/ săptămână; - Adenoamele hipofizare cu secreţie mixtă de GH şi PRL care nu au răspuns prin normalizarea valorilor PRL după 6 luni de tratament cu cabergolină în doză maximă de 4 mg/săptămână; - Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepţia pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putând fi opţional înlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Tratment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011) - Apariţia reacţiilor adverse la tratament; - Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină; - Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare. VI. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, pe durata recomandată de medicii endocrinologi. Anexa 6 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62, cod (H005E), PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM I. Criterii de diagnostic: 1. examen clinic endocrinologic: semne şi simptome de activitate a bolii: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire şi semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc. 2. determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici) 3. determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România. 4. imagistica - rezonanţa magnetică nucleară (RMN), tomografie computerizată (CT) hipofizare sau de regiunea suspectată de tumoră 5. Anatomopatologie cu imunohistotochimie. Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii. Aceste cut-offuri nu se aplică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârstă şi sex. Există şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii. Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom. Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope. II. Tratament Obiective: a. înlăturarea tumorii, b. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelelor IGF-1, c. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale. Metode terapeutice: 1. chirurgia tumorii hipofizare 2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1) 3. radioterapia hipofizară 1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru: - microadenomele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm - atunci când tumora determină simptome compresive, în absenţa contraindicaţiilor. Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată. În cazul tumorilor de peste 2 cm a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o măsura necesară pentru controlul adecvat al bolii. Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi). Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecţiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut. 2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenţie terapeutică:
6. a)Agoniştii dopaminergici (bromocriptina, cabergolina). Monoterapia cu cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii: ... - când pacientul preferă medicaţia orală - la pacienţi cu nivele mult crescute ale prolactinei şi/sau nivele GH şi IGF-1 modest crescute - ca terapie adiţională la agoniştii de somatostatin la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală, în doza de 2-4 mg/săptămână. Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi prin efectuarea de ecocardiografie.
7. b)Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, etc.) - se leagă de subtipurile 2 şi 5 de receptori de somatostatin, având efect antisecretor pentru GH şi determinând scăderea volumului tumoral. Ei par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al scăderii hipersecreţiei de GH. ... Efecte adverse: balonarea şi crampele abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi nămol biliar dar rar se produce colecistită. Scăderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită.
8. c)Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) - este indicat la pacienţii cu niveluri persistent crescute de GH şi IGF-1 în pofida tratamentului maximal cu alte preparate medicamentoase. Poate fi administrat ca monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin. ... Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (<2 % din pacienţi). 3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la: - pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni. - pacienţi la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni şi au contraindicaţii la chirurgie - pacienţi cu contraindicaţii pentru tratamentul medicamentos Efectele radioterapiei se evaluează după o perioada de 10-15 ani în cazul radioterapiei convenţionale şi 2-5 ani în cazul radiochirurgiei stereotactice (Gamma Knife şi Cyber Knife). Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, riscul apariţiei unor tumori secundare. PROTOCOL DE TRATAMENT Indicaţii: 1. În microadenoamele hipofizare (<10
9. mm)şi tumorile hipofizare cu diametrul de 10-20 mm, chirurgia este tratamentul primar. În cazul în care rezecţia nu este completă, se administrează tratament medicamentos conform protocolului (analogi de somatostatin, terapie combinată); dacă efectul este parţial după 6 luni cu doza maximă de tratament medicamentos, se aplică radioterapia şi se continuă tratamentul medicamentos până ce radioterapia are efect (minim 5 ani) 2. În tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin). Dacă răspunsul este parţial după 6 luni de tratament cu doza maximă de analog de somatostatină, se recomandă tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale. Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează producţia de GH şi/sau IGF1, se adaugă radioterapia supravoltată sau radiochirurgia. 3. În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate. III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ 1. Categorii de pacienţi eligibili Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii: A. Pacienţi cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică. B. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante. C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dublă terapie D. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiţii de contraindicaţie chirurgicală motivată medicală şi specificată în dosarul pacientului. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatină în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală, contraindicaţie motivată medical în dosarul pacientului. Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluaţi în vederea terapiei chirurgicale, iar în cazul menţinerii contraindicaţiei chirurgicale se va indica o nouă cură de radioterapie, după care pot redeveni eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatină. E.*) La pacienţii sub 18 ani indicaţia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate. ------------- Notă ... *) Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experţi) 2. Evaluări pentru iniţierea tratamentului Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară. 2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni): A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de: a. Supresia GH în test oral de toleranţă la glucoză - TOTG (75 g glucoză p.o. la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii) Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 1 ng/ml în cursul TOTG, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat. b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui TOTG la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml confirmă acromegalie activă. c. IGF1. Cel puţin două valori crescute, în prezenţa tabloului clinic sugestiv, susţin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH. d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal. N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament. B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate). 2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă. - Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină - Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la bărbaţi). - Ex oftalmologic: FO, câmp vizual - Electrocardiograma (EKG) - Ecografie colecist 2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii (nu sunt obligatorii pentru includerea în program, dar au importanţă pentru prioritizarea accesului la terapia gratuită, atunci când CJAS o cer): - Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare - Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign - Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) - criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somn IV. DOZE LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Pentru Lanreotidum PR: se recomandă începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Dacă se obţine un control terapeutic optim se poate înlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va creşte doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile. OCTREOTID (Octreotidum LAR) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu doză de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu doză de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile, doza se poate creşte la 40 mg/28 zile. Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţiile de GH sub 1ng/l şi cu nivele scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (octreotidum LAR) sau se poate creşte intervalul de administrare (Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog V. MONITORIZAREA ACROMEGALIILOR ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale. Evaluările vor cuprinde: - GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH în TTOG, IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici) - examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual) - examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual) - EKG şi analize curente; După 3 ani de tratament fără întrerupere, la pacienţii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea iniţială. Pacienţii cu valori hormonale parţial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauză terapeutică. 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH în TOTG sub 1 ng/ml ● IGF1 normal pentru vârstă şi sex B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet) ● Simptomatologie controlată ● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% faţă de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore ● IGF1 crescut, dar care s-a redus cu >50% din valoarea iniţială 3. Criterii de ineficienţă terapeutică: ● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau ● media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore. ● IGF1 crescut, care nu s-a redus cu >50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelaşi standard). ● Masă tumorală hipofizară evolutivă. VI. ALGORITM TERAPEUTIC A. La iniţierea terapiei cu analog de somatostatin avizul Comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg octreotidum LAR la 4 săptămâni. B. Dacă după primele 3 luni de tratament răspunsul este parţial, se va cere Comisiei CNAS avizul pentru administrarea unor doze mai mari: lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile. Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parţial, se poate cere Comisiei CNAS creşterea dozei la 40 mg la 28 zile. C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat la 12 luni de la iniţierea tratamentului, apoi anual, pentru aprecierea siguranţei tratamentului. D. Dacă după cel puţin 3 luni de doză maximă de tratament cu analog de somatostatină nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant are obligaţia de a propune o măsură terapeutică suplimentară, după caz: - schimbarea preparatului de analog de somatostatină în doză maximă (Octreotidum LAR 40 mg/28 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile, respectiv Lanreotidum PR 30 mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile cu Octreotidum LAR 40 mg/28 zile) - asocierea tratamentului cu Cabergolină (agonist dopaminergic) în doză de 2-4 mg/săpt - în cazul pacienţilor cu răspuns parţial la asocierea terapeutică analog de somatostatină şi cabergolină se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatină (Octreotidum LAR doza de 30 mg/28 zile sau Lanreotidum PR 30 mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant în doză de 40 mg/săptămână cu posibilitate de creştere până la 80 mg/ săptămână. Pentru asocierea Pegvisomantului este necesară iradierea hipofizară prealabilă, cu excepţia pacienţilor tineri, de vârstă fertilă (<40 ani), fără insuficienţă gonadotropă la care radioterapia ar putea induce infertilitate. - în cazul pacienţilor fără răspuns la asocierea terapeutică analog de somatostatină şi cabergolină se poate opta pentru tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanţi de receptor al GH: Pegvisomant) Pentru pacienţii cu nivele normalizate ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant. - chirurgie (pentru pacienţii neoperaţi, care nu au contraindicaţie pentru chirurgie) - radioterapie (pentru pacienţii anterior operaţi sau cu contraindicaţie pentru chirurgie) - excepţie făcând pacienţii tineri de vârstă fertilă, operaţi, fără insuficienţă gonadotropă post operatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate. Medicul evaluator va cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, având obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de întrerupere sau schimbare a medicaţiei. Până la obţinerea aprobării Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. c. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei. d. După 3 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză + media GH bazal) e. În cazul pacienţilor cu răspuns parţial şi al pacienţilor cu răspuns optim dar cu istoric (absenţa tratamentului chirurgical/ radiochirurgical) şi investigaţii imagistice hipofizare care susţin improbabilitatea vindecării bolii, medicaţia cu analog de somatostatin nu va fi întreruptă. f. Pacienţii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost iniţiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru > 2
10. cm)pierd indicaţia de tratament medicamentos atunci când tumora a scăzut sub 2 cm, căpătând indicaţie chirurgicală. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN ● Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă după 12 luni de tratament (din care 3 luni cu doză maximă) şi cărora nu li s-a efectuat o metodă terapeutică anti-tumorală complementară (chirurgie sau radioterapie). ● Pacienţilor cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatină cu eficienţă parţială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienţii pot redeveni eligibili conform condiţiilor de includere. ● Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin (trebuie documentate şi comunicate comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate în cazul acordării de tratament gratuit) ● Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate. VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT 1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi, supuşi radioterapiei, care au primit (incluşi în programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolină şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiaşi protocol). 2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care deşi au fost operaţi şi supuşi radioterapiei, nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină. NOTA: Radioterapia nu este obligatorie la pacienţii tineri de vârstă fertilă, operaţi, fără insuficienţă gonadotropă post operatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate. Aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu Pegvisomant pe o perioadă variabilă, dar fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea obligatorie pentru tratamentul cu pegvisomant este aceiaşi cu cea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile încadrării în indicaţia 1 sau 2 menţionată mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni) VIII. DOZE PEGVISOMANT Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5-10 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare. În cazul în care doza maximă de Pergvisomant (30 mg/
11. zi)nu reuşeşte să normalizeze nivelul IGF1 se indică asocierea cu Cabergolină în doză de 2-4 mg/săpt. IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a pegvisomant Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua: A. La interval de 4-5 săptămâni, în primele 6 luni:
12. a)Determinări de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5-10 mg/zi în paliere lunare, pentru a menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. ...
13. b)Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament. ... B. La fiecare 6 luni:
14. a)Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual; ... .
15. b)IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă .
16. c)Examen oftalmologic: câmp vizual (câmpimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi
17. d)Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice. ... C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B:
18. a)Analize hormonale pentru depistarea insuficienţei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron / estradiol la pacienţii iradiaţi. ...
19. b)Consult cardiologic clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie ... D. După 5 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Nota: În cazul pacienţilor trataţi cu Pegvisomant în monoterapie la care IGF-1 nu s-a normalizat după 6 luni de tratament cu Pegvisomant în doză maximă, se poate opta pentru asocierea terapeutică analog de somatostatină şi blocant de receptor de GH. X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant 1. Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial +/- apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice 2. Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului 3. Lipsa de complianţă a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului. XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală Anexa 7 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63, cod (H006C), PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE Clasificare OMS a tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice

(2010)(Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2010), recunoaşte următoarele categorii de TNE:

1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 2%)
2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3-20%)
3. Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 >20%)
4. Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine, MANEC
5. Leziuni hiperplazice şi preneoplazice - leziuni "tumor-like" Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401): ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Grading propus pentru TNE │ ├───────┬────────────────────────────┬───────────────────────────────────┤ │ Grad │Număr mitotic (10 HPF*) │ Indicele Ki-67 (%) │ ├───────┼────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤ │ G1 │ < 2 │ ≤ 2 │ ├───────┼────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤ │ G2 │ 2-20 │ 3-20 │ ├───────┼────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤ │ G3 │ > 20 │ > 20 │ └───────┴────────────────────────────┴───────────────────────────────────┘ ---------- Notă ... *) HPF-high power field=2mm², cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţa, rezecţia chirurgicală), precum şi terapii biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici. Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi cu efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID), în cazul TNE G1 şi G2, de ansa mijlocie, care au progresat. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; există însă şi cazuri rezistente la tratament. I. CRITERII DE DIAGNOSTIC
6. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este mandator Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A şi sinaptofizina. Enolaza specific neuronală (NSE) şi CD56 sunt adesea pozitivi în TNE-GEP, dar fără a fi specifici acestei entităţi tumorale. Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică şi stabilirea grading-ului tumoral este indexul de proliferare Ki-
7. În cazuri selecţionate coloraţii specifice pentru hormoni: serotonina, gastrina, insulina, glucagon, VIP, precum şi imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.
8. Imagistica Metodele imagistice tradiţionale pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină: radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă, superioară sau inferioară, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică). Metodele imagistice pentru determinarea extinderii bolii sunt: TC torace, abdomen şi pelvis, RMN, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrama osoasă. Metode cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatina - Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi ^

(11)C-5HTP sau ^

(68)Galium. PET-CT cu ^

(18)FDG este utilă uneori în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice. 3. Criterii biochimice umorale Markerii umorali biochimici relevanţi: cromogranina A, care reprezintă un marker general de TNE. La tumorile G3 cromogranina A poate fi adesea normală, dar enolaza specific neuronală poate fi utilă ca marker general de TNE. Pentru tumorile carcinoide (de intestin subţire) se recomandă măsurarea 5-HIAA, serotoninei şi a cromograninei A. Markeri umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/metanefrine. 4. Clinica 1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată) 2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie) 3. Asimptomatic Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza: 1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE şi indexul de proliferare KI-67 certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. 2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici. 3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonina şi acid 5 hidroxiindol acetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică, susţin diagnosticul de TNE funcţională. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici, în cazuri selecţionate. Atragem atenţia asupra posibilelor cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranina A (medicamente: inhibitori de pompa protonică, antagonişti de receptori H2, insuficienţă renală, HTA arterială, insuficienţă cardiacă, ciroză hepatică, hepatita cronică, pancreatita, gastrita atrofică cronică, sd. de colon iritabil, artrita reumatoidă, BPOC, hipertiroidism, diferite adenocarcinoame, etc). 4. Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplică pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidenţierea hormonului produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic). Metode terapeutice: 1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică 2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţa (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT) 3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid), ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale. TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ), la care la un bilanţ imagistic de urmărire se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor. Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012). 4. Chimioterapia sistemică 5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale. 6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu^90-DOTATOC şi Luteţiu^177-DOTA-octreotat 7. Tratament medical imunologic cu Interferon Protocol de tratament I. Principii 1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii. 2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 metastazate. Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă. 3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică şi nivelul seric de hormoni. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg la 4 săptămâni în TNE G1 şi G2, de ansa mijlocie care au progresat. 4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă. 5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon. II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: Diagnostic histopatologic de tumora neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, +/- NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67, funcţională sau nefuncţională, cu tumora prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică sau 5-HIAA urinar). Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3, cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lângă tratamentul specific acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică), vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatin demonstraţi în masa tumorală. III. Criterii de urmărire terapeutică

1. a)simptomatologie clinică de sindrom carcinoid ...
2. b)markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA ...
3. c)evaluarea volumului tumoral ... Prima evaluare se efectuează după 3 luni de tratament, apoi la 6 luni de tratament. Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3 luni. Rezultatele evaluării:
4. a)ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice ...
5. b)scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali ...
6. c)stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic ... justifică menţinerea aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol. IV. Posologie ● Octreotid (forme cu eliberare prelungită-LAR) 20 sau 30 mg i.m. la fiecare 4 săptămâni(28 de zile), cu posibilitatea creşterii dozei până la maxim 60 mg/lună. ● Doza iniţială este 20 mg, im. la fiecare 4 săptămâni. ● Pentru efectul anti-proliferativ doza iniţială recomandată este de 30 mg la fiecare 4 săpt. - Lanreotid - Lanreotid PR - 30 mg i.m. la 14 zile, cu posibilitatea creşterii dozei la maxim 30 mg i.m. la 7 zile Doza iniţială este de 30 mg Lanreotid PR, i.m. la fiecare 14 zile. În condiţiile unui răspuns nesatisfăcător la evaluarea de 3 luni post-terapie, se poate trece la administrarea de Lanreotid Autogel 120 mg la 28 de zile - Lanreotid Autogel 120 mg -soluţie injectabilă subcutan profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. a 120 mg lanreotidă. Doza iniţială recomandată este de 60 - 120 mg s.c. lanreotidă administrată la interval 28 de zile. Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 мg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă. Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid PR 30 mg i.m. la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR 20 mg, i.m. odată pe lună. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60mg/lună, iar de Lanreotid autogel 120mg/lună. Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. V. Monitorizarea tratamentului Se face într-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog. Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional. Perioadele de timp la care se face monitorizarea: ● după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată de medicul curant ● dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin satisfăcător, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament ● dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu este eficientă la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3 luni VI. Procedura de avizare a terapiei: La iniţierea terapiei cu analog de somatostatina avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 3 luni de tratament, cu doza iniţială (vezi posologia şi Monitorizare)
7. a)Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creşterii ritmului acestei doze, reevaluările se vor face la 6 luni (rezultatele vor fi trimise imediat după evaluare comisiei CNAS care va reaviza continuarea tratamentului cu analogi de somatostatină). ...
8. b)Dacă medicul evaluator constată la evaluarea de 3 luni necesitatea creşterii dozei el are obligaţia de a transmite în 14 zile documentaţia justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice şi va solicita evaluarea după 3 luni a noii doze. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. ...
9. c)Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite în 14 zile Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei. ... VII. Criterii de întrerupere a terapiei progresia bolii, evidenţiată imagistic, dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare decesul pacientului VIII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi. Anexa 8 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84, cod (L008C), DCI IMATINIBUM 1. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE I. INDICAŢII ● Pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară (mieloidă) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie. - TERAPIE DE PRIMĂ LINIE ● Pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criză blastică. ● Pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie. - TERAPIE DE PRIMĂ LINIE ● Pacienţi adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie ● Pacienţi adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R). ● Pacienţi adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα. II. DOZE 1. LMC faza cronică - Imatinib 400 mg/zi 2. LMC faza accelerată şi criza blastică - Imatinib 600 mg/zi 3. Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - Imatinib 600 mg/zi 4. Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) - Imatinib 400 mg/zi 5. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα - Imatinib 100 mg/zi; O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. III MODALITĂŢI DE PRESCRIERE ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; ● Aceste recomandări sunt valabile pentru toate indicaţiile DCI Imatinibum, mai jos fiind individualizate în funcţie de patologie. Modalităţi de prescriere în funcţie de patologie LGC/LMC ● se prescrie medicamentul inovator pentru pacienţi adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară (mieloidă) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie (iniţiere şi continuare) ● se prescrie medicamentul inovator pentru pacienţi adulţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerate (iniţiere şi continuare) ● se prescrie medicamentul generic pentru celelalte cazuri, corespunzător indicaţiilor din RCP, în acord cu recomadările anterioare. ● pentru pacienţii pediatrici la care tratamentul a fost iniţiat cu medicamentul inovator, se realizează switch-ul therapeutic cu medicamentele generice în acord cu recomadările anterioare. LLA ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R) ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Urmărire tratament - conduită terapeutică în funcţie de răspuns Definirea răspunsului la terapia de primă linie cu inhibitori de tirozin-kinaza în LMC faza cronică (conform recomandărilor ELN 2009, ghidului ESMO 2012) ┌────────┬───────────────────────┬───────────────────────────┬──────────────────────────┐ │ │Răspuns optim │Atenţionare - monitorizare │Eşec terapeutic - │ │ │Se continuă tratamentul│atentă, unii pacienţi pot │modificarea terapiei - │ │ │ │beneficia de schimbarea │terapie de linia a II-a │ │ │ │terapiei - terapie de │ │ │ │ │linia a II-a │ │ ├────────┼───────────────────────┼───────────────────────────┼──────────────────────────┤ │3 luni │Ph+ ≤95%, sau BCR-ABL │ │Ph+ >95%, or BCR-ABL >10% │ │ │<10% │ │ │ ├────────┼───────────────────────┼───────────────────────────┼──────────────────────────┤ │6 luni │Ph+ ≤35%, or BCR-ABL │Ph+ 35%-65% │Ph+ >65%, or BCR-ABL >10% │ │ │<10% │ │ │ ├────────┼───────────────────────┼───────────────────────────┼──────────────────────────┤ │12 luni │Ph+ 0, or BCR-ABL ≤1% │ │Ph+ ≥1%, or BCR-ABL >1% │ ├────────┼───────────────────────┼───────────────────────────┼──────────────────────────┤ │Orice │ │Pierderea remisiunii │Pierderea răspunsului │ │moment │ │moleculare majore │hematologic complet, │ │ │ │ │pierderea remisiunii │ │ │ │ │citogenetice │ │ │ │ │complete, mutaţii │ └────────┴───────────────────────┴───────────────────────────┴──────────────────────────┘ IV Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. 2. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE I. Indicaţii 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv. 2. Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant. 3. Tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical. II. Criterii de includere ● Boala extinsă (avansată loco-regional sau metastatică) ● Boala localizată (operabilă) ● Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD117+) pozitive ● Tumori stromale gastro-intestinale operabile radical cu risc crescut de recidiva/metastazare - Dimensiune peste 3 cm, index mitotic crescut, localizare extragastrică, marginile chirurgicale microscopic pozitive sau ruptura tumorală spontană sau în cursul intervenţiei ● Vârsta peste 18 ani ● Indice de performanţă ECOG 0-2 ● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: - Hb >9g/dl, Le > 3000/mmc, N > 1500/mmc, Tr > 100000/mmc - Probe hepatice: bilirubina totală <1,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaza (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină <3 ori LSN pentru pacienţii fără metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT şi ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină <5 ori LSN dacă există metastaze hepatice - Probe renale: clearance al creatininei >45ml/min (sau echivalent de creatinina serică) III. Criterii de excludere: ● Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia ● Boala progresivă ● Necomplianţa pacientului IV. Modalitatea de administrare: ● Doza zilnică recomandată: 400 mg. În cazuri refractare, doza de Imatinib va fi crescută la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib ● Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi (în două prize de 400
10. mg)● În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST sau dermatofibrosarcom protuberans, recidivate şi/sau metastatice tratamentul a fost continuat până la progresia bolii ● Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidivă, durata tratamentului cu imatinib este de 36 luni. V. Monitorizarea răspunsului la tratament: ● Evaluarea eficacităţii va fi efectuată prin explorări imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin tomografie computerizată (TC), sau aceste modificări pot precede o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte. VI. Reluare tratament (condiţii): N/A VII. Modalităţi de prescriere: ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; VIII. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi Oprirea tratamentului trebuie raportată la CNAS în termen de maxim 10 zile de către medicul prescriptor (telefonic, prin fax sau e-mail) MONITORIZAREA EFICACITĂŢII, TOLERABILITĂŢII ŞI EFECTELOR ADVERSE ÎN CAZUL SWITCH-ULUI TERAPEUTIC PENTRU DCI IMATINIBUM Datorită faptului că DCI Imatinibum este un medicament la care este preferabil să nu se asume riscuri în materie de eficacitate şi siguranţă datorită unor caracteristici legate de indicele terapeutic şi că la nivel internaţional s-au raportat cazuri în care răspunsul terapeutic nu a fost menţinut după switch-ul terapeutic, Agenţia Naţională a Medicamentului şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate dispun monitorizarea următoarelor aspecte: - Menţinerea răspunsului terapeutic în cazul tuturor indicaţiilor DCI Imatinibum (răspunsul terapeutic, precum şi modalităţile de monitorizare sunt definite pentru fiecare entitate clinică în cadrul prezentului protocol) - Apariţia efectelor adverse Rezultatele acestei monitorizări sunt transmise la fiecare 3 luni Ministerului Sănătăţii, care le publică pe site-ul sau. Ministerul Sănătăţii realizează o analiză semestrială a rezultatelor transmise şi o publică pe site-ul său. Dacă se constată apariţia efectelor adverse sau lipsa de eficacitate la mai mult de 30% dintre pacienţii trataţi cu forma generică a DCI Imatinibum (constatare obiectivată în urma analizei rezultatelor monitorizării publicate pe site-ul Ministerului Sănătăţii), prevederile prezentului protocol se modifică în termen de 30 de zile de la constatare. Anexa 9 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85, cod (L012C), DCI: BORTEZOMIBUM 11. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Anexa 10 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97, cod (L031C), DCI: ERLOTINIBUM Cancer de pancreas VIII. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Cancer pulmonar cu alte tipuri de celule cu alte tipuri de celule decât cele mici IX. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Anexa 11 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 98, cod (L032C), DCI: FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Anexa 12 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 101, cod (L035C), DCI: DASATINIBUM PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Anexa 13 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103, cod (L038C), DCI: SORAFENIBUM Cancer hepatocelular PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Carcinom renal PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Anexa 14 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107, cod (L042C), DCI: SUNITINIBUM PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Anexa 15 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 111, cod (L046C), DCI: TEMOZOLOMIDUM VII. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Anexa 16 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 113, cod (L048C), DCI: FLUDARABINUM VIII. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi doar pentru formele cu administrare orală. Anexa 17 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116, cod (LB01B), PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB 1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI 1.1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB CU AgHBe POZITIV Criterii de includere în tratament: - biochimic: - ALT >/= 2 x N - virusologic: - AgHBs pozitiv; - AgHBe pozitiv şi antiHBe negativ; - IgG antiHVD negativ; - ADN - VHB >/= 2.000 UI/ml. - evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii prin PBH sau Fibromax - pacienţii cu criteriile de mai sus nu necesită evaluarea fibrozei şi a activităţii necroinflamatorii - la pacienţii cu ALT < 2 x N şi vârsta > 40 ani, se efectuează puncţie biopsie hepatică sau Fibromax şi se tratează dacă este boală semnificativă; - Indicaţii terapeutice în funcţie de vârstă: - la pacienţii </= 50 de ani se recomandă tratament cu entecavir*, adefovir sau interferon pegylat. - Interferonul pegilat se recomandă la pacienţi tineri cu valori moderate ale ALT şi viremiei. - la pacienţii > 50 de ani dar </= 65 ani de preferat tratamentul cu analogi nucleotidici/zidici. - la pacienţii > 65 de ani de preferat tratamentul cu lamivudină Schema de tratament - Entecavir - Doza recomandată: 0,5 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Adefovir - Doza recomandată: 10 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Lamivudină - Doza recomandată: 100 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Interferon pegylat alfa-2a - Doza recomandată: 180 mcg/săpt - Durata terapiei: 48 de săptămâni Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină - Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea: - ALT - ADN - VHB. - Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni, până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi la 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă: - ALT; - Seroconversia în sistemul HBs; - Seroconversia în sistemul HBe; - ADN - VHB. - Tratamentul va dura până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni după seroconversie. - Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic. - Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice. 1.2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB CU AgHBe NEGATIV Criterii de includere în tratament: - biochimic: - ALT >/= 2 x N - virusologic: - AgHBs pozitiv; - AgHBe negativ şi antiHBe pozitiv; - IgG antiHVD negativ; - ADN - VHB >/= 2.000 UI/ml. - evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii prin PBH sau Fibromax - pacienţii cu criteriile de mai sus nu necesită evaluarea fibrozei şi a activităţii necroinflamatorii - la pacienţii cu ALT < 2 x N şi vârsta > 40 ani, se efectuează puncţie biopsie hepatică sau Fibromax şi se tratează dacă este boală semnificativă; - Indicaţii terapeutice în funcţie de vârstă: - la pacienţii </= 50 de ani se recomandă tratament cu entecavir*, adefovir sau interferon pegylat - Interferonul pegilat se recomandă la pacienţi tineri cu valori moderate ale ALT şi viremiei - la pacienţii > 50 de ani dar </= 65 ani se recomandă tratament cu analogi nucleozidici/tidici. - la pacienţii > 65 de ani de preferat tratament cu lamivudină Schema de tratament - Entecavir - Doza recomandată: 0,5 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Adefovir - Doza recomandată: 10 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Lamivudină - Doza recomandată: 100 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Interferon pegylat alfa-2a - Doza recomandată: 180 mcg/săpt - Durata terapiei: 48 de săptămâni Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină - Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea: - ALT - ADN - VHB. - Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni, până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi la 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă: - ALT; - Seroconversia în sistemul HBs; - ADN - VHB. - Tratamentul va dura până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi ANDVHB nedetectabil şi încă 6 luni după seroconversie. - Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic. - Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice. 1.3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ Criterii de includere în tratament: - ADN - VHB >/= 2.000 UI/ml, se recomandă tratament - ADN - VHB < 2.000 UI/ml, se recomandă monitorizarea pacientului sau tratament - AgHBe pozitiv/negativ; - IgG anti-VHD negativ; Schema de tratament - Entecavir - Doza recomandată: 0,5 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Adefovir - Doza recomandată: 10 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Lamivudină - Doza recomandată: 100 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea: - ALT - ADN - VHB. - Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni, până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi la 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă: - ALT; - Seroconversia în sistemul HBs; - Seroconversia în sistemul HBe; - ADN - VHB. Tratamentul va dura până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni după seroconversie. - Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune:
11. a)efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic ...
12. b)determinarea Ac VHD şi VHB. Apariţia Ac VHD impune efectuarea încărcăturii virale pentru VHD. Dacă ARN-VHD este pozitiv, se ia în considerare terapia cu peginterferon în asociere. Dacă ARN VHD este nedetectabil se reevaluează schema terapeutică. ... - Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice în funcţie de rezultatul testelor de rezistenţă. 1.4. CIROZA HEPATIC DECOMPENSATĂ Criterii de includere în tratament: - ADN - VHB pozitiv indiferent de valoare - AgHBe pozitiv/negativ; - IgG anti-VHD negativ. Schema de tratament - Lamivudină - Doza recomandată: 100 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Entecavir - Doza recomandată: 0,5 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Adefovir - Doza recomandată: 10 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an La pacienţii aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant hepatic se va prefera un produs cu barieră genetică înaltă (Entecavir, Adefovir) Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea: - ALT - ADN - VHB. - Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni, până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi la 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă: - ALT; - Seroconversia în sistemul HBs; - Seroconversia în sistemul HBe; - ADN - VHB. Tratamentul va dura până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni după seroconversie. - Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă sau lipsă de aderenţă şi implicit lipsă de răspuns terapeutic. - Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice în funcţie de rezultatul testelor de rezistenţă. Anexa 18 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 120, cod (M003M), DCI: TERIPARATIDUM; ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM IBANDRONICUM; ACIDUM RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM) Osteoporoza reprezintă o problemă majoră de sănătate publică cu impact atât medical şi social la nivel individual, cât şi economic, la nivel naţional. Osteoporoza este o afectare endocrină sistemică scheletică, cu caracter endemic caracterizată prin modificări osoase cantitative şi calitative: scăderea masei osoase, deteriorarea microarhitectonicii osoase, consecutiv cu creşterea gradului de fragilitate osoasă şi risc crescut de fractură. Osteoporoza este o afecţiune silenţioasă până la apariţia complicaţiilor, şi anume a fracturilor de fragilitate ce apar în urma acţiunii unor forţe mecanice care în mod obişnuit nu ar produce fracturi. Cele mai frecvente sunt fracturile de antebraţ, corpi vertebrali şi de şold. Complicaţiile cele mai grave aparţin fracturilor de şold, datorită morbidităţii şi mortalităţii crescute, precum şi a costurilor ridicate pentru serviciile de sănătate. Osteoporoza poate fi prevenită şi tratată înainte de apariţia primei fracturi. O fractură vertebrală creşte de 5 ori riscul de producere a altor fracturi vertebrale şi de 2-3 ori riscul fracturii de şold sau altor fracturi nonvertebrale. Chiar în condiţiile producerii primei fracturi, există terapii eficiente care reduc riscul crescut al următoarelor fracturi. I. Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum Tratamentul cu Teriparatidum poate fi iniţiat şi menţinut pe o perioadă de maxim 24 de luni la: 1. Pacienţii cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură): femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism, care au: → scor T ≤ -2,5 şi una sau mai multe fracturi de fragilitate 2. Pacienţii (femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat, sau necesită a fi întrerupt datorită reacţiilor adverse; 3. Pacienţi (femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) în condiţiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv: → apariţia unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului sau → pierderea de masă osoasă măsurată prin DXA* > 8% repetată la ≥ 1 an. (* examenul DXA trebuie efectuat la acelaşi aparat) 4. Pacienţii (femei, bărbaţi) cu osteoporoză asociată tratamentului sistemic cu glucocorticoizi: Prednison ≥ 5 mg (sau alţi glucocorticoizi în doze echivalente) pentru o perioadă ≥ 3 luni, şi care au: → Scorul T ≤ -2,5 sau → Scor T între -1 şi -2,5 plus una din următoarele: - o fractură de fragilitate sau - minim 3 alţi factori de risc clinic (FRAX) din tabel. 5. Pacienţi (femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) care au primit terapie antiresorbtivă minim 5 ani şi care au: → Scor T ≤ -3 sau → Scor T între -2,5 şi -2,9 şi asociază alţi 3 factori de risc din tabel. ┌─────────────────────────────────┬──────────────────────────────┐ │ Factorii de risc incluşi în │ Caracteristici │ │ calcularea FRAX (WHO) │ │ ├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤ │Vârsta │> 65 ani la femei │ │ │> 70 ani la bărbaţi │ ├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤ │IMC │sub 18,5 │ ├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤ │Fractură de fragilitate (fracturi│Fractură spontană sau la │ │clinice şi/sau fracturi │traumatisme minime apărută în │ │asimptomatice) │perioada de adult, după 50 ani│ ├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤ │Istoric familial de fractură de │Fractură de şold la unul │ │şold │dintre părinţi │ ├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤ │Fumatul activ │Pacient fumător în prezent │ ├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤ │Artrită reumatoidă │Diagnostic confirmat │ ├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤ │Osteoporoză secundară │Pacientul prezintă o afecţiune│ │ │asociată cu osteoporoză: │ │ │diabet zaharat tip 1 │ │ │(insulinodependent), │ │ │osteogeneză imperfectă, │ │ │hipertiroidism vechi, │ │ │netratat, hipogonadism sau │ │ │menopauză precoce (<45 ani), │ │ │malnutriţie cronică, │ │ │malabsorbţie, boală hepatică │ │ │cronică. │ ├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤ │Consumul de alcool │Dacă pacientul consumă > 3 │ │Peste 3 unităţi/zi │unităţi de alcool zilnic. │ │ │O unitate de alcool are │ │ │variaţii minime în diferite │ │ │ţări, de la 8-10 g alcool │ │ │[echivalentul este un pahar │ │ │standard de bere (285 ml), o │ │ │singură măsură de tărie │ │ │(30 ml), un pahar mediu de vin│ │ │(120 ml), sau o măsură de │ │ │aperitiv (60 ml)]. │ ├─────────────────────────────────┴──────────────────────────────┤ │Corticoterapie orală cu ≥ 5 mg/zi Prednison pentru ≥ 3 luni │ └────────────────────────────────────────────────────────────────┘ II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum 1. Pacienţi trataţi cu Teriparatidum pe durată de 24 luni; se utilizează o singură dată în viaţă. 2. Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin: → apariţia unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la iniţierea tratamentului; → scăderea scorului T faţă de valoarea iniţială (la acelaşi aparat, în acelaşi loc) măsurat la minim 12 luni de la iniţierea terapiei. 3. Pacienţi non-complianţi la tratament cu Teriparatidum (discontinuităţi ale terapiei) 4. Pacienţi cu contraindicaţii conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv: → copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulţi tineri cu cartilaje epifizare deschise; → hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; → sarcina şi alăptarea; → hipercalcemie preexistentă; → hiperparatiroidismul; → insuficienţă renală severă; → boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul şi boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi; → creşteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline; → radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant; → pacienţii cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase. III. Medici prescriptori pentru tratamentul cu medicamente corespunzătoare DCI Teriparatidum Iniţierea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie din centrele:
13. a)Institutul Naţional de Endocrinologie "C.I. Parhon" Bucureşti;
14. b)Spitalul Clinic de Urgenţă Elias Bucureşti;
15. c)Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Cluj;
16. d)Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă "Sfântul Spiridon" Iaşi;
17. e)Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Timişoara;
18. f)Spitalul Clinic Judeţean Mureş;
19. g)Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sibiu;
20. h)Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Braşov;
21. i)Spitalul Judeţean de Urgenţă Piteşti;
22. j)Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova;
23. k)Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Arad;
24. l)Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Constanţa;
25. m)Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Oradea;
26. n)Spitalul Judeţean de Urgenţă Piatra Neamţ;
27. o)Spitalul Judeţean de Urgenţă Râmnicu Vâlcea;
28. p)Spitalul Judeţean de Urgenţă "Sfântul Ioan cel Nou" Suceava;
29. q)Spitalul Judeţean de Urgenţă Sfântu Gheorghe;
30. r)Spitalul Judeţean de Urgenţă Târgovişte;
31. s)Spitalul Judeţean de Urgenţă Târgu Jiu;
32. t)Spitalul Judeţean de Urgenţă Zalău;
33. u)Spitalul Judeţean de Urgenţă Brăila;
34. v)Spitalul Judeţean de Urgenţă "Sf. Apostol Andrei" Galaţi;
35. w)Spitalul Judeţean de Urgenţă Baia Mare;
36. x)Spitalul Judeţean de Urgenţă "Mavromati" Botoşani;
37. y)Spitalul Judeţean de Urgenţă Bistriţa-Năsăud;
38. z)Spitalul Judeţean de Urgenţă Bacău;
39. aa)Spitalul Municipal Câmpulung Muscel;
40. ab)Spitalul de Cardiologie Covasna;
41. ac)Spitalul Judeţean de Urgenţă Deva;
42. ad)Spitalul Judeţean de Urgenţă Ploieşti;
43. ae)Spitalul Judeţean de Urgenţă Miercurea Ciuc;
44. af)Spitalul Judeţean de Urgenţă Tulcea cu experienţă în administrarea, monitorizarea şi raportarea rezultatelor la tratamentul cu teriparatidum; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicii cu specialitatea endocrinologie din teritoriu, în baza scrisorii medicale. IV. Alte recomandări: → Pentru iniţierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat; → Programe de educare a populaţiei privind boala, importanţa terapiei, costurilor şi necesităţii complianţei, etc. → Trebuie minimizaţi factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicaţie psihotropă, malnutriţie, deshidratare, incontinenţă urinară cu micţiuni imperioase, covoraşe şi încălţări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinţei, obstacole pe căile de deplasare în locuinţă, fumatul, consumul de alcool. V. MONITORIZARE
45. a)Documente/investigaţii obligatorii la INIŢIEREA tratamentului: ... 1. Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog din centrele universitare; 2. DXA coloana şi/sau DXA şold. În condiţiile imposibilităţii măsurării BMD la nivelul coloanei lombare şi şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius); 3. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT); 4. Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale; 5. Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul; 6. Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă şi excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcţie de metodă laborator): → fosfataza alcalină; → calcemie; → PTH; → 25OH vitamina D (trebuie să fie ≥ 30 ng/ml); → cortizol plasmatic; → TSH, fT4; → osteocalcină şi cross-laps.
46. b)Reevaluare la 12, respectiv 24 luni: ... 1. Raport complet efectuat în centrele în care s-a iniţiat tratamentul, care să conţină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieţii; 2. Evaluare morfometrică (prin aceeaşi metodă ca şi prima dată); 3. DXA coloana şi/sau DXA şold sau antebraţ (33% radius); 4. Evaluare biochimică: → fosfatază alcalină; → calcemie; → PTH; → 25OH vitamina D (trebuie să fie ≥ 30 ng/ml); → osteocalcină, cross-laps. NOTA 1: - Medicul care continuă prescrierea va face evaluare periodică clinică şi biochimică la 3, 6, 9 luni în funcţie de caz, cu supravegherea toleranţei terapiei şi asigurarea complianţei, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianţei la tratament - Medicul curant are obligaţia de a întrerupe tratamentul la pacienţi dacă: → identifică criterii de excludere; → au dezvoltat reacţie adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului; → în caz de necomplianţa a tratamentului Anexa 19 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 121, cod (N001F), DCI: MEMANTINUM I. Stadializarea afecţiunii
47. a)Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): ... - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10.
48. b)În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer. ...
49. c)Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate moderată sau severă din boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, memantina este indicată ca terapie de linia a 2-a doar dacă tratamentul de linia 1 nu are eficacitate optimă / nu poate fi tolerat/ sau există un alt argument medical justificat. Memantinum se poate utiliza singur sau în asociere cu un inhibitor de colinesterază, ca şi în cazul bolii Alzheimer ... II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) - pacienţi cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demenţă, demenţă vasculară, demenţă mixtă, demenţă din boala difuză cu corpi Lewy, demenţă asociată bolii Parkinson - pacienţi cu cel puţin una dintre următoarele modificări: - scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) - scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Medicaţie specifică substratului lezional Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală. Doza - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pe săptămână până la doza terapeutică Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică IV. Monitorizarea tratamentului Starea clinică-MMSE Evaluarea stării somatice Criterii de excludere lipsa efectului terapeutic la preparat intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) noncomplianţă terapeutică comorbiditatea somatică Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia individualizând tratamentul. NOTĂ: Fiind un preparat cu un mod diferit de acţiune, Memantinum se poate prescrie şi în asociere cu preparatele enumerate mai sus: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. V. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). La iniţierea/continuarea terapiei avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratament, lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie sau lipsa beneficiului terapeutic, va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate solicitarea de întrerupere a terapiei şi/sau înlocuire/asociere a preparatului. VI. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi avizul casei de asigurări de sănătate. Anexa 20 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 123, cod (N003F), DCI: OLANZAPINUM A. Forme farmaceutice orale şi parenterale cu eliberare imediată I. Indicaţii: Psihiatrie - Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Alte indicaţii: Episod depresiv cu simptome psihotice sau tendinţe suicidare III. Doze: 5-20 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, glicemie, metabolism lipidic VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. B. Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită I. Indicaţii: Schizofrenie, pentru tratamentul de întreţinere la pacienţii cu vârsta peste 18 ani stabilizaţi cu olanzapină orală II. Doze: 210-300 mg/la 2 săptămâni sau 405 mg/la 4 săptămâni III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, glicemie. V. Evaluare: 2-3 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. Anexa 21 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 124, cod (N004F), DCI: RISPERIDONUM A. Forme farmaceutice orale cu eliberare imediată: I. Indicaţii: a. Psihiatrie adulţi: Schizofrenie, psihoze, episod maniacal b. Psihiatrie pediatrică: ● Tulburări de comportament: Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 şi 18 ani. Pentru subiecţii cu greutatea corporală ≥50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi. Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării RISPERIDONUM trebuie evaluată şi justificată regulat. RISPERIDONUM nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există experienţă privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare. ● RISPERIDONUM este indicat în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente în tulburările de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani şi adolescenţi cu funcţii intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM-IV, în care severitatea comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul farmacologic trebuie să fie o parte integrantă a unui program de tratament mai comprehensiv, incluzând intervenţii psihosociale şi educaţionale. ● Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu schizofrenie sau manie bipolară, din cauza lipsei datelor privind eficacitatea. Alte indicaţii: A) Demenţe Alzheimer - simptomatologie psihotic-agresivă, tratament de scurtă durată (până la 6 săptămâni) II. Doze: Pentru indicaţia de bază 1-6 mg/zi Pentru alte indicaţii 0,5-1mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, examen obiectiv, curbă ponderală V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie/medic în specialitatea psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă Continuare: medic în specialitatea psihiatrie/medic în specialitatea psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul de specialitate. B. Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită: I. Indicaţii: Schizofrenie - tratament de întreţinere la pacienţii cu vârsta peste 18 ani stabilizaţi cu antipsihotice administrate oral. La iniţiere se va asocia antipsihotic oral timp de 3 săptămâni. II. Doze: 25-50 mg/la două săptămâni III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, curbă ponderală, prolactină la 3-6 luni V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. Anexa 22 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 125, cod (N005F), DCI: QUETIAPINUM Formă farmaceutică: A. Forme farmaceutice orale cu eliberare imediată I. Indicaţii: Psihiatrie - Schizofrenie, tulburare bipolară (episod maniacal, episod depresiv prevenţia recurenţei) la pacienţii cu vârsta peste 18 ani, tulburări psihotice în boala Parkinson (indicaţie de tip IIB, dacă se impune întreruperea tratamentului de linia 1 cu Clozapinum) II. Doze: 200-800 mg/zi. Se recomandă creşterea treptată de la 50 mg. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10. Ghidul EFNS - pentru tulburări psihotice din boala Parkinson III. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală. IV. Evaluare: 1-2 luni. V. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie, medic în specialitatea neurologie (pentru indicaţia din boala Parkinson) Continuare: medic în specialitatea psihiatrie şi respectiv medic în specialitatea neurologie (pentru indicaţia din boala Parkinson) sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul de specialitate. B. Forme farmaceutice orale cu eliberare prelungită I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară (episod maniacal, episod depresiv, prevenţia recurenţei), tulburare depresivă majoră recurentă la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Doze: 200-800 mg/zi-(dozele se pot creşte rapid în 2-3 zile). III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10. IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală. V. Evaluare: 1-2 luni. VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru Anexa 23 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 126, cod (N006F), DCI: AMISULPRIDUM Forme farmaceutice: orale I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Alte indicaţii: Episod depresiv cu simptome psihotice III. Doze: 100-800 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. Anexa 24 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 127, cod (N007F), DCI: ARIPIPRAZOLUM Forme farmaceutice: orale şi parenterale I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară - episod maniacal şi prevenţia recurenţei Psihiatrie pediatrică Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste II. Doze: 10-30 mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie/ medic în specialitatea psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie inf