Anexă din 1 iulie 2014

ANEXĂ din 1 iulie 2014 privind modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 din 30.06.2014*) Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 489 bis din 1 iulie 2014 ______________ Notă ... *) Aprobate prin Ordinul nr. 773/484/2014, publicat în Monitorul Oficial al României Partea I, nr. 489 din 1 iulie 2014.

Anexa 1 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 47, cod (CI01I), DCI SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM DCI: SILDENAFILUM, BOSENTANUM Hipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în România, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potenţial curabil în majoritatea cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se însoţesc în evoluţie de hipertensiune pulmonară), incidenţa hipertensiunii pulmonare în populaţia pediatrică este extrem de mare, însă există încă, până la un anume moment în decursul evoluţiei, posibilitatea operării malformaţiei cardiace şi, în consecinţă, de dispariţie/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Având în vedere durata evoluţiei acestei hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei medicamentoasă, înainte şi o perioada după operaţie, pentru a face posibile aceste corecţii chirurgicale tardive.

Etiologia sa este multiplă:

A. secundară (malformaţii cardiace congenitale sau dobândite, colagenoze etc.) B. idiopatică (hipertensiunea pulmonară idiopatică) A. Din categoria pacienţilor cu malformaţii cardiace congenitale şi care dezvolta hipertensiune pulmonară secundară deosebim trei categorii aparte:

Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecţia chirurgicală a acestor copii.

Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecţiei chirurgicale la un copil cu malformaţie cardiacă congenitală şi hipertensiune pulmonară, aceşti copii trebuie testaţi invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistenţele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate din ţară), utilizând vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt încă operabili (rezistente vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament vasodilatator pulmonar, în vederea scăderii rezistenţelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluţie bună. În perioada postoperatorie, unii dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, în condiţiile în care rezistenţele pulmonare se menţin crescute pe o perioadă de timp. Medicamentele care există pe piaţa farmaceutică românească şi au proprietăţi vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum şi Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se administrează pe o perioadă de 2-3 luni, în timp ce în postoperator se menţine tratamentul maximum 6 luni, - total 8-9 luni de terapie vasodilatatoare pre- şi postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical în bune condiţii şi a fi complet vindecaţi la finele acestui tratament.

Pacienţii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienţi cianotici, cu sunt dreapta-stânga, cunoscuţi ca având sindromul Eisenmenger, sunt pacienţi care au două opţiuni terapeutice: transplantul cord - plămân (intervenţie care nu se practica în România încă, este extrem de costisitoare şi leagă practic pacientul de spital asigurând o supravieţuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) şi terapia vasodilatatoare care ameliorează condiţiile de viaţă şi asigură o supravieţuire de aproximativ 20-30 de ani fără intervenţii invazive.

A. PENTRU COPII:

CRITERII DE INCLUDERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

CONTRAINDICAŢII AL TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:

Prescrierea medicaţiei precum şi dispensarizarea se recomandă a fi făcute în următoarele centre:

CRITERII DE INCLUDERE Vor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP:

CRITERII DE EXCLUDERE:

DURATA TRATAMENTULUI Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de întrerupere a tratamentului.

MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM Pacient, 20 mg x 3/zi Din totalul de 100 pacienţi trataţi estimăm un număr de 60 pacienţi cu Sildenafilum în monoterapie şi 15 pacienţi cu biterapie orală cu Bosentanum, finanţaţi anual în total 75 pacienţi sub terapie cu Sildenafil.

CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM: a. Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice, (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. b. Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice. c. Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum. d. Oprirea tratamentului cu Sildenafilum: i. Decesul pacientului. ii. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale, iii. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament.

MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM pacient adult, 125 mg x 2/zi Din totalul de 100 pacienţi adulţi trataţi estimăm un număr de 25 pacienţi cu Bosentanum în monoterapie şi 15 pacienţi cu biterapie orală finanţaţi anual, în total 40 pacienţi adulţi sub terapie cu Bosentanum.

CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM Iniţierea tratamentului cu Bosentanum i. Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioada de 1 lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentan la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentan.

Bosentanum şi funcţia hepatică i. Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la 2 săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentan. ii. Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la 2 săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentan. iii. Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maximă normală a testului.

Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Bosentanum.

Oprirea tratamentului cu Bosentanum: i. Decesul pacientului ii. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale iii. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament iv. Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile.

MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM ÎN ASOCIERE pacient adult: sildenafilum 20 mg x 3/zi şi bosentanum 125 mg x 2/zi Din totalul de 100 pacienţi trataţi estimăm un număr de 15 pacienţi cu biterapie orală finanţaţi anual.

CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM Iniţierea tratamentului cu Bosentanum i. Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioada de 1 lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentan la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.

Bosentanum şi funcţia hepatică i. Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la 2 săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum. ii. Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la 2 săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum. iii. Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maxima normală a testului.

Oprirea tratamentului Bosentanum i. Decesul pacientului ii. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentan, contrar indicaţiei medicale iii. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentan în cazul intoleranţei la tratament sau rezoluţia criteriilor de indicaţie a tratamentului iv. Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentan datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile.

Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum i. Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice, (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.

Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice.

Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum.

Oprirea tratamentului cu Sildenafilum: i. Decesul pacientului. ii. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafil, contrar indicaţiei medicale, iii. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament.

MEDICI PRESCRIPTORI Medicamentul poate fi prescris de către una din cele 4 Comisii formate din medici pneumologi, cardiologi, reumatologi, sub auspiciile Programului Naţional de Tratament al Hipertensiunii Arteriale Pulmonare din cadrul Programului Naţional de Boli Rare, în 4 centre importante medicale din ţară: Bucureşti, Iaşi, Cluj şi Timişoara.

AMBRISENTANUM Indicaţii terapeutice 1. tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS, pentru a ameliora capacitatea de efort.

Criterii de includere: pacienţi cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcţională II şi III (clasificarea OMS), HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv.

Criterii de excludere: Hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau oricare dintre excipienţi, sarcina, femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează, insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile iniţiale ale transaminazelor hepatice (aspartat-aminotransferaza (AST) şi/sau alaninaminotransferaza (ALT)) > 3xLSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară.

Doze HTAP idiopatică - 5 mg o dată pe zi.

HTAP, clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS - 5 mg o dată pe zi. La pacienţii cu simptome de clasă funcţională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10 mg, observându-se totuşi o creştere a edemelor periferice. HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv - 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienţii cu HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg. Înainte să poată fi luată în considerare o creştere a dozei la 10 mg ambrisentan la aceşti pacienţi, Tratamentul trebuie evaluat la 3-4 luni după iniţiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice stabilite, tratamentul se continua concomitent cu urmărirea atât a eficacităţii cât şi pentru surpinderea apariţiei exacerbărilor Prescriptori: medici din specialitatea pneumologie Anexa 2 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 168, cod (N03AX17), DCI STIRIPENTOLUM INDICAŢII:

Stiripentol este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam şi valproat, ca terapie adjuvantă la pacienţii cu sindrom Dravet ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam şi valproat.

Tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Cushing pentru care o intervenţie chirurgicală nu constituie o opţiune terapeutică, sau la care intervenţia chirurgicală a eşuat.

Boala Cushing este o afecţiune rară, caracterizată prin hipercortizolism cronic, datorat unui adenom hipofizar corticotrop hipersecretant de ACTH (hormon adrenocorticotrop). Boala Cushing se asociază cu o scădere importantă a calităţii vieţii pacienţilor, cu o morbiditate crescută (obezitate centrală, boală cardiovasculară şi hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistenţă la insulină, diabet zaharat, osteoporoză şi risc crescut de fracturi osteoporotice, etc), precum şi cu o mortalitate de patru ori mai mare comparativ cu populaţia normală.

I. Criterii de includere în tratamentul cu Pasireotid:

Pacienţi adulţi (≥ 18 ani) cu boală Cushing activă, în oricare din următoarele situaţii:

II. Boala Cushing activă este documentată prin:

Confirmarea diagnosticului pozitiv se recomandă a fi făcută de catre endocrinolog, într-un centru universitar de endocrinologie specializat.

III. Înaintea iniţierii terapiei cu pasireotid se recomandă efectuarea următoarelor investigaţii suplimentare (care vor fi utile în monitorizarea evoluţiei pacientului în tratament cu Pasireotidum):

IV. Contraindicaţii pentru includere în tratamentul cu Pasireotidum:

V. Posologie/Recomandări privind administrarea de Pasireotidum

VI. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Pasireotidum 1. La două luni de la începerea administrării tratamentului cu Pasireotidum, pacienţii trebuie evaluaţi pentru a se identifica beneficiul terapeutic, prin:

Determinarea glicemiei trebuie să fie efectuată în fiecare săptămână în primele două până la trei luni de tratament cu Pasireotidum şi ulterior, periodic, după cum se impune în funcţie de evoluţia individuală a pacienţilor. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea glicemiei a jeun la 4 săptămâni şi a HbA1c la 3 luni de la oprirea tratamentului cu Pasireotid.

VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului:

Anexa 4 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 171, cod (L01BB06), DCI CLOFARABINUM Indicaţie Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la copii şi adolescenţii cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament, după primirea a cel puţin două regimuri anterioare şi pentru care nu există o altă opţiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil.

Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Copii şi adolescenţi:

Doza recomandată este de 52 mg/m² de suprafaţă corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive.

Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea în parametri normali a hematopoiezei (adică, NAN ≥ ,75 x 109/l) şi revenirea la normal a funcţiei organelor. Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienţii care prezintă toxicitate semnificativă Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Următorii parametri trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape la pacienţii care urmează tratament cu clofarabină: ● Hemoleucograma completă şi numărătoarea plachetelor trebuie să fie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacienţii care dezvoltă episoade de citopenie. ● Funcţia renală şi hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ şi după tratament. Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creştere marcată a valorii creatininei sau bilirubinei. ● Statusul funcţiei respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul fluidelor şi greutatea corporală, pe întreaga durată a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum şi imediat după încheierea ei.

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologică şi/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile şi riscurile potenţiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către medicul curant Criterii de excludere din tratament ● Hipersensibilitate la clofarabină sau la oricare dintre excipienţi ● Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă. ● Alăptarea trebuie întreruptă înainte de, în timpul şi după tratamentul cu clofarabină ● La orice pacient care prezintă un efect toxic sever pentru a treia oară, toxicitate severă care nu se remite în decurs de 14 zile (sau un efect toxic invalidant sau care pune viaţa în pericol Prescriptori: medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate Anexa 5 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 171, cod (L01BB07), DCI NELARABINUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) şi limfom limfoblastic cu celule T (LL-T).

II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC

III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) Doze Nelarabina se administrează doar pe cale intravenoasă şi trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor citotoxice.

Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienţii cu vârsta sub 4 ani.

Mod de administrare Nelarabina nu trebuie diluată înaintea administrării. Doza corespunzătoare de nelarabină trebuie transferată într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau într-un recipient din sticlă şi administrată intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de două ore la pacienţii adulţi şi cu durata de o oră la copii şi adolescenţi.

Ajustarea dozelor Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer (CTUEA INC).

Amânarea dozelor ulterioare este o posibilitate în cazul altor toxicităţi, inclusiv toxicitatea hematologică.

Numărul de pacienţi cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină a fost insuficient pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit faţă de pacienţii mai tineri.

Nelarabina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică.

Perioada de tratament Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) Se recomandă ca pacienţii care primesc tratament cu nelarabină să fie observaţi atent pentru orice semne sau simptome de toxicitate neurologică.

Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat.

Se recomandă ca în timpul tratamentului cu nelarabină, pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor toxice.

Se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea terapeutică a hiperuricemiei în cazul pacienţilor cu risc de sindrom de liză tumorală.

V. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Eficienţa terapiei se evaluează până la apariţia unui răspuns complet (numărul de blaşti la nivel medular ≤ 5%, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) sau până la apariţia unui răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică.

VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer (CTUEA INC).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

VII. PRESCRIPTORI Medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate Anexa 6 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 172, cod (L01BC08), DCI DECITABINUM CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC Pacienţi adulţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) care nu sunt candidaţi pentru chimioterapia standard de inducţie, fără comorbidităţi cardiace (insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală cardiacă instabilă clinic) Criterii de excludere Hipersensibilitate la decitabină sau la oricare dintre excipienţi. insuficienţă cardiacă congestivă severă boală cardiacă instabilă clinic Doze şi mod de administrare Decitabina se administrează prin perfuzie intravenoasă.

Într-un ciclu de tratament, decitabina se administrează în doză de 20 mg/m² suprafaţă corporală, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5 doze per ciclu de tratament). Doza zilnică totală nu trebuie să depăşească 20 mg/m², iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să depăşească 100 mg/m². În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic al pacientului şi de toxicitatea observată. Se recomandă ca pacienţii să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obţinerea unei remisiuni complete sau parţiale pot fi necesare mai mult de 4 cicluri. Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă boală stabilă, de exemplu, în absenţa progresiei evidente.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE)

CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creştere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu răspunde la tratament şi trebuie avute în vedere opţiuni terapeutice alternative la decitabina Prescriptori Medici din medici din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate Anexa 7 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 173, cod (L01CX01), DCI TRABECTEDINUM Indicaţii terapeutice Trabectedinum este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu sarcom de ţesuturi moi aflat în stadii avansate, după eşecul terapeutic al antraciclinelor şi ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu aceste medicamente. Datele referitoare la eficacitate provin în principal de la pacienţi cu liposarcom şi leiomiosarcom.

Trabectedinum, în asociere cu doxorubicina lipozomală pegilată (DLP), este indicat pentru tratamentul pacientelor cu cancer ovarian sensibil la compuşi de platină, cu episoade de recădere.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC Pentru a indica oportunitatea tratamentului cu trabectedinum este necesară îndeplinirea următoarelor criterii:

TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) Doze Pentru tratamentul sarcomului de ţesuturi moi, doza recomandată este de 1,5 mg/m² suprafaţă corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 24 ore, cu o pauză de trei săptămâni între ciclurile de tratament.

În tratamentul cancerului ovarian, trabectedinum este administrat la fiecare trei săptămâni sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în doză de 1,1 mg/m², imediat după DLP 30 mg/m². Pentru a reduce la minimum riscul de apariţie a reacţiilor adverse la perfuzarea cu DLP, doza iniţială este administrată cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/minut. Dacă nu se observă nicio reacţie adversă asociată perfuzării se poate continua perfuzarea cu DLP timp de o oră.

Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi, de exemplu 20 mg dexametazonă intravenos cu 30 de minute înainte de administrarea DLP (în asociere terapeutică) sau trabectedinum (în monoterapie); aceasta nu este numai o măsură profilactică antiemetică dar pare să furnizeze şi efecte hepatoprotectoare. Dacă este nevoie, pot fi administrate anti-emetice suplimentare.

Trebuie administrată aceeaşi doză în toate ciclurile de tratament, în condiţiile în care nu se observă toxicitate de gradul 3-4 iar pacientul îndeplineşte criteriile pentru reluarea tratamentului.

Ajustările de doză în timpul tratamentului Înainte de reluarea tratamentului, pacienţii trebuie să îndeplinească de oportunitate pentru includere în tratament.

În cazul în care, oricând în perioada dintre ciclurile de tratament, apare oricare din următoarele evenimente, doza trebuie redusă la o valoare inferioară, pentru următoarele cicluri de tratament:

În caz de toxicitate hematologică pot fi administraţi factori de stimulare a liniilor celulare, Durata tratamentului Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) Monitorizarea suplimentară a parametrilor hematologici bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze şi CPK trebuie să se facă săptămânal în cursul primelor două cicluri de tratament şi cel puţin o dată între ciclurile de tratament, pentru cele următoare Criteriile de oportunitate a tratamentului cu trabectedinum trebuie să fie îndeplinite şi înainte de reluarea fiecărui ciclu de tratament. În caz contrar, tratamentul trebuie amânat cu cel mult 3 săptămâni, până când criteriile sunt îndeplinite.

CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienţi.

III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice şi în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.

Premedicaţie Cu 30 de minute - 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu ofatumumab, pacienţilor li se va administra premedicaţie conform următoarei scheme de administrare: *Font 9* ┌────────────────┬──────────────────────┬──────────────────────┬───────────────────────────┐ │ Numărul │Doza de corticosteroid│Doza de analgezic │ Doza de antihistaminic │ │perfuziei (doza)│intravenos │ │ │ ├────────────────┼──────────────────────┼──────────────────────┼───────────────────────────┤ │1 (300 mg) │Echivalent cu 100 mg │Echivalent cu 1000 mg │Echivalent cu 10 mg │ │ │prednisolon │paracetamol │cetirizină │ ├────────────────┼──────────────────────┼──────────────────────┼───────────────────────────┤ │2 (2000 mg) │Echivalent cu 100 mg │Echivalent cu 1000 mg │Echivalent cu 10 mg │ │ │prednisolon │paracetamol │cetirizină │ ├────────────────┼──────────────────────┼──────────────────────┼───────────────────────────┤ │3-8 (2000 mg) │Echivalent cu 0-100 mg│Echivalent cu 1000 mg │Echivalent cu 10 mg │ │ │prednisolon*a) │paracetamol │cetirizină │ ├────────────────┼──────────────────────┼──────────────────────┼───────────────────────────┤ │9 (2000 mg) │Echivalent cu 100 mg │Echivalent cu 1000 mg │Echivalent cu 10 mg │ │ │prednisolon │paracetamol │cetirizină │ ├────────────────┼──────────────────────┼──────────────────────┼───────────────────────────┤ │10-12 (2000 mg) │Echivalent cu 50-100mg│Echivalent cu 1000 mg │Echivalent cu 10 mg │ │ │prednisolon*b) │paracetamol │cetirizină │ ├────────────────┴──────────────────────┴──────────────────────┴───────────────────────────┤ │*a) Dacă a doua perfuzie se încheie fără să apară reacţii adverse severe, doza poate fi │ │ redusă la decizia medicului. │ │*b) Dacă a noua perfuzie se încheie fără să apară reacţii adverse severe, doza poate fi │ │ redusă la decizia medicului. │ └──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ Doze Doza recomandată este de 300 mg ofatumumab pentru prima perfuzie şi 2000 mg ofatumumab pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni).

Prima şi a doua perfuzie Viteza iniţială de perfuzie pentru prima şi a doua administrare de ofatumumab trebuie să fie de 12 ml/oră. În timpul perfuziei viteza trebuie dublată la fiecare 30 de minute până la maximum 200 ml/oră.

Perfuziile ulterioare Dacă a doua perfuzie se încheie fără să apară reacţii adverse la medicament (RAM) severe asociate, perfuziile rămase pot fi iniţiate la o viteză de 25 ml/oră care trebuie dublată la fiecare 30 de minute până la maximum 400 ml/oră.

Mod de administrare Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte de administrare. Soluţia diluată pentru perfuzie trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare.

Ajustarea dozelor şi reiniţierea tratamentului Reacţii adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei. ● În cazul unor reacţii adverse uşoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă şi reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la valoarea iniţială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariţia reacţiilor adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de iniţiere a perfuziei. Se poate continua creşterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de minute). ● În cazul unei reacţii adverse severe, perfuzia trebuie întreruptă şi reiniţiată la 12 ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creşterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de minute).

IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) Este necesară monitorizarea atentă a pacientului în timpul perfuziei; reacţiile adverse asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei sau la întreruperea perfuziei.

Deoarece ofatumumab se leagă de toate limfocitele CD-20-pozitiv (maligne şi non-maligne), hemoleucograma completă şi numărătoarea trombocitelor se vor efectua periodic în timpul tratamentului cu ofatumumab şi mai frecvent la pacienţii care dezvoltă citopenii.

Este recomandată acordarea unei atenţii deosebite în cazul pacienţilor care prezintă factori de risc pentru apariţia sindromului de liza tumorala [masa tumorală mare, concentraţii crescute de celule circulante (≥ 25000/mmc), hipovolemie, insuficienţă renală, concentraţii crescute ale acidului uric înainte de tratament şi concentraţii crescute ale lactatdehidrogenazei].

Diagnosticul de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) trebuie avut în vedere la orice pacient tratat cu Ofatumumab care raportează apariţia de novo sau modificarea semnelor şi simptomelor neurologice preexistente.

Toţi pacienţii trebuie să fie verificaţi pentru semne de infecţie cu virusul hepatitic B (VHB) prin determinarea AgHBs şi anticorpilor anti-HBc înainte de iniţierea tratamentului cu Ofatumumab.

În cazul pacienţilor cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB (AgHBs negativi, anticorpi anti-HBc pozitivi), trebuie consultaţi medici cu experienţă în monitorizarea hepatitei B cu privire la supravegherea şi iniţierea terapiei antivirale pentru VHB. Pacienţii cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB trebuie monitorizaţi pentru semnele clinice şi de laborator ale infecţiei cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în timpul tratamentului cu Ofatumumab şi timp de 6-12 luni după administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab.

Pacienţii cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent.

Pacienţii care prezintă dureri abdominale, în special la începutul tratamentului cu ofatumumab, vor fi evaluaţi şi se va iniţia tratament adecvat.

V. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Evaluarea eficacităţii terapeutice se face prin aprecierea evoluţiei componentelor criteriilor de răspuns conform Ghidurilor pentru LLC ale Grupului de Lucru al Naţional Cancer Institute Working Group (NCIWG). Acestea includ îmbunătăţiri asociate simptomelor constituţionale, limfadenopatiei, organomegaliei sau citopeniei.

VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienţi.

În caz de reacţii severe în timpul perfuziei, administrarea ofatumumab trebuie întreruptă imediat şi se va iniţia tratament simptomatic.

Dacă se suspicionează diagnosticul de leucoencefalopatia multifocală progresivă, se va întrerupe administrarea ofatumumab şi se va avea în vedere consultarea pacientului de către un medic neurolog.

La pacienţii la care s-a reactivat hepatita B în timpul tratamentului cu ofatumumab, ofatumumab şi orice chimioterapie concomitentă trebuie întreruptă imediat, şi administrat tratament adecvat. Reînceperea administrării ofatumumab în cazul pacienţilor fără semne de reactivare ale hepatitei B trebuie discutată cu medici cu experienţă în monitorizarea hepatitei B.

Se va întrerupe administrarea Ofatumumab la pacienţii care prezintă aritmii cardiace grave sau care pun viaţa pacientului în pericol.

VII. PRESCRIPTORI Medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate Anexa 9 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 175, cod (L01XE06), DCI DASATINIB I. Indicaţii terapeutice Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi: ● nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+). ● cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv la mesilat de imatinib. ● cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare.

II. Doze, durata tratamentului ● Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi, administrată oral. ● Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi, administrată oral ● La pacienţii adulţi cu LMC şi LAL Ph+ care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată, este permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) ● Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii ● Durata tratamentului - până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează III. Conduită terapeutică în funcţie de răspuns şi urmărire tratament Conduita terapeutică conform recomandărilor ELN 2013*1): *Font 9* ┌─────────────────────┬────────────────────────┬────────────────────────────────┬──────────┐ │ Linia de tratament │ Eveniment │ ITK, doza standard*2) │Transplant│ ├─────────────────────┴────────────────────────┴────────────────────────────────┴──────────┤ │Faza cronică │ ├─────────────────────┬────────────────────────┬─────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │ │ │Imatinib │Dasatinib │Nilotinib │ │ │ │ │400 mg/ │100 mg/ │300 mg/ │ │ │ │ │o dată │o dată │de două ori│ │ │ │ │pe zi │pe zi │pe zi │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────────────────────┼────────────────────────┼─────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │Prima linie │Iniţiere │ X │ X │ X │ │ ├─────────────────────┼────────────────────────┼─────────┴──────────┴───────────┼──────────┤ │Linia a doua │Intoleranţă la │Oricare alt ITK cu indicaţie │ │ │ │primul ITK │pentru prima linie de tratament │ │ │ ├──────────────┬─────────┼─────────┬──────────┬───────────┼──────────┤ │ │Eşec la prima │Imatinib │ │ X │ X*3) │ │ │ │linie de ├─────────┼─────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │ │tratament cu │Dasatinib│ │ │ X*3) │ │ │ │ ├─────────┼─────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │ │ │Nilotinib│ │ X │ │ │ ├─────────────────────┼──────────────┴─────────┼─────────┴──────────┴───────────┼──────────┤ │Linia a treia │Intoleranţă la sau eşec │ │ │ │ │la doi ITK │ Oricare alt ITK rămas │ X │ ├─────────────────────┼────────────────────────┼─────────┬──────────┬───────────┼──────────┤ │Oricare linie de │ │ │ │ │ │ │tratament │Mutaţia T315I │ │ │ │ X │ ├─────────────────────┴────────────────────────┴─────────┴──────────┴───────────┴──────────┤ │Faza accelerată sau blastică │

├─────────────────────┬────────────────────────┬─────────┬──────────┬───────────┬──────────┤ │La pacienţi nou │ │ │ │ │ │ │dignosticaţi │Iniţiere cu │ X*4) │ X*5) │ │ │ ├─────────────────────┴────────────────────────┼─────────┼──────────┼───────────┼──────────┤ │ Fără răspuns optim, faza│ │ │ │ │ │ blastică │ │ │ │ X │ ├─────────────────────┬────────────────────────┼─────────┴──────────┴───────────┼──────────┤ │La pacienţi trataţi │ │ │ │ │cu ITK │ │ Oricare alt ITK │ X │ └─────────────────────┴────────────────────────┴────────────────────────────────┴──────────┘ ___________ *1) Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013;122:872-84 *2) Alegerea ITK (inhibitor de tirozin kinaza) în funcţie de tole rabilitate, siguranta şi caracteristicile pacientiului (varsta şi comorbidităţi) *3) Doza este de 400 mg de doua ori pe zi, dupa eşec la prima linie de tratament *4) Doza este de 400 mg de doua ori pe zi *5) Doza este de 70 mg de doua ori pe zi sau 140 mg o date pe zi Definirea răspunsului conform recomandărilor ELN 2013*1) pentru toţi pacienţii (faza cronică, faza accelerată şi faza blastică):

│ │Ph+ < 35% (RCyP) │Ph+ 35% - 65% │Ph+ > 65% şi/sau │ │ │ │ │mutaţii noi │ ├──────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────────┼──────────────────────┤ │12 luni │BCR-ABL^SI < 1% │BCR-ABL^SI 1-10% │BCR-ABL^SI > 10% │ │ │şi/sau │şi/sau │şi/sau │ │ │Ph+ 0 (RCyC) │Ph+ 1-35% │Ph+ > 35% şi/sau │ │ │ │ │mutaţii noi │ ├──────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────────┼──────────────────────┤ │Dupa 12 luni, │RMM sau mai bun │ACA/Ph- (-7 sau 7q-) sau │Pierderea RHC │ │în orice │ │BCR-ABL^SI > 0,1% │sau a RCyC │ │moment │ │ │sau a RCyP │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Pierderea RMM │ │ │ │ │confirmată în două │ │ │ │ │teste consecutive │ │ │ │ │dintre care unul │ │ │ │ │≥ 1% │ │ │ │ │Mutaţii noi ACA/Ph+ │ └──────────────┴─────────────────────────┴─────────────────────────┴──────────────────────┘ RHC - Răspuns hematologic complet RCyC - Răspuns citogenetic complet RCyP - Răspuns citogenetic parţial RMM - Răspuns molecular major ACA - anomalii cromozomiale adiţionale SI - BCR-ABL pe Scala Internaţională IV. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi V. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi Anexa 10 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 176, cod (L01XE08), DCI NILOTINIB I. Indicaţie Leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) II. Stadializarea afecţiunii Fază cronică

IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Doze Doza recomandată de Nilotinib este:

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient.

Ajustări sau modificări ale dozei Poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib şi/sau reducerea dozei ca urmare a apariţiei manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de leucemia deja existentă (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1 Ajustări ale dozei în caz de neutropenie şi trombocitopenie *Font 9* ┌──────────────────────┬─────────────────────────┬───────────────────────────────────────┐ │LGC în fază cronică, │NAN*) < 1,0 x 10^9)/l │1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie │ │recent diagnosticată, │şi/sau numărul de │întrerupt şi hemoleucograma trebuie │ │în cazul administrării│trombocite < 50 x 10^9)/l│monitorizată. │ │dozei de 300 mg de │ │2. Tratamentul trebuie reluat în decurs│ │două ori pe zi │ │de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x │ │şi │ │10^9)/l şi /sau numărul de trombocite >│ │LGC care prezintă │ │50 x 10^9)/l. │ │rezistenţă sau │ │3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân │ │intoleranţă la │ │scăzute, poate fi necesară reducerea │ │imatinib, în fază │ │dozei la 400 mg o dată pe zi. │ │cronică în cazul │ │ │ │administrării dozei │ │ │ │de 400 mg de două │ │ │ │ori pe zi │ │ │ ├──────────────────────┼─────────────────────────┼───────────────────────────────────────┤ │CML care prezintă │NAN*) < 0,5 x 10^9/l şi/ │1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie │ │rezistenţă sau │sau numărul de trombocite│întrerupt şi hemoleucograma trebuie │ │intoleranţă la │< 10 x 10^9)/l │monitorizată. │ │imatinib în cazul │ │2. Tratamentul trebuie reluat în decurs│ │administrării dozei │ │de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x │ │de 400 mg de două ori │ │10^9)/l şi /sau numărul de trombocite >│ │pe zi │ │20 x 10^9)/l. │ │ │ │3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân │ │ │ │scăzute, poate fi necesară reducerea │ │ │ │dozei la 400 mg o dată pe zi. │ └──────────────────────┴─────────────────────────┴───────────────────────────────────────┘ __________ Notă ... *) NAN = numărul absolut de neutrofile Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic, trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creşterea din nou a dozei la doza iniţială de 300 mg de două ori pe zi la pacienţii cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi accelerată.

Creşteri ale valorilor lipazemiei: În cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. Valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.

Creşteri ale valorilor bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice: În cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. Valorile bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Răspuns hematologic: la intervale de 2 săptămâni până în momentul obţinerii şi confirmării răspunsului hematologic complet apoi la intervale de 3 luni Valori:

Obiectivul tratamentului în LGC este obţinerea răspunsului terapeutic optim conform recomandărilor ELN 2013.

Definiţie răspuns optim:

I. Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (TSC) 1. Metodologia de includere în tratament cu Everolimus: ● Pacienţi cu astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (CST), care necesită intervenţie terapeutică, dar care nu pot fi supuşi intervenţiei ● Prezenţa a cel puţin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) cu diametrul maxim mai mare de 0.5 cm documentată prin examen imagistic (IRM sau CT) ● Creşterea ASCG argumentată prin imagini radiologice seriale ● Vârsta ≥ 1 an 2. Metodologia de excludere din tratamentul cu Everolimus: ● Pacienţii cu simptomatologie acută datorată ASCG unde intervenţia chirurgicală este indicată ● Hipersensibilitate cunoscută la Everolimus sau la alţi derivaţi de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienţi.

Oprirea tratamentului trebuie raportată la CNAS în termen de maximum 10 zile de către medicul prescriptor.

II. INDICAŢII: Angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (TSC) 1. Metodologia de includere în tratamentul cu Everolimus: ● Pacienţi adulţi cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul apariţiei de complicaţii (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezenţa anevrismului sau prezenţa tumorilor multiple sau bilaterale) dar care nu necesită intervenţie chirurgicală imediată. ● Leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat prin examen imagistic (RMN sau CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie. (Evidenţă de Categorie 1); ● Creşterea în dimensiuni a angiolipomului argumentată prin imagini radiologice seriale; ● Evaluarea funcţiei renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare glomerulară) şi a tensiunii arteriale;

Oprirea tratamentului trebuie raportată la CNAS în termen de maximum 10 zile de către medicul prescriptor.

Anexa 12 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178, cod (L01XE18), DCI RUXOLITINIBUM I. Indicaţie Mielofibroza primară (cunoscută şi sub denumirea de mielofibroză idiopatică cronică), Mielofibroza secundară: mielofibrozei post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială.

II. Criterii de diagnostic Mielofibroza primară Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008: ● Criterii majore (obligatorii):

IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Doze Doza iniţială Doza iniţială recomandată de Ruxolitinib este de 15 mg de două ori pe zi, pentru pacienţii cu un număr de trombocite între 100000/mmc şi 200000/mmc, şi de 20 mg de două ori pe zi, pentru pacienţii cu un număr de trombocite de peste 200000/mmc. Există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50000/mmc şi <100000/mmc. Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 5 mg de două ori pe zi, fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi.

Ajustările dozei Dozele trebuie crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate. Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.

Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.

Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.

Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv.

Cu toate acestea, tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului.

Se recomandă ca, la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică, tratamentul cu ruxolitinib să fie întrerupt definitiv dacă aceştia menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

Hemograma completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor, trebuie monitorizate la fiecare 2-4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice.

VI. Criterii de excludere din tratament:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Sarcina şi alăptarea.

După 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului.

Dacă se menţine o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) Eşec terapeutic, fără ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.

VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală,după caz, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi Anexa 13 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 179, cod (CI01I), DCI BOSENTANUM Introducere:

Sclerodermia (SSc) este o afecţiune reumatică rară asociată cu morbiditate şi mortalitate crescută. Ulceraţiile digitale sunt o complicaţie frecventă a bolii afectând 35-60% dintre pacienţi. 32% dintre pacienţii cu SSc au ulceraţii recurente sau persistente, 30% au ulceraţii severe (cu evoluţie spre gangrenă sau necesită simpatectomie).Frecvent ulceraţiile se suprainfectează putând determina osteomielită, gangrenă, amputaţie sau chiar septicemie. Endotelina-1 este una dintre elementele cheie ale disfuncţiei endoteliale la pacienţii cu sclerodermie, fiind una dintre cele mai potente substanţe vasoconstrictoare cunoscute şi care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea vasculară şi este un factor proinflamator.

Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA), cât şi pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei.

Studiile la pacienţii trataţi cu bosentan (studiul RAPIDS -1 şi studiul RAPIDS-2 ) au demonstrate reducerea numărului de ulceraţii digitale noi, mai puţine ulcere digitale multiple. . Efectul Bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunţat la pacienţii cu ulcere digitale multiple. Studiile clinice nu au dovedit efecte benefice ale Bosentan-ului în ceea ce priveşte vindecarea ulcerelor digitale existente (reducerea timpului până la vindecare).

I. Criterii de includere 1. Pacient adult (> 18 ani) cu diagnostic de sclerodermie sistemică (SSc) conform criteriilor ACR/EULAR 2013.

Criterii de diagnostic SSc:

Scleroza tegumentelor proximal de articulaţiile metacarpo-falangiene sau îndeplinirea a 9 puncte din următoarele: ┌──────────────────────────────┬──────────────────────────────┬──────────────┐ │ CRITERIU │ SUBCRITERIU │SCOR │ ├──────────────────────────────┼──────────────────────────────┼──────────────┤ │Afectare cutanată │Edem al degetelor │2 │ │ ├──────────────────────────────┼──────────────┤ │ │Sclerodactilie │4 │ ├──────────────────────────────┼──────────────────────────────┼──────────────┤ │Leziuni digitale prezente │Ulceraţii digitale │2 │ │ ├──────────────────────────────┼──────────────┤ │ │Cicatrici stelate │3 │ ├──────────────────────────────┼──────────────────────────────┼──────────────┤ │Telangiectazii │Prezente │2 │ ├──────────────────────────────┼──────────────────────────────┼──────────────┤ │Anomalii ale capilarelor │La examenul capilaroscopic │ │ │patului unghial │prezenţa megacapilarelor sau │ │ │ │scăderea certă a densităţii │ │ │ │anselor capilare, eventual cu │ │ │ │dezorganizarea arthitecturii │ │ │ │reţelei capilare │2 │ ├──────────────────────────────┼──────────────────────────────┼──────────────┤ │Afectare pulmonară │Hipertensiune arterială │ │ │ │pulmonară documentată cel │ │ │ │puţin ecografic: PAPs > 45 mm │ │ │ │Hg/pneumopatie interstiţială │ │ │ │difuză documentată prin │ │ │ │tomografie pulmonară sau prin │ │ │ │scăderea capacităţii vitale │ │ │ │< 60% din valoarea prezisă │2 │ ├──────────────────────────────┼──────────────────────────────┼──────────────┤ │Fenomen Raynaud │prezent │3 │ ├──────────────────────────────┼──────────────────────────────┼──────────────┤ │Anticorpi specifici │Ac anti-centromer │3 │ │ │Ac anti-topoizomerază I │ │ │ │(Scl-70) │ │ │ │Ac anti-ARN-polimerază III │ │ ├──────────────────────────────┼──────────────────────────────┼──────────────┤ │Scor Total │ │Scor ≥ 9 = ScS│ └──────────────────────────────┴──────────────────────────────┴──────────────┘ 2. Prezenta unui Ac antinuclear specific şi capilaroscopia cu pattern specific sunt obligatorii pentru iniţiere tratament.

Cicatricile datorate ulceraţiilor, istoricul de gangrene/amputaţie, ulceraţiile datorate extruziei de la nivelul calcificărilor subcutanate nu reprezintă indicaţii. Se recomandă utilizarea următoarelor definiţii:

Ulcer digital - arie dureroasă de dezepitalizare care poate fi denudată sau acoperită de crustă/material necrotic. Denudarea echivalează cu ulceraţii active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulceraţii prin extruzionare material calcificat, ulceraţiile de la nivelul suprafeţelor de acoperire ale articulaţiilor metacarpofalangiene sau a coatelor 4. Eşecul terapiei de primă linie recomandată în tratamentul şi prevenţia ulceraţiilor digitale reprezentata de blocantele de calciu (de elecţie Nifedipina) la doze maximale indicate sau tolerate de pacient.

II. Contraindicaţii. ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Insuficienţă hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh ● Concentraţii plasmatice iniţiale ale aminotransferazelor hepatice (AST şi/sau ALT) de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului ● Utilizarea concomitentă a ciclosporinei ● Sarcină ● Administrarea la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure III. Schema terapeutică Tratamentul cu Bosentan trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan după întreruperea acestuia. Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni.

IV. Monitorizarea eficacităţii Endpoint primar: ● reducerea numărului de ulceraţii digitale noi (cu 50%) după 24 saptămîni de tratament ● tratamentul cu Bosentan nu scurtează timpul de vindecare al ulceraţiilor dar un criteriu al eficacităţii constă în menţinerea unei ulceraţii vindecate timp de 12 săptămâni Endpoint-uri secundare sunt reprezentate de ameliorarea calităţii vieţii: ● ameliorarea scalelor VAS pentru sindrom Raynaud şi ulceraţii cu>50% ● ameliorarea scorului indicelui de dizabilitate HAQ-Di din cadrul sHAQ (scleroderma health assesment questionnaire) cu 50% (prin ameliorarea componentelor ce implică utilizarea mâinilor : îmbrăcare, îngrijire, apucare etc.) V. Monitorizarea efectelor adverse Valorile concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului şi ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste concentraţii plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei.

Hemograma - se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, lunar în primele 4 luni de tratament şi apoi la intervale de 4 luni.

SCALE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII Evaluarea ulceraţiilor *Font 9* ┌─────────────┬──────────┬──────────┬──────┬────────┬────────────┬───────────┬─────────┐ │Mănă dreaptă │ │Dimensiuni│Durere│Denudare│ Cicatrice/ │Calcificări│ Data │ │ │ │ │ │ │ │ │apariţiei│ │ │ │ │ │ │Detritus │ │ │ │ │ │ │ │ │necrotic │ │ │ │ ├──────────┼──────────┼──────┼────────┼────────────┼───────────┼─────────┤ │ │Deget I │ │ │ │ │ │ │ │ ├──────────┼──────────┼──────┼────────┼────────────┼───────────┼─────────┤ │ │Deget II │ │ │ │ │ │ │ │ ├──────────┼──────────┼──────┼────────┼────────────┼───────────┼─────────┤ │ │Deget III │ │ │ │ │ │ │ │ ├──────────┼──────────┼──────┼────────┼────────────┼───────────┼─────────┤ │ │Deget IV │ │ │ │ │ │ │ │ ├──────────┼──────────┼──────┼────────┼────────────┼───────────┼─────────┤ │ │Deget V │ │ │ │ │ │ │ ├─────────────┼──────────┼──────────┼──────┼────────┼────────────┼───────────┼─────────┤ │ │Deget I │ │ │ │ │ │ │ │Mână stângă ├──────────┼──────────┼──────┼────────┼────────────┼───────────┼─────────┤ │ │Deget II │ │ │ │ │ │ │ │ ├──────────┼──────────┼──────┼────────┼────────────┼───────────┼─────────┤ │ │Deget III │ │ │ │ │ │ │ │ ├──────────┼──────────┼──────┼────────┼────────────┼───────────┼─────────┤ │ │Deget IV │ │ │ │ │ │ │ │ ├──────────┼──────────┼──────┼────────┼────────────┼───────────┼─────────┤ │ │Deget V │ │ │ │ │ │ │ └─────────────┴──────────┴──────────┴──────┴────────┴────────────┴───────────┴─────────┘ ___________ Notă ... *) Vor fi evaluate cu predilecţie ulceraţiile digitale active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulceraţii prin extruzionare material calcificat, ulceraţiile de la nivelul suprafeţelor de acoperire ale articulaţiilor metacarpofalangiene sau a coatelor Evaluarea calităţii vieţii HAQ_DI (health assesment questionnaire disability index) Vă rugăm să bifaţi răspunsul care descrie cel mai bine capacităţile dumneavoastră obişnuite din ultima săptămînă ┌──────────────────────────────────┬───────────┬───────────┬───────────┬───────┐ │ │Fără nici o│Cu │Cu mare │NU pot │ │ │dificultate│dificultate│dificultate│(3) │ │ │(0) │(1) │(2) │ │ ├──────────────────────────────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────┤ │ÎMBRĂCARE ŞI ÎNGRIJIRE │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Aţi putut să: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ - Vă îmbrăcaţi singură, │ │ │ │ │ │ inclusiv să vă încheiaţi la │ │ │ │ │ │ şireturi? │ │ │ │ │ │ - Vă spălaţi pe cap? │ │ │ │ │ ├──────────────────────────────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────┤ │RIDICARE │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Aţi putut să: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ - Vă ridicaţi de pe un scaun │ │ │ │ │

│ obişnuit? │ │ │ │ │ │ - Vă aşezaţă sau să va │ │ │ │ │ │ ridicaţi din pat? │ │ │ │ │ ├──────────────────────────────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────┤ │MÂNCAT │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Aţi putut să: │ │ │ │ │ │ - tăiaţi carne? │ │ │ │ │ │ - Ridicaţi ceaşca sau paharul│ │ │ │ │ │ plin la gură? │ │ │ │ │ │ - Deschideţi o cutie nouă de │ │ │ │ │ │ lapte? │ │ │ │ │ ├──────────────────────────────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────┤ │MERS │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Aţi putut să: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ - Vă plimbaţi în aer liber pe│ │ │ │ │ │ teren plat? │ │ │ │ │ │ - Urcaţi cinci trepte? │ │ │ │ │ └──────────────────────────────────┴───────────┴───────────┴───────────┴───────┘ Vă rugăm să bufaţi ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiţi de obicei pentru oricare dintre activităţile de mai sus:

Baston Dispozitive folosite pentru îmbrăcat (cîrlig de nasturi, Cursor pentru fermoar, incălţător cu mâner lung) Cadru ajutător pentru mers Ustensile special adaptate Cârje Scaun special adaptat Scaun cu rotile Altul (specificaţi) Vă rugăm să bifaţă fiecare dintre categoriile de activităţi pentru acre aveţi nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:

Îmbrăcare Mîncat Ridicare Mers Vă rugăm să bifaţi răspunsul care descrie cel mai bine capacităţile dumneavoastră din ultima săptămână ┌──────────────────────────────────┬───────────┬───────────┬───────────┬───────┐ │ │Fără nici o│Cu │Cu mare │NU pot │ │ │dificultate│dificultate│dificultate│(3) │ │ │(0) │(1) │(2) │ │ ├──────────────────────────────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────┤ │IGIENA PERSONALĂ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Aţi putut să: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │- vă spălaţi şi să vă ştergeţi pe │ │ │ │ │ │ corp? │ │ │ │ │ │- faceţi o baie în cadă? │ │ │ │ │ │- va aşezaţi şi să ridicaţi │ │ │ │ │ │ capacul de pe WC? │ │ │ │ │ ├──────────────────────────────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────┤ │ÎNTINDERE │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Aţi putut să: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │- vă întindeţi şi să coborâţi un │ │ │ │ │ │ obiect de 2,5kg (cum ar fi un │ │ │ │ │ │ pachet de zahăr) aflat deasupra │ │ │ │ │ │ capului? │ │ │ │ │ │- vă aplecaţi să adunaţi haine de │ │ │ │ │ │ pe jos? │ │ │ │ │ ├──────────────────────────────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────┤ │APUCAREA UNOR OBIECTE │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Aţi putut să: │ │ │ │ │ │- deschideţi portierele maşinii? │ │ │ │ │ │- deschideţi borcane deja │ │ │ │ │ │ desfăcute? │ │ │ │ │ │- deschideţi şi să inchideţi │ │ │ │ │ │ robinetul? │ │ │ │ │ ├──────────────────────────────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────┤ │ACTIVITĂŢI │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Aţi putut să: │ │ │ │ │ │- Faceţi drumuri scurte, ca de │ │ │ │ │ │ exemplu să mergeţi la │ │ │ │ │ │ cumpărături,la poştăsau să │ │ │ │ │ │ cumpăraţi ziarul? │ │ │ │ │ │- Vă urcaţi şi să coborâţi din │ │ │ │ │ │ maşină? │ │ │ │ │ │- Faceţi diverse treburi în │ │ │ │ │ │ gospodărie cum ar fi folosirea │ │ │ │ │ │ aspiaratorului sau grădinăritul?│ │ │ │ │ └──────────────────────────────────┴───────────┴───────────┴───────────┴───────┘ Vă rugăm să bifaţi ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiţi de obicei pentru oricare dintre activităţile de mai sus:

Colac de WC încălţat Cadă de baie cu bară de sprijin Dispozitiv/scaun special montat în cadă Dispozitive cu mâner lung pentru apucat Desfăcător de borcane Dispozitive cu mâner lung pentru (pentru borcane deja desfăcute) a vă spăla pe corp Altul Vă rugăm să bifaţi fiecare dintre categoriile de activităţi pentru acre aveţi nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:

Igiena personală Apucarea şi desfacerea unor obiecte Întindere Cumpărături şi treburi gospodăreşti Scale analog vizuale 1. În ultima săptămînă cât de mult interferă sindromul Raynaud cu activităţile dumneavoastră?

Nu interferă . . . . . . . . . . . . . . . . . . limitare severă 2. În ultima săptămînă cât de mult interferă ulceraţiile cu activităţile dumneavoastră?

Nu interferă .. . . . . . . . . . . . . . . . . . limitare severă Data . .. . . . . . . . . . Semnătură pacient . . . . . . . . . . ┌────────────────────────────────────────┬──────────┬────────────────┬────────┐ │Evaluare │Valoarea │Data evaluării │Valoarea│ │ │iniţială │iniţiale │actuală │ ├────────────────────────────────────────┼──────────┼────────────────┼────────┤ │HAQ-DI │ │ │ │ ├────────────────────────────────────────┼──────────┼────────────────┼────────┤ │VAS Raynaud │ │ │ │ ├────────────────────────────────────────┼──────────┼────────────────┼────────┤ │VAS ulceraţii │ │ │ │ └────────────────────────────────────────┴──────────┴────────────────┴────────┘ Prescriptori Medici din specialitatea reumatologie Anexa 14 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 180, cod (C02KX02), DCI TAFAMIDIS Indicaţii: tratamentul amiloidozei cu transtiretină la pacienţi adulţi cu polineuropatie simptomatică stadiul 1 pentru a întârzia progresia afectării neurologice periferice.

Posologie şi monitorizare:

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în managementul pacienţilor cu polineuropatie determinată de amiloidoza cu transtiretină.

Doze: 20 mg o dată pe zi, administrată oral.

Tafamidis trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienţilor cu polineuropatie familială amiloidotică cu transtiretină (TTR-FAP). În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze pacienţii şi să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant hepatic. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea acestui medicament post-transplant hepatic, tratamentul cu tafamidis trebuie întrerupt la pacienţii supuşi unuitransplant hepatic.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoarăşi moderată. Administrarea tafamidis la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare, se recomandă prudenţă.

Grupe speciale de pacienţi:

PRESCRIERE:

Iniţierea tratamentului cu tafamidis se va face numai dupa stabilirea cu certitudine a diagnosticului de polineuropatie simptomatică determinată de amiloidoza cu transtiretină la pacienţi adulţi, intr-o clinică universitară de Neurologie sau/şi de Hematologie, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog, prin examen clinic şi de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care are competenţă oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu ).

Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare care derulează acest program Continuarea prescrierii se va face pe bază de scrisoare medicală prin sistemul ambulatoriu, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog din zona teritorială în care locuieşte bolnavul. Cel puţin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică (şi, după caz şi de laborator), în clinica universitară în care s-a iniţiat acest tip de tratament.

Anexa 15 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181, cod (B02BX04), DCI ROMIPLOSTINUM CRITERII DE INCLUDERE Romiplostim este considerat tratament de linia a doua la pacienţii adulţi cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI) splenectomizaţi, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline) precum şi la pacienţii adulţi cu PTI la care splenectomia este contraindicată în cazul imposibilităţii practicării splenectomiei.

CRITERII DE EXCLUDERE

DOZE Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată.

Doza iniţială Doza iniţială de romiplostim este de 1 мg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului.

Calcularea dozei *Font 9* ┌────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Doza iniţială sau dozele│Greutatea*) în kg x Doza exprimată în мg/kg = Doza individuală a│ │ulterioare: │ pacientului în exprimată мg │ ├────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Volumul care trebuie │Doza în мg x 1 ml │ │administrat: │ ────── │ │ │ 500 мg = Cantitatea în ml ce trebuie injectată │ ├────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Exemplu: │Pacient de 75 kg căruia i se iniţiază tratamentul cu 1 мg/kg de │ │ │romiplostim. │ │ │Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 мg/kg = 75 мg │ │ │Cantitatea corespunzătoare de Nplate care trebuie injectată = │ │ │75 мg x 1 ml │ │ │ ────── = 0,15 ml │ │ │ 500 мg │ ├────────────────────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │*) La iniţierea tratamentului când se calculează doza de romiplostim trebuie folosită │ │întotdeauna greutatea corporală actuală. Ajustările ulterioare se bazează numai pe │ │modificările numărului de trombocite şi se fac cu creşteri de câte 1 мg/kg (vezi tabelul │ │de mai jos). │ └─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ Ajustarea dozelor Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 мg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50 x 10^9/l. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 10^9/l timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună. Doza maximă săptămânală de 10 мg/kg nu trebuie depaşită.

Ajustaţi doza după cum urmează: ┌──────────────────────┬──────────────────────────────────────────────────────┐ │ Numărul trombocitelor│ │ │(x 10^9/l) │ Acţiune │ ├──────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────┤ │< 50 │Se creşte doza săptămânală cu 1 мg/kg │ ├──────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────┤ │> 150 timp de 2 │Se reduce doza săptămânală cu 1 мg/kg │ │săptămâni consecutive │ │ ├──────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────┤ │> 250 │Nu se administrează doza, se continuă măsurarea │ │ │săptămânală a numărului trombocitelor │ │ │ │ │ │După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x │ │ │10^9/l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală │ │ │redusă cu 1 мg/kg │ └──────────────────────┴──────────────────────────────────────────────────────┘ Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) şi întreruperea tratamentului (400 x 109/l), conform raţionamentului clinic.

CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI 1. pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 мg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic).

Anexa 16 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 182, cod (A16AX07), DCI SAPROPTERINUM Criterii de includere:

TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) În timpul administrării sapropterinei, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum şi a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentraţiei plasmatice de fenilalanină şi echilibrul nutriţional.

Deoarece HFA determinată fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecţiune cronică, odată ce se demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea ca tratament de lungă durată.

FCU Doza de iniţiere a tratamentului cu sapropterina la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 şi 20 mg/kg /zi, pentru a obţine şi menţine concentraţiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic.

Deficitul de BH4 Doza de iniţiere a tratamentului la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală, o dată pe zi. Doza poate fi ajustată până la 20 mg/kg şi zi.

Ajustarea dozei Doza zilnică calculată pe baza greutăţii corporale trebuie rotunjită până la cel mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie rotunjită descrescător la 400 mg. O doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie rotunjită crescător până la 500 mg.

Este posibil să fie necesar să se împartă doza zilnică totală în 2 sau 3 prize, repartizate de-a lungul zilei, pentru a optimiza efectul terapeutic.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) Concentraţiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la o săptămână după începerea tratamentului cu doza de iniţiere recomandată şi săptămânal timp de peste o luna la fiecare ajustare a dozei Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30% a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentraţiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant. Pacienţii care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei test de o lună, trebuie consideraţi ca non-responsivi. evaluări clinice regulate (monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină, a aportului nutriţional şi a dezvoltării psihomotorii).

Criterii de excludere non-responsivi Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii Prescriptori: medici din specialitatea pediatrie din unităţile sanitare nominalizate pentru derularea programului, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate.

Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare care derulează acest program Anexa 17 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 183, cod (A16AX07), DCI PLERIXAFOR Indicaţie În asociere cu G-CSF (factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite) pentru creşterea mobilizării de celule stem hematopoietice în sângele periferic pentru recoltarea în vederea transplantului autolog ulterior la pacienţii cu limfom şi mielom multiplu ai căror celule se mobilizează greu.

Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Doza recomandată de plerixafor este de 0,24 mg/kg şi zi. Trebuie administrată prin injecţie subcutanată cu 6-11 ore înainte de iniţierea fiecărei afereze, după administrarea în prealabil, timp de 4 zile, a factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) Având în vedere creşterea expunerii odată cu creşterea greutăţii corporale, doza de plerixafor nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi.

Se administrează timp de 2-4 (şi până la 7) zile consecutive Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) ● Efecte hematologice

Criterii de excludere din tratament Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Prescriptori: medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. _________