WBRE410018452 BVerwG 3. Senat 20111215 3 C 2/11 Urteil Art 28 EGRL 83/2001, Art 29 EGRL 83/2001, § 25b Abs 2 AMG 1976, § 29 AMG 1976, § 105 Abs 3a AMG 1976, § 105 Abs 4c AMG 1976 vorgehend Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, 2. Dezember 2010, Az: 13 A 2103/08, Urteilvorgehend VG Köln, 30. Mai 2008, Az: 18 K 545/06, Urteil DEU Bundesrepublik Deutschland Altarzneimittel; Nachzulassungsverfahren; Abweichungen vom Referenzarzneimittel 1. Abweichungen vom Referenzarzneimittel schließen eine Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG nicht aus, soweit sie sich im Rahmen der im Nachzulassungsverfahren zulässigen Änderungen halten. 2. Die Versagung einer Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG aus Gefahrengründen erfordert ebenso wie bei § 25b Abs. 2 AMG eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit (Bestätigung des Urteils vom 27. Januar 2011 - BVerwG 3 C 10.10 - NVwZ-RR 2011, 369). 1 Die Beteiligten streiten über die Nachzulassung des apothekenpflichtigen Fertigarzneimittels Phlogenzym mit den Wirkstoffen Bromelain, Trypsin und Rutosid für die Anwendungsgebiete "Schwellungen und Entzündungen als Folge von Traumen, Thrombophlebitis und aktivierte Arthrosen". 2 Die Klägerin beantragte im April 1990 die Verlängerung der fiktiven Zulassung des Arzneimittels. Im Nachzulassungsverfahren legte sie Unterlagen zur Frage der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Mittels vor und nahm außerdem gemäß § 105 Abs. 4c AMG Bezug auf die Zulassung des Arzneimittels in Österreich. Dazu legte sie einen Zulassungsbescheid des österreichischen Bundesministeriums für Arbeit, Gesundheit und Soziales vom 28. Oktober 1998 vor, mit dem ein Arzneimittel mit derselben Bezeichnung, derselben Wirkstoffzusammensetzung und derselben Darreichungsform zugelassen wurde für die in der Fachinformation aufgeführten Anwendungsgebiete: "Schwellungen, Entzündungen oder Schmerzen als Folge von Traumen, Thrombophlebitis, Entzündung der Urogenitaltraktes, auch in Kombination mit Antibiotika, schmerzhafte und aktivierte Arthrosen und Weichteilrheumatismus". 3 In einem späteren Änderungsbescheid des österreichischen Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen vom 13. August 2009 heißt es in der Fachinformation: "Zur unterstützenden Behandlung bei Entzündungen, Schwellungen oder Schmerzen als Folge von Traumen, Thrombophlebitis, Entzündungen des Urogenitaltraktes, schmerzhaften und aktivierten Arthrosen und Weichteilrheumatismus". 4 Mit Schreiben vom 16. April 2004 bemängelte die Beklagte unter anderem, dass das Arzneimittel nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft worden und die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet sei. Sie gab der Klägerin auf, die Mängel binnen 12 Monaten zu beseitigen. 5 Mit Bescheid vom 28. Dezember 2005 versagte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung. Auf § 105 Abs. 4c AMG könne sich die Klägerin nicht berufen, weil das Arzneimittel mangels hinreichend belegter Wirksamkeit eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen könne. Eine Zulassung nach § 105 Abs. 4f AMG scheitere an Versagungsgründen. Die Wirksamkeit des Arzneimittels sei nicht ausreichend begründet, es sei nicht nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden und sein Nutzen-Risiko-Verhältnis sei ungünstig. Die Klägerin habe die Beanstandungen innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist nicht ausgeräumt. 6 Das Verwaltungsgericht hat die auf Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung des Nachzulassungsantrags gerichtete Klage abgewiesen. Die Klägerin habe keinen Anspruch auf Nachzulassung nach § 105 Abs. 4f AMG, weil Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG vorlägen. Auf die Zulassung in Österreich könne sich die Klägerin nicht berufen. Zwar seien die formalen Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG erfüllt. Auch handele es sich trotz der unterschiedlichen Anwendungsgebiete noch um das gleiche Arzneimittel. Eine Verlängerung der Zulassung könne aber eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG darstellen. Angesichts fehlender Wirksamkeitsbelege bestehe die Gefahr, dass ernsthafte Erkrankungen unbehandelt blieben. 7 Das Berufungsgericht hat das Urteil des Verwaltungsgerichts geändert und der Klage mit Urteil vom 2. Dezember 2010 stattgegeben. Die Klägerin könne sich auf § 105 Abs. 4c AMG berufen. Das Arzneimittel sei in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union zugelassen und befinde sich dort im Verkehr. Die etwas abweichenden Formulierungen der Anwendungsgebiete seien unschädlich. Die in Deutschland beanspruchten Anwendungsgebiete seien in einer ausreichenden Weise von den in der Gebrauchsinformation der österreichischen Zulassung aus dem Jahr 1998 angegebenen Anwendungsgebieten umfasst. Die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels bedeute auch keine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG. Damit sei unter Berücksichtigung der Änderungsrichtlinie 2004/27/EG und des Ausnahmecharakters der Nichtanerkennung einer Zulassung in einem anderen Mitgliedstaat ebenso wie bei § 25b Abs. 2 AMG eine schwerwiegende Gefahr gemeint. Ausweislich der Leitlinie 2006/C133/05 der Kommission seien darunter materielle Gefahrengründe zu verstehen, die sich in erster Linie aus der fehlenden Wirksamkeit, Unbedenklichkeit oder Qualität eines Arzneimittels ergeben könnten, und die zu schwerwiegenden Folgen führen müssten, also tödlich oder lebensbedrohlich seien oder etwa eine stationäre Behandlung erforderlich machten. Auch wenn der Begriff der Gefahr anders als bei § 25b Abs. 2 AMG durch das Vierzehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes nicht in schwerwiegende Gefahr geändert worden sei, seien bei der Auslegung des Begriffs dieselben Maßstäbe anzuwenden. Aus den Materialien sei nichts dafür ersichtlich, dass der Gesetzgeber bei § 105 Abs. 4c AMG einen abweichenden Gefahrenbegriff mit geringeren Voraussetzungen habe schaffen wollen. Die europarechtlichen Grundlagen der Vorschrift seien schon im Gesetzgebungsverfahren des Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes kenntlich gemacht worden und weiterhin zu berücksichtigen. Dieses Verständnis entspreche dem Gedanken der europarechtlichen Harmonisierung der Arzneimittelzulassung. Auch unter systematischen Gesichtspunkten könne nicht schon jede Erfüllung von Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG zugleich eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG begründen. Hinsichtlich mangelnder Wirksamkeit des Arzneimittels komme eine Gefahr mit schwerwiegenden Folgen nur dann in Betracht, wenn die vom Arzneimittel beanspruchten Anwendungsgebiete selbst Krankheitsbilder mit einer gewissen Schwere darstellten. Das habe die insoweit darlegungspflichtige Beklagte nicht aufgezeigt. Bei Schwellungen und Entzündungen seien durch das Abstellen auf eine traumabedingte Entstehung Entzündungen mit potentiell schwerwiegenden Verlaufsformen wie etwa Lungenentzündungen oder Herzmuskelentzündungen als Anwendungsgebiete ausgeschlossen. Der Verlauf traumabedingter Schwellungen und Entzündungen könne üblicherweise auch durch Zuwarten oder unterstützende Eigentherapie ausreichend kontrolliert werden. Mögliche schwere Folgen bei unbehandelter Thrombophlebitis und Gelenkentzündungen seien unwahrscheinlich, weil sich ein vernünftiger Durchschnittspatient bei Schmerzen, aber auch bei einem ausbleibenden Heilungserfolg in ärztliche Behandlung begeben oder wenigstens pharmazeutische Beratung in einer Apotheke einholen werde. Im Hinblick auf die im Bescheid geltend gemachte Bedenklichkeit des Arzneimittels genügten die Darlegungen der Beklagten nicht zur Begründung einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit. Die möglichen Nebenwirkungen erreichten nach Häufigkeit und Schwere keinen Grad, der eine schwerwiegende Gefahr begründe. Zudem fehle es an Ausführungen dazu, ob den unerwünschten Arzneimittelwirkungen nicht mit milderen Mitteln wie Auflagen oder Gegenanzeigen begegnen werden könne. 8 Mit der Revision macht die Beklagte eine Verletzung des Arzneimittelgesetzes geltend. Das Berufungsgericht verkenne bereits, dass zwischen dem in Österreich zugelassenen Arzneimittel und dem Arzneimittel, um dessen Zulassung es hier gehe, keine Identität bestehe. Zwar seien Inhaltsstoffe und Darreichungsform gleich, doch sei das Mittel in Österreich rezept- und apothekenpflichtig, in Deutschland hingegen nur apothekenpflichtig. Zudem sei die österreichische Zulassung im Jahr 2009 dahin geändert worden, dass das Präparat nur zur unterstützenden Behandlung anzuwenden sei. Darauf sei das Berufungsgericht nicht weiter eingegangen, sondern habe auf die österreichische Zulassung aus dem Jahr 1998 abgestellt. Auch die Anwendungsgebiete selbst seien nicht identisch. Vor allem aber gehe das Berufungsgericht unzutreffend davon aus, dass nur eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit die Berufung auf die Zulassung des Arzneimittels in einem anderen Mitgliedstaat hindere. Es bestehe keine Notwendigkeit, § 105 Abs. 4c AMG über seinen Wortlaut hinaus in dieser Weise auszulegen. Die Entstehungsgeschichte der Änderung des § 25b AMG zeige, dass der Gesetzgeber für eine entsprechende Änderung des Nachzulassungsverfahrens keinen Anlass gesehen habe. Für eine Parallelisierung der unterschiedlichen Gefahrenbegriffe im Wege der Auslegung sei deshalb kein Raum. Hinzu komme, dass die Zulassung des Arzneimittels nach § 25b AMG eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen "müsse", während es nach § 105 Abs. 4c AMG ausreiche, dass sie eine Gefahr darstellen "könne". Auch sehe das Nachzulassungsverfahren anders als das Erstzulassungsverfahren keinen Mechanismus vor, um bei Meinungsverschiedenheiten mit der Zulassungsbehörde des anderen Mitgliedstaates eine einheitliche Linie zu finden. Das Gemeinschaftsrecht mache keine Vorgaben für das nationale Nachzulassungsverfahren. Die Berufung auf die Zulassung des Arzneimittels in einem anderen Mitgliedstaat sei nach alledem schon dann verwehrt, wenn - wie hier - aufgrund fehlender Wirksamkeitsbegründung Körperschäden nicht ausgeschlossen werden könnten. 9 Die Klägerin tritt der Revision entgegen. Zwar müsse es sich bei dem Referenzmittel um dasselbe Arzneimittel handeln. Insoweit reiche aber eine stoffliche Identität aus; eine Übereinstimmung der Anwendungsgebiete sei nicht erforderlich. Das Berufungsgericht habe zu Recht angenommen, dass der Vorbehalt in § 105 Abs. 4c AMG ebenso wie bei § 25b Abs. 2 AMG eine schwerwiegende Gefahr erfordere. Im Übrigen erweise sich die Berufungsentscheidung im Ergebnis schon deshalb als richtig, weil die Beklagte bezogen auf § 105 Abs. 4c AMG keine Mängel gerügt habe. Es sei ihr deshalb verwehrt, der Bezugnahme auf die österreichische Zulassung nunmehr eine fehlende Übereinstimmung mit dem Referenzmittel oder Gefahren für die öffentliche Gesundheit entgegenzuhalten. 10 Die Revision der Beklagten ist unbegründet. Das Berufungsurteil verletzt kein Bundesrecht im Sinne des § 137 Abs. 1 Nr. 1 VwGO. 11 Das Berufungsgericht hat angenommen, dass die Klägerin einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels Phlogenzym für die beantragten Anwendungsgebiete habe, weil die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG vorliegen. Das ist revisionsrechtlich nicht zu beanstanden. 12 Nach § 105 Abs. 4c AMG ist die Verlängerung der fiktiven Zulassung eines Arzneimittels nach § 105 Abs. 3 AMG, das bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union zugelassen ist, zu erteilen, wenn sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet, der Antragsteller alle in § 22 Abs. 6 AMG vorgesehenen Angaben macht, die erforderlichen Kopien beifügt und schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach § 105 Abs. 4 und 4a AMG mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht, es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann. 13 1. § 105 Abs. 4c AMG bildet eine neben § 105 Abs. 4f AMG tretende Grundlage für die Verlängerung der Zulassung für diejenigen Altarzneimittel, bei denen durch § 105 Abs. 1 AMG eine fiktive Zulassung begründet und aufgrund der rechtzeitigen Anzeige nach § 105 Abs. 2 AMG sowie eines rechtzeitigen Antrags nach § 105 Abs. 3 AMG aufrechterhalten worden ist (Urteil vom 27. Januar 2011 - BVerwG 3 C 10.10 - NVwZ-RR 2011, 369, Rn. 16). Das Berufungsgericht hat festgestellt, dass diese Voraussetzungen hinsichtlich des Arzneimittels Phlogenzym erfüllt sind und es somit über eine im Nachzulassungsverfahren verlängerbare fiktive Zulassung verfügt. Darüber besteht zwischen den Beteiligten kein Streit. Es hat ferner festgestellt, dass die formalen Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG erfüllt sind, die Klägerin also die nach dieser Vorschrift nötigen Erklärungen und Unterlagen abgegeben bzw. beigebracht hat. Auch das ist zwischen den Beteiligten nicht streitig und im Übrigen aktenkundig. 14 2. Die Klägerin macht geltend, die Prüfung der weiteren Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG, insbesondere des Ausschlussgrundes einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit, erübrige sich, weil die Beklagte insoweit kein Mängelbeseitigungsverfahren nach § 105 Abs. 5 AMG durchgeführt habe. Das trifft nicht zu. 15 Richtig ist zwar, dass sich das Mängelbeseitigungsverfahren nach § 105 Abs. 5 AMG auch auf § 105 Abs. 4c AMG erstreckt (Urteil vom 27. Januar 2011 a.a.O. Rn. 17) und nur solche Mängel zu einer Versagung führen können, die zuvor beanstandet worden sind (Urteil vom 18. Mai 2010 - BVerwG 3 C 25.09 - PharmR 2010, 481 = Buchholz 418.32 AMG Nr. 57 Rn. 17). Für eine Mängelrüge reicht es aber aus, dass die Behörde den Mangel bezeichnet, Gründe benennt, die ihn belegen sollen und - soweit Abhilfe möglich ist - einen Weg aufzeigt, wie der geltend gemachte Mangel ausgeräumt werden kann. Ob die von der Behörde angeführten Gründe in der Sache zutreffen, ist hingegen keine Frage einer ordnungsgemäßen Beanstandung, sondern betrifft die Versagungsgründe selbst (Urteil vom 18. Mai 2010 a.a.O. Rn. 17). 16 Soweit es die von der Beklagten angeführte Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG betrifft, hat sie sich auf den Standpunkt gestellt, dass eine solche Gefahr sich schon aus dem Vorliegen von Versagungsgründen nach § 25 Abs. 2 AMG ergeben könne, namentlich aus einer fehlenden oder nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels. Indem sie im Mängelschreiben ihre Zweifel an der Wirksamkeit des Arzneimittels dargelegt und die Klägerin zur Abhilfe dieses und weiterer Versagungsgründe aufgefordert hat, hat sie ihr zugleich Gelegenheit gegeben, das aus ihrer Sicht bestehende Hindernis für eine Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG zu beseitigen. 17 Soweit es hingegen den Einwand der Beklagten betrifft, das Arzneimittel sei nicht identisch mit dem österreichischen Referenzarzneimittel, ist ein solcher Mangel im Zulassungsverfahren nicht gerügt worden. Der Beklagten ist es deshalb verwehrt, der Klägerin Abweichungen zum Referenzarzneimittel vorzuhalten, die schon im Nachzulassungsverfahren bestanden. Das gilt namentlich für den Einwand, das Arzneimittel sei in Österreich rezept- und apothekenpflichtig, in Deutschland aber nur apothekenpflichtig. Dagegen beziehen sich weitere Gründe, aus denen die Beklagte eine fehlende Übereinstimmung mit dem Referenzarzneimittel folgert, auf die im Jahr 2009 erfolgte Änderung der österreichischen Zulassung. Darauf konnte die Beklagte - ebenso wie bei einer erstmals im gerichtlichen Verfahren erfolgenden Bezugnahme auf eine Zulassung in einem anderen Mitgliedstaat (s. dazu Urteil vom 27. Januar 2011 a.a.O. Rn. 13) - naturgemäß im Zulassungsverfahren noch nicht eingehen. 18 3. In der Sache ist der Einwand fehlender Identität mit dem österreichischen Referenzarzneimittel, soweit er zu prüfen ist, unbegründet. 19 Identität verlangt im Ausgangspunkt eine Übereinstimmung der Merkmale der Arzneimittel. Das ergibt sich für das Verfahren nach § 105 Abs. 4c AMG aus dem Umstand, dass der Antragsteller erklären muss, dass die eingereichten Zulassungsunterlagen mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht (§ 105 Abs. 4c Ziffer 2 Buchstabe b AMG). Zu den Zulassungsunterlagen gehört die Fachinformation bzw. die sog. Zusammenfassung der Produktmerkmale im Sinne von Art. 8 Abs. 3 Buchstabe j und Art. 11 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L Nr. 311 S. 67), zuletzt geändert durch Richtlinie 2011/62/EG vom 8. Juni 2011 (ABl. L Nr. 174 S. 74). Diese Fachinformation ist auch im Nachzulassungsverfahren vorzulegen (§ 22 Abs. 7 in Verbindung mit § 105 Abs. 4 Satz 5 AMG). Wenn eine Übereinstimmung der in diesen Unterlagen aufgelisteten Merkmale nicht erforderlich wäre, müsste eine entsprechende Erklärung nicht abgegeben werden. Daraus folgt, dass entgegen der Ansicht der Klägerin nicht nur eine Übereinstimmung der Wirkstoffe und der Darreichungsformen erforderlich ist, sondern grundsätzlich auch der Anwendungsgebiete. Das erscheint auch naheliegend; denn ein Arzneimittel, das für bestimmte Krankheiten oder Beschwerden als wirksam und unbedenklich zugelassen ist, kann nicht ohne weiteres für eine beliebige andere Krankheit eingesetzt werden. 20 Auf der anderen Seite dürfen die Anforderungen an eine Übereinstimmung (auch) der Anwendungsgebiete nicht überspannt werden. Würde eine wortgenaue Identität mit den zugelassenen Anwendungsgebieten des Referenzarzneimittels verlangt, würde schon aufgrund sprachlicher Besonderheiten oder abweichender Bezeichnungen für bestimmte Krankheitsbilder oder Symptome in anderen Mitgliedstaaten die Möglichkeit der Berufung auf die dortige Zulassung häufig scheitern. Erforderlich ist deshalb eine wertende Betrachtung auf der Grundlage tatsächlicher Feststellungen, hier also die Prüfung, ob die beanspruchten Anwendungsgebiete der Sache nach von den zugelassenen Anwendungsgebieten des Referenzarzneimittels umfasst werden. 21
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