GHIDUL NAȚIONAL din 5 octombrie 2020

Pe scurt

Acest ghid stabilește modul de gestionare a cazurilor de tuberculoză chimiorezistentă, o formă de tuberculoză dificil de tratat din cauza rezistenței la medicamentele standard. Scopul este îmbunătățirea diagnosticului, tratamentului și controlului acestei boli grave.

Ce reglementează

Diagnosticul și tratamentul tuberculozei chimiorezistente (TB DR).
Monitorizarea pacienților pe parcursul tratamentului.
Prevenirea și controlul transmiterii infecției cu Mycobacterium tuberculosis chimiorezistente.
Managementul medicamentelor specifice pentru TB DR.

Cine este vizat

Personalul medical implicat în diagnosticul și tratamentul tuberculozei.
Pacienții diagnosticați cu tuberculoză chimiorezistentă.

Puncte cheie

Tuberculoza multidrogrezistentă (TB MDR) este rezistența la Izoniazidă și Rifampicină.
Tuberculoza cu rezistență extensivă (TB XDR) este rezistența la Izoniazidă, Rifampicină, fluorochinolone și un injectabil de linia a II-a.
Ghidul detaliază algoritmi pentru identificarea și diagnosticul bacteriologic al TB DR.
Sunt prezentate strategii de tratament de lungă și scurtă durată, inclusiv pentru situații speciale (copii, HIV, diabet, sarcină).

Textul legii

GHIDUL NAȚIONAL din 5 octombrie 2020 Managementul cazurilor de tuberculoză chimiorezistentă Publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 917 bis din 8 octombrie 2020 Notă ... Aprobat prin ORDINUL nr. 1.701 din 5 octombrie 2020, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 917 din 8 octombrie

AUTORII (în ordinea alfabetică): Domnica Ioana Chiotan Medic primar pneumolog, Cercetător Științific gr. I - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta" Punct Focal Național pentru Supraveghere Epidemiologică TB Membru în Comitetul de Coordonare a Rețelei TB - ECDC Andreea Dumitrescu Psiholog, Institutul de Pneumologie "Marius Nasta" Daniela Homorodean Medic primar microbiologic - Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie "Leon Daniello" Cluj-Napoca Doctor în Științe Medicale Cristian George Popa Medic primar pneumolog - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta" Expert TB management medicamente, Unitatea de Asistență Tehnică și Management a Programului Național de Supraveghere și Control a Tuberculozei Consultantul OMS în domeniul Transmiterii tuberculozei Formator în domeniul pneumologiei Cristina Marcela Popa Medic primar pneumolog - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta" Expert TB MDR/XDR, Unitatea de Asistență Tehnică și Management a Programului Național de Supraveghere și Control a Tuberculozei Formator în domeniul pneumologiei Gilda Georgeta Popescu Medic primar pneumolog, Dispensar TB Sector 4, Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta" Doctor în Științe Medicale Formator în domeniul pneumologiei - prevenirea și terapia tuberculozei Șef Lucrări - Facultatea de Medicină - Universitatea Titu Maiorescu, București Adriana Socaci Medic primar pneumolog, coordonator Ambulatoriul de Specialitate - Dispensar TB, Spitalul Clinic de Boli Infecțioase și Pneumoftiziologie "Dr. Victor Babeș" Timișoara Doctor în Științe Medicale Formator în domeniul pneumologiei - prevenirea și terapia tuberculozei Președinte Secțiunea Tuberculoza - Societatea Română de Pneumologie Coordonator tehnic județean Timiș - Program Național de Prevenire, Supraveghere și Control al Tuberculozei Victor Spînu Medic primar pneumolog - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta" Expert TB - Responsabil medical, Unitatea de Asistență Tehnică și Management a Programului Național de Supraveghere și Control a Tuberculozei Doctor în Științe Medicale Autori colaboratori: Ioan Cordoș Medic primar chirurgie toracică, șef secție chirurgie toracică, Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta" Profesor Universitar - Universitatea de medicină și farmacie "Carol Davila" București Material elaborat sub egida Societății Române de Pneumologie - Secțiunea Tuberculoza CUPRINS
Introducere ...
Epidemiologia TB DR ...
Definiții și patogenia chimiorezistenței3.
Definiții chimiorezistență ... 3.
Tipuri de chimiorezistență, după mecanismul de apariție ... 3.
Cauzele chimiorezistenței ... 3.
Dezvoltarea chimiorezistenței-patogenie ... ...
Diagnosticul TB DR4.
Algoritm de identificare a pacienților cu TB DR ... 4.
Diagnosticul bacteriologic al TB DR ... ...
Tratamentul cazurilor cu TB DR5.
Clasele de medicamente antituberculoase ... 5.
Strategii de tratament în TB DR5.2.
Tratamentul de lungă durată în TB DR5.2.1.
Principii generale de tratament pentru TB DR ... 5.2.
Tratamentul de scurtă durată în TB DR ... ... ... 5.
Tratamentul situațiilor de monorezistență și polichimiorezistență non-MDR ... 5.
Reguli de inițiere și administrare a tratamentului în TB DR5.4.
Evaluarea inițială a pacientului ... 5.4.
Consimțământul informat al pacientului cu TB DR ... 5.4.
Tratamentul TB DR în spital versus ambulator ... 5.4.
Comisia MDR ... ... 5.
Terapii adjuvante în TB DR5.5.
Tratamentul chirurgical în TB DR ... 5.5.
Suport nutrițional în TB DR ... ... ...
Tratamentul TB DR în situații speciale6.
Tratamentul TB DR la copii ... 6.
Tratamentul TB DR la pacienții cu forme extrapulmonare ... 6.
Tratamentul TB DR la pacienții cu infecție HIV ... 6.
Tratamentul TB DR la pacienții cu diabet zaharat ... 6.
Tratamentul TB DR la pacienții cu insuficiență renală ... 6.
Tratamentul TB DR la pacienții cu patologie gastrointestinală ... 6.
Tratamentul TB DR la femeia însărcinată și postpartum ... ...
Monitorizarea evoluției sub tratament7.
Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului ... 7.
Monitorizarea pacientului când este suspectat eșecul terapeutic ... 7.
Indicații pentru întreruperea tratamentului ... ...
Identificarea și managementul reacțiilor adverse ...
Înregistrarea, monitorizarea și evaluarea cazurilor TB DR9.
Definiții înregistrare cazuri TB DR ... 9.
Înregistrarea informațiilor privind cazurile TB DR ... 9.
Monitorizarea cazurilor TB DR ... 9.
Evaluarea cazurilor TB DR9.4.
Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistență ... 9.4.
Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR ... ... 9.
Indicatori de rezultat privind diagnosticul și tratamentul TB RR/MDR/XDR ... ...
Alte servicii de suport pentru pacienții cu TB DR10.
Servicii de suport și creștere a aderenței la tratament ... 10.
Servicii de paliație și îngrijiri pe termen lung ... ...
Managementul contacților pacienților cu TB DR11.
Diagnosticul și tratamentul contacților pacienților cu TB DR ... 11.
Gestionarea infecției latente în cazul contacților pacienților cu TB DR ... ...
Prevenirea și controlul transmiterii infecției cu MTB chimiorezistente ...
Managementul medicamentelor pentru TB DR ... Anexe Anexa nr. 1 - Fișa de anamneză terapeutică Anexa nr. 2 - Informații privind pacientul TB DR Anexa nr. 3 - Fișa de tratament pentru cazul de tuberculoză multidrog rezistentă Anexa nr. 4 - Fișa de monitorizare sub tratament a pacientului cu tuberculoză multidrog rezistentă Anexa nr. 5 - Screening pentru sănătate mentală Bibliografie selectivă Lista tabelelor: Tabelul nr. 1 - Factori programatici și socio-economici care contribuie la apariția TB DR Tabelul nr. 2 - Gruparea actuală a medicamentelor antituberculoase în regimurile TB RR/MDR/XDR Tabelul nr. 3 - Dozele de medicamente recomandate în tratamentul tuberculozei rezistente la copii Tabelul nr. 4 - Modificarea dozelor și ritmului de administrare a medicamentelor antituberculoase în insuficiența renală Tabelul nr. 5 - Monitorizarea eficienței tratamentului antituberculos și reacțiilor adverse Tabelul nr. 6 - Managementul principalelor reacții adverse apărute cursul tratamentului pentru TB DR Tabelul nr. 7 - Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistență Tabelul nr. 8 - Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR Lista figurilor: Figura nr. 1 - Algoritm de identificare a cazurilor TB DR Figura nr. 2 - Algoritm de diagnostic de laborator al TB DR Figura nr. 3 - Algoritm de laborator al monitorizării bacteriologice a TB DR Figura nr. 4 - Principiul gestionării contacților TB - cercul concentric Figura nr. 5 - Algoritm de diagnostic al contacților pacienților cu TB DR Listă abrevieri: ABG = antibiograma, testarea sensibilității la substanțele antituberculoase ADA = Adenozin dezaminidaza Ak = amikacină ANPS = Agenția Națională de Programe de Sănătate ANMDM = Agenția Națională a Medicamentului și Dispozitivelor Medicale BAAR = bacili acido-alcoolo-rezistenți Bdq = bedaquilina Cfz = clofazimina Cpm = capreomicina Cs = cicloserina Dlm = delamanid DOT = tratament direct observat (Directly Observed Treatment) DR = drog rezistență DPF = dispensar de pneumoftiziologie E = etambutol ECG = electrocardiograma ETM = etionamida GDF = Global Drug Facility IDR la PPD = intradermoreacția la derivatul proteic purificat de tuberculină HIN, H = Izoniazidă HIV = virusul imunodeficienței umane IGRA = Interferon Gama Releasing Arsay (teste rapide de identificare a interferonului gama) IMC = indice de masă corporală (kg/mp) Ipm-cln = imipenem - cilastatin Km = kanamicina Lfx = levofloxacin LPA = line probe assay, test genetic de amplificare genică pentru identificarea complexului MTB și rezistențelor la HIN și/sau RMP (LPA MDR TB DR plus) sau/și AGL și/sau Q (LPA MTB DRsl) LCR = lichid cefalo-rahidian Lnz = linezolid Ofl = ofloxacin OMS = Organizația Mondială a Sănătății Mfx = moxifloxacin Mpn = meropenem MTB = Mycobacterium tuberculosis PAS = acid para amino salicilic PIHIV = Persoane infectate cu HIV PNPSCT = Programul Național de Prevenire, Supraveghere și Control al Tuberculozei Ptm = protionamida Q = Fluorochinolone RMP, R = Rifampicină S = streptomicină TA = tensiune arterială TB = tuberculoza TB DR = TB cu germeni rezistenți TB DS = TB cu germeni chimiosensibili TBEP = TB extrapulmonară TB RR = TB cu rezistență la RMP TB MDR = TB cu microorganisme rezistente cel puțin la HIN și RMP TB XDR = TB cu rezistență cel puțin la HIN, RMP, Q și injectabil de linia a II-a TCT = test cutanat la tuberculină Tzd = terizidona UATM = Unitatea de Asistență Tehnică și Management SpO2 = saturația O2 măsurată prin pulsoximetrie Xpert MTB Rif-ULTRA, GeneXpert = test genetic rapid, standardizat, de identificare a complexului MTB și a rezistenței la RMP Z = pirazinamidă
În ciuda progresului notabil din ultimul deceniu, tuberculoza rămâne o problemă de sănătate publică, cu caracter endemic în multe regiuni ale globului, fiind una din primele 10 cauze de deces pe plan mondial. Raportul Global al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru Tuberculoză, 2018*1), menționează printre scopurile, țintele și obiectivele de dezvoltare până în 2030 sfârșitul epidemiilor de SIDA, tuberculoză, malarie. Din datele prezentate în acest raport, 10 milioane de persoane au avut tuberculoză și 1,3 milioane au decedat prin această boală în anul
Tuberculoza drog rezistentă (TB DR) continuă să fie o amenințare majoră la nivel mondial, în ciuda faptului că Strategia EndTB*2) presupune diagnosticarea precoce și tratamentul prompt al tuturor persoanelor de toate vârstele, cu orice formă de tuberculoză sensibilă sau rezistentă la medicamentele antituberculoase. Tuberculoza multidrogrezistentă (TB MDR) este forma de tuberculoză cauzată de Mycobacterium tuberculosis rezistent la Isoniazidă și Rifampicină, cele mai eficiente medicamente antituberculoase asociate în tratamentul standard. TB MDR constituie o problemă la nivel mondial. Lipsa unui regim MDR sigur și eficient reprezintă un obstacol major în furnizarea unui tratament adecvat pentru toți pacienții cu TB MDR activă. Fiecare pacient cu TB MDR netratat sau tratat ineficient poate infecta 3 - 6 persoane susceptibile în fiecare an. Cei care primesc un tratament "adecvat" sunt supuși timp de 18 - 24 luni la un regim de tratament toxic și dificil tolerat care conduce adesea la abandon*1). Marile provocări ale eradicării TB DR sunt dificultatea asigurării accesului universal la: diagnostic rapid și corect prin extinderea metodelor genetice de identificare a rezistenței la rifampicină, regimuri de tratament complete, adecvate rezistențelor identificate, sprijin social și psihologic pentru pacienții cu TB DR*1). ...
La nivel mondial*1), în anul 2017, 558 000 pacienți noi cu TB DR au dezvoltat rezistență la rifampicină (TB RR), cel mai eficient medicament de primă linie, 82% fiind forme cu TB MDR. Din aceștia doar 160 684 cazuri (25%) au fost diagnosticate și notificate în anul 2017 (o creștere mică de la 153 119 cazuri față de anul 2016). Din cei diagnosticați și notificați doar 87% au fost incluși într-un regim terapeutic cu medicamente de linia a doua. Consecințele acestei situații sunt dezastruoase: 80% dintre pacienții care au fost evaluați ca eșec al tratamentului TB MDR au decedat în următorii trei ani. În România, tuberculoza constituie una din problemele prioritare de sănătate publică, iar Strategia Națională de Control al Tuberculozei 2015 - 2020*3) are la bază direcțiile și coordonatele stabilite prin Strategia End TB 2015 - 2020*4) a Organizației Mondiale a Sănătății. Cu toate că în România incidența globală a TB (cazuri noi și recidive) este de departe cea mai ridicată din UE și una din cele mai ridicate din Regiunea Europeană OMS, în ultimii 15 ani s-a înregistrat o scădere a acesteia cu 56,1% de la un maximum de 142,2 la mie în 2002, la 59,1 la mie în
Mortalitatea s-a redus de la 10,8 la mie în 2002 la 4,1 la mie în
Rata de succes terapeutic la cazuri noi, pulmonare, confirmate bacteriologic, a crescut de la 78,8% în 2002, până la 86,2% în 2017, menținându-se la peste 80% în ultimul deceniu. În ciuda acestor succese remarcabile, România înregistrează în continuare una dintre cele mai ridicate incidențe pentru TB din țările europene EU/EEA, raportând anual peste 12.000 de cazuri notificate (12.205 în 2018) și 918 de decese în rândul românilor cauzate de TB. Aceste date provin din supravegherea epidemiologică efectuată de către Departamentul de Supraveghere Epidemiologică și Monitorizare din cadrul Programului Național de Prevenire, Supraveghere și Control a Tuberculozei din România. ...
3.
Definiții chimiorezistență Diferitele modele de rezistență la medicamentele antituberculoase sunt clasificate în categorii bazate pe rezultatele obținute din investigarea bacteriologică genotipică sau fenotipică*5),*6),*7): ● Monorezistență: rezistență la un singur medicament antituberculos de primă linie, ● Polirezistență: rezistență la mai multe medicamente antituberculos de primă linie, altele decât Izoniazida și Rifampicina, ● Multidrogrezistență (MDR): rezistență la Izoniazidă și Rifampicină cu sau fără rezistență la alte medicamente, ● Rezistență extensivă (XDR): rezistență la Izoniazidă și Rifampicină asociată cu rezistență la orice fluorochinolonă și cel puțin unul din medicamentele injectabile de linia a doua (Kanamicină, Amikacină sau Capreomicină) ● Rezistență la rifampicină (RR): rezistență la Rufampicină detectată prim metode genotipice sau fenotipice, cu sau fără rezistență la alte medicamente anti-TB. Include orice rezistență la rifampicină, sub formă de monorezistență, polirezistență, MDR sau XDR. Pot exista situații de prezumție de rezistență la rifampicină sau multidrogrezistență fără ca aceasta să poată fi dovedită bacteriologic și pentru care pacienții înregistrați primesc tratament antituberculos individualizat cu medicamente de linia a doua (exemplu contact TB cu un caz cu chimiorezistență dovedită). Fiecare tip de chimiorezistență corespunde câte unei categorii de caz cu care se operează în Registrul Național al Cazurilor de Tuberculoză: TB monorezistentă, TB polirezistentă, TB MDR, TB XDR, TB RR sau Prezumție de rezistență la RMP sau multidrogrezistență. ... 3.
Tipuri de chimiorezistență, după mecanismul de apariție În prezent sunt definite două tipuri de chimiorezistență la medicamentele antituberculoase*5),*6),*7); ele sunt interconectate și depind de o serie de factori care pot influența transmisia sau progresia bolii: ● Chimiorezistență primară (inițială): rezistență datorată infecției cu bacili rezistenți identificată la pacienți netratați anterior pentru tuberculoză; ● Chimiorezistență secundară (dobândită): rezistență care apare prin selecția de mutanți cu rezistență în urma unui tratament anterior pentru tuberculoză activă cu o durată de mai mult de o lună; regimul terapeutic anterior fie a fost necorespunzător, fie au existat alte condiții care i-au scăzut eficiența (malabsorbția medicamentului, interacțiuni medicamentoase care duc la scăderea nivelului seric al medicamentelor). ... 3.
Cauzele chimiorezistenței Cauzele care pot contribui la apariția chimiorezistenței sunt redate în tabelul nr. 1*5),*6). Tabelul nr. 1: Factori programatici și socio-economici care contribuie la apariția TB DRResponsabil:Furnizori de servicii medicale:Mecanism:Tratament inadecvatMedicamente inadecvateLivrare-continuitate/calitatePaciențiAdministrare incorectă a medicamentelor sau răspuns inadecvat la tratament• Ghiduri necorespunzătoare• Nerespectarea ghidurilor• Absența recomandărilor naționale• Instruire inadecvată a personalului medical• Educație deficitară a pacienților• Absența monitorizării tratamentului• Managementul ineficient al reacțiilor adverse pentru medicamentele antituberculoase• Suport insuficient pentru aderența la tratamentul TB• Dezavantaje financiare• Organizare inadecvată a programului de control al TB sau/și finanțare insuficientă• Medicamente de slabă calitate• Indisponibilitatea anumitor medicamente (lipsă stocuri sau probleme de livrare)• Condiții de depozitare necorespunzătoare• Doză greșită sau combinații neadecvate în regimul terapeutic recomandat• Reglementări legislative ineficiente/complicate pentru managementul medicamentelor antituberculoase• Lipsa de informare despre TB• Lipsa mijloacelor de aderență la tratament (transport, alimentație, suport social etc)• Efecte adverse la medicamentele antituberculoase• Bariere sociale• Boli asociate :- HIV,- diabet zaharat- subnutriție,- malabsorbție,- boli psihice• Abuz de alte substanțe/dependență ... 3.
Dezvoltarea chimiorezistenței-patogenie Tuberculoza activ-evolutivă (tuberculoza boală) presupune existența intralezională concomitentă*5) de bacili în mai multe faze:– în multiplicare rapidă, exponențială; ... – în multiplicare lentă; ... – în multiplicare intermitentă; ... – dormanți. ... Populația bacilară expusă la acțiunea medicamentelor antituberculoase este cea în multiplicare rapidă, prin urmare dezideratul unui medicament perfect ar fi să acționeze pe toate tipurile de populații bacilare descrise. Medicamentele antituberculoase au efect bactericid împotriva microbilor aflați în multiplicare rapidă și efect sterilizant prin distrugerea populației de bacili în multiplicare lentă, intermitentă, dormanți. Chimiorezistența secvențială la medicamente apare cel mai frecvent prin tratamentul fragmentat sau inadecvat din cauza unor factori programatici și socio-economici; cu toate acestea sunt situații în care apar chimiorezistențe în ciuda aderenței excelente la tratament. Factori ca asocierea cu medicamente antipompă eflux protonic, variabilitatea farmacocinetică între pacienți și imunopatologia extensivă în plămâni, pot duce la o penetrare diferită în granuloame și cavități cu concentrații inferioare intralezionale sub concentrațiile minime inhibitorii pentru unele dintre medicamentele antituberculoase, permițându-se probabil dobândirea de rezistență la acestea*8). După ce se dezvoltă rezistența dobândită la medicamente, transmiterea de la persoană la persoană ar putea constitui calea principală de răspândire a tuberculozei rezistente, așa cum reiese din studii efectuate în comunități în ultimele decenii (penitenciar, transmiterea în spitale etc)*9). ... ...
Strategia EndTB*4) elaborată și recomandată de OMS presupune diagnosticarea și tratamentul precoce al tuturor persoanelor de toate vârstele, cu orice formă de tuberculoză (TB DS sau TB DR). Gestionarea eficientă a medicamentelor pentru cazurile TB RR/MDR/XDR se bazează pe diagnosticul rapid și tratamentul prompt al formelor de boală cu rezistențe la medicamentele antituberculoase. 4.
Algoritm de identificare a pacienților cu TB DR Algoritmul de identificare a cazurilor de TB cu germeni rezistenți (Figura nr. 1) urmărește procesul de identificare, diagnosticare prin metode de laborator, evaluare adecvată, înregistrare și raportarea cazurilor TB DR conform criteriilor standardizate recomandate de PNPSCT*3),*7). Suspiciunea de TB DR poate fi clinică, dar certitudinea este dată de rezultatele obținute prin antibiogramă (ABG)*10). Pentru fiecare pacient cu tuberculoză (localizare pulmonară și/sau extrapulmonară, cazuri de tuberculoză la copii, pacienții cu coinfecție HIV/TB, etc) sunt necesare demersuri diagnostice complete care să se încheie cu identificarea unei tulpini de Mycobacterium tuberculosis și testarea ei prin antibiogramă*10), dar sunt câteva categorii de pacienții la care se insistă pentru obținerea rezultatului rapid la această testare. Categorii de pacienți vizați pentru obținerea precoce a ABG*7),*10),*11),*12): ● orice pacient cu tuberculoză activă înainte de începerea unui regim de retratament (cei care au eșuat la primul regim, au recidivat sau reluat tratamentul după abandon); ● toți contacții apropiați ai pacienților cu TB DR care au fost diagnosticați cu tuberculoză activă; pacienții care nu răspund la tratamentul anti-TB de primă linie (pacienții care au cultură pozitivă la controlul de la două luni sau mai mult; ● pacienți infectați HIV cu tuberculoză activă; ● orice pacient cu tuberculoză care provine dintr-un grup identificat de PNPSCT ca având un risc crescut de TB DR. Produsele recoltate pentru diagnosticul TB DR pot fi: sputa expectorată spontan, sputa indusă, aspiratul bronșic, aspiratul gastric, LCR, lichidul pleural, lichidul pericardic, lichidul peritoneal, produse de biopsie etc. Se recoltează întotdeauna 2 probe de produs (spută) separate, la interval de cel puțin 8 ore, chiar și la suspecții la care examenul radiologic pulmonar este normal; în cazul lichidelor de puncție se recoltează un singur eșantion, dar examinarea unuia adițional crește șansele de diagnostic. În cazul în care primele 2 probe (de spută) recoltate sunt negative la examenul microscopic și suspiciunea de TB DR se menține, se repetă recoltarea și examinarea bacteriologică (maxim 4 specimene). Figura nr. 1 - Algoritm de identificare a cazurilor TB DR * Se recoltează întotdeauna 2 probe de spută separate, chiar și la suspecții la care examenul radiologie pulmonar este normal. În cazul în care primele 2 probe (de spală) recoltate sunt negative la examenul microscopic și suspiciunea de TB se menține, se repetă recoltarea după manevre de provocare și examinarea bacteriologică (maxim 4 specimene). ** Reevaluare clinică, CT torace, repetare BAAU/Xpert MTB/RIF, dacă se suspectează TBEP (meningită, limfoadenopatie etc) ar trebui să se obțină specimene extrapulmonare pentru examen Xpert MTB/RIF și cultură. *** Antibiotic cu spectru larg 10 - 14 zile (cu excepția fluorochinolonelor). În toate cazurile de TB DR confirmate prin teste moleculare rapide (Xpert MTB/Rif ULTRA și/sau LPA MTBDR) trebuie să se efectueze antibiograma fenotipică în mediu solid Lowenstein Jensen sau lichid pentru izoniazidă și rifampicină*10).Toate tulpinile cu rezistențe identificate trebuie retestate în laboratorul regional sau central prin antibiograme extinse, de linia a doua, pentru a exclude/confirma TB XDR și pentru a ajuta la stabilirea unui regim eficient de tratament. ABG fenotipică are limite în ce privește identificarea rezistențelor la Etambutol și Pirazinamidă; pentru alte medicamente nu sunt încă disponibile/standardizate testele de sensibilitate (bedaquilină, linezolid, cicloserină, clofazimină, delamanid, imipenem, protionamidă)*12). ... 4.
Diagnosticul bacteriologic al TB DR Abordarea exhaustivă a diagnosticului bacteriologic al tuberculozei este prezentată în Ghidul Național pentru Rețeaua laboratoarelor TB, București 2017 aprobat de către Ministerul Sănătății*10). Diagnosticul definitiv al TB DR necesită identificarea complexului Mycobacterium tuberculosis (culturi și test specific de identificare imunocromatografică, Atg MPT64) pentru care se vor aplica teste rapide moleculare (pentru a detecta ADN-ul MTB și mutațiile asociate rezistenței) și convenționale folosind medii solide sau lichide, respectiv antibiograma în mediu solid Lowenstein Jensen sau mediul lichid. Toate cazurile (noi sau retratamente) identificate pozitive în microscopie trebuie să beneficieze de un test GeneXpert pentru investigarea rezidenței la rifampicină, marker pentru multidrog rezistență. Interpretarea și raportarea rezultatelor către clinician se face în acord cu algoritmul de diagnostic de laborator a TB DR , redat în figura nr. 1:
Interpretarea rezultatelor de laborator de către microbiolog și colaborarea cu clinicianul care a solicitat aceste investigații sunt cruciale, mai ales în situațiile în care rezultatele sunt discordanțe sau inconsistente. Testele invalide sau cu eroare necesită repetarea lor din alt produs recoltat. ...
Toate rezultatele de laborator trebuie comunicate clinicianului imediat ce devin disponibile, pentru o decizie terapeutică cât mai rapidă (vezi figura nr. 2, subpunctele c, d, e). ...
Folosirea testelor moleculare pentru detectarea rezistenței (XpertMTB/Rif-ULTRA sau LPA) direct din proba biologică (spută, alt produs biologic), scurtează timpul de obținere a rezultatelor referitoare la identificarea etiologici tuberculoase și a rezistenței la RMP și/sau INH. ...
Pentru cazurile cu MTB detectat de XpertMTB/Rif-ULTRA, fără rezistență la RMP, se folosește LPA MTBDRplus (linia întâi - LI) dacă este disponibil și nu a fost deja folosit, pentru detectarea rezistenței la izoniazidă INH (vezi figura nr. 2, subpunctele a, b). ...
Pentru fiecare test XpertMTB/Rif-ULTRA la care se identifică MTB și rezistența la rifampicină (RMP) se va recolta o a doua probă pentru retestare (vezi figura nr. 2, subpunct b). LPA MTBDRsl (L2) care permite testarea genetică rapidă suplimentară pentru injectabile și/sau fluorochinolone, se va folosi în laboratoarele de microbiologie la nivel central sau regional, unde există infrastructura necesară; testul se aplică pentru tulpinile identificate cu rezistență cel puțin la RMP (vezi figura nr. 2 subpunctele e, f). ... Figura nr. 2 - Algoritmul de diagnostic de laborator al TB DR*10,*11) Rezistența la RMP detectată prin XpertMTB/Rif-UTRA este un marker foarte bun pentru MDR, deoarece în România, la cazurile noi monorezistență la RMP este de 0,5%, iar la cazurile tratate anterior, de 0,9%. Dacă testul XpertMTB/Rif-ULTRA nu este disponibil la nivel local, se folosește microscopia ca test inițial, dar proba trebuie trimisă cât mai repede posibil la un laborator de microbiologic dotat cu echipamentul necesar pentru testele moleculare. În lipsa posibilității de testare prin XpertMTB/Rif-ULTRA dar cu LPA disponibil, protocolul actual recomandă aplicarea LPA pentru probele BAAR pozitive în vederea identificării prezenței complexului MTB, precum și detectarea rezistenței la RMP și/sau HIN. Dacă se detectează rezistența la HIN, decizia clinică și tratamentul trebuie să țină seama de această informație. Figura nr. 3 - Algoritmul de laborator al monitorizării bacteriologice a TB DR*10),*11)Monitorizarea bacteriologică a cazurilor de TB DR se face în acord cu algoritmul de laborator prezentat în figura nr. 3: ● Identificarea rezistenței la RMP și/sau HIN se poate face și pe parcursul tratamentului standard atunci când examenul bacteriologic se menține pozitiv (microscopia și culturile) sub tratamentul corect administrat (vezi figura nr. 2, pct. 5 - subpunctul d, e, f); ● Pentru pacienții aflați în tratament individualizat pentru TB DR, monitorizarea bacteriologică se face lunar prin recoltarea cel puțin a unui eșantion de spută (de preferat 2 eșantioane); ● Testele genetice pentru identificarea rezistenței la injectabile și fluorochinolone (LPA MTBDR sl, L2) se pot face direct din sputa cu bacteriologie microscopică pozitivă dacă nu se cunoaște rezultatul la testările anterioare sau nu a fost testat anterior; ● În cazul repozitivării microscopiei și/sau culturii pe parcursul tratamentului individualizat, se recomandă efectuarea LPA MTB DRsl L2 (LPA L2) direct din spută sau din cultura MTB pozitivă și ulterior, antibiograma extinsă pe medii solide sau lichide (testare fenotipică pentru medicație de linia a doua); ● Chiar dacă se efectuează lunar examen microscopic și cultură, testele de sensibilitate (fenotipice sau genetice) nu se repetă la interval mai mic de 4 luni de la testarea anterioară pentru aceeași categorie de informație; ... ...
La pacienții la care testele genetice și ABG "screening" pentru izoniazidă și rifampicină sugerează tuberculoză rezistentă la medicamente, este inițiat tratamentul individualizat, cu schemă terapeutică ce ia în considerație istoricul terapeutic al pacientului, eventual contact anterior cu un caz cunoscut cu TB DR, dar odată cu obținerea rezultatului ABG extinse, schema de tratament se va adapta astfel încât să se obțină o eficiență maximă terapeutică cu schema antituberculoasă individualizată*7). 5.
Clasele de medicamente antituberculoase În mod tradițional medicamentele antituberculoase au fost împărțite în două categorii, de linia I (utilizate în tratamentul standard) și linia a II-a (asociate în schemele individualizate)*5),*6),*7). Modul actual de grupare al medicamentelor antituberculoase are relevanță terapeutică în alcătuirea schemelor, susținute de studii clinice, studii de cohorte/observaționale. Această analiză publicată în august 2018*13) conduce la noi orientări și recomandări privind politicile bazate pe dovezi, de noi linii directoare privind tratamentul TB RR/MDR/XDR. În tabelul nr. 2 este prezentată clasificarea OMS a medicamentelor antituberculoase, precum și date despre dozele zilnice, dozele minime și maxime pentru fiecare dintre medicamente așa cum sunt recomandările din ghidul OMS recent publicat*14). Tabelul nr. 2 - Gruparea actuală a medicamentelor antituberculoase în regimurile TB RR/MDR/XDRGrupDenumirea medicamentuluiAbreviere Doză recomandată, ritm de administrareDoza minimă - maximă zilnică ce poate fi administratăGrup ASe includ în schema de tratament toate medicamentele din grup AMoxifloxacină sau LevofloxacinăMfxLfx400 mg/zi750 mg/zi400 mg500 mg 800 mg1000 - 1500 mgBedaquilinaBdq400 mg/zi 14 zile apoi 200 mg/zi timp de 22 săptămâni 3/7-400 mg/zi maxim 24 săptămâniLinezolidLnz600 mg/zi300 mg1200 mgGrup BSe adaugă în schema de tratament unul sau amândouă medicamentele din grupul BClofaziminăCfz100 mg/zi100 mg200 mgCicloserina sau Terizidona Cs sau Tzd750 mg/zi500 mg1000 mgGrup C Se adaugă în schema de tratament medicamente de grup C, până la un număr total de 5 medicamente antituberculoase în cazul asocierii doar a 2 medicamente din grup A și B EtambutolE1200 mg/zi800 mg 2000 mgDelamanidDlm200 mg/zi în 2 prize -200 mg timp de 24 săptămâniPirazinamidăZ1500 mg/zi1000 mg2000 mgImipenem - Cilastatin sau Ipm-cln sau2 g de 2 ori/zi MeropenemMpn1 g de 3 ori/zi sau 2 g de 2 ori/ziAmikacina (sau Streptomicina) Ak (sau S)1000 mg/zi500 mg1000 mgEtionamida sau ProtionamidaEtm sau Ptm750 mg/zi500 mg1000 mgAcid para-aminosalicilicPAS8 g/zi8 g12 g Amoxicilină/Clavulanat (Amx-clv) se administrează doar înainte de administrare, de imipenem-cilastatin deoarece clavulanatul prelungește durata de eliminare a imipenemului din organism, prelungind astfel eficiența terapeutică a acestuia; nu se numără ca medicament activ antituberculos (se administrează câte 1 g înainte cu 1/2 oră de administrarea de imipenem/cilastatin sau meropenem). Kanamicina (Km) și Capreomicina se asociază cu o rată de eșec și deces mai mare la pacienții tratați cu aceste medicamente, de aceea e de preferat să nu se mai folosească. Pentru Claritromicină (Clr), Hidrazidă în doze mari nu sunt studii care să dovedească eficiența lor. ... 5.
Strategii de tratament în TB DR Strategia de tratament pentru TB DR recomandată în România este tratamentul individualizat, respectiv schema de tratament se va stabili în funcție de rezultatele testărilor genetice (test Genexpert, LPA MDR TB DR și/sau MTB DRsl) sau fenotipice ale tulpinii de MTB identificate (antibiogramă de linia întâi sau a doua, în mediu lichid sau solid). La întocmirea schemei terapeutice se folosesc date despre istoricul terapeutic al pacientului, mai cu seamă aspecte ale reacțiilor adverse la medicamentele antituberculoase. Alte tipuri de strategii clasificate de OMS (tratamentul standardizat, empiric) sunt recomandate în funcție de accesul la ABG și medicamente, procentul de rezistențe identificate la pacienții cu tuberculoză din populația respectivă, prevalența HIV, capacitatea tehnică și resursele financiare ale fiecărui program național.Suspiciunea de TB DR trebuie să fie confirmată de ABG ori de câte ori este posibil.În cazul TB RR/MDR/XDR, PNPSCT recomandă inițierea tratamentelor individualizate adaptate în funcție de rezultatele ABG convențională de linia a doua.5.2.
Tratamentul de lungă durată în TB DR Durata tratamentului pentru tuberculoza rezistentă (rifampicin rezistentă, multidrogrezistentă, cu rezistență extinsă) este de 18 luni după obținerea conversiei în culturi (2 culturi negative la două controale consecutive, la cel puțin 30 zile între ele)*6),*7),*14). În schemele în care se utilizează în primă linie medicație injectabilă, când bedaquilina nu se poate utiliza datorită contraindicațiilor, faza intensivă a regimului individualizat este stabilită de administrarea injectabilului la minim 8 luni, iar durata totală a tratamentului este de 18 luni după obținerea conversiei în culturi*7),*14). Atunci când schema poate fi alcătuită eficient în absența injectabilului durata tratamentului va fi de 18 luni după obținerea conversiei în culturi*14). Considerând că folosirea noilor medicamente și regimuri terapeutice va duce în majoritatea cazurilor la obținerea negativării în culturi în 2 luni de la inițierea tratamentului, durata estimată totală este de 20 luni, în concordanță cu recomandările actuale din 2019 ale WHO Consolidated Update Guideline on drug-resistant treatment*15).5.2.1.
Principii generale de tratament pentru TB DR Principiile de bază în tratamentul TB DR: ● Se recomandă discutarea fiecărui caz și stabilirea tratamentului individualizat în cadrul comisiei MDR. ● Inițierea tratamentului este condiționată de diagnosticul cât mai rapid al rezistențelor prin teste genetice, izolare în culturi, antiobiograma de linia întâi cu identificarea spectrului de rezistență, ulterior validată de o nouă ambiogramă serie lungă în LNR (obligatorie pentru fluorochinolonă și injectabil). ● Înainte de inițierea oricărui tratament se va obține acordul informat al pacientului pentru tipul și numărul de medicamentele administrate, calea lor de administrare, durata tratamentului, posibilele efecte adverse și modul de management pentru acestea, monitorizarea evoluției sub tratament, prevenirea reacțiilor adverse; se va răspunde la orice altă întrebare pusă de pacient, inclusiv alternative posibile de tratament. ● În alcătuirea schemei se va ține cont de eficiența terapeutică prioritizată în clasificarea actuală a medicamentelor antituberculoase. Se vor folosi medicamentele din grupa A și B pentru un regim oral cu cel puțin 4 medicamente. ● Până la asigurarea schemelor cu bedaquilină, linezolid, clofazimină, sau în cazul în care din diverse motive acestea nu pot fi folosite (intoleranță, reacții adverse, contraindicații), la cele 2 medicamente din grupele A și B (moxifloxacină și cicloserină) se vor adăuga medicamente din grupa C, ajungându-se la totalul de 5 medicamente antituberculoase. ● Bedaquilina și Delamanidul vor fi folosite doar pentru 6 luni de tratament, o prelungire a administrării peste această limită va fi posibilă doar în situații speciale care vor fi discutate și argumentate în cadrul comisiei MDR. ● Linezolidul se administrează pe toată durata tratamentului, dar va fi întrerupt mai devreme dacă apar reacții secundare majore. ● Tratamentul va fi administrat zilnic pe toată durata lui, excepție fac medicamentele care au recomandări exprese de administrare intermitentă (ex Bedaquilina 3/7 după primele 14 zile de tratament). ● Dozele medicamentelor antituberculoase vor fi maxime (coeficientul lor de depășire e mic), dar se va corela cu toleranța lor. ● Este de preferat ca medicația să se administreze în doză unică sub directă observare (vârf comun de concentrare plasmatică), dar pentru anumite medicamente administrarea poate fi grupată, respectiv fracționată: pentru Ptm, Cs, PAS (2/3+1/3 doză); pentru Delamanid și Imipenem/cilastatin administrarea este fracționată pe parcursul zilei în 2 prize, respectiv 3 prize. ● Durata totală a tratamentului va fi de 18 luni după obținerea conversiei în culturi. ● Medicația injectabilă cu Amikacină (Ak) sau Streptomicină (S) ar putea fi adăugată dacă se confirmă sensibilitatea MTB la medicamentele respective. ● Administrarea injectabilului definește faza intensivii a tratamentului; durata tratamentului va fi de 18 luni după conversia bacteriologică în culturi. ● În TB XDR succesul terapeutic este mai mare dacă se utilizează cel puțin șase medicamente în faza intensivă și patru în faza de continuare (mai ales pentru scheme cu Bedaquilină și/sau delamanid). ● Fiecare factor responsabil din mecanismul de procurare al medicamentelor antituberculoase va asigura la nivelul său de competență continuitatea aprovizionării cu medicamente pentru toată durata prevăzută a tratamentului. ● Se va lua în considerare utilitatea și posibilitatea chirurgicalizării. ● Se va asigura suportul nutrițional, psihologic și social corespunzător. ● Vor fi tratate prompt reacțiile adverse pentru a limita nonaderența la tratament. ● Este necesară colaborarea cu alți specialiști pentru managementul terapeutic corect al situațiilor particulare asociate (infecția HIV, diabet, afecțiuni gastroenterologice, boli renale, toxicomanie, boli psihice, boli neoplazice, sarcină, copii etc).Ghidurile internaționale nu mai recomandă utilizarea în tratamentul tuberculozei:- Ciprofloxacina (Cfx) și Ofloxacina (Ofx), acestea sunt înlocuite de fluorochinolone de generație nouă cu eficiență crescută;- Kanamicina (Km) și Capreomicina (Cpm) datorită observării a unui risc mai mare de eșec sau deces.Protionamida/Etionamida pot fi administrate când nu sunt disponibile alte medicamente.Medicamentele antituberculoase se administrează asociat, de preferat în doză unică pentru a se respecta criteriul de observare directă a tratamentului. Rareori se pot diviza pe parcursul zilei, când apar reacții adverse sau când sunt recomandări exprese de împărțire a dozelor pe parcursul zilei (vezi tabelul nr. 2). Pentru pacienții cu TB DR (TB RR/MDR/XDR) care încep tratamentul vor fi completate de către medicul curant fișele de tratament speciale pentru cazurile TB DR (Anexa nr. 3) care conțin rubrici dedicate atât monitorizării bacteriologice, cât și monitorizării clinice și radiologice (Anexa nr. 4). ... ... 5.2.
Tratamentul de scurtă durată în TB DR Ca urmare a rezultatelor de noninferioritate a studiului clinic STREAM 1 (rezultate cvasisimilare pentru succes terapeutic la încheierea tratamentului, rată de abandon mai mică), Organizația Mondială a Sănătății a recomandat utilizarea regimului de scurtă durată pentru tratamentul tuberculozei rifampicin rezistente/multidrogrezistente*14). Tratamentul de scurtă durată pentru aceste forme de tuberculoză la pacienți care nu au mai primit medicație antituberculoasă de linia a doua, indiferent de vârstă sau statusul HIV, prevede administrarea pe perioada a 9 - 12 luni a unei regim cu următoarea asociere*14), care a fost modificată după recomandarea de a nu se mai folosi kanamicina*15): 4 - 6 luni Ak Mfx Ptm/Etm Cfz Z E H doze înalte + 5 - 6 luni Mfx Cfz Z E Asocierea de mai sus se administrează doar la pacienți cu TB RR/MDR confirmată. În prezența uneia dintre situațiile de mai jos, NU se va administra regimul de tratament de scurtă durată: ● Rezistență confirmată sau suspectată la unul dintre medicamentele din schema de mai sus (excepție doar rezistenți la izoniazidă); ● Tratament anterior pentru mai mult de 1 lună cu cel puțin 1 medicament de linia a doua din schema de mai sus; ● Intoleranță la cel puțin 1 medicament din schema de mai sus sau risc de toxicitate (ex interacțiune intermedicamentoasă); ● Sarcină; ● Tuberculoză extrapulmonară; ● Imposibilitate de asigurare a schemei de mai sus prin lipsa de medicamente; ● Eșec al tratamentului de scurtă durată. Prezența a cel puțin un criteriu din cele de mai sus (de exemplu, lipsa din schemă a unuia dintre medicamente), orientează decizia clinicianului către inițierea tratamentului către regimul de lungă durată. ... ... 5.
Tratamentul situațiilor de monorezistentă și polichimiorezistență non-MDR Identificarea rezistenței la RIFAMPICINA/polirezistențele asociate rifampicinei (RE, RS, RZ, RZE, RZS, RZSE) SE TRATEAZĂ DUPĂ ACELEAȘI PRINCIPII ȘI CU ACELEAȘI SCHEME DE TRATAMENT CA ȘI TB MDR întrucât rezistența la Rifampicină este marker surogat al TB MDR (se poate asocia cu rezistența la INH în până la 85% din cazuri). În ultimele recomandări din 2018, OMS stabilește că monorezistența la Izoniazidă/polirezistențele HE , HS, HZ se tratează cu schema*16 6 R Z E Q ( MFX/LFX) 7/7 din momentul adăugării fluorochinolonei. ... 5.
Reguli de inițiere și administrare a tratamentului în TB DR5.4.
Evaluarea inițială a pacientului Evaluarea inițială a pacientului reprezintă un bilanț clinic/paraclinic al pacientului, informațiile vor fi consemnate în fișa/foaia de observație a pacientului:– Istoric medical, anamneză terapeutică, ... – Examen clinic general (greutate, înălțime, IMC, temperatură, pulsoximetrie SaO2, tensiune arterială TA), ... – Examen bacteriologic din spută neutru MTB (microscopic, cultură, teste genetice Xpert MTB, LPA, ABG pentru medicamente de linia I/II în mediu lichid sau solid), ... – Examen radiologie pulmonar de față și/sau profil, ... – Electrocardiogramă ECG, ... – Analize sanguine: Hemoleucogramă (hemoglobină, hematocrit, formulă leucocitară), VSH, biochimie (uree, creatinină, acid uric, electroliți, transaminaze, glicemie, albumină serică) ... – Markeri virali pentru hepatita B și C în caz de citoliză hepatică, ... – Testare HIV ( nu se repetă pentru pacienții seropozitivi cunoscuți). ... ... 5.4.
Consimțământul informat al pacientului cu TB DR Tuberculoza reprezintă o prioritate a sănătății publice, prin urmare interesul comunitar de eliminare a unei boli contagioase prin tratamentul corect al fiecărui individ bolnav contagios trebuie să primeze în fața deciziei individuale de a urma corect/de a întrerupe tratamentul curativ. Înainte de inițierea tratamentului antituberculos este obligatorie transmiterea către pacient și familia acestuia de informații necesare pentru semnarea consimțământului informat precum și acordul de prelucrare a datelor personale. Informațiile trebuie să cuprindă următoarele aspecte: ce este tuberculoza, semne și simptome sugestive de tuberculoză, cum se stabilește diagnosticul corect de tuberculoză, de ce este necesară spitalizarea, durata spitalizării la pacientul cu TB DR, medicamentele care se vor administra pentru tratamentul TB DR, modul lor de administrare, durata tratamentului, modalitatea de urmărire a evoluției sub tratament, necesitatea investigațiilor de laborator pe parcursul tratamentului și ritmicitatea acestora, posibilele efecte secundare și modul lor de gestionare, importanța aderenței la tratament (administrarea zilnică a medicamentelor sau așa cum sunt ele prescrise de medic). Pentru TB DR nu există alte scheme de tratament dovedite eficiente decât cele adoptate de către PNPSCT din ghidurile și recomandările organismelor internaționale Se va explica pacientului și familiei care este evoluția sub tratament, evoluția în absența tratamentului, cum se face controlul contacților de la domiciliu, dar și de ia locul de muncă, a altor persoane din anturaj, alte măsuri de protejare a acestora. O comunicare eficientă și repetată a acestor informații duce la o aderență bună pentru tratament, fiind cunoscut că aderența la tratament este influențată de gradul de încredere din relația medic-pacient-familie*
Pacientul poate refuza semnarea consimțământului și implicit a tratamentului, dar îmbolnăvirea altor persoane cu bună știință este pedepsită conform Codului Penal (Legea nr. 286/2009)*18:– Art. 352

(1)Nerespectarea măsurilor privitoare la prevenirea sau combaterea bolilor infecto-contagioase, dacă a avut ca urmare răspândirea unei asemenea boli, se pedepsește cu închisoare de la 6 luni la 2 ani sau cu amendă.

(2)Dacă fapta prevăzută în alin.

(1)este săvârșită din culpă, pedeapsa este închisoarea de la o lună la 6 luni sau amendă. ... ... 5.4.

Tratamentul TB DR în spital versus ambulator Modelul de îngrijire bazat pe spitalizarea pacientului cu tuberculoză în primele săptămâni de tratament urmează să fie restructurat astfel încât tot mai mulți pacienți să rămână la domiciliu pentru această perioadă dacă se poate asigura izolarea și administrarea tratamentului în ambulator. Sume considerabile care în prezent reprezintă cheltuieli legate de zilele de spitalizare TB ar putea fi îndreptate către acoperirea costurilor legate de furnizarea tratamentului antituberculos la domiciliul pacientului (de exemplu mai mult personal în dispensarele de pneumoftiziologie, servicii medicale suplimentare oferite în dispensarele de pneumoftiziologie, acoperirea costurilor de transport, educarea pacienților și motivarea lor de a urma tratamentul). Pentru trecerea la îngrijirea centrată pe nevoile pacientului sunt necesare echipe multidisciplinare (medic, asistent medical, psiholog, asistent social etc) care să identifice specific aceste aspecte. ... 5.4.
Comisia MDR Comisia MDR reprezintă o structură multidisciplinară, cu rol consultativ în managementul cazurilor de tuberculoză rezistentă. În România funcționează din anul 2005 un număr de 2 comisii MDR, în cadrul secțiilor TB MDR din Institutului de Pneumoftiziologie "Marius Nasta" și Spitalului de Pneumoftiziologie Bisericani. Activitatea acestora a vizat inițial selecția pacienților pentru includere în proiectele DOTS plus, ulterior ele au dobândit rol consultativ pentru toate cazurile cu TB DR. În componența comisiei MDR sunt incluși medici pneumologi din unitățile cu paturi și ambulatoriu cu experiență clinică în tuberculoză rezistentă, specialist din laboratorul de bacteriologic TB și asistenta șefă din secția MDR; membrii sunt numiți de către coordonatorul național al PNPSCT. Membrii comisiilor MDR nu sunt remunerați pentru activitatea de consultanță, ce se desfășoară în intervalului programului de activitate din secție/ambulatoriu/laborator. Responsabilități. Comisia MDR are responsabilități în asigurarea de consultanță în managementul pacientului cu tuberculoză drogrezistentă pentru unitățile de specialitate - medicii pneumologi curanți care implementează PNPSCT și tratează (au în evidență) pacienți cu TB RR/MDR/XDR, înțelegând prin aceasta: ● acordarea de consultanță privind inițierea tratamentului pentru pacienții (adulți și copii) cu TB RR/MDR/XDR; ● acordarea de consultanță privind modificarea schemei terapeutice sau sistarea tratamentului, dacă este cazul, pentru pacienții (adulți și copii) cu TB RR/MDR/XDR, în funcție de situația clinică, bacteriologică și de aderanță; ● se întrunește săptămânal sau la nevoie pentru discutarea fiecărui caz supus discuției în comisie; ● formulează recomandări privind conduita terapeutică pentru fiecare pacient supus discuției în comisie; ● elaborează proces verbal privind recomandările consultative făcute; ● participă la verificarea în registrul electronic TB, privind aplicarea recomandărilor consultative și rezultatele obținute. Atribuții:● primește documentele relevante (pe adresa de e-mail) pentru fiecare caz cu TB RR/MDR/XDR: fișa de anamneză terapeutică (Anexa nr. 1), informații despre pacientul (adult și copil) cu TB DR (Anexa nr. 2), rezultate relevante bacteriologic MTB (ABG, teste genetice); ● analizează datele fiecărui pacient (adult și copil) propus pentru discuție: istoric terapeutic pentru tuberculoză, rezultate bacteriologie MTB, informații minime pacient cu TB DR; ● formulează recomandări privind conduita terapeutică în condiții de spitalizare sau ambulatoriu; ● redactează procesul verbal în care se consemnează: datele pacientului, dispensarul TB arondat, județul, cod identificare pacient din registrul PNPSCT (în cazul în care pacientul este deja înregistrat în registrul TB), medicul solicitant, recomandările rezultate în urma discuțiilor; ● transmite procesul verbal al fiecărei ședințe către medicii curanți ai pacienților discutați și către coordonatorul tehnic județean PNPSCT din județele în care sunt arondați pacienții. Corespondența cu Comisiile MDR se face pe adresele de email: comisiamdr.bucurești@gmail.com comisiamdr.bucurești@marius-nasta.ro (Comisia MDR București - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta"), respectiv office@spitalulbisericani.ro sau mdr.etajl@spitalulbisericani.ro (Comisia MDR Bisericani - Spitalul de Pneumoftiziologie Bisericani). ... ... 5.
Terapii adjuvante în TB DR Tratamentul adjuvant în TB DR este reprezentat de o serie de măsuri nefarmacologice menite să contribuie la vindecarea bolii prin completarea tratamentului medicamentos sau prin asigurarea de condiții pentru creșterea acceptabilității și toleranței pacientului la administrarea medicației; principalele metode adjuvante sunt reprezentate de tratamentul chirurgical, suportul nutrițional, psihologic și social.5.5.
Tratamentul chirurgical în TB DR Tratamentul chirurgical reprezintă o componentă adjuvantă în abordarea tuberculozei MDR, în scădere ca indicație după introducerea chimioterapiei eficiente. Beneficiul unei intervenții trebuie judecat în fiecare caz în parte, ținându-se întotdeauna cont de faptul că operația nu poate vindeca un caz de tuberculoză, ci este doar un mijloc de completare a tratamentului*19,20 Indicația chirurgicală are drept scop rezolvarea unor complicații majore, potențial amenințătoare de viață (hemoptizie, pneumotorax, empiem pleural) sau completarea tratamentului antituberculos, atunci când acesta singur nu este suficient, prin intervenția chirurgicală se pot exclude sau limita leziunile cavitare active, se pot preveni complicații tardive (fistulă bronho-pleurală, empiem, cavități restante) sau se poate preveni o recidivă a TB MDR posibilă în condițiile unor leziuni extinse restante după tratamentul medicamentos. Procedura operatorie cea mai utilizată în prezent în tuberculoza rezistentă este chirurgia rezecțională, ce se practică în condițiile unor leziuni active limitate, de preferat unilateral, parenchimul pulmonar restant fiind indemn sau cu leziuni minime, fără elemente de activitate a bolii. Datele din literatură*21,22,23 susțin rezultate superioare privind rata de succes terapeutic în cazul asocierii tratamentului medicamentos cu rezecțiile parțiale pulmonare, versus tratament medicamentos fără chirurgie sau asociat cu pneumonectomie la cazurile selectate. Eficiența tratamentului chirurgical a fost mai bună atunci când s-a practicat la cazuri negativate bacteriologic. Consimțământul pacientului pentru intervenția chirurgicală este obligatoriu, semnificând că înțelege rolul intervenției chirurgicale în tratamentul complex al bolii, că este de acord cu efectuarea ei și că aceasta nu exclude continuarea tratamentului medical pe durata recomandată post-operator. Echipa medico-chirurgicală formată din pneumolog, chirurg toracic și anestezist evaluează operabilitatea pacientului pe baza datelor clinice, testelor biologice, examenului bronhoscopic, examenului CT, explorării funcției pulmonare și cardiovasculare. Criteriile de selecție pentru pacienții cu tuberculoză rezistentă candidați la chirurgie în tuberculoza rezistentă*20 sunt prezentate mai jos: ● Persistența pozitivității în microscopie sau cultură pentru MTB în ciuda tratamentului antituberculos optimal, ● Pattern extins de rezistențe la medicamente, cu probabilitate mare de recidivă sau eșec, ● Boală localizată radiologic, cu posibilitate de rezecție totală sau subtotală, ● Rezervă cardiopulmonară suficientă estimată postoperator, ● Disponibilitatea unui număr suficient de medicamente active pentru întocmirea unei scheme terapeutice eficiente postoperator. În situații în care nu este posibilă o intervenție chirurgicală de amploare se pot lua în considerare metode mai puțin invazive chirurgicale*24 (ligatură de bronhie/arteră bronșică prin toracoscopie video-asistată) sau manevre endoscopice (blocaj endobronșic cu valve montate prin fibrobronhoscopie). Procedeele chirurgicale recomandate în tratamentul tuberculozei pulmonare inclusiv a celei MDR*20,21,22,23 sunt: pneumonectomia și pleuro-pneumonectomia, lobectomia, rezecția atipică și segmentectomia, pneumolizele și toracoplastiile. În toate aceste situații intervenția se adresează segmentelor postero-laterale ale primelor 4-5 coaste. Dezosarea parțială care rezultă interesează nesemnificativ morfo-anatomia toracelui sau funcția respiratorie. ● Pneumonectomia și pleuro-pneumonectomia sunt indicate în principal în plămânul distrus tuberculos. Alte situații când se recurge la acest tip de intervenție ar fi bronșiectaziile post-tb supurate sau stenoza bronșiei primitive care nu permite (datorită leziunilor ireversibile ale pulmonului aferent) o rezecție bronho-anastomoză. Procedeul mai este folosit în tratamentul fistulelor bronho-pleurale când nu este posibilă o rezecție limitată sau atunci când fistula bronșică apărută ca o complicație a unei lobectomii este însoțită de empiem. ● Lobectomia este rezecția reglată cel mai frecvent utilizată în tratamentul chirurgical al tuberculozei pulmonare. În statistica lui Pomerantz

(2001)se situează înaintea pneumonectomiei. Principalele sale indicații sunt: leziunile cavitare cronice ale lobilor superior reprezentate de cavernele vechi cu pereți groși, scleroși și calcificați, lobita escavată, lobita retractilă, tuberculoamele situate centrolobar, cavernele lobilor inferiori, bronșiectaziile post-tb, orice leziune tb însoțită de hemoptizie care are ca certificare bronhoscopică pierderea sanghină prin bronșia aferentă, leziunile lobare dovedite a fi cauzate de mycobacterii chimiorezistente. ● Rezecția atipică fie că se face folosind instrumentar clasic sau modem (diverse instrumente de sutură mecanică) are scopul de a îndepărta leziuni limitate, situate periferic, fără a fi însoțite de alte leziuni în restul parenchimului pulmonar. În principal se recomandă în tuberculoamele situate în segmentul apical sau apical-inferior (Fowler) și opiniem pentru executarea ei cu aparate de sutură mecanică (tip EndoGlA) care permit și secționarea concomitentă, oferind o sutură etanșă și o hemo-aerostază perfectă. Este intervenția urmată de cele mai puține complicații, practic absente, în cazul unei execuții tehnice minuțioase. ● Segmetectomia de segment apical inferior și rezecșiile reglate de culmen sau lingulă sunt indicate în tratamentul chirurgical al tuberculozelor MDR strict limitate la aceste segmente la pacienții cu funcție respiratorie compromisă. ● Pneumolizele. Atât pneumotoraxul extrapleural (propus de Eloesser și Brown - 1924) cât și acela extraperiostal au fost eliminate din arsenalul tratamentului tuberculozei din două motive: eficiența tuberculostaticelor și siguranța procedeelor de exereză. Cu toate acestea există cazuri de tuberculoză MDR la pacienți cu funcție respiratorie compromisă la care metodele amintite, combinate cu terapia medicamentoasă țintită, pot duce la negativarea culturilor. ● Toracoplastiile la mare preț cu ceva vreme în urmă sunt mai rar practicate astăzi ca metode de colaps chirurgical în tratamentul unor forme de tuberculoză cu indicație chirurgicală. Ele sunt practicate în principal pentru următoarele considerente: pentru reducerea volumului toracelui după rezecții sau decorticări la care nu este de dorit "supraexpansionarea" lobilor rămași - în acest scop se practică toracoplastia osteoplastică promovată de Bjork; ca intervenție complementară (concomitentă sau succesivă) unei speleotomii sau a unui drenaj Monaldi; ca operație definitivă în leziuni apicale sechelare care impun un repaus ventilator permanent. ... 5.5.2. Suport nutrițional în TB DR În numeroase cazuri, persoanele cu TB, și cele cu MDR/XDR în special suferă de malnutriție, iar oamenii subnutriți au un risc mai mare de dezvoltare a tuberculozei. Denutriția acestor bolnavi este consecința anorexiei toxic-infecțioase, caracterului catabolic al bolii, consumului energetic crescut specific bolilor consumptive precum și unor cauze preexistente (afecțiuni digestive cu tulburări de digestie și de absorbție intestinală sau tulburări metabolice, hormonale și de stocaj cum ar fi diabetul zaharat dezechilibrat, afecțiuni tiroidiene sau hepatopatiile)*14. O nutriție bună înseamnă un aport zilnic de macronutrienți (carbohidrați, proteine și grăsimi) și micronutrienți (vitamine și minerale) venind în sprijinul normalizării metabolismului, ameliorării statusului imunitar, creșterii în greutate și în forța musculară, permițând astfel pacientului de a relua o viață activă*l4. ... ... ... 6. 6.1. Tratamentul TB DR la copii Diagnosticul de tuberculoză la copil este mai dificil decât la adult datorită confirmării scăzute în condițiile dificultăților de recoltare a produselor biologice; atunci când copiii sunt contacți cu cazuri cunoscute cu TB DR sunt necesare eforturi suplimentare pentru stabilirea certitudinii acestei etiologii. Decizia de inițiere a tratamentului antituberculos individualizat aparține atât medicului curant cât și persoanei răspunzătoare legal pentru copil, necesită consimțământ informat, cu privire la evoluție, prognostic, reacțiile secundare ale medicației ce urmează să fie administrată. Medicamentele antituberculoase trebuie să fie dozate în funcție de greutatea corporală și se modifică periodic atunci când aceasta crește pe parcursul tratamentului. Administrarea de formule lichide (sirop) la copii cu greutatea sub 15 kg ar fi de preferat dacă acestea ar fi disponibile. Din păcate, în România, pentru cele mai multe dintre medicamentele antituberculoase nu există formule pediatrice (formule în doze mai mici, sub formă lichidă, gust plăcut) cu o absorbție intestinală mai bună; medicația se administrează prin divizarea formelor farmaceutice (tablete sau comprimate) pentru adulți; pentru noile medicamente antituberculoase sunt în derulare studii clinice care vor stabili dozele pentru copiii sub 2-5 ani*15. Dozele medicamentelor antituberculoase recomandate de OMS pentru vârsta sub 15 ani sunt preluate în tabelul nr. 3*15,25.Tabelul nr. 3 - Dozele de medicamente recomandate în tratamentul tuberculozei rezistente la copiiGrupDenumirea medicamentuluiAbreviereDoza recomandată raportată la kg corp, ritm de administrareGrup AInclude toate medicamenteleMoxifloxacină sauLevofloxacinăMfxLfx10 -15 mg/kgc/zi15 - 20 mg/kgc/ziBedaquilinacopii peste 5 aniBdq200 mg/zi 14 zile apoi 100 mg/zi timp de 22 săptămâni 3/7LinezolidLnz< 15 kg: 15 mg/kgc/zi > 15 kg: 10-12 mg/kgc/ziGrup BAdaugă unul sau amândouămedicamenteleClofaziminăCfz2-5 mg/kgc/zi sau 100 mg la 2 zileCicloserina sau TerizidonaCs sauTzd15-20 mg/kgc/ziGrup CAdaugă până la un număr total de 5 medicamente antituberculoase în cazul asocierii doar a 2medicamente din grup A și BEtambutolE15/25 mg/kgc/ziDelamanidcopii peste 2 aniDlm2-5 ani: 25 mg de 2 ori/zi 24 săptămâni 6-11 ani: 50 mg de 2 ori/zi 24 săptămâni 12-17 ani: 100 mg de 2 ori/zi 24 săptămâniPirazinamidăZ30-40 mg/kgc/ziImipenem Ipm-clnsauMpn0,5 g de 2 ori/ziCilastatin sau Meropenem20 - 40 mg/kgc de 3 ori/ziAmikacina (sau Streptomicina)Ak(sau S )15-20 mg/kgc/zi (max 1 g/

zi)20 - 40 mg/kgc/zi (max 1 g/zi)Etionamida sau ProtionamidaEtm sau Ptm15-20 mg kgc/ziAcid para- aminosalicilicPAS200 - 300 mg/kgc/zi în doză unică sau împărțite în 2 doze Durata tratamentului la copiii cu tuberculoză rezistentă este de 18 luni, dar în situațiile cu forme minime pentru care decizia de inițiere a tratamentului individualizat a fost luată pe criterii epidemiologice se poate lua în considerație o durată mai scurtă, dar nu mai puțin de 12 luni*l5,25. Pentru date suplimentare privind managementul cazurilor TB la copil a se consulta "Ghidul pentru managementul cazurilor de TB la copii"*25. ... 6.2. Tratamentul TB DR la pacienți cu forme extrapulmonare Diagnosticul de TB-DR se face prin confirmarea rezistenței la antibiotice din prelevate specifice pentru organul afectat (lichid pleural sau prelevat bioptic pleural în tuberculoza pleurală, examen de spută în tuberculoza laringiană, lichid pericardic sau prelevat bioptic pericardic în tuberculoza pericardică, lichid peritoneal sau prelevaj bioptic peritoneal în peritonita bacilară, lichid cefalorahidian LCR în tuberculoza meningocerebrală, urina în tuberculoza urogenitială, alte țesuturi prelevate bioptic ca pentru osteodiscită, etc)*10. Pe lângă criteriile specifice care orientează diagnosticul către tuberculoză (aspectul lichidului pleural, pericardic, LCR. peritoneal cu predominența de limfocite, creștere ADA, aspectul specific de granulom cu necroză de cazeificare pentru prelevatele bioptice, etc), toate metodele diagnostice bacteriologice prezentate anterior pot fi folosite și pentru aceste produse; nu trebuie omise metodele genetice (GeneXpert, LPA) și culturile rapide, pe medii lichide, ce pot scurta timpul de obținere a diagnosticului; tratamentul individualizat se va administra numai după identificarea unei tulpini MTB rezistente.*10,11 Considerațiile terapeutice emise pentru tuberculoza sensibilă sunt valabile și pentru tuberculoza rezistentă, respectiv administrarea de corticoterapie pentru tuberculoza pericardică confirmată, forma meningocerebrală)*7 Regimul de tratament este același ca pentru tuberculoza pulmonară rezistentă: se păstrează modul de administrare, ritmul de administrare, durata întregului tratament de 18 luni după conversia în culturi. Aprecierea evoluției sub tratament se face de către medicul specialist pentru organul afectat în colaborare cu medicul pneumolog. Unele localizări extrapulmonare beneficiază de asocierea intervențiilor chirurgicale, nu doar pentru prelevarea bioptică de țesuturi în scop diagnostic, dar și pentru asanarea focarului infecțios (empiem, abces, vertebrodiscită) sau reconstrucția funcțională a organului afectat (artrită). Pentru tuberculoza meningo-cerebrală se vor folosi medicamente antituberculoase care au o penetrare adecvată în zona barierei hematoencefalice. Cea mai bună penetrare în lichidul cefalorahidian dintre fluorochinolone o are moxifloxacina, restul au o penetrare variabilă*26. Linezolid penetrează sistemul nervos central și este utilizat de către medicii infecționiști în tratamentul meningitei. Nu există date despre penetrarea în LCR a clofaziminei*26. Isoniazida are o mare penetrabilitate în LCR datorită moleculei mici lipofile, este cea mai eficientă în tratamentul meningitei tuberculoase cu sensibilitate INH sau cu rezistență INH scăzută. Pirazinamida, protionamida/etionamida și cicloserina au o bună penetrare în lichidul cefalorahidian, în timp ce kanamicina, amikacina și streptomicina trec prin membrana meningeală numai în prezența inflamației acesteia. Imipenem pătrunde prin bariera hematoencefalică, dar are risc mai mare de convulsii la copii; de preferat ar fi probabil meropenemul pentru aceste cazuri, dacă nu sunt disponibile alte medicamente. PAS și Etambutol au un nivel scăzut în lichidul cefalorahidian sau nu penetrează. Pentru disponibilitatea la nivelul barierei hematoenecefalice pentru bedaquilină sau delamanid sunt necesare studii clinice*15. ... 6.3. Tratamentul TB DR la pacienții cu infecție HIV Pacienții infectați HIV au câteva particularități ale diagnosticului și tratamentului în funcție de momentul diagnosticării celor două boli. În 2017 s-a elaborat ghidul național*27 în care sunt relatate detaliat aceste aspecte. Fiecare pacient HIV necesită screening bacteriologic pentru stabilirea coinfecției TB-HIV și pentru identificarea rapidă a unei rezistențe la rifampicină. Tratamentul tuberculozei DR la pacientul cu infecție HIV respectă aceleași principii generale: asocieri de medicamente, administrare zilnică, durata tratamentului, monitorizare pe parcursul tratamentului. Tratamentul antituberculos primează, se inițiază primul la pacienții care nu sunt în mod curent sub tratament antiretroviral. Ulterior, cât mai curând, se va iniția și tratamentul pentru infecția HIV. Tratamentul antiretroviral stabilit de către medicul curant de boli infecțioase trebuie să țină cont de interacțiunile cu medicamentele antituberculoase, putând apare efecte cumulative de toxicitate, de exemplu de creștere a intervalului QTc (asocieri între bedaquilină, delamanid, fluorochinolone, mai frecvent moxifloxacină cu efavirenz, tenofovir etc). După inițierea tratamentului antituberculos și antiretroviral poate apare sindromul de reconstrucție imună (IRIS) care necesită diferențierea de alte situații (lipsa de răspuns la tratamentul antituberculos, asociere de alte infecții oportuniste, reacții adverse la medicația administrată). Semnele clinice sunt de recrudescență a simptomelor de boală, iar tratamentul presupune administrarea de corticoterapie pe o perioadă de câteva săptămâni. Tratamentul zilnic sub directă observare atât pentru medicația antituberculoasă cât și pentru medicația antiretrovirală duce la rezultate foarte bune pentru ambele patologii. Pentru date suplimentare privind managementul cazurilor TB-HIV a se consulta "Ghidul Național Managmentul cazurilor TB HIV"*27. ... 6.4. Tratamentul TB DR la pacienții cu diabet zaharat Diagnosticul tuberculozei la pacienții cu diabet zaharat urmează același protocol, orice degradare clinică și control neadecvat al diabetului poate fi semnal de alarmă pentru medicul curant să inițieze investigația pentru diagnosticul tuberculozei (simptome clinice, radiografie pulmonară, solicitare de investigații pentru identificarea de MTB până la identificarea de rezistențe la medicația antituberculoasă)*28. Pacienții cu diabet zaharat necesită modificarea schemei de tratament fie prin creșterea dozelor de insulină pentru DZ tip II, fie prin inițierea insulinoterapiei în DZ tip II până la stabilizarea glicemiei. Diabetul zaharat poate fi greu de controlat până la obținerea unui răspuns terapeutic sub medicația antituberculoasă, atât datorită aportului mare de alimente în perioada de recuperare cât și datorită faptului că unele medicamente pot interfera cu nivelul bazal de insulină. De aceea, pacientul necesită monitorizare atentă a valorilor glicemiei preprandiale pentru a se stabili necesarul de insulină, în colaborare cu medicul curant pentru boli de nutriție*29. În plus, pentru pacienții cu diabet zaharat complicat (nefropatic, retinopatic, neuropatie diabetică) este dificil de stabilit dacă este vorba de evoluția bolii sau de o reacție secundară a tratamentului antituberculos individualizat (neuropatie oftalmică la administrare de etambutol, linezolid, neuropatie periferică la administrare de linezolid, insuficiență renală la administrare de injectabil). Prin urmare, pacienții cu diabet zaharat vor fi evaluați inițial din punct de vedere al complicațiilor diabetului, monitorizarea ulterioară urmărind și aceste aspecte particulare (consult diabetologie, oftalmologie, neurologic, nefrologic)*28,29. ... 6.5. Tratamentul TB DR la pacienții cu insuficiență renală Tuberculoza poate apărea la pacienții cu insuficiență renală ca urmare a deprimării sistemului imunitar. Tratamentul pentru DR TB la pacienții cu insuficiență renală poate fi ajustat în funcție de gradul de retenție azotată și de păstrarea diurezei. Pentru pacienții cu retenție azotată și diureză prezentă se recomandă calcularea clearanceului la creatinină (Clcreatinină) și ajustarea administrării în funcție de acest rezultat așa cum e menționat în tabelul nr. 4*14Tabelul nr. 4 - Modificarea dozelor și ritmului de administrare a medicamentelor antituberculoase în insuficiența renalăMedicamentDoza și frecvența recomandată pentru pacienții cu Clearance creatinină < 30 ml/min sau pentru pacienții cu hemodializă (dacă nu se indică doza după dializă)IzoniazidăNu necesită modificareRifampicinăNu necesită modificarePirazinamidă25-35 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)Etambutol15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)RifabutinDoză normală, monitorizarea concentrației serice dacă e posibilRifapentinăNu necesită modificareStreptomicină*12-15 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)Capreomicină*15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)Kanamicină*15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)Amikacină*15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)Levofloxacnă750-1000 mg o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)MoxifloxacinăNu necesită modificareCicloserină**250 mg doză zilnică, sau 500 mg o doză de 3 ori/săptămânăTerizidonăNu se cunosc recomandăriProtionamidăNu necesită modificareEtionamidăNu necesit: modificarePAS***4 g o doză, de 2 ori zilnicBedaquilinăNu necesită modificare pentru cei cu afectare renală ușoară/moderată; nu se cunosc reacțiile în insuficiența renală gravă, se va administra cu precauție)DelamanidNu necesită modificare pentru cei cu afectare renală ușoară/moderată; nu se cunosc reacțiile în insuficiența renală gravă, se va administra cu precauție)LinezolidNu necesită modificareClofaziminăNu necesită modificareAmoxicilină/clavulanatCI creatinină 10-30 ml/min: 1000 mg de 2 ori zilnic CI creatinină < 10 ml/min: 1000 mg doză unică zilnicăImipenem/cilastatinCI creatinină 20-40 ml/min: 500 mg la interval de 8 ore/zi CI creatinină < 20 ml/min: 500 mg la interval de 12 ore/ziMeropenemCI creatinină 20-40 ml/min: 750 mg la interval de 12 ore/zi CI creatinină < 20 ml/min: 500 mg la interval de 12 ore/zi* Atenție deoarece administrarea de injectabile la pacienții cu afectare renală poate duce la ototoxicitate și nefrotoxicitate. Se administrează după ședința de hemodializă.** Doza de 250 mg/zi necesită monitorizare pentru nefrotoxicitate, ar fi de preferat măsurare concentrației plasmaticc cu modificarea ulterioară a dozei.*** Ar trebui evitat aportul de sodiu crescut la pacienții cu insuficiență renală, sunt de preferat preparatele care nu conțin sodiu. Clearance-ul pentru creatinină se calculează după mai multe formule, una dintre ele este cea Cockcroft-Gault care ia în calcul sexul, vârsta, greutatea și nivelul creatininei serice*14. CrCl = [(140-vârsta) x greutate x K ]/ creatininemie ml/min K = 1,23 pentru bărbați și 1,04 pentru femei Există aplicații care calculează direct această valoare.Valoarea critică pentru clearance-ul creatininei este 30 ml/min, valoare sub care se recomandă individualizarea tratamentului prin administrarea lui la doze mai mici sau spațiat. Pentru pacienții cu dializă peritoneală sau hemodializă se recomandă ca tratamentul să se administreze în aceleași doze ca pentru pacienții cu funcție renală păstrată, dar administrarea acestora se va face după ședința de dializă din ziua respectivă ... 6.6. Tratamentul TB DR la pacienții cu patologie gastrointestinală Afecțiunile cronice ale tubului digestiv, în special gastrita. duodenita, ulcerul gastric și duodenal sunt frecvent asociate cu tuberculoza pulmonară. Durata mare a tratamentului tuberculozei rezistente cu numeroase medicamente cu efecte secundare în sfera digestivă justifică de ce asocierea TB DR cu patologia gastrointestinală complică evoluția și tratamentul ambelor afecțiuni. La pacienții ce au suferit rezecții gastrice sau intestinale apar secundar modificări ale procesului de adsorbție, metabolismului vitaminelor și ale funcțiilor motorii și secretorii ale tubului digestiv ce favorizează apariția tuberculozei prin scăderea rezistenței organismului. Primii 5-10 ani de la dezvoltarea bolii ulceroase reprezintă perioada cea mai vulnerabilă pentru dezvoltarea tuberculozei; rezecția gastrică contribuie la activarea sau dezvoltarea tuberculozei la 2-16% din cazuri*30. Afecțiunile funcției și structurii hepatice la pacienții cu tuberculoză pot apărea prin modificări ale sintezei enzimatice, proteice și secretorii în contextul toxic-infecțios al bolii, efectelor toxice medicamentoase, hipoxemiei sau leziunilor tuberculoase la nivelul sistemului hepatobiliar. Frecvența hepatitei toxice postmedicamentoase la pacienții cu tuberculoză variază între 4 și 16%*3l. La pacienții cu TB MDR, hepatotoxicitatea este datorată mai ales protionamidei/etionamidei, pirazinamidei și PAS; fluorochinolonele, cicloserina și etambutolul sunt puțin hepatotoxice; dacă citoliza este confirmată de creșterea nivelului enzimelor hepatice de peste 3 ori în prezența simptomelor sau de peste 5 ori la asimptomatici, se impune oprirea medicamentelor suspectate a fi implicate în procesul de citoliză. Introducerea acestora se face gradat, cu monitorizarea funcției hepatice (măsurarea enzimelor hepatice de 2 ori pe săptămână până la remiterea sindromului de citoliză)*32. Efectuarea de markeri virali atunci când persistă citoliza hepatică poate duce la identificarea unei hepatite virale cu virus B, C sau D care va necesita ulterior colaborare cu medicul specialist. Diareea, uneori asociată cu flatulență și crampe poate creea dificultăți pacienților cu tuberculoză rezistentă, dar rareori impune oprirea medicației; PAS este frecvent asociat cu diaree prin mecanism iritativ, dar pacientul trebuie informat că aceasta se ameliorează după câteva săptămâni de tratament, timp în care doza de PAS poate fi crescută gradat*6. Florchinolonele și linezolidul pot și ele cauza diaree, ce poate persista parțial pe durata tratamentului. Refacerea florei cu alimente ce conțin lactobacil (iaurt) sau probiotice și administrarea de loperamid 1-2 mg după fiecare scaun pot fi luate în considerare. În cazul diareei severe, neresponsive, trebuie luate în considerare, investigate și tratate alte cauze ale diareei: colita cu Clostridium dificile, boli parazitare, intoleranța la lactuloză, alte cauze infecțioase sau noninfecțioase de diaree. ... 6.7. Tratamentul TB DR la femeia însărcinată și postpartum Toate femeile diagnosticate cu tuberculoză la vârsta fertilă trebuie să fie evaluate pentru sarcină la vizita inițială*14. La inițierea tratamentului antituberculos, ele trebuie informate asupra riscurilor de afectare a sarcinii și consiliate pentru a utiliza metode contraceptive. La pacientele însărcinate se va tine cont de vârsta sarcinii și de severitatea bolii. Riscurile și beneficiile tratamentului cu medicamente antituberculoase de linia a II-a trebuie bine cântărite, scopul acestuia fiind conversia bacteriologică în condițiile protejării vieții mamei și produsului de concepție înainte și după naștere. Întrucât tuberculoza afectează negativ sarcina, netratarea acesteia poate avea consecințe serioase, punând în pericol viețile mamei și fătului; în aceste condiții, se recomandă inițierea tratamentului antituberculos cât de curând după ce s-a pus diagnosticul. Cum majoritatea efectelor teratogene apar în primul trimestru de sarcină, în cazul identificării bolii în această perioadă se poate întârzia inițierea tratamentului dacă pacienta este stabilă, cu formă ușoară de boală. Decizia de a începe tratamentul în primul trimestru de sarcină sau de a-l întârzia după primul trimestru se ia în consens cu pacienta și familia acesteia, în condițiile monitorizării atente pentru a surprinde orice formă de agravare a bolii. Medicamentele antituberculoase de linia aII a au efecte toxice recunoscute în sarcină, majoritatea având contraindicații și atenționări în acest sens în informațiile furnizate de producător: NU se recomandă utilizarea în sarcină a aminoglicozidelor, care au efecte teratogene dovedite și nici a etionamidei/protionamidei, care sunt asociate cu retard în creștere, anomalii ale SNC și oaselor cel puțin în prima parte a sarcinii. Sub rezerva lipsei unor date privind absența afectării produsului de concepție mai ales în condițiile administrării prelungite, în schema de tratament a pacientei gravide cu tuberculoză rezistentă se pot include fluorochinolonele*33, bedaquilina (singurul medicament antituberculos de linia a IIa inclus în grupa de risc B în sarcină a FDA-risc limitat), linezolidul, cicloserina, delamanidul, PAS, alături de medicamentele de linia I la care s-a păstrat sensibilitatea germenului (pirazinamidă, etambutol)*14. Alăptatul în timpul tratamentului pentru tuberculoza drug rezistentă Concentrațiile atinse de medicamentele antituberculoase în laptele matern sunt inferioare dozelor terapeutice indicate pentru tratamentul tuberculozei la copil. Totuși, efectele asupra sugarului sunt greu de prezis, încât se recomandă alegerea opțiunii alimentării cu formule artificiale de lapte atâta timp cât mama este în tratament pentru tuberculoză multidrog rezistentă*6,7. ... ... 7. 7.1. Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului este esențială pentru maximalizarea șanselor de succes, are 2 obiective majore: stabilirea evoluției sub tratament (monitorizarea progresului sub tratament) și identificarea reacțiilor secundare*34. Este necesar ca toți cei implicați în tratamentul cazurilor cu TB DR să cunoască și să adopte recomandările din acest ghid pentru a se ajunge la un standard de îngrijire pentru acești pacienți: ● evaluarea răspunsului terapeutic presupune monitorizarea lunară bacteriologică (microscopie și culturi pentru MTB) Personalul medical, orice furnizor de tratament sub directă observare (DOT) care asistă pacienți cu TB DR trebuie să fie familiarizat cu recunoașterea și tratamentul reacțiilor adverse pentru medicamentele din schemele individualizate, precum și semnele precoce de eșec al tratamentului. Monitorizarea progresului tratamentului presupune evaluare clinică, bacteriologică, radiologică. Monitorizarea anumitor semne, simptome precum și alte analize de laborator sunt necesare pentru identificarea de reacții secundare care pot duce la schimbări importante ale tratamentului atunci când acestea sunt majore. Evaluarea pacientului se realizează zilnic, lunar, trimestrial, semestrial, anual și la finalul tratamentului și include aspecte sistematizate în tabelul nr 5. Monitorizarea pacientului va continuată trimestrial după încheierea tratamentului (și evaluarea finală) cel puțin 12 luni. În situații speciale:– Examen ORL (audiometrie) dacă se utilizează injectabile; ... – Examen oftalmologie (dacă se utilizează Linezolid, Etambutol, la pacienții diabetici); ... – Examen psihologic/psihiatric; ... – Examen endocronologic în caz de tratament prelungit cu Protionamida/Etionamida/PAS; ... – Tomografie computerizată pulmonară, Bronhoscopie, Probe funcționale respiratorii (spirometrie, probe funcționale complexe). Gazometrie arterială - se adaugă în cazul unei intervenții chirurgicale toracice; ... – Orice alt examen de specialitate sau paraclinic pe care medicul curant pneumolog îl consideră necesar în situația clinică dată. ... Tabelul nr. 5 - Monitorizarea eficienței tratamentului antituberculos și a reacțiilor adverseEvaluare clinicăInițialLunarLa fiecare 3 luniLa fiecare 6 luniAnualLa finalul tratamentuluiObservațiiSemne vitale, status funcțional (greutate, temperatură, puls, tensiune arterială), simptome (tuse, dispnee, hemoptizie, apetit, transpirații etc)XXPe perioada spitalizării la fiecare consult, în ambulatoriu la fiecare control clinicScreening neuropatieperifericăXXXXXXÎn caz de acuze, se solicită consult neurologicAudiometrieXXXLa pacienții cu medicație injectabilă, în caz de acuze, se solicită consult ORL, se întrerupe injectabilScreening acuitate vizuală și daltonismXXXXXÎn caz de acuze, se solicită consult oftalmologie și se întrerupe linezolidul și/sau etambutolulEvaluare bacteriologicăInițialLunarLa fiecare 3 luniLa fiecare 6 luniAnualLa finalul tratamentuluiObservațiiMicroscopie și cultură pe mediu solid sau lichidXXXMonitorizarea va fi continuată trimestrial după încheierea tratamentului (și evaluarea finală) cel puțin 12 luniXpert MTB/RIFXLPA GenoType MTB DRplus LPA GenoType MTBDRslXSe repetă în caz de absența negativării la 4 luni sau repozitivare pe parcursul tratamentuluiABG fenotipică linia 1XABG fenotipică linia a 2-aXSe repetă în caz de absența negațivării la 4 luni sau repozitivare pe parcursul tratamentuluiInvestigații paracliniceInițialLunarLa fiecare 3 luniLa fiecare 6 luniAnualLa sfârșitul tratamentuluiObservațiiECGXXXXEvaluare QTc, în caz de prelungire peste 500 msec se va monitoriza săptămânal, peste 600 msec se oprește medicația Bdq/Q/ClzRadiografietoracicăXXXXPentru orice degradare clinică se repetă radiografiaHemoleucogramăXXModificările hematologicenecesită întreruperea medicamentelor suspectate Lnz., QGlicemieXPacienții cu diabet zaharat tip I sau II necesită monitorizare de mai multe ori zilnic în primele zile de la inițierea % tratamentului antituberculosUree, creatininăXXSe va opri medicația injectabilă dacă creatinina atinge valori de peste 1,5 x VNIonogramă serică(potasiu, magneziu)XXDoar pe perioada administrării de injectabilEnzime hepatice (AST, ALT)XXDe preferat pe toată perioada tratamentuluiMarkeri hepatite virale B,CÎn caz de citoliză hepatică pe perioada tratamentuluiAlbumină sericăXDacă se administrează delamanidSerostatus HIVXNumăr CD4 (repetare conform protocolului național)XPentru pacienții HIV+ se va colabora cu medicul Infecționist curantHIV încărcătura virală VL (repetare conform protocolului național)XPentru pacienții HIV+ se va colabora cu medicul infecționist curantTest sarcinăÎn caz de amenoree secundară apărută pe parcursul tratamentuluiHbAlcSe colaborează cu medicul specialist diabetolog ... 7.2. Monitorizarea pacientului atunci când este suspectat eșecul terapeutic Menținerea pozitivității examenului bacteriologic pe parcursul tratamentului antituberculos individualizat sau repozitivarea sputei pe parcursul acestuia pune problema diferențierii între un eșec terapeutic și noncomplianță la tratament*7. Prima măsură ce trebuie luată în această situație este reluarea anamnezei atente a pacientului pentru a evalua posibilitatea ca pacientul să nu fi luat corespunzător tratamentul. Administrarea sub directă observare a tratamentului elimină această posibilitate. În cazul în care pacientul și-a administrat corespunzător tratamentul, se va verifica schema de tratament, concordanța acesteia cu testul de sensibilitate și dozele prescrise; în același timp trebuie exclusă posibilitatea unui sindrom de malabsorbție. Culturile pozitive pe parcursul tratamentului (repozitivate în cursul tratamentului sau în cazul absenței negativării bacteriologice la sfârșitul fazei intensive a tratamentului) vor fi retestate pentru testul de sensibilitate genotipic și fenotipic pentru a identifica eventuale noi rezistențe dobândite față de antibiograma inițială*10. Reluarea tratamentului cu o nouă schemă, conform noului spectru de rezistență se va face în condiții obligatorii de observare directă a tratamentului. ... 7.3. Indicații pentru întreruperea tratamentului Întreruperea temporară a tratamentului poate fi impusă în caz de reacții adverse la medicația antituberculoasă (sindrom de citoliză hepatică, insuficiență renală, modificări hematologice, neuro- psihice). Întreruperea definitivă a tratamentului poate fi impusă de imposibilitatea asigurării unui regim terapeutic eficient datorită rezistențelor medicamentoase extensive și intoleranței la medicamentele antituberculoase sau de refuzul pacientului de a i se administra medicația. Pentru decizia de întrerupere definitivă a medicației se recomandă consultarea Comisiei MDR, care poate propune o nouă schemă de tratament sau susține decizia medicului curant de întrerupere a tratamentului. Pacientul pozitiv bacteriologic la care se ia decizia de întrerupere a tratamentului necesită izolare la domiciliu sau în centre medicale de îngrijiri paliative cu posibilități de izolare epidemiologică*35 ... ... 8. Pacienții în tratament pentru TB DR pot prezenta o varietate de reacții adverse, mai frecvente și mai severe decât în tratamentul standard, care pot fi ameliorate fără să fie nevoie de întreruperea tratamentului și astfel se va evita dezvoltarea de noi rezistențe. Cel mai frecvent apar în primele săptămâni de tratament; pentru a se păstra aderența la tratament trebuie tratate eficient. Pentru consemnarea efectelor adverse ale terapiei antituberculoase se va completa fișa de farmacovigilență care se va trimite către Agenția Națională a Medicamentelor și Dispozitivelor Medicale. Respectarea programului de monitorizare este importantă pentru surprinderea apariției reacțiilor adverse (vezi tabelul nr. 5). Apariția de noi semne și simptome pe parcursul bolii în cursul tratamentului antituberculos vor fi evaluate ca reacții secundare sau ca urmare a altor condiții patologice asociate. În funcție de gravitate și după impactul pe care îl au asupra tratamentului, reacțiile adverse pot fi clasificate în*36,37,38,39):– Ușoare - regimul de tratament nu este modificat; ... – Moderate se întrerupe medicamentul cauzal sau toate medicamentele pentru o perioadă scurtă de timp. După dispariția reacției adverse, reintroducerea medicamentelor întrerupte se face pe rând, în ordinea inversă a probabilității de a da reacția adversă - medicamentul presupus ca fiind responsabil pentru reacția adversă se introduce ultimul; ... – Severe - oricare dintre medicamentele administrate în orice doză pot duce la deces, spitalizare sau prelungirea spitalizării existente, persistența unei dizabilități sau incapacități, apariția unei anomalii sau defect congenital. În aceste situații este necesară întreruperea definitivă a medicamentului cauzal și raportarea obligatorie către autorități. ... Unul sau mai multe medicamente antituberculoase pot duce la apariția de reacții adverse sub formă de semne și simptome ale mai multor aparate și sisteme (tabelul nr. 6)*36,37,38,39) Tabelul nr. 6 - Managementul principalelor reacții adverse apărute în cursul tratamentului TB DRReacții adverseMedicamente implicateSugestii pentru managementul reacției adverseComentariiReacții generaleReacții anafilacticeToate medicamentele antituberculoaseExclude alte cauze.Se întrerupe medicația și se administrează adrenalina 0.2-0,5 1:1000 sc, repetat/ hidratare/corticoizi/ antihistaminice; când simptome le dispar se reintroduc treptat medicamentele antituberculoase.Reacția anafilactică apare în interval de minute de la administrarea medicamentului; simptome: dispnee, eczeme, angiodem, hipotensiune, febră, șoc.Reacții cutanatePrurit, rash, eritem, erupții, dermatită,Toate medicamentele antituberculoase PirazinamidaClofaziminaExclude alte cauze.Se întrerupe medicația se pot administra antihistaminice, soluții locale mentolate, creme; când simptomele dispar se reintroduc treptat medicamentele antituberculoase.Pot apărea imediat sau de la 1 - 21 zile de la administrarea medicamentelor antituberculoaseSindrom Stevens Johnson și necroliza epidermică toxică (SJS/TEN)*40)Toate medicamentele antituberculoseReacții acute, rare și potențial fatale postmedicamentoase.Caracteristici: febră≥ 38°C, sindrom gripal, tuse și afectarea tegumentelor și mucoaselor (vezicule/pustule și răni pe piele și pe membranele mucoase ale gurii, gâtului, ochilor, organelor genitale și anusului).Se întrerupe medicația antituberculoasă.Tratament în Unitate de Terapie Intensivă: corticoizi sistemici în doză mare și locali, hidratare, soluție electroliți antipiretice.O abordare multidisciplinară este adesea necesară pentru gestionarea corectă SJS/TEN.Greu de identificat medicamentul incriminat, prognostic foarte grav.Pot apărea la 4 -28 zile de la administrarea medicamentelor antituberculoaseSindromul eozinofilic sistemic (DRESS syndrome - Drug Related Eosinophils Systemic Simptoms Syndrome)*40,41)Toate medicamentele antituberculose (în special Izoniazida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutolul și Strcptomicina)Reacție acută postmedicamentosă, potențial amenințătoare de viață.Caracteristici: febră ≥ 38°C, sindrom gripal, erupție cutanată maculopapuloasă, adenomegalie, afectare hepatică, renală și eozinofiliei în sângele periferic (>700 celule/µl).Se întrerupe medicația antituberculoasă.Tratament în Unitate de Terapie Intensivă: corticoizi sistemici în doză mare, hidratare, soluție electroliți, antipiretice.O abordare multidisciplinară este adesea necesară pentru gestionarea corectă a DRESS.Greu de identificat medicamentul incriminat, prognosotic foarte grav.Pot apărea la 2-6 săptămâni de la administrarea medicamentelor antituberculoase.Reacții neuropsihiatriceCefaleeCicloserinaFluorochinoloneExclude alte cauze: migrenă, meningităTratament: antiinflamatorii nesteroidieneConvulsiiCicloserinaIzoniazidaFluorochinoloneExclude alte cauzeInițiază tratament anticonvulsivant:- Fenitoină 3-5 mg/kgc/zi- Carbamazepină 600-1200 mg/kg- Fenobarbital 100-200 mg/zi- Acid valproic 250 - 750 mg/zi- crește doza de Piridoxină la 300 mg/zi- micșorează doza de Cicloserină la 500 mg sau întrerupe - apoi reintroduc 250 mg, apoi 300 mg/zi.Se continuă tratamentul anticonvulsizant pe toată perioada tratamentului sau până la întreruperea medicamentului incriminat.Istoricul medical cu antecedente de convulsii nu constituie contraindicație pentru a primi aceste medicamente dar poate fi factor de risc în apariție convulsiilor pe perioada tratamentului TB DR.NeuropatieperifericăIzoniazida Injectabiei (S, Km, Ak, Cpm) Cicloserina Etambutol FluorochinoloneCrește doza de piridoxină până la 300 mg/zi.Multivitamine, fizioterapie, masaj Amitriptilină (25-100 mg)Dacă e posibil înlocuiește agentul cauzal, micșorează doza sau întrerupe până la ameliorare.În dureri severe:- Nortriptilină 25 mg-150 mg înainte de culcare- Amitripalină 25 mg-100 mg înainte de culcare- Carbamazepină 200mg-600 mgFactori de risc: consum de alcool, greutate scăzută, diabet zaharat, deficit de vitamine, anemie, infecție HIV, insuficiență renală, hipotiroidism.Neuropatia este, în general, ireversibilă.Nevrită opticăEtambutolLinezolidConsult oftalmologie Întrerupe E, LnzReversibilă la întreruperea E.AnxietateCicloserinaFluorochinoloneIzoniazidaProtionamidaPASAlți factori:Circumstanțesocio-economiceTratament anxioliticNecesită evaluarea unui specialist (psiholog, psihiatru).DepresieCicloserinaFluorochinoloneIzoniazidaProtionamidaPASAlți factori:Circumstanțesocio-economiceConsult psihiatric, psihoterapie. Psihoterapie individuală sau de grup.Crește doza de Piridoxină la 300 mg/zi dacă pacientul primește tratament cu Cs și scade doza de Cicloserina.Administrează antidepresive.Întrerupe temporar medicamentul suspect.Îmbunătățește circumstanțele socio-economicePoate duce la idei de suicid (cea mai gravă forma)SimptomepsihoticeCicloserina,Fluorochinolone,Izoniazida,ProtionamidaAdministrează antipsihotice.- Haloperidol 1 - 5 mg p.o sau i.m., repetă la fiecare oră;- Alprazolam 0,5-1 mg, Diazepam 5-10 mg dacă anxietatea este semnificativă.Întrerupe agentul cauzal pentru o perioadă scurtă (1-4 săptămâni) până la controlul simptomelor, apoi reintrodu-1 în doze mici. Consult psihiatric, psihoterapie. Crește doza de Piridoxină.Reacții moderate: iritabilitate, anxietate, tulburări de comportament.Reacții severe: psihoze, depresii, tendințe de suicid.Unii pacienți necesită medicament antipsihotice pentru întreaga perioadă a tratamentului pentru TB DR.Istoricul cu antecedente de afecțiuni psihiatrice nu constituie contraindicație pentru administrarea medicamentelor implicate.Simptomele sunt de obicei reversibile.Reacții gastrointestinaleDispepsieGrețuriVărsăturiDiareePASIzoniazidaPirazinamidaProtionamidaRehidratare 1 l NaCl 0,09% în primele 12 ore apoi i.v sau p.o. Tratamentul antiemat: po cu 30 min. înainte de administrarea tratamentului antituberculos (metroclopramid 10-30
mg)sau adm. im. sau iv. în cazuri severe. Scade dozele medicamentelor implicate:- PAS de la 12 g la 8 g- Protionamida de la 0,75 g la 0,5 g;administrează Ptm divizat în 3 prize/zi- PAS se administrează după celelalte medicamente cu lapte, iaurt, suc de fructe.Asociere de benzodiazepine dacă pacientul este anxios.Simptomele sunt comune în timpul primei luni de tratament și de obicei dispar la administrarea de medicamente adjuvante.Monitorizarea nivelului de electroliți și înlocuirea lor în vărsături severe.Simptomele sunt reversibile după reducerea dozei sau întreruperea agentului cauzal.GastriteProtionamidaEtambutolPirazinamidaIzoniazidaPASEvită alimente iritante, țigări, alcool.Scade doza sau întrerupe medicamentul implicat (1-7 zile). Administrează mai curând inhibitori de pompă protonică sau anti H2 decât antiacide: carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de Mg.Efectuează examen radiologie diagnostic, endoscopic.Simptomele sunt reversibile la întreruperea medicamentului suspendat.Atenție la administrarea antiacidelor pentru a nu interfera cu absorbția medicamentelor antituberculoase.Hepatita toxică (creștere tranșaminaze lx4VN)PirazinamidaFlurochinoloneProtionamidaIzoniazidaRifampicinaEvaluarea testelor hepatice: transaminaze crescute de 4 ori, creșterea bilirubinei - întrerupe tratamentul.Exclude alte cauze de hepatotoxicitate (hepatita virală B, C).După normalizarea testelor hepatice, reîncepe tratamentul prin administrarea medicamentelor unul câte unul, ultimul medicament fiind cel mai hepatotoxic.Înlocuiește medicamentul hepatotoxic cu unul cu aceeași eficiență.Factori de risc pentru hepatotoxicitate: antecedente de hepatită, consum de alcool, vârsta peste 50 ani, administrarea altor medicamente hepato-toxice. Istoricul cu antecedente de hepatită trebuie atent analizat pentru a preciza agentul hepatotoxic; acesta trebuie evitat în regimurile terapeutice viitoare.În general, sunt reversibile după sistarea drogurilor implicate.Tulburări metaboliceHipopotasemieHipomagneziemieInjectabile (S, Km, Ak, Cpm)Administrare suplimentară de Km și Magneziu, peros și chiar iv (10 30 mmol iv zilnic) până la corectareNu se mai administrează injectabile.AcidozametabolicăLinezolidMonitorizare clinică, ASTROP, gazometrie pentru pH, acid lactic sericSe oprește Lnz, corectate cubicarbonațiNu se va mai relua Lnz.Modificări hematologice anemie, trombocitopenie, leucopenieLinezolidFluorochinoloneExclude alte cauze.Adăugare de fier peros, acid folie, transfuzii sânge, masă trombocitarăReversibile la întreruperea medicamentelor.Tulburări endocrineHipotiroidismPAS, Etionamida/ Protionamida, mai ales folosite în combinațiiConsult endocrinologie Tratament cu Euthirox 25 mcg/zi și crește doza la fiecare 2-3 săptămâni dacă este necesar.Dacă simptomele nu se ameliorează se reduc dozele de PAS, Etm sau se întrerupe administrarea lor.Normalizarea TSH după 2-3 luni când se întrerupe Euthirox.Complet reversibil la întreruperea PAS sau Etm/Ptm.GinecomastieIzoniazidaPirazinamidaMărirea uni/bilaterală glande mamare, prin hiperplazie de țesut mamar, dureroasăSe remite după încheierea tratamentului.Reacții renaleInsuficiență renalăInjectabile (S, Km, Ak, Cpm)Monitorizează lunar ureea, creatinina.înlocuiește Km cu Cpm sau scade dozele sau întrerupe agentul cauzal.Exclude alte cauze.Dacă este foarte severă întrerupe toate medicamentele antituberculoase.Reintrodu medicamentele antituberculoase după normalizarea urceei și creatininei.Doza maximă recomandată pe 6 luni, 150 g.De obicei reversibilă la oprirea tratamentului.Factori de risc:- dozele și durata tratamentului,hipopotasemie,- vârsta înaintată,- afecțiunile hepatice și renale,- administrarea concomitentă a altor medicamente potențial nefrotoxice.Reacții osteoarticulareArtralgiiArtritaTendinitaMialgiiPirazinamidaFluorochinoloneTratament cu antiinflamatorii nesteroidieneFizioterapieScade doza sau întrerupe medicamentului suspectat.Înlocuiește, dacă e posibil, medicamentul.Simptomele se atenuează în timp chiar fără nici o intervenție.Nivelul acidului uric poate fi crescut la unele persoane iar terapia antigu a dovedit ocazional beneficii la acești pacienți (Alopurinollul pentru controlul hiperuricemiei).Aspirina nu este recomandată.Reacții la nivelul acusticovestibularVertijAmețeliTinitusScăderea acuității auditive pana la Hipoacuzie severăInjectabile(S, Km, Ak, Cpm)Pot apare de la doze mici sau ulterior prin acumulare de doză, administrarea intermitentă ar putea întârzia apariția efectului.Foarte puțin reversibile, este un efect advers invalidant care a dus la căutare de noi opțiuni terapeutice.Reacții cardiovascularePrelungirea conducerii ventriculare (QTC peste 500msec)FluorochinoloneClofaziminaBedaquilinaDelamanidÎncă se studiază efectul cumulativ la asocierea medicamentelor cu aceeași reacție adversă.Poate duce la deces prin favorizarea de torsada vârfurilor.Moxifloxacina mai mult decât levofloxacina. Reversibilă după întreruperea medicației. ... 9. 9.1. Definiții, înregistrare cazuri TB DR Cazul de TB DR este definit în funcție de spectrul de chimiorezistență, localizarea bolii, istoricul terapeutic și statusul HIV*7):
a)Clasificarea TB DR după spectru! de rezistență (mono/poli rezistență, TB RR, TB MDR, TB XDR) a fost discutată la capitolul "Definiții chimiorezistență" ...
b)Localizarea bolii*7) ● Tuberculoză pulmonară (TBP) - dacă leziunile sunt în parenchimul pulmonar, în arborele traheo-bronșic sau în laringe. Acestea sunt forme contagioase, importante din punct de vedere epidemiologie. ● Tuberculoză extrapulmonară (TBEP) - dacă leziunile sunt în alte locuri decât cele de mai sus. Cazul de TB cu două sau mai multe localizări, dintre care cel puțin una pulmonară, va avea ca diagnostic principal pe cel al localizării pulmonare, iar ca diagnostic secundar (diagnostice secundare) pe cel (cele) al (ale) localizărilor extrapulmonare. Cazul se va înregistra ca TB pulmonară. Dacă nici una dintre localizări nu este pulmonară, se va considera diagnostic principal cel al localizării celei mai grave, iar celelalte localizări vor fi înscrise ca diagnostice secundare. Cazul se va înregistra ca TB extrapulmonară. TB diseminată, dacă are și localizare pulmonară, se va considera ca localizare pulmonară. Se va înscrie la diagnostic principal forma anatomo-radiologică pulmonară, iar la diagnostice secundare localizările extrapulmonare. TB copilului va fi considerată cu localizare pulmonară dacă se evidențiază leziuni ale parenchimului pulmonar, ale arborelui traheo-bronșic sau ale laringelui (diagnostic principal), respectiv cu localizare extrapulmonară dacă nu sunt leziuni în aceste structuri (diagnostic principal cel al localizării unice sau cel al localizării celei mai grave). Adenopatia traheo-bronșică, neînsoțită de alte determinări va fi înregistrată ca diagnostic principal, iar localizarea se va considera extrapulmonară. Dacă însă la un astfel de caz, rezultatul examenului bacteriologic din spută sau dintr-un alt produs recoltat este pozitiv, se va presupune existența fistulei traheo-bronșice, chiar dacă aceasta nu a fost evidențiată, iar cazul va fi înregistrat cu localizare pulmonară. ...
c)Istoricul terapeutic Cazurile de TB DR vor fi încadrate atât într-o categorie de caz de TB, conform definițiilor cazurilor la înregistrare folosite la cazurile de tuberculoză sensibilă, respectiv*6,7):– Caz nou (N) - este pacientul care nu a luat niciodată tratament cu medicamente antituberculoase în asociere pe o perioadă mai mare de o lună de zile. Cazurile de TB neconfirmate pot fi înregistrate în această categorie în baza deciziei colectivului medical. La încadrarea pacientului "Caz nou" nu se ia în considerare chimioterapia preventivă. ... – Caz cu retratament - este unul din următoarele categorii: ● Recidivă (R) - pacientul care a fost evaluat vindecat sau tratament complet în urma unui tratament antituberculos și care are un nou episod de TB confirmat bacteriologic sau histopatologic. Cazurile de TB neconfirmate pot fi înregistrate ca "recidive" în baza deciziei colectivului medical. ● Retratament pentru eșec (E) - pacientul care începe un retratament după ce a fost evaluat "eșec" al unui tratament anterior. ● Retratament pentru abandon (A) - pacientul care începe un retratament după ce a fost evaluat "abandon" sau "pierdut" la un tratament anterior și este bacteriologic pozitiv sau negativ, la care se decide reluarea tratamentului. ● Cronic (Cr) - pacientul care începe un nou retratament după ce a fost evaluat "eșec" al unui retratament anterior. ... Cazurile TB RR/MDR/XDR vor fi încadrate și într-una din categoriile următoare, conform anamnezei terapeutice*6,7): ● Caz nou de TB RR/MDR/XDR: pacientul care nu a primit înainte de episodul actual tratament antituberculos în asociere mai mult de o lună; ● Caz de TB RR/MDR/XDR tratat anterior numai cu medicamente de linia I: pacientul care a primit anterior episodului actual tratament antituberculos mai mult de o lună, dar numai cu medicamente de linia I; ● Caz de TB RR/MDR/XDR tratat anterior cu medicamente de linia a II-a: pacientul care a primit în antecedente tratament antituberculos mai mult de o lună cu medicamente de linia a II-a, indiferent dacă a primit și medicație de linia I. Suspectul TB RR/MDR/XDR (caz RR/MDR/XDR neconfirmat) 6,7 este pacientul la care se suspectează rifampicin/multidrug - rezistența, dar la care nu există temporar confirmarea prin ABG, de ex:– eșecul unui tratament/retratament pentru TB; ... – recidivă la un pacient care a avut în antecedente un tratament pentru TB MDR; ... – contactul apropiat al unui caz cunoscut cu TB MDR; ... – copii cu TB din focare TB MDR; ... – rezultat pozitiv cu rezistența RMP detectată GeneXpert. ... ...
d)Statusul HIV*7) ● Cazul de TB DR HIV - pozitiv este cazul cu TB DR confirmat sau prezumtiv care este HIV - pozitiv la testarea efectuată cu ocazia diagnosticării TB, sau în orice altă ocazie anterioară (statusul HIV anterior trebuie susținut de documente medicale cum ar fi cele care atestă terapia ARV). ● Cazul de TB DR HIV - negativ este cazul cu TB DR confirmat sau prezumtiv care este HIV - negativ la testarea efectuată cu ocazia diagnosticării TB. În cazul în care la o testare ulterioară este depistat HIV- pozitiv, va fi reclasificat. ... ... 9.2. Înregistrarea informațiilor privind cazurile TB DRAnunțarea Pentru orice caz de TB inclusiv TB DR la care se decide începerea tratamentului antituberculos se va completa "Fișa de anunțare a cazului de tuberculoză", prevăzută în anexa 16 la actualul Ghid Metodologic de Implementare a PNPSCT*7), în cel mult 48 ore. Fișa de anunțare este completată de către medicul care a diagnosticat cazul și/sau care a inițiat tratamentul și este imediat trimisă (prin fax sau prin poștă) DPF de pe teritoriul căruia locuiește în fapt bolnavul, indiferent de adresa înscrisă în documentele sale de identitate*7). Pentru cazurile TB DR, documentația medicală (fișa de anamneză terapeutică, orice alte date clinico-radiologice și bacteriologice relevante) este completată de către medicul curant și trimisă Comisiei MDR și coordonatorului tehnic județean TB. Inițierea tratamentului pentru această categorie de bolnavi se va face prin consultarea Comisiei MDR (vezi capitolul 5.4.4). Dovada completării și trimiterii Fișei de anunțare a cazului către DPF de pe teritoriul căruia locuiește în fapt bolnavul va trebui regăsită la foaia de observație a pacientului. Astfel, în foaia de observație se va consemna DPF și data expedierii. Declararea și înregistrarea După depistarea/primirea fișei de anunțare a unui caz de TB (chiar decedat), dacă pacientul locuiește la adresa comunicată, anunță în termen de 3 zile apariția cazului - prin scrisoare medicală - medicului de familie al teritoriului, pentru declanșarea anchetei de contact (ancheta epidemiologică)*7). Totodată pacientul este înregistrat atât în Registrul TB, cât și în baza de date electronică TB a DPF. După înregistrare, cazul înscris în baza de date electronică TB apare concomitent atât la Unitatea Județeană (UJ) cât și în serverul din UC-PNPSCT. Îndată ce un caz TB este diagnosticat cu rezistență la RMP (cu sau fără alte rezistențe asociate), i se va deschide și i se va completa în baza electronică TB casuța "MDR". În funcție de locul în care i se inițiază tratamentul episodului în curs, casuța "MDR" va fi completată de DPF teritorial de care aparține pacientul. ... 9.3. Monitorizarea cazurilor TB DR Vezi capitolul 5.11. Monitorizarea progresului tratamentului. Examenul clinic și radiologie au numai un rol orientativ în monitorizarea evoluției sub tratament. ... 9.4. Evaluarea cazurilor TB DR9.4.1. Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistență se face ca și la cazurile cu sensibilitate, într-una din categoriile prezentate mai jos (tabelul nr. 7)*6,7):Tabelul nr. 7 - Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistențăCategorieDescriereVindecat (V)Pacientul cu TB DR pulmonară confirmat bacteriologic, care a urmat o cură completă de tratament și care este negativ la cultură la sfârșitul tratamentului și cel puțin la încă un control anterior.Tratament complet (Tc)Pacientul care a urmat o cură completă de tratament, dar care nu are criteriile pentru a fi evaluat ca vindecat (fie nu fost confirmat bacteriologic, fie nu are două controale bacteriologice, din care unul la sfârșitul tratamentului și celălalt cu o ocazie anterioară), sau localizarea bolii a fost extrapulmonară.Eșec (E)Cazul care rămâne pozitiv la examenul bacteriologic în cultură sau redevine pozitiv în cultură în luna a 5-a de tratament corect administrat va fi evaluat ca “Eșec". Pacientul va continua tratamentul în fază intensivă până la reluarea schemei pentru "Eșec".Pacienții care sunt identificați cu o tulpina MDR în orice moment în timpul monitorizării respectivului episod de tratament sunt evaluați "Eșec" *)Cazurile evaluate "Eșec" vor fi reînregistrate imediat ca "Retratament pentru eșec" (sau cazuri "Cronice" dacă eșecul a fost constatat în cursul sau la sfârșitul unui retratament) și vor începe o cură de retratament cu regimul II sau individualizat în funcție de rezultatul ABG.Abandon (A)Pacientul care a întrerupt tratamentul mai mult de 2 luni consecutive sau mai mult de 20% din totalul prizelor indicate.Pacienții cu întreruperi ale tratamentului mai scurte de 2 luni, dar care nu au pierdut mai mult de 20% din numărul total al prizelor recomandate, vor recupera prizele omise la sfârșitul fazei de tratament în care acestea au fost înregistrate.Decedat (D)Pacientul care decedează din orice cauză în timpul tratamentului pentru TB.La aceste cazuri se va menționa într-o rubrică specială cauza decesului: TB sau altă cauză.Cazurile declarate post-mortem vor fi evaluate ca decese prin TB.Transferat (T)Pacientul transferat după înregistrare și declarare, în timpul tratamentului antituberculos, într-un alt DPF pentru continuarea tratamentului.Pierdut (P)Pacientul care a abandonat tratamentul și care nu mai este găsit la adresa cunoscută pentru a fi recuperat.Continuă tratamentul (C)Pacientul TB DR care are o evoluție favorabilă sub tratament, dar care trebuie să continue tratamentul peste 12 luni**) (TB extrapulmonare, RR/MDR/XDR, polichimiorezistențe).*) Pacienții care la TO au o ABC cu rezultatul RR, NU se evaluează EȘEC! Se trece pe medicație de linia a II-a și se continuă monitorizarea si evaluarea în cadrul aceleiași înregistrări.Chiar dacă ABG-ul de la TO sosește la momentul lunii a 3-4-a de tratament, contează momentul recoltării sputei.Pacienții care la TO au avut SENSIBILITATE la R și la una din sputele recoltate între T1-T4 au rezultat RR, se evaluează EȘEC, chiar înainte de T5!**) Cazurile care rămân pozitive la culturi pe parcursul a 12 luni, nu vor fi evaluate "Continuă tratamentul", ci "Eșec" si vor fi redeclarate*7). ... 9.4.2. Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR Pe parcursul tratamentului pacienții cu TB RR/MDR/XDR vor fi evaluați din 12 în 12 luni (în Categoria "Continuă tratamentul")*7). Evaluarea finală se va face după încheierea tratamentului, îndată ce sunt disponibile toate informațiile necesare pentru evaluare, inclusiv rezultatul culturilor de la finalul tratamentului. Pentru toate cazurile TB RR, TB MDR și TB XDR evaluarea se face în orice moment înainte de împlinirea termenelor sus-menționate dacă intervine o situație ireversibilă (abandon, eșec al tratamentului, pacient pierdut, deces). În perspectiva introducerii noilor regimuri scurte de tratament, NU au fost făcute încă recomandări privind momentul evaluării cazurilor RR/MDR/XDR-TB. Evaluarea acestor cazuri se va face la momentul obținerii rezultatelor ultimelor culturi recoltate, la încheierea tratamentului. În perioada cuprinsă între începerea tratamentului și până la evaluarea finală se va face evaluarea intermediară privind statusul bacteriologic: Categoriile de evaluare pentru: cazurile TB RR/MDR/XDR*6,7) sunt prezentate în tabelul nr. 8.Tabelul nr. 8 - Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDRCategorieDescriereVindecat (V)Un pacient RR/MDR/XDR care:a efectuat o cură completă de tratament conform protocolului țării (continuarea tratamentului încă 18 luni după conversie în cultură) și a avut minimum 5 culturi negative consecutive recoltate la minim 30 de zile, în ultimele 12 luni de tratament.Ca excepție, un pacient poate fi considerat vindecat chiar daca are numai o cultură pozitivă în acest interval, dar nu în ultimele trei produse recoltate.Tratament complet (Tc)Un pacient RR/MDR/XDR care:• a încheiat o cură de tratament complet dar nu îndeplinește criteriile pentru a fi evaluat vindecat sau eșec ca urmare a lipsei sau numărului insuficient de rezultate bacteriologice.Eșec (E)Un pacient care prezintă:• mai mult de o cultură pozitivă în ultimele 12 luni de tratament, dintr-un minimum de 5 culturi efectuate în ultimele 12 luni; sau• una dintre ultimele 3 culturi finale este pozitivă; sau• absența conversiei în cultură la sfârșitul fazei intensive de tratament; sau• decizia colectivului medical pentru întreruperea definitivă a tratamentului, mai devreme decât prevede protocolul, din cauza evoluției clinico-radiologice defavorabile sau/și a intoleranțelor la medicamente, sau/și a dobândirii dc noi chimiorezistențe la fluorochinolone și/sau injectabile de linia a II-a.Abandon (A)Un pacient care:• a întrerupt tratamentul pentru 2 luni consecutiv sau mai mult;• este pierdut din evidență mai mult de 2 luni și care nu este transfer.Decedat (D)Pacientul cu MDR/XDR care decalează pe parcursul tratamentului, indiferent de cauză (pentru aceste cazuri se va înscrie în rubrica specială din soft cauza decesului: TB sau altă cauză).Transferat (T)Pacientul cu RR/MDR/XDR care se mută într-o altă unitate teritorială în timpul tratamentului.Pierdut (P)Pacientul cu RR/MDR/XDR care întrerupe tratamentul și care nu mai poate fi recuperat, întrucât nu mai locuiește la adresa cunoscută.Continuă tratamentul (C)Pacientul având o evoluție favorabilă la tratament și care nu a îndeplinit criteriile unei evaluări finale pe parcursul ultimelor 12 luni. ... ... 9.5. Indicatori de rezultat privind diagnosticul și tratamentul cazurilor de TB RR/MDR/XDR Indicatorii de rezultat privind diagnosticul cazurilor de TB RR/MDR/XDR sc vor calcula pe cohorte anuale la nivel național și pe cohorte trimestriale și anuale la nivel județean, și sunt reprezentați de: ● % ABG la medicamentele de primă linie efectuate la cazurile de TB confirmate (prag minim de relevanță: 75%); ● % ABG verificate la un Laborator Național de Referință sau de excelentă, la cazurile cu rezistență la cel puțin RMP (90-95%); ● % ABG la medicamentele de linia a doua la cazurile cu rezistență la cel puțin RMP (75%); ● % TB DR diagnosticate din total cazuri estimate (minim 85%, conform Strategiei Naționale). Indicatorii de rezultat al tratamentului cazurilor de TB RR/MDR/XDR sunt reprezentați de: ● Rata de conversie în culturi la T6 (procentul de pacienți cu tuberculoză rezistentă care s-au negativat în cultură după 6 luni de tratament individualizat); ● Rata de succes terapeutic (ținta de atins, 75% până în 2025, cu creștere anual de la nivelul actual cu 10%). Indicatorul se va calcula anual, pentru cohorta luată în evidență cu 24 luni anterior (pentru cazurile cu XDR-TB - cu 36 luni anterior). ... ... 10. Vindecarea pacienților cu tuberculoză rezistentă solicită și alte intervenții, în afară de cele medicale, în anumite situații. Recomandările actuale la nivel mondial presupun implementarea unor strategii centrate pe pacient, ca de pildă folosirea de lucrători din comunitate pentru a asigura DOT la domiciliul pacientului, educarea pacientului de către alți pacienți vindecați (peer-to-peer education sau suport între egali), oferirea de stimulente, ajutoare financiare și materiale de către serviciile sociale. Rezultatele așteptate sunt reducerea numărului de pacienți care ar putea întrerupe tratamentul din motive pecuniare. Aceste aspecte au fost legiferate în Legea nr. 302/2018 privind măsurile de controlul al tuberculozei în România, în vigoare de la 15 decembrie 2018*42); normele metodologice de aplicare în viitor vor specifica modalitățile de funcționare a legii. 10.1. Servicii de suport și creșterea aderenței la tratamentLegea nr. 302/2018 prevede dreptul garantat al fiecărui cetățean la servicii medicale de prevenire, diagnostic și tratament al tuberculozei, alături de servicii psihologice, servicii sociale și indemnizații lunare de hrană pe perioada tratamentului în ambulator*42). Serviciile publice de asistență socială din subordinea consiliilor județene, consiliilor locale ale municipiilor și orașelor, consiliilor locale ale sectoarelor municipiului București și a Consiliului General al Municipiului București asigură servicii de asistență psihosocială pacienților diagnosticați cu tuberculoză cu domiciliul în unitatea administrativ-teritorială respectivă. Serviciile psihologice și sociale acordate vor duce la o mai bună informare, educare cu privire la tuberculoză, adoptarea unor comportamente sanogene, a unei igiene relaționale cu familia și cadrele medicale, la obținere de informații cu privire la drepturile și îndatoririle de pacient, la implementare de intervenții de sprijinire emoțională sau de motivare prin tehnica interviului motivațional. Tulburările psihologice cu anxietatea, depresia, adicțiile, etc. se instalează mai frecvent în rândul persoanelor la care se identifică anumite aspecte: factori medicali (comorbidități multiple), psihologici (motivație slabă pentru menținerea aderenței la tratament, tulburări psihice, abilități insuficient dezvoltate, credințe dezadaplative, etc.), familiale (familii disfuncționale, dificultăți de reinserție socială, stimă) și socio-economici (pierderea/modificarea suportului social, probleme financiare, pierderea locului de muncă); pe de altă parte, persoanele cu risc pentru tuberculoză provin mai frecvent din medii defavorizate, se confruntă cu multiple probleme sociale și psihologice, uneori sunt consumatori de alcool, droguri sau cu alte dependențe. În plus, pacienții aflați în tratament pentru TB DR prezintă anumite particularități. Din punct de vedere al tratamentului efectele secundare sunt mult mai neplăcute, diferite față de medicația pentru TB sensibilă, numărul de pastile administrate zilnic este foarte mare cu perioadă de tratament și spitalizare foarte lungă. Ținând cont de aceste relații, medicul pneumolog trebuie să aibă în vedere antecedentele și comorbiditățile de natură psihiatrică a pacienților cu tuberculoză, în vederea obținerii unei aderențe bune la tratament, prin creșterea motivației, adoptarea unor comportamente adaptative la condiția medicală și gestionarea eficientă a dependențelor. Screening-ul pentru sănătatea mentală a pacienților cu tuberculoză prin aplicarea chestionarului Screening pentru sănătate mentală*43)(Anexa nr. 5) identifică aceste tulburări la începutul dar și pe parcursul tratamentului, care ar putea influența decizia pacientului de a urma tratamentul corect. După completarea chestionarului, pacientul va fi orientat către evaluare psihologică și/sau psihiatrică dacă punctajul este mai mare de 3, iar dacă punctajul depășește 6 este necesar consult psihiatric*43). ... 10.2. Servicii de paliație și servicii de îngrijire pe termen lung Tuberculoza este o boală infecțioasă vindecabilă în condițiile terapiei adecvate însoțite de aderență la tratament. Prin urmare, mobilizarea resurselor și îndreptarea acestora către tratamentul eficient cu viză curativă de primă intenție a oricărui caz TB DR (indiferent de spectrul de rezistență) trebuie să ducă la vindecarea acestora. Totuși există pacienți care rămân cu bacteriologie pozitivă pentru MTB, mai cu seamă prin omisiuni ale medicației, mai rar prin cumul de comorbidități sau intoleranțe medicamentoase nerezolvabile. Îngrijirile paliative*44) sunt un tip specializat de servicii medicale pentru persoane cu boli cronice pentru care tratamentul curativ nu mai asigură vindecarea. Aceste servicii sunt orientate către controlul simptomelor (durere, dispnee, depresie, anxietate, astenie, inapetență etc.) provocate de stadiul avansat al bolii. Scopul paliației este îmbunătățirea calității vieții, atât pentru pacient, cât și pentru familia acestuia. Un alt tip specific de măsuri privește limitarea transmiterii infecției TB la contacți intradomiciliari, în comunitate sau unități sanitare. Când pacienții rămân fără opțiuni terapeutice, aceștia necesită a fi izolați la domiciliu sau spitalizați, pentru asigurarea de îngrijiri pe termen lung și asigurarea întreruperii lanțului de transmisie a bolii în comunitate. Serviciile de pneumoftiziologie ce funcționează în fostele instituții de tip sanatorial pot dezvolta capacitatea de izolare a unor astfel de cazuri. ... 10.3. Reabilitarea respiratorie Pacienții cu tuberculoză MDR/XDR se confruntă cu multiple provocări, legate de efectul distructiv al bolii asupra funcției pulmonare, cașexiei și incapacității funcționale, duratei tratamentului și efectelor adverse. Acești pacienți sunt spitalizați o perioadă lungă de timp, ceea ce predispune la decondiționare musculare, dar și la depresie, izolare socială și afectarea calității vieții. Programul de reabilitare respiratorie în cazul lor trebuie să înceapă imediat ce starea lor este stabilă și include antrenament pentru exerciții fizice (aerobic și rezistență), sprijin nutrițional, consiliere psihologică. O parte foarte importantă este reprezentată de educația care își propune să îmbunătățească aderența pe termen lung la tratament și participarea la activități din viața de zi cu zi, reintegrarea socială. ... ... 11. Prevenirea răspândirii TB DR, în special a TB MDR/XDR, este o prioritate globală în materie de sănătate publică și necesită eforturi sporite pentru consolidarea controlului tuberculozei în regiuni cu resurse limitate. Având în vedere costurile substanțiale de tratare a TB DR, strategiile de prevenire țintite în rândul populațiilor cu risc ridicat sunt apreciate ca fiind rentabile. Extinderea strategiilor de prevenire a TB MDR/XDR și limitarea transmiterii continue a infecției va fi critică dacă obiectivul global ambițios al eliminării TB trebuie să fie realizat*6). 11.1. Diagnosticul și tratamentul contacților pacienților cu TB DR Gestionarea contacților apropiați ai pacienților cu TB DR și în special ai pacienților cu TB MDR/XDR trebuie să fie ghidată de o evaluare individuală complexă, care să ia în considerare riscurile și beneficiile individuale atunci când se cântăresc avantajele și dezavantajele terapiei preventive*7,45). Contacții apropiați (intrafamiliali/casnici) sunt definiți ca persoane ce trăiesc în aceeași gospodărie cu cazul sursă (index) sau petrec mai multe ore pe zi împreună cu pacientul în același spațiu interior*7). Contacții ocazionali sunt definiți ca persoanele care au o expunere mai mică la cazul index în afara locului său de reședință (colegi de muncă, colegi de școală, prieteni etc.), timpul de expunere cumulat estimat fiind de 4 ore*7). Ancheta de contact (ancheta epidemiologică) pentru TB se efectuează pe principiul "abordarea cercului concentric" (figura nr. 4): se testează inițial contacții apropiați, apoi testarea se extinde la contacții ocazionali. Ancheta este extinsă la contacții ocazionali în funcție de contagiozitatea și riscul de transmitere (frecvența și durata) anumiți contacți (persoanele vulnerabile sau sensibile) au risc crescut de progresie de la expunere la infecție latentă și apoi la boală activă.Figura nr. 4 - Principiul gestionării contacților TB - cercul concentric Algoritmul de screening în cadrul anchetei de contact (prezentat în figura nr. 5) se aplică oricărui grup de contacți identificați.Figura nr. 5 - Algoritm de diagnostic al contacților pacienților cu TB DRNOTĂ: Dacă la reevaluarea de 6 luni este NORMAL → reevalua

Explicație AI pe baza textului oficial al legii. Orientativă, nu înlocuiește consilierea juridică.