Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire. - Avis rectificatif

AGENCE FEDERALE DES MEDICAMENTS ET DES PRODUITS DE SANTE 27 JUIN

1. - Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire. - Avis rectificatif Il y a lieu de publier le rapport au Roi et l'avis du Conseil d'Etat relatifs à l'arrêté royal du 27 juin 2018 modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire, publié au Moniteur belge n° 172, deuxième édition, du 20 juillet 2018, pages 58490 et suivantes. RAPPORT AU ROI Sire, Le projet d'arrêté que j'ai l'honneur de soumettre à Votre Majesté procède à la transposition de la directive 2017/1572 et à certaines autres modifications de l'arrêté royal du 14 décembre
2. Ce rapport a pour objectif de clarifier certaines modifications ou absences de modifications à la suite de l'avis du Conseil d'Etat lorsque ces dernières n'y sont pas conformes ou peuvent n'y paraitre pas tout à fait conformes. Concernant la remarque du Conseil d'Etat au point 4.3., la référence au Centre d'étude et de recherches vétérinaires et agrochimiques a été remplacée par une référence à Sciensano, dans la mesure où cet organisme public existe depuis le 1er avril 2018 conformément à la loi du 25 février 2018Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/02/2018 pub. 21/03/2018 numac 2018011241 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi portant création de Sciensano fermer portant création de Sciensano et à l'arrêté royal du 28 mars 2018 portant exécution, en ce qui concerne la matière du personnel, de la loi du 25 février 2018Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/02/2018 pub. 21/03/2018 numac 2018011241 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi portant création de Sciensano fermer portant création de Sciensano et fixant la date d'entrée en vigueur de certaines dispositions de la même loi. Le préambule de l'arrêté a été adapté en conséquence pour contenir les bases légales nécessaires. Suite à la remarque du Conseil d'Etat au point 5.
3. de son avis, la définition de « fabricant » a été introduite dans l'annexe IV. Il ne convenait pas d'introduire la définition pour ce qui concerne les articles 81 et 82 de l'arrêté royal dans la mesure où ceux-ci ne comportent pas le mot « fabricant ». Pour ce qui concerne la remarque au point 5.6.
4. de l'avis du Conseil d'Etat, l'on déduit de l'utilisation du pluriel concernant « les autorités compétentes » aux articles 9, § 2, et 11, § 4, alinéa 2, de la directive 2017/1572 et non du singulier, comme à certains autres articles, que les autorités visées sont bien les autorités nationales de l'Etat membre, en Belgique l'AFMPS, mais également les autorités des autres Etats membres. Comme expliqué au Conseil d'Etat, des inspections peuvent être menées par les services d'inspection de différents Etats membres, de leur propre initiative ou à la demande de l'EMA. Contrairement cependant à l'explication donnée au Conseil d'Etat, les informations et les échantillons conservés ne doivent pas être mis à disposition de l'EMA, mais uniquement aux inspecteurs des Etats membres. Les points VIII.
5. et X.
6. de l'annexe IV introduite par l'annexe 1 du projet d'arrêté n'ont donc pas été modifiées. Pour finir, la Commission européenne a été contactée suite à la remarque du Conseil d'Etat au point 6.
7. Sa réponse confirme que les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain établis par la directive (UE) 2017/1572 et les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage vétérinaires établis par la directive 91/412/CEE ne diffèrent pas considérablement. Cette constatation couplée à la nature de la directive qui lie tout Etat membre destinataire quant au résultat à atteindre, tout en laissant aux instances nationales la compétence quant à la forme et aux moyens, conformément à l'article 288 du Traité sur le fonctionnement de l'Union européenne, implique que la Belgique peut transposer les principes repris dans ces deux directives par un seul et même textes, à savoir l'annexe IV à l'arrêté royal. J'ai l'honneur d'être, Sire, de Votre Majesté le très respectueux et très fidèle serviteur, La Ministre de la Santé publique, M. DE BLOCK CONSEIL D'ETAT, section de législation Avis 62.988/3 du 15 mars 2018 sur un projet d'arrêté royal `modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire' Le 13 février 2018, le Conseil d'Etat, section de législation, a été invité par la Ministre de la Santé publique à communiquer un avis, dans un délai de trente jours, sur un projet d'arrêté royal `modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire'. Le projet a été examiné par la troisième chambre le 6 mars
8. La chambre était composée de Jo BAERT, président de chambre, Jeroen VAN NIEUWENHOVE et Koen MUYLLE, conseillers d'Etat, et Greet VERBERCKMOES, greffier. Le rapport a été présenté par Rein THIELEMANS, premier auditeur. La concordance entre la version française et la version néerlandaise a été vérifiée sous le contrôle de Jeroen VAN NIEUWENHOVE, conseiller d'Etat. L'avis, dont le texte suit, a été donné le 15 mars
10. En application de l'article 84, § 3, alinéa 1er, des lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973, la section de législation a fait porter son examen essentiellement sur la compétence de l'auteur de l'acte, le fondement juridique et l'accomplissement des formalités prescrites. PORTEE DU PROJET
11. Le projet d'arrêté royal soumis pour avis a d'abord pour objet de transposer la directive (UE) 2017/1572 de la Commission du 15 septembre 2017 `complétant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les principes et lignes directrices relatifs aux bonne pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain'.A cet effet, des modifications sont apportées aux articles 2, 81 et 82 de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 `relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire', qui concernent des médicaments à usage humain, et l'annexe IV, qui fixe les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments, est remplacée. En outre, à l'article 75 de l'arrêté royal du 14 décembre 2006, le projet supprime l'obligation de démontrer dans la demande d'autorisation de fabrication, d'importation et d'exportation de médicaments contenant des radio-isotopes, que la personne qualifiée dont le titulaire de l'autorisation doit disposer et qui a la responsabilité de veiller à ce que les médicaments aient été fabriqués et contrôlés conformément aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments ou, s'il s'agit de médicaments en provenance de pays tiers, qu'ils aient fait l'objet d'une analyse qualitative, est également reconnue en application de l'arrêté royal du 20 juillet 2001 `portant règlement général de la protection de la population, des travailleurs et de l'environnement contre le danger des rayonnements ionisants'. A l'article 113bis de l'arrêté royal du 14 décembre 2006, le projet abroge l'obligation pour Agence fédérale des médicaments et des produits de santé (ci-après : AFMPS) de communiquer un numéro de téléphone permettant de notifier les médicaments soupçonnés d'être falsifiés ou d'être affectés d'un défaut de qualité - la notification est désormais reçue exclusivement à une adresse électronique communiquée à cet effet par l'AFMPS. En ce qui concerne les médicaments à usage vétérinaire, des modifications analogues sont apportées aux articles 142, 202, 208 et 209 de l'arrêté royal du 14 décembre
12. En outre, à l'article 238 du même arrêté, le projet remplace la disposition relative à la notification par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments (ci-après : AMM) de toute action pour suspendre la mise sur le marché d'un médicament ou retirer le médicament du marché, solliciter le retrait de l'AMM ou ne pas en demander le renouvellement. FONDEMENT JURIDIQUE 3.
13. Les articles 81, §§ 1er et 2, en projet, de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 (article 3 de l'arrêté en projet), et 5 et 11 de l'arrêté en projet, peuvent s'appuyer sur le pouvoir général d'exécution du Roi (article 108 de la Constitution), combiné avec l'article 12bis, § 1er, alinéa 11, première phrase, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer `sur les médicaments' (ci-après : la loi sur les médicaments). Le recours au pouvoir général d'exécution du Roi est nécessaire, dès lors que la délégation que la disposition législative précitée confère au Roi pour fixer les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques qui doivent être respectés pour la fabrication des médicaments ne comporte pas en soi le pouvoir de fixer les modalités d'interprétation de ces principes et lignes directrices. En ce qui concerne l'annexe de l'arrêté en projet, le fondement juridique est procuré par l'article 12bis, § 1er, alinéa 11, première phrase, de la loi sur les médicaments. 3.
14. L'article 81, § 3, en projet (article 3 de l'arrêté en projet), trouve un fondement juridique dans l'article 12bis, § 1er, alinéa 13, deuxième phrase, de la loi sur les médicaments. 3.
15. L'article 82, §§ 1er à 4, en projet (article 4 de l'arrêté en projet), et l'article 209, §§ 1er à 4, en projet (article 12 de l'arrêté en projet), trouvent un fondement juridique dans l'article 12bis, alinéa 9, première phrase, de la loi sur les médicaments. 3.
16. En ce qui concerne les articles 82, § 5, en projet (article 4 de l'arrêté en projet), et 209, § 5, en projet (article 12 de l'arrêté en projet), le fondement juridique réside dans l'article 12bis, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments (dans la mesure où les dispositions en projet concernent les inspections effectuées dans le cadre d'un examen d'une demande d'autorisation), ainsi que dans l'article 14bis, § 5, de la loi sur les médicaments (dans la mesure où les dispositions en projet concernent des inspections portant sur le respect des principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments qui ont lieu postérieurement à l'octroi de l'autorisation). Les « lignes directrices », à fixer par le Roi conformément à la dernière disposition législative citée, qui sont suivies lors de l'exécution des inspections peuvent être assimilées au système de qualité auquel les dispositions en projet font référence. En ce que ces dispositions en projet transposent d'une manière incomplète les dispositions pertinentes de la directive (EU) 2017/1572, une transposition complémentaire est requise (voir les observations 5.2.1 et 5.2.2), pour laquelle le fondement juridique pose toutefois en partie problème (voir l'observation 5.2.3.). 3.
17. Les articles 7 et 10 de l'arrêté en projet trouvent un fondement juridique dans l'article 12bis, alinéa 9, première phrase, de la loi sur les médicaments. 3.
18. Le fondement juridique de l'article 8 de l'arrêté en projet réside dans l'article 7ter, première phrase, de la loi sur les médicaments. 3.
19. L'article 13 de l'arrêté en projet trouve un fondement juridique dans l'article 6, § 1ersexies, alinéa 5, de la loi sur les médicaments. 4.
20. Dans la mesure où l'arrêté en projet impose des tâches à l'AFMPS, on peut s'appuyer, à cet effet sur le pouvoir général d'exécution du Roi, combiné avec les dispositions de la loi du 20 juillet 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 20/07/2006 pub. 08/09/2006 numac 2006022888 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative à la création et au fonctionnement de l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé type loi prom. 20/07/2006 pub. 09/01/2019 numac 2018015695 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi relative à la création et au fonctionnement de l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé. - Publication conformément à l'article 14/19 des montants indexés. - Avis rectificatif fermer `relative à la création et au fonctionnement de l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé', invoquées par le délégué, à savoir l'article 4, § 1er, alinéa 1er, et alinéa 3, 4°, a et b. La question se pose cependant de savoir si, outre les missions visées dans ces dispositions, il ne faut pas également avoir égard à d'autres missions, telles que celles mentionnées à l'article 4, § 1er, alinéa 3, 4°, g et h, de la même loi. Il appartient aux auteurs du projet de réexaminer ce point. 4.
21. Dans la mesure où l'arrêté en projet fait appel à la collaboration des membres du personnel de l'Agence fédérale de contrôle nucléaire (ci-après : l'AFCN), on peut s'appuyer à cet effet sur le pouvoir général d'exécution du Roi, combiné avec les articles 9, 19, alinéa 1er, troisième tiret, et 20, alinéa 1er, de la loi du 15 avril 1994Documents pertinents retrouvés type loi prom. 15/04/1994 pub. 14/10/2011 numac 2011000621 source service public federal interieur Loi relative à la protection de la population et de l'environnement contre les dangers résultant des rayonnements ionisants et relative à l'Agence fédérale de Contrôle nucléaire. - Coordination officieuse en langue allemande fermer `relative à la protection de la population et de l'environnement contre les dangers résultant des rayonnements ionisants et relative à l'Agence fédérale de contrôle nucléaire'. 4.
22. Dans la mesure où l'arrêté en projet fait appel à la collaboration des membres du personnel de l'Institut scientifique de la Santé publique et du Centre d'étude et de recherches vétérinaires et agrochimiques, un fondement juridique spécifique n'est pour l'heure pas requis à cette fin, dès lors que ces deux organismes ne sont dotés de la personnalité juridique que pour la gestion de leur patrimoine propre. Cependant, dès que l'organisme public doté de la personnalité juridique Sciensano, visé dans le projet de loi qui a déjà été adopté par la Chambre des représentants1, aura été créé, les dispositions qui font état de la collaboration des membres du personnel concernés devront être adaptées et il faudra trouver un fondement juridique approprié à cet effet, probablement dans la loi à adopter précitée. OBSERVATIONS GENERALES
23. En ce qui concerne la conformité des dispositions du chapitre 1er avec la directive (UE) 2017/1572, avec les principes et lignes directrices, les lignes directrices détaillées ou lignes directrices, mentionnés à l'article 47 de la directive 2001/83/CE2, et avec d'autres dispositions de la directive 2001/83/CE, il faut observer ce qui suit. 5.
24. Le projet ne transpose pas la définition du terme « fabricant », inscrite à l'article 2, 1, de la directive (UE) 2017/
25. Pareille définition ne figure pas davantage, ni dans l'article 1er de la loi sur les médicaments, ni dans l'article 2 de l'arrêté royal du 14 décembre
26. Le délégué l'a justifié comme suit : « Il n'a pas été jugé utile de reprendre cette définition dans la mesure où l'article 12bis de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments est assez claire à cet égard. Par ailleurs, il existe des fabricants de médicaments, de matières premières, de dispositifs médicaux, ... L'on n'a pas opté pour l'introduction de cette définition qui aurait entrainé une révision de l'ensemble des références aux fabricants dans l'ensemble du texte de l'arrêté royal, dès lors que le texte de la loi et le titre VI de la partie I sont assez clairs ». Le Conseil d'Etat ne peut pas se rallier à ce point de vue. La circonstance que le terme a différentes significations dans le droit interne actuel et que la transposition nécessiterait de revoir la terminologie en droit interne ne constitue pas en soi un motif permettant de se soustraire à l'obligation de transposer intégralement la directive, de telle manière qu'il soit établi que le terme « fabricant » inscrit dans les règles de transposition correspond sur le fond à la définition de la disposition précitée de la directive. La définition de fabricant doit dès lors être transposée dans l'arrêté royal du 14 décembre 2006, le cas échéant uniquement dans les articles 81 et 82 et dans l'annexe IV, en y mentionnant chaque fois « [d]ans le présent [article] [la présente annexe], il faut entendre par fabricant : (...) ». 5.2.
27. L'article 82, § 5, en projet (article 4 du projet), vise à transposer l'article 3, paragraphes 1 et 3, de la directive (UE) 2017/
28. Cette transposition ne s'avère toutefois pas complète. La disposition en projet, qui est en grande partie inspirée de l'article 3, paragraphe 3, de la directive précitée, fait état d'un système de qualité pour les inspections, qui doit être basé sur la compilation, publiée par la Commission, des procédures relatives aux inspections et à l'échange d'informations. L'article 3, paragraphe 1, de la directive (UE) 2017/1572 prévoit cependant d'une manière plus générale que les inspections portant sur le respect des principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments, doivent prendre en compte la compilation, publiée par la Commission, des procédures de l'Union relatives aux inspections et à l'échange d'informations. Sur ce point, le délégué a répondu ce qui suit : « Vous avez raison, la référence à la compilation ne doit pas être restreinte au système de qualité. L'on pourrait introduire dans l'article qui reprendrait le § 5 pour l'ensemble des inspections (...) un paragraphe qui disposerait que les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments qui effectuent les inspections, soit dans le cadre de la vérification des données dans le cadre d'une demande d'autorisation, soit par la suite (wording précis à travailler) prennent en compte la compilation, publiée par la Commission, des procédures de l'Union relatives aux inspections et à l'échange d'informations ». Le délégué a proposé d'insérer un article 83/1 à cet effet « qui viendrait compléter le titre VI, chapitre Ier (si cela est compatible dans la numérotation des articles, l'article 83 étant suivi par l'article 83bis) ». Un tel ajout s'impose effectivement. 5.2.
29. Le délégué a déclaré que « la compilation, publiée par la Commission, des procédures de l'Union relatives aux inspections et à l'échange d'informations »3 vise la Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information du 3 octobre 2014 4, publiée par l'Agence européenne des médicaments (EMA) en accord avec la Commission européenne, plus précisément les pages 5 à 13 (« Quality Systems Framework for GMP Inspectorates »). La valeur juridique de cette « compilation de procédures » n'est pas déterminée dans des dispositions de transposition déjà existantes de la loi sur les médicaments ou de l'arrêté royal du 14 décembre
30. A ce propos, le délégué a déclaré ce qui suit : « C'est toute la question concernant des lignes directrices. La directive 2017/1572 indique que `Les Etats membres prennent également en compte la compilation'. Sa valeur juridique est donc moins forte que celle d'une directive mais il n'y a pas de raison de ne pas la suivre dans le cadre de l'harmonisation de la matière et du travail des inspections des différentes autorités. Le respect de ces procédures est d'ailleurs vérifié dans le cadre du Joint audit program ». Il peut être admis qu'il s'agit de règles dont les services d'inspection de l'AFMPS doivent tenir compte. En tout cas, l'article 14bis, § 5, de la loi sur les médicaments, qui procure (notamment) un fondement juridique à la disposition en projet, prévoit que le Roi peut déterminer les lignes directrices qui sont suivies lors de l'exécution des inspections, indépendamment de la question de savoir s'il s'agit ou non de règles de droit formelles contraignantes. Ne serait-ce que pour que la disposition en projet puisse s'appuyer sur cette disposition procurant un fondement juridique, il s'impose donc que les éléments pertinents de la « compilation des procédures » précitée soient inscrits dans le projet, en vue de transposer l'article 3, paragraphe 1, deuxième alinéa, de la directive (UE) 2017/
31. 5.2.
32. L'article 3, paragraphe 1, premier alinéa, de la directive (UE) 2017/1572 doit également être transposé, mais l'article 82, § 5, en projet ne comporte pas de dispositions à ce sujet. En outre, cette transposition ne peut pas s'appuyer sur les dispositions procurant un fondement juridique citées dans l'observation 3.
33. La transposition de cette disposition de la directive requiert dès lors une modification de la loi sur les médicaments. 5.
34. L'article 81, § 1er, en projet (article 3 du projet) transpose l'article 3, paragraphe 2, de la directive (UE) 2017/
35. 5.3.
36. Les « principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication » des médicaments, dont font état les dispositions précitées et qui sont transposées par l'annexe IV de l'arrêté royal du 14 décembre 2006, telle qu'elle sera remplacée par l'annexe de l'arrêté envisagé, sont les principes et lignes directrices qui sont mentionnés à l'article 47, premier alinéa, de la directive 2001/83/CE. Les « lignes directrices détaillées », dont font mention les dispositions précitées et l'article 47, deuxième alinéa, de la directive 2001/83/CE, concernent, selon le délégué, le volume 4 de « The rules governing medicinal products in the European Union », publiées sur le site internet de la Commission européenne (Eudralex)
37. Il ressort de l'introduction de cette publication qu'elle est régulièrement actualisée. La disposition de la directive qui prévoit que pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments, il y a lieu de faire usage des lignes directrices détaillées est transposée en prévoyant que pour l'interprétation des principes et lignes directrices, il y a lieu de se référer aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », « dans leurs versions en français et en néerlandais telles que publiées sur le site internet de l'AFMPS qui entrent en vigueur le jour de la publication d'une notification au Moniteur belge ». En l'absence d'une telle notification ou si la notification ne vise qu'une partie de ces lignes directrices détaillées, il y a lieu de se référer aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la Réglementation même, dans la dernière version disponible. La disposition de la directive ne vise pas à imposer les lignes directrices détaillées comme des règles contraignantes, à respecter par les justiciables, mais bien à prévoir, que pour l'interprétation des principes et lignes directrices fixés dans l'annexe IV de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 visant à transposer la transposition de la directive (UE) 2017/1572, qui sont en revanche contraignants, il faut tenir compte des lignes directrices détaillées. Ces lignes directrices détaillées n'ont par conséquent pas été conçues comme des normes formellement contraignantes, de sorte qu'il peut être admis qu'elles soient publiées par la Commission européenne sur son site internet. Il serait plus conforme auxdites dispositions de la directive de rédiger l'alinéa 1er de la disposition en projet ainsi qu'il suit : « Pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments, inscrits dans l'annexe IV du présent arrêté, il y a lieu de tenir compte des lignes directrices détaillées du volume 4 (`Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use') de la réglementation des médicaments dans l'Union européenne, publiées sur le site internet de la Commission européenne. L'AFMPS en publie une traduction en français, en néerlandais et en allemand sur son site internet ». En ce qui concerne la disposition en projet relative à l'entrée en vigueur de ces lignes directrices détaillées « le jour de la publication d'une notification au Moniteur belge », le délégué a déclaré ce qui suit : « C'est l'entrée en vigueur des versions traduites des lignes directrices qui est dépendante de la publication d'une notification au Moniteur belge. Les lignes directrices de la Commission sont bien sûr directement applicables. [...] [C]ette règle permet de gérer la période entre l'entrée en vigueur de la disposition et la traduction de l'ensemble des textes des lignes directrices et leur publication sur le site internet de l'AFMPS. L'on ne peut en effet pas se permettre de n'avoir aucune ligne directrice d'application en Belgique pendant cette période, d'où la référence aux lignes directrices publiées sur le site de la Commission européenne (qui sont celles d'application actuellement) ». Il ne peut exister aucun doute quant au fait que, dans l'attente de la disponibilité d'une traduction, les lignes directrices détaillées, publiées par la Commission européenne, sont d'ores et déjà applicables et qu'il s'impose d'en tenir compte. Le dernier membre de phrase de l'alinéa 1er de la disposition en projet sera dès lors omis. Pour le même motif, il en sera également de même pour l'alinéa 2 de la disposition en projet. 5.3.
38. L'alinéa 3 de la disposition en projet concerne les lignes directrices relatives aux bonnes pratiques de fabrication spécifiques aux médicaments de thérapie innovante, qui font également office de ligne directrice pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication de médicaments. Le délégué a déclaré que ces lignes directrices spécifiques, dont fait mention l'article 5 du règlement (UE) n° 1394/20076, sont inscrites dans la partie IV du volume 4 de la réglementation précitée des médicaments dans l'Union européenne, publiée sur le site Internet de la Commission européenne
39. Ici aussi, on peut considérer, que ces lignes directrices spécifiques n'ont pas été conçues comme des normes formellement contraignantes, de sorte qu'il peut être admis qu'elles soient publiées par la Commission européenne sur son site Internet. Le délégué a confirmé, en ce qui concerne cette publication, qu'il faut élaborer une disposition analogue à celle prévue pour l'alinéa 1er de la disposition en projet. On renverra à cet égard à la proposition de texte formulée au point 5.3.1, qui peut être reproduite, moyennant les adaptations nécessaires, pour l'alinéa 3 actuel (qui devient l'alinéa 2) de la disposition en projet. 5.
40. L'article 81, § 2, en projet (article 3 du projet) mentionne les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des substances actives. Ceux-ci visent en fait les « principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives », mentionnés à l'article 47, troisième alinéa, de la directive 2001/83/CE, et adoptés par la Commission européenne par voie d'actes délégués. Le délégué a déclaré que ces principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques sont ceux qui ont été adoptés par le règlement délégué (UE) n° 1252/2014 de la Commission du 28 mai 2014 `complétant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des substances actives des médicaments à usage humain'. En vertu de son article 19, ce règlement délégué est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout Etat membre, de sorte qu'il ne doit pas être transposé. La disposition en projet implique qu'il faut tenir compte des « lignes directrices détaillées », publiées par la Commission européenne sur son site, pour « l'application et l'interprétation » de ces principes et lignes directrices. Le délégué a déclaré que l'on vise ainsi la partie II du volume 4 de la réglementation précitée des médicaments dans l'Union européenne, publiée sur le site Internet de la Commission européenne
41. Toutefois, cette signification de ces « lignes directrices détaillées » en tant que ligne directrice pour l'interprétation des principes et lignes directrices précités ne trouve aucun fondement dans la directive 2001/83/CE ou dans le règlement délégué (UE) n° 1252/2014, ainsi que le délégué l'a confirmé : « Sauf erreur, ni la directive 2001/83 ni le règlement délégué 1252/2014 ne font référence à des lignes directrices détaillées publiées par la Commission pour ce qui concerne les bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives. Cependant, ces dernières ont bien été adoptées sous la forme d'une guideline reprise au Volume 4, partie II d'Eudralex, après l'adoption du règlement 1252/
42. Il convient donc d'imposer de tenir compte de ces lignes directrices pour l'interprétation des bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives ». Il est fort douteux qu'en l'absence de disposition de droit européen en la matière, une prescription de droit interne puisse prévoir qu'il faut tenir compte de ces « lignes directrices détaillées ». En effet, contrairement aux bonnes pratiques de fabrication (voir l'article 3, paragraphe 2, de la directive (UE) n° 2017/1572), il n'y a pas d'obligation, à mettre en oeuvre de tenir compte de ces « lignes directrices détaillées » pour l'interprétation des principes et lignes directrices précités relatifs aux bonnes pratiques de fabrication de substances actives. En conclusion, la disposition en projet doit être omise du projet. 5.
43. L'article 81, § 3, en projet (article 3 du projet) prévoit que les lignes directrices relatives à l'évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients sont reprises à l'annexe IVter de l'arrêté royal du 14 décembre
44. Le délégué a déclaré que ces lignes directrices figurent dans une rubrique (« Guidelines of 19 March 2015 on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients of medicinal products for human use ») de la partie III du volume IV de la réglementation précitée des médicaments dans l'Union européenne, mentionnée sur le site Internet de la Commission européenne9, avec un lien vers sa publication dans le Journal officiel
45. Ces lignes directrices trouvent leur source dans l'article 47, cinquième alinéa, de la directive 2001/83/CE, qui dispose que la Commission européenne adopte les lignes directrices relatives à l'évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients visées à l'article 46, point f), deuxième alinéa. L'article 7 de l'arrêté royal du 19 septembre 2013 `modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire'11 fait état d'une annexe IVter, mais cette annexe n'a pas été jointe à cet arrêté. Le délégué a estimé qu'il ne serait pas nécessaire - malgré la référence à cette annexe dans la disposition en projet - de reproduire encore les lignes directrices précitées dans cette annexe : « [N]ous proposons non pas de reprendre ces lignes directrices dans l'arrêté royal mais de procéder de la même manière que pour les autres lignes directrices, à savoir leur publication en FR et en NL sur le site internet de l'AFMPS ». On ne peut se rallier à ce point de vue. Les lignes directrices sont bel et bien des règles de droit que les titulaires d'une autorisation de fabrication doivent respecter et qu'il faut (encore) reproduire, en vue d'une transposition complète des dispositions précitées de la directive, dans l'arrêté royal du 14 décembre 2006 sous la forme d'une annexe IVter à insérer, qui doit contenir une traduction française et une traduction néerlandaise des lignes directrices précitées. La méthode de publication proposée par le délégué ne suffit pas pour répondre à l'obligation de transposition du droit de l'Union européenne. 5.
46. L'annexe IV, en projet, de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 transpose en droit interne les articles 4 à 14 de la directive (UE) 2017/
47. 5.6.
48. Au point III, 1, de l'annexe IV en projet, on écrira, à l'instar de l'article 5, paragraphe 1, de la directive, « aux informations fournies dans la demande d'AMM ». 5.6.
49. Le point III, 2, alinéa 2, de l'annexe IV en projet transpose l'article 5, paragraphe 2, deuxième alinéa, de la directive (UE) 2017/1572, qui dispose que la modification se fait selon les dispositions établies conformément à l'article 23ter de la directive 2001/83/CE, c'est-à-dire conformément au règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 `concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires'. En lieu et place, la disposition en projet prévoit que « la demande de modification est soumise, selon le cas, à l'AFMPS, aux autorités compétentes d'un autre Etat membre ou à l'EMA ». Le délégué a expliqué cette option comme suit : « La demande de modification de l'AMM est introduite auprès de l'autorité qui a accordé l'AMM. - Si l'AMM est centralisée, la modification se fait par demande à l'EMA - Si l'AMM est nationale, belge, la modification se fait par demande à l'AFMPS - Si l'AMM a été accordée par une procédure MRP (= procédure de reconnaissance mutuelle) ou DCP (= procédure décentralisée), la modification se fait par demande à toutes les autorités des Etats membres concernés. Voir : - les articles 23 et 23ter de la directive 2001/83, - le règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires pour les AMM centralisées et accordées par MRP et DCP, - l'article 6, § 1erquater de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer, - les articles 33 à 35 de l'arrêté royal du 14 décembre
50. [...] L'on ne peut uniquement faire référence à l'AFMPS puisque ce n'est pas nécessairement l'AFMPS qui sera chargée de procéder à l'évaluation du dossier de modification de l'AMM. Des fabricants en Belgique peuvent fabriquer des médicaments dont l'AMM est centralisée ou a été donnée par un autre Etat membre ». On peut se rallier à cette analyse. Mieux vaut toutefois écrire « à l'autorité compétente qui a octroyé l'AMM » au lieu de « à l'AFMPS, aux autorités compétentes d'un autre Etat membre », par analogie avec l'article 6, § 1erquater, alinéa 8, de la loi sur les médicaments. En outre, mieux vaudrait faire précéder la référence à l'introduction de la demande à l'EMA de la mention « conformément à l'article 4, paragraphe 1, du règlement (CE) n° 726/2004 ». 5.6.
51. Le point VII, 2, de l'annexe IV en projet prévoit que les données doivent être « transmises à l'AFMPS ou aux autorités compétentes d'un autre Etat membre sur demande ». Le point IX, 4, de l'annexe IV en projet dispose que les échantillons doivent être gardés à la disposition « de l'AFMPS ou des autorités compétentes d'une autre Etat membre » et que d'autres conditions peuvent être définies, « en accord avec l'AFMPS ou avec les autorités compétentes d'un autre Etat membre ». A la question de savoir pourquoi la transmission aux autorités compétentes d'autres Etats membres ou la tenue à la disposition de ceux-ci doivent être réglées dans les dispositions de droit interne en projet, le délégué a répondu ce qui suit : « Les références dans ces deux points aux autorités compétentes des autres Etats membres et de l'EMA doivent être conservées. Il y est fait référence dans la mesure où les inspections peuvent être organisées au niveau belge uniquement mais peuvent être aussi organisées par l'EMA elle-même qui fait alors appel à différents inspecteurs de différents Etats membres ou peuvent aussi être organisées de manière conjointe entre plusieurs Etat membre. De ce fait, les documents et échantillons ne doivent pas uniquement être transmis à l'AFMPS mais aussi à l'EMA et aux autorités compétentes des autres Etats membres. Il ne serait pas envisageable de faire passer toutes les demandes de ces autorités via l'AFMPS ». Si ce sont des prescriptions de droit européen qui obligent à transmettre les données aux autorités compétentes d'autres Etats membres ou de garder les échantillons à leur disposition, on peut se rallier au point de vue du délégué. Dans ce cas, toutefois, il faudra aussi mentionner l'EMA. 5.6.
52. Le point IX, 2, de l'annexe IV en projet remplace la référence à l'article 20, b), de la directive 2001/83/CE, faite dans l'article 11, paragraphe 2, de la directive (UE) 2017/1572, par une référence à l'article 86 de l'arrêté royal du 14 décembre
53. Le délégué a confirmé que ce n'est pas cette dernière disposition qui transpose la disposition de la directive citée en dernier, mais bien l'article 12, alinéa 2, de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 et qui doit donc être visé. 5.6.
54. Il y a lieu d'omettre les mentions « De lidstaten schrijven voor dat » dans le texte néerlandais du point X, 1, de l'annexe IV en projet, et « Les membres veillent à ce que » au point XI, 1, et les obligations contenues dans ces dispositions doivent être imposées aux fabricants. Bien que les directives soient destinées aux Etats membres, il revient à ces derniers de convertir les obligations qu'elles contiennent en des obligations adressées aux justiciables concernés. 5.
55. Conformément à l'article 6 du projet, le chapitre 1er de l'arrêté envisagé, qui contient les dispositions de transposition de la directive (UE) 2017/1572, entre en vigueur à la date où le règlement (UE) n° 536/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 avril 2014 `relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE' est applicable conformément à l'article 99, deuxième alinéa, du règlement. L'article 16, paragraphe 1, deuxième alinéa, de la directive (UE) 2017/1572 dispose toutefois que les Etats membres appliquent les dispositions de la directive à compter d'un délai de six mois après la date de publication au Journal officiel de l'Union européenne de l'avis visé à l'article 82, paragraphe 3, du règlement (UE) n° 536/2014, ou au 1er avril 2018, la date la plus tardive étant retenue
56. A la question de savoir pourquoi la disposition en projet déroge à cette disposition de la directive, le délégué a répondu ce qui suit : « On peut bien sûr faire référence à cette date si cela est jugé plus judicieux par le Conseil d'Etat. Nous avons rédigé l'article de cette manière dans la mesure où le règlement 536/2014 est d'application six mois après la publication de cet avis (article 99, al. 2 du règlement), et que cette référence existe également dans la loi du 7 mai 2017Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2017 pub. 22/05/2017 numac 2017012146 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi relative aux essais cliniques de médicaments à usage humain fermer de la loi relative aux essais cliniques de médicaments à usage humain (article 62, § 1er, al. 1er). Il est vrai que ces bonnes pratiques de fabrication n'ont pas de lien avec les essais cliniques et le règlement 536/2014 en théorie mais l'adoption de cette directive a bien un lien avec la matière en pratique, voir la formulation de l'article 16, § 1er, al. 2 et le préambule de la directive : `Conformément à l'article 63, paragraphe 1, du règlement (UE) n° 536/2014 du Parlement européen et du Conseil