BGH 10. Zivilsenat, X ZR 44/24

KORE601442026 ECLI:DE:BGH:2026:140726UXZR44.24.0 BGH 10. Zivilsenat 20260714 X ZR 44/24 Urteil vorgehend BPatG München, 19. Dezember 2023, Az: 3 Ni 23/22 (EP), Urteil DEU Bundesrepublik Deutschland Auf die Berufung der Beklagten wird das Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts vom 19. Dezember 2023 abgeändert. Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Rechtsstreits. Von Rechts wegen 1 Die Beklagte ist Inhaberin des europäischen Patents 1 857 122 (Streitpatents), das am 5. Juni 2002 unter Inanspruchnahme einer deutschen Priorität vom 5. Juni 2001 angemeldet wurde und modifizierte mRNA mit erhöhtem G/C-Gehalt betrifft. 2 Patentanspruch 1, auf den zwölf Ansprüche zurückbezogen sind, lautet in der Verfahrenssprache: Modifizierte mRNA, die für mindestens ein antigenes virales Peptid oder Polypeptid codiert, dadurch gekennzeichnet, dass der G/C-Gehalt des für das Peptid oder Polypeptid codierenden Bereichs der modifizierten mRNA größer als der G/C-Gehalt des codierenden Bereichs der für das Peptid oder Polypeptid codierenden Wildtyp-mRNA ist und die codierte Aminosäuresequenz gegenüber dem Wildtyp unverändert ist. 3 Die Patentansprüche 14 bis 18 schützen sinngemäß pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche mRNA enthalten, und deren Verwendung zur Herstellung eines Impfstoffs gegen virale Infektionskrankheiten. 4 Die Klägerin, die wegen Verletzung des Streitpatents gerichtlich in Anspruch genommen wird, hat geltend gemacht, der Gegenstand des Streitpatents sei nicht patentfähig und die Erfindung sei nicht so offenbart, dass ein Fachmann sie ausführen könne. Die Beklagte hat das Streitpatent zuletzt wie erteilt und hilfsweise in zwei geänderten Fassungen verteidigt. 5 Das Patentgericht hat das Streitpatent für nichtig erklärt. 6 Mit ihrer dagegen gerichteten Berufung verfolgt die Beklagte ihre erstinstanzlichen Anträge weiter. Die Klägerin tritt dem Rechtsmittel entgegen. 7 Die zulässige Berufung ist begründet und führt zur Abweisung der Nichtigkeitsklage. 8 I. Das Streitpatent betrifft modifizierte mRNA mit erhöhtem G/C-Gehalt. 9 1. Die Beschreibung des Streitpatents führt aus, bei bekannten Verfahren der Gentherapie und der genetischen Vakzinierung werde üblicherweise DNA (deoxyribonucleic acid, Desoxyribonukleinsäure) verwendet, um die benötigte genetische Information in die Zelle einzuschleusen (Abs. 3). 10 Üblicherweise werde die in die Zelle eingebrachte DNA in gewissem Ausmaß in das Genom der Zelle integriert. Dies könne einen erwünschten Effekt ausüben, berge aber das Risiko von unerwünschten Mutationen bis hin zur Krebsbildung (Abs. 5). Ferner könne es zu einer möglicherweise tödlichen Immunantwort kommen (Abs. 6). 11 Der Einsatz von RNA (ribonucleic acid, Ribonukleinsäure) sei als wesentlich sicherer einzustufen (Abs. 7). Vor einer breiteren Anwendung bedürfe es allerdings noch der Lösung einiger grundsätzlicher Probleme. Dazu gehöre der effiziente Transfer der Nukleinsäure, insbesondere weil sich RNA in Lösung normalerweise als sehr instabil erweise (Abs. 8). 12 Für die Instabilität seien RNA-abbauende Enzyme (so genannte Ribonucleasen oder RNAasen) verantwortlich. Selbst kleinste Verunreinigungen seien schädlich (Abs. 8). 13 Für den natürlichen Abbau von mRNA im Cytoplasma von Zellen seien mehrere Mechanismen bekannt. Für eine funktionale mRNA sei die endständige Struktur von entscheidender Bedeutung. Am 5'-Ende befinde sich die so genannten Cap-Struktur (ein modifiziertes Guanosin-Nukleotid) und am 3'-Ende eine Abfolge von bis zu 200 Adenosin-Nukleotiden (der so genannte Poly-A-Schwanz). Darüber hinaus gebe es weitere Prozesse, die RNA stabilisierten oder destabilisierten. Viele dieser Prozesse seien noch unbekannt. Oftmals scheine jedoch eine Wechselwirkung zwischen der RNA und Proteinen maßgeblich zu sein (Abs. 8). 14 2. Das Streitpatent betrifft vor diesem Hintergrund das technische Problem, ein System zur genetischen Vakzinierung zur Verfügung zu stellen, das die mit DNA-Vakzinen verbundenen Nachteile überwindet und effizienter ist als auf RNA-Spezies basierende Therapeutika (Abs. 15). 15 3. Zur Lösung schlägt Patentanspruch 1 eine modifizierte mRNA vor, deren Merkmale sich wie folgt gliedern lassen: 1 Modifizierte mRNA, 2 die für mindestens ein antigenes virales Peptid oder Polypeptid codiert. 3Der G/C-Gehalt des für das Peptid oder Polypeptid codierenden Bereichs der modifizierten mRNA ist größer als der G/C-Gehalt des codierenden Bereichs der für das Peptid oder Polypeptid codierenden Wildtyp-mRNA. 4 Die codierte Aminosäuresequenz ist gegenüber dem Wildtyp unverändert. 16 4. Einige Merkmale bedürfen näherer Betrachtung. 17

1. a)mRNA (messenger ribonucleic acid, Boten-Ribonukleinsäure) ist Ribonukleinsäure, die als Bote fungiert, um genetische Informationen zum Ribosom einer Zelle zu übertragen, das auf der Grundlage dieser Informationen ein spezifisches Protein erzeugt. 18 RNA und damit auch mRNA besteht aus einer Sequenz von Nukleotiden, die sich durch ihre Nukleinbase unterscheiden. In RNA kommen die Basen Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Uracil (U) vor. 19
2. b)Dreiergruppen solcher Nukleotide bilden so genannte Codons, die für bestimmte Aminosäuren codieren, d.h. die Bildung dieser Säuren bewirken. 20 Hierbei können mehrere Codons für dieselbe Aminosäure codieren. Der Austausch eines Codons durch ein anderes, für dieselbe Aminosäure codierendes Codon hat deshalb keine Auswirkungen auf die Zusammensetzung des Proteins, für das die mRNA codiert. 21 Nach der Beschreibung des Streitpatents sind Sequenzen mit erhöhtem G/C-Gehalt stabiler als Sequenzen mit einem erhöhten A/U-Gehalt. Daher würden erfindungsgemäß unter Beibehaltung der translatierten Aminosäureabfolge die Codons gegenüber der Wildtyp-mRNA derart variiert, dass sie vermehrt G/C-Nucleotide beinhalteten. Da mehrere Codons für ein und dieselbe Aminosäure codierten, könnten die für die Stabilität günstigsten Codons ermittelt werden (Abs. 19). 22
3. c)Merkmal 3 gibt vor, mRNA so zu modifizieren, dass der Anteil der Nukleotide Guanin (G) und Cytosin (C) am codierenden Bereich höher ist als bei dem Wildtyp. 23 Ein Wildtyp in diesem Sinne ist nach den insoweit nicht angegriffenen Ausführungen des Patentgerichts eine nicht modifizierte mRNA, die für dasselbe Peptid oder Polypeptid codiert. 24
4. d)Eine Erhöhung der Stabilität ist in Patentanspruch 1 nicht zwingend vorgegeben. 25 Zum Gegenstand des Streitpatents gehört danach jede modifizierte mRNA, die die Merkmale 2 und 4 erfüllt und einen höheren G/C-Gehalt aufweist als der entsprechende Wildtyp - unabhängig davon, ob diese Modifikation die Stabilität erhöht. 26
5. e)Zu Recht hat das Patentgericht angenommen, dass mRNA, die selbstreplizierend ist, nicht als modifizierte mRNA im Sinne von Merkmal 1 anzusehen ist. 27 Nach den insoweit nicht angegriffenen Feststellungen des Patentgerichts stellt sich bei selbstreplizierender mRNA das vom Streitpatent behandelte Problem einer kurzen Halbwertszeit in vivo nicht. 28 Die Berufungserwiderung tritt dieser Feststellung zwar entgegen. Sie zeigt aber keine konkreten Anhaltspunkte auf, die Zweifel an der Vollständigkeit oder Richtigkeit der Feststellung begründen (§ 117 PatG und § 529 Abs. 1 Nr. 1 ZPO). 29 Vor diesem Hintergrund ist das Patentgericht zutreffend zu der Schlussfolgerung gelangt, dass selbstreplizierende mRNA jedenfalls deshalb nicht als modifizierte mRNA im Sinne von Merkmal 1 anzusehen ist, weil sie im Streitpatent nicht erwähnt wird. 30 II. Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet: 31 Der Gegenstand des Streitpatents sei für den Fachmann, ein Team aus einem promovierten Biologen oder Biochemiker mit Erfahrungen auf dem Gebiet der Erforschung und Entwicklung von gentherapeutischen Arzneimitteln und Impfstoffen, einem Mediziner mit Erfahrungen auf dem Gebiet der Gentherapeutika und einem Immunologen mit Erfahrungen auf dem Gebiet der gentechnischen Vakzine, die gegebenenfalls einen Galeniker mit Erfahrungen auf dem Gebiet der Darreichung gentherapeutischer Arzneimittel und Impfstoffe hinzuziehen, ausgehend von dem US-Patent 5 589 466 (NK14) durch das Laborstandardwerk von Sambrook und Russell (Molecular Cloning, third edition, 2001, Appendix 7, NK25; vollständige Kopie des Handbuchs in R1) nahegelegt gewesen. 32 NK14 stelle einen geeigneten Ausgangspunkt dar, weil sie sich mit RNA-Sequenzen und deren therapeutischer Anwendung für eine Gentherapie oder Vakzinierung befasse. NK14 offenbare hierzu die Verabreichung von nackten DNA- und RNA-Sequenzen an Wirbeltiere. In den Beispielen werde unter anderem die mRNA-Vakzinierung betreffend das HIV-Oberflächenprotein gp120 beschrieben. Beispiel 9 berichte von einer in-vivo-Wirksamkeit, die allerdings nur als moderater antiviraler Effekt beschrieben werde. Aus diesem Hinweis erhalte der Fachmann den Anlass, die Wirksamkeit von antiviral wirksamen mRNA-Therapeutika zu verbessern. 33 Für weitere orientierende Informationen greife der Fachmann als erstes auf das Standardwerk R1 zu. Dessen Anhang 7 (NK25) sei zu entnehmen, dass sich bestimmte Codons bei der Translation als vorteilhaft erwiesen und dass ein Codon mit hohem G/C-Gehalt "stark" sei und daher bevorzugt selektiert werde. NK25 stelle damit die Codonoptimierung als hinlänglich bekannte Möglichkeit zur Verbesserung der Translationseffizienz einer mRNA dar. Zudem erfahre der Fachmann aus NK25, dass die Codonoptimierung zu stabileren mRNAs führe, da diese infolge einer erhöhten Anzahl an Sekundärstrukturen eine erhöhte thermodynamische Stabilität aufwiesen. Da sowohl die verbesserte Translationseffizienz als auch die erhöhte Stabilität einer mRNA in vivo zu einer Wirksamkeitsverbesserung einer mRNA führe, habe der Fachmann Veranlassung gehabt, diese Methode zur Lösung der ihm gestellten Aufgabe heranzuziehen. 34 III. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren nicht stand. 35 Entgegen der Auffassung des Patentgerichts war der Gegenstand von Patentanspruch 1 ausgehend von NK14 nicht durch NK25 nahegelegt. 36 1. Zu Recht ist das Patentgericht davon ausgegangen, dass NK14 den Gegenstand von Patentanspruch 1 nicht offenbart. 37
6. a)NK14 befasst sich mit der Einbringung von DNA- und RNA-Sequenzen in ein Wirbeltier, um eine kontrollierte Expression eines Polypeptids zu erzielen. 38 Als Anwendungsgebiete werden Gentherapie, Vakzinierung und jede andere Therapiesituation benannt, in der ein Polypeptid in vivo an Zellen verabreicht werden soll (Sp. 1 Z. 15-19). 39
7. aa)Unter der Überschrift "DNA and mRNA Vaccines" erläutert NK14, exprimierbare DNA und mRNA würden in Zellen transportiert, um dort ein Polypeptidtranslationsprodukt zu bilden. 40 Enthielten die Nukleinsäuren die richtigen Kontrollsequenzen, steuerten sie die Synthese von relativ großen Mengen des codierten Proteins. Codiere die in die Zellen transportierte DNA oder mRNA für ein immunisierendes Peptid, könnten Verfahren angewendet werden, um eine verbesserte und wirksamere Immunität gegen infektiöse Agenzien und gegen Tumorzellen zu erreichen (Sp. 19 Z. 65 bis Sp. 20 Z. 8). 41
8. bb)Einen mit "Regulation of TGT" überschriebenen Abschnitt leitet NK14 mit dem Hinweis ein, eine mRNA-basierte transiente Gentherapie (TGT) benötige geeignete Struktur- und Sequenzelemente für eine effiziente und korrekte Translation. Zusätzlich würden Elemente benötigt, die die Stabilität der in den Körper eingebrachten mRNA erhöhten (Sp. 24 Z. 25-33). 42 Die Effizienz der Proteinherstellung werde maßgeblich durch die vordere untranslatierte Region (5' UTR) der RNA gesteuert. Zu den translationsfördernden Motiven gehörten die Konsensussequenz sowie die endständige 5'-Cap-Struktur (Sp. 24 Z. 34-41). NK14 weist ferner auf die Existenz viraler 5'-UTR-Sequenzen hin, die in der Lage seien, die normale Cap-abhängige Translationskontrolle der Zelle zu umgehen und eine wirksame Translation von mRNA zu vermitteln. mRNA-basierte TGT-Protokolle müssten daher angemessene 5'-UTR-Translationselemente umfassen, die die codierende Sequenz für das Protein flankierten (Sp. 24 Z. 54-61). 43 Neben der Translationseffizienz müsse für die Entwicklung von Protokollen für eine auf mRNA basierenden TGT auch die mRNA-Stabilität berücksichtigt werden. Als wichtigsten Schutz der 5'- und 3'-Enden der mRNA nennt NK14 das Capping und die 3'-Polyadenylierung. Daneben gebe es weitere (im Einzelnen benannte) beeinflussende Elemente (Sp. 24 Z. 62 bis Sp. 25 Z. 29). 44 Die Kakophonie all dieser Elemente müsse bei der Entwicklung von Protokollen für mRNA-basierte TGT sorgfältig bedacht werden. Sie könne eingesetzt werden, um die Wirkung einer mRNA-Behandlung zu modulieren (Sp. 25 Z. 30-33). 45
9. cc)Als Beispiel 8 (Sp. 31 Z. 25 ff.) stellt NK14 eine mRNA-Vakzination von Mäusen zur Herstellung des gp120-Proteins des HIV-Virus vor. 46 Die genetische Bauanleitung für das spezifische virale Oberflächeneiweiß (gp120-mRNA) werde im Labor vorbereitet und mit künstlichen Lipiden (DOTAP/PE-Liposomen) in einer Zuckerlösung (Sucrose) formuliert. Die Formulierung werde Mäusen mehrmals am Tag injiziert. Etwa 12 bis 14 Stunden nach der letzten Injektion werde ein Stück des Muskels an der Injektionsstelle entfernt und als Zell-Lysat präpariert. In dem Lysat werde das HIV-spezifische Protein identifiziert. 47 Die schützende Wirkung der im Blutserum gebildeten Antikörper werde in einem biologischen Testverfahren überprüft. Dabei würden kultivierte Zellen mit HIV infiziert und parallel mit dem gewonnenen Maus-Immunserum versetzt. Die Schutzwirkung des Serums werde nach dreitägiger Inkubation und Auszählung der Zellschäden (Plaques) quantitativ bestimmt, indem die verringerte Plaque-Anzahl der therapierten Proben direkt mit einer unbehandelten HIV-Kontrollgruppe verglichen werde. 48
10. dd)Das in NK14 geschilderte Beispiel 9 (Sp. 32 Z. 1 ff.) betrifft ebenfalls eine mRNA-Vakzination von Mäusen. 49 Hierbei sei eine mRNA hergestellt worden, die für das regulatorische HIV-Protein (nef-Protein) codiere. Die mRNA sei als RNA/Liposom-Komplex in einer Saccharoselösung formuliert worden. 50 Zur Untersuchung des therapeutischen Effekts seien immungeschwächte Mäuse (SCID-Mäuse) mit menschlichen Abwehrzellen (peripheren Blutlymphozyten) rekonstituiert und mit HIV-1 infiziert worden. Die Mäuse hätten täglich Injektionen der nef-mRNA-Formulierung erhalten. 51 Nach acht Wochen sei eine mindestens zweifache Reduktion infizierter Zellen sowie eine Senkung des Virustiters und des viralen Eiweißes (p24-Spiegel) um 50 % im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet worden. 52 Zusammengenommen zeigten diese Ergebnisse einen moderaten antiviralen Effekt der in vivo Verabreichung (Sp. 32 Z. 42-44). 53
11. b)Damit fehlt es, wovon auch das Patentgericht zutreffend ausgegangen ist, an einer Offenbarung von Merkmal 3. 54 2. Entgegen der Ansicht des Patentgerichts ist der Gegenstand von Patentanspruch 1 ausgehend von NK14 nicht durch NK25 nahegelegt. 55
12. a)Zu Recht ist das Patentgericht davon ausgegangen, dass NK14 einen geeigneten Ausgangspunkt für weitergehende Überlegungen zur Verbesserung der Wirkungen eines Impfstoffs auf der Basis von mRNA darstellte. 56
13. aa)NK14 behandelt neben der DNA-basierten Vakzinierung auch die Vakzinierung basierend auf mRNA. 57 Beispiel 8 sieht ein quantitatives biologisches Prüfverfahren zur Bestimmung der Antikörperwirkung vor. Die Effektivität einer Formulierung wird damit messbar und zur Grundlage für weitere Optimierungsschritte gemacht. 58 Beispiel 9 dokumentiert bei der Verabreichung einer nef-mRNA-Formulierung einen messbaren Erfolg. Die Bewertung des Gesamtergebnisses als moderater antiviraler Effekt lässt zugleich erkennen, dass eine Verbesserung wünschenswert ist. 59 Danach bestand Veranlassung, nach Möglichkeiten zu einer Weiterentwicklung dieses Ansatzes zu suchen. 60
14. bb)Angesichts der in NK14 geäußerten Einschätzung, dass die schützende Wirkung einer mRNA-Vakzination in Zusammenhang damit steht, wie lange die eingebrachte mRNA im Gewebe stabil bleibt und wie effizient sie translatiert wird, bestand hierbei jedenfalls auch Veranlassung, nach Möglichkeiten zu einer Verbesserung der Stabilität zu suchen. 61 Der Umstand, dass als Ursachen für das moderate therapeutische Ergebnis auch andere Parameter in Betracht kamen, etwa die grundsätzliche Eignung des nef-Proteins, die Verabreichungsmodalitäten und das Trägersystem, führt nicht zu einer abweichenden Beurteilung. 62 NK14 sind keine Hinweise darauf zu entnehmen, dass den Gesichtspunkten der Stabilität und Translationseffizienz im Lichte dieser anderen Faktoren nur untergeordnete Bedeutung zukommt. Deshalb bestand Anlass, auch insoweit nach Möglichkeiten zur Verbesserung zu suchen. 63
15. b)Aus all dem ergab sich jedoch keine hinreichende Veranlassung, eine Erhöhung des G/C-Gehalts nach Maßgabe von Merkmal 3 als zusätzliches oder alternatives Mittel zur Erhöhung der Stabilität in Betracht zu ziehen. 64
16. aa)Als geeignete Struktur- und Sequenzelemente für eine effiziente Translation hebt NK14 regulatorische Elemente hervor, die die codierende Sequenz des gewünschten Proteins flankieren (Sp. 24 Z. 59-61). 65 Hinsichtlich der Stabilität werden mit Capping und Polyadenylierung Faktoren benannt, welche die Enden der mRNA vor dem Abbau schützen. 66 Eine Anregung, den codierenden Bereich ebenfalls zu regulieren, ergab sich daraus nicht. 67 Die in NK14 geäußerte Einschätzung, die die Stabilität modulierenden Elemente bildeten eine Kakophonie, ließ zwar erwarten, dass Lösungsansätze, die sich auf einzelne Elemente beschränken, eher geringe Erfolgsaussicht haben. Hieraus ergab sich jedoch kein hinreichend deutlicher Hinweis darauf, ergänzend einen Codon-Austausch nach Maßgabe von Merkmal 3 vorzunehmen. 68
17. bb)Das in NK14 formulierte Bestreben nach einer hinreichenden Stabilität und effizienten Translation der mRNA gibt ebenfalls keine Anregung, eine Verbesserung durch den Eingriff im inneren Bereich und dort speziell beim Aufbau der Codons zu suchen. 69
18. cc)Entgegen der Auffassung des Patentgerichts lag ein Einsatz dieses Mittels nicht schon aufgrund des in NK25 dokumentierten Fachwissens nahe. 70