Ghid din 18 octombrie 2010

GHID din 18 octombrie 2010 de practică medicală pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE" - Anexa 1 Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010 ---------- Notă ... *) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010.

6.1.1. Terapia remisivă clasică:

A. Generalităţi B. Metotrexat C. Leflunomide D. Sulfasalazina E. Antimalarice de sinteză F. Ciclosporina G. Săruri de Aur H. D- penicilamina I. Azatioprina J. Ciclofosfamida 6.1.2. Terapii biologice A. Terapii antiTNFalpha şi IL6 A.1. Criterii de includere A.2. Scheme terapeutice A.3. Evaluarea răspunsului la tratament A.4. Criterii de excludere B. Terapia anti CD20 B.1. Criterii de includere B.2. Scheme terapeutice B.3.Evaluarea răspunsului la tratament B.4. Criterii de excludere C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T C.1. Criterii de includere C.2. Scheme terapeutice C.3.Evaluarea răspunsului la tratament C.4. Criterii de excludere 6.1.3. Terapia simptomatică A. Antiinflamatoare nesteroidiene B. Hormoni glucocorticoizi 6.2 Tratamentul chirurgical 6.3. Recuperare şi reeducare funcţională 7. Monitorizarea activităţii bolii precum şi a eficienţei toleranţei programului terapeutic 8. Terapia poliartritei reumatoide în sarcină 1. INTRODUCERE Poliartrita reumatoidă (PR) este o artropatie cronică, cu caracter progresiv, distructiv şi deformant, însoţită de multiple manifestări sistemice.

PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalenţă de aproximativ 1% în populaţia generală, putându-se estima un minim de 200.000 bolnavi în ţara noastră. Incidenţa anuală a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei şi 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru bărbaţi.

Poliartrita reumatoidă este o maladie autoimună a ţesutului conjunctiv, de etiologie necunoscută, caracterizată prin sinovită erozivă simetrică (generând leziuni articulare severe) şi afectare polisistemică. Majoritatea pacienţilor prezintă o evoluţie cronică fluctuantă a bolii, care netratată conduce la distrucţie articulară progresivă, ireversibilă, cu deformări articulare permanente, însoţite de deficit funcţional şi reducerea speranţei de viaţă.

Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de scurtarea duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Poliartrita reumatoidă reprezintă astfel nu numai o importantă problemă medicală ci şi o problemă socială, de sănătate publică. Costurile socio-economice pe care le generează boala sunt impresionate, dar studiile de economie sanitară au demonstrat că dimensiunea cheltuielilor generate de complicaţiile PR, spitalizare, intervenţii chirurgicale şi reducerea veniturilor prin incapacitate de muncă depăşesc cu mult costurile determinate de consultaţiile medicale şi tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniază eficienţa economică a profilaxiei şi tratamentul precoce, faţă de cel tardiv.

Tratamentul optim al bolii necesită un diagnostic precoce, precum şi utilizarea la timp a agenţilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Este necesară precizarea corectă a diagnosticului de PR (uneori dificilă în stadiile incipiente), urmată de evaluarea periodică a activităţii bolii, a eficienţei programului terapeutic şi a toxicităţii medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament în functie de rezultatul acestor evaluări.

Este demonstrat că pacientii cu PR activă, poliarticulară şi seropozitivă, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare în primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat că aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate să amelioreze evoluţia în timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor reumatologice opiniază în prezent pentru o schemă terapeutică precoce şi agresivă.

Deşi scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este decât rareori posibilă.

Remisiunea se defineşte ca fiind absenţa: ● durerii de tip inflamator şi a simptomelor de inflamaţie sinovială ● redorii matinale ● asteniei ● modificării reactanţilor de faza acută (VSH şi PCR) ● progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.

În cazul în care tratamentul nu poate determina remisiunea completă, scopul tratamentului este acela de a: ● controla activitatea bolii ● reduce durerea şi simptomele inflamaţiei sinoviale ● menţine capacitatea funcţională de gestică uzuală şi muncă ● menţine calitatea vieţii ● încetini evoluţia leziunilor articulare 3. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile ACR:

Criteriile 1-4 trebuie să fie prezentate pe o perioadă de minim 6 săptămâni.

Pentru diagnosticul PR este necesară prezenţa a minim 4 din cele 7 criterii.

Pentru fiecare caz de PR este necesară stabilirea unui plan individual de tratament, care va fi discutat în detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea opţiunilor terapeutice: în alegerea terapiei de fond se va ţine cont de particularităţile farmacodinamice ale fiecărui preparat, de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reacţiilor adverse şi monitorizarea lor, de costul terapiei precum şi de preferinţele bolnavului. Educarea pacientului este esenţială pentru stabilirea unui parteneriat între medic şi bolnav, care va contribui semnificativ la reuşita tratamentului.

Momentul aplicării şi agresivitatea programului de tratament necesită aprecierea corectă a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este în general determinat de: vârsta tânară la debut, un titru înalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanţilor de fază acută (PCR sau VSH), numărul mare de articulaţii tumefiate, status funcţional alterat (apreciat prin HAQ), prezenţa manifestărilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi).

Pornind de la nivelele de evidenţă disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, grupul a clasificat gradele de recomandare în următoarele 4 categorii:

Grupul a formulat un număr de 4 principii universale şi 15 recomandări, toate privite dintr-o perspectivă ştiinţifică (metodologică) dar şi dintr-o perspectivă economică (de cost-eficienţă).

Cele 4 principii universale sunt reprezentate de:

6.1.1. Terapia remisivă a poliartritei reumatoide (DMARD`S) Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influenţa pe termen lung evoluţia clinică a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au în comun faptul că deşi rareori determină o remisie reală a PR, au adesea un efect benefic, împiedicând progresia leziunilor osteoarticulare şi pierderea funcţiilor articulare.

Se consideră în prezent că toţi pacienţii cu PR care prezintă o formă activă/agresivă de boală necesita administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar în primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS şi CS deşi poate ameliora simptomele bolii nu împiedică progresia modificărilor articulare.

Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instalează încet în timp, cu un interval liber de 1-6 luni până la evidenţierea eficienţei clinice. Eficacitatea fiecărui preparat nu poate fi prezisă la un individ anume, dar în general 2/3 din bolnavi răspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specifică care necesită monitorizare atentă.

Principalele preparate remisive clasice utilizate în tratamentul de fond al PR sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazină.

În condiţii speciale, de obicei legate de lipsa la răspuns la terapiile de primă alegere, în tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, sărurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reacţiilor toxice severe şi uneori grave administrarea acestor preparate impune o atentă monitorizare.

De obicei medicamentele ce aparţin terapiilor de fond se administrează secvenţial (schema numita switch), este însă posibilă şi tehnica utilizării aditive. Astfel, este descrisă tehnica iniţierii tratamentul cu o combinaţie de produse, care se retrag progresiv pe măsură ce se realizează controlul bolii (schema numita step-down). În majoritatea cazurilor însă terapia combinată este utilizată la acei bolnavi care au prezentat un răspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a căror boală a fost refractară la diverse tratamente de fond şi la care pe lângă preparatul remisiv în uz se adaugă un altul (schema numită step-up). Cele mai frecvente combinaţii sunt: MTX/sulfasalazină, MTX/sulfasalazină/hidroxiclorochin,MTX/ciclosporinaA, MTX/hidroxiclorochină, MTX/agenţi biologici Tabel I. Principalele preparate remisive clasice utilizate în terapia poliartritei reumatoide Terapiile de fond pot controla evoluţia PR, dar de obicei nu vindecă boala. Din acest motiv, dacă la un anume preparat de fond se obţine remisia sau un control satisfăcător al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de întreţinere, practic nedefinit sau în orice caz atât timp cât lipsa toxicităţii o permite. Întreruperea prematură a terapiei de fond expune la riscul apariţiei unei recăderi (a unui puseu evolutiv), neexistând nici o garanţie că boala va putea fi din nou controlată la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS şi a CS poate fi oprită atunci când boala este sub control.

6.1.1. A. Methotrexatul Se acceptă în prezent că MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai eficient şi cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung MTX prezintă un nivel de menţinere terapeutică extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), însoţindu-se de o ameliorare semnificativă a parametrilor clinici şi a statusului funcţional.

Debutul acţiunii MTX se face la 4-6 săptămâni după iniţierea terapiei şi efectul său este în general complet după 6 luni de tratament.

MTX se administrează o dată pe săptămână (toată doza odată sau divizată în 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; există însă persoane la care absorbţia digestivă a MTX este deficitară şi din acest motiv, dacă se constată o eficienţă redusă a terapiei se poate trece la administrarea injectabilă: i.m. (plecând de la 10 mg/săptămână) sau s.c. Doza utilizată variază între 7,5 şi 25 mg/săptămână; de obicei se începe cu o doză de 7,5 mg/săptămână care se ajustează funcţie de răspunsul individual.

În cazul unor intervenţii chirurgicale programate la bolnavii trataţi cu MTX acest tratament va fi întrerupt cu 7 zile înainte de actul operator şi va fi reluat la 10-14 zile după acesta.

În cazul unor infecţii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienţii cu PR trataţi cu MTX, acesta va fi temporar întrerupt, pe o perioadă de 1-2 săptămâni, şi se va administra un tratament antiinfecţios adecvat.

Principalele reacţii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatică, pulmonară şi hematologică.

Toxicitatea hepatică se manifestă prin apariţia steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice.

Prevenirea acestor complicaţii se face prin evitarea administrării MTX la pacienţii care prezintă factori de risc favorizanţi: consumul cronic de alcool, obezitatea severă, diabetul zaharat, infecţia cronică cu virus hepatitic B şi C.

Precautiile impuse de monitorizarea toleranţei hepatice la pacienţii trataţi cu MTX includ:

A. La iniţierea tratamentului:

Creşteri de < X2 normalul impun repetarea la 2-3 săptămâni, creşteri moderate (între X 2-3normalul) necesită reducerea dozelor iar creşteri peste X3 normalul impun întreruperea tratamentului eventual efectuarea biopsiei hepatice.

C. Biopsia hepatică este recomandată numai dacă:

E. Pacienţi cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 şi C2) persistente, dar care refuză biopsia hepatică -> se întrerupe MTX. Este demonstrat că asocierea de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX) contribuie la reducerea toxicităţii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacţiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau mai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinală, exprimate prin: anorexie, greaţă, vărsături, diaree, scădere ponderală, stomatită, ulceraţii şi eroziuni bucale. Aceste reacţii toxice sunt în general uşoare, apar devreme după iniţierea terapiei şi se ameliorează după: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenterală şi/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic).

Toxicitatea hematologică include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastică, pancitopenie, şi apare la mai puţin de 5% din cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentaţi de: utilizarea de antifolaţi (ex.: trimetoprim), deficitul de folaţi, insuficienţa renală. Monitorizarea hematologică a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la fiecare 4-8 săptămâni a unei hemograme complete (inclusiv numărătoare de trombocite). Evidenţierea unui volum corpuscular mediu > 100 æ^3 indică prezenţa deficitului de folaţi şi poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reacţiilor adverse hematologice se recomandă suplimentarea de rutină cu acid folic; în cazul intoxicaţiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifestă) se va administra de urgenţă acid folinic (leucovorin), în doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, până când nivelul seric al MTX nu mai este detectabil Pentru că rinichiul este principala cale de excreţie a MTX, insuficienţa renală poate să determine nivele mielosupresive de MTX. Din această cauză se impune monitorizarea funcţiei renale prin măsurarea creatininei serice la fiecare 4-8 săptămâni. În cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficienţă renală acută prin precipitare în tubii renali.

Toxicitatea pulmonară, atât acută cât şi cronică, este rară, dar foarte importantă pentru că este potenţial fatală. Factori de risc pentru apariţia acesteia sunt reprezentaţi de boli pulmonare preexistente, în special de tip fibroza interstiţială. Afectarea pulmonară determinată de MTX este asemănătoare unei pneumopatii interstiţiale fibrozante şi poate apare oricând în cursul terapiei precum şi la orice doze. Se recomandă efectuarea radiografiei pulmonare la iniţierea terapiei şi ulterior dacă survin manifestări clinice de tipul tuse, dispnee inspiratorie, anomalii ale testelor funcţionale pulmonare sau periodic la un an în lipsa simptomatologiei.

Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanată, au fost menţionate după terapia cu MTX. În ciuda ameliorării manifestărilor articulare ale bolii, s-a constatat o creştere atât a numărului cât şi a mărimii nodulilor subcutanaţi.

MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzisă, indiferent care din partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomandă întreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni înainte de conceptie. MTX poate determina oligospermie tranzitorie Există de asemenea precizat în literatură un risc crescut de apariţie al limfoamelor nonHodgkiniene.

Este preferabil să fie excluşi de la administrarea MTX:

Pentru evitarea reacţiilor adverse se recomandă asocierea la MTX, de la început, de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX). În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacţiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau mai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.

Datorită profilului de eficacitate, toleranţei şi nivelului de menţinere terapeutică, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul şi prima opţiune în tratamentul remisiv al PR.

6.1.1 B) Leflunomidul Leflunomidul (LEF) este un preparat remisiv al cărui metabolit activ (A771726) inhibă dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocând astfel proliferarea şi activarea limfocitelor T.

Se poate folosi în monoterapie sau în asociere cu alte preparate remisive: MTX, SSZ, blocanţi ai TNF α.

Conform indicaţiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca terapie de primă intenţie sau ca alternativă la pacienţii care nu răspund adecvat sau nu tolerează MTX.

Efectele benefice pe reducerea activităţii bolii, păstrarea funcţiei articulare şi întârzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel încât Leflunomid este considerat la fel de eficace ca şi MTX în încetinirea progresiei leziunilor articulare, în timp ce sulfasalazina poate fi inferioară pe termen lung faţă de MTX şi LEF.

Tratamentul cu leflunomid se face cu o doză de 10-20 mg o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi atinge un maximum până la 4-6 luni.

Toxicitatea hepatică a leflunomidului se poate manifesta prin creşteri uşoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citată apariţia de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este contraindicată în aceleaşi condiţii ca şi pentru terapia cu MTX. Asocierea cu MTX creşte mult riscul toxicităţii hepatice (creşteri ale ALAT la 60% din cazuri).

Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar în primele 6 luni apoi la fiecare 2 luni. Dacă se constată creşteri ale titrului ALAT se recomandă următoarele:

Uneori, după oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorită persistenţei medicamentului în circuitul enterohepatic, situaţie în care se recomandă administrarea de colestiramină.

Leflunomid este contraindicat la pacienţii cu funcţie medulară semnificativ deprimată, controlul hemogramei fiind obligatoriu înainte de începerea tratamentului apoi monitorizarea hematologica urmează acelaşi protocol ca MTX.

Are o latenţă foarte mare în organism. Este teratogen la ambele sexe, necesitând metode contraceptive sigure (în timpul tratamentului precum şi după acesta, mergând la femeile fertile până la 2 ani de la întreruperea tratamentului; o sarcină dorită mai devreme impune măsuri de wash-out cu măsurarea în sânge a metaboliţilor activi ai produsului). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomid, trebuie exclusă eventualitatea existenţei unei sarcini.

6.1.1 C) Sulfasalazina În prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de primă alegere în PR, datorită latenţei scurte până la instalarea efectului şi toleranţei relativ bune.

SSZ este fiind recomandată în primul rând pacienţilor care prezintă contraindicaţii pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi folosită la femeile în perioada de procreere, precum şi în cursul sarcinii. SSZ influenţează în sens favorabil toţi parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determinând reducerea semnificativă a acestora la peste jumătate din pacienţii trataţi. Administrată precoce, SSZ poate încetini progresia radiologică a eroziunilor articulare specifice bolii, dar mai slab decât MTX sau leflunomidul. Efectul se instalează în 4-6săptămâni.

Toleranţa SSZ este în general bună, spectrul reacţiilor adverse cuprinzând mai ales intoleranţa gastrointestinală (greaţă, vărsături, dureri abdominale, dispepsie) şi erupţii cutaneo-mucoase. Toxicitatea medulară (leucopenie, trombocitopenie, anemie, agranulocitoză) dar impune monitorizare periodica. Monitorizarea transaminazelor şi a hemoleucogramei se face după un protocol asemănător MTX şi Leflunomide.

Înainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sulfamide, iar bărbaţii trebuie avertizaţi asupra riscului apariţiei oligospermiei (chiar dacă aceasta este tranzitorie).

Administrarea se face pornind de la 500 mg/zi, crescând în paliere săptămânale cu câte 500 mg/zi, până se ajunge la doza de întreţinere de 2000 mg/zi. În caz de ineficienţă aceasta poate fi crescută până la 3000 mg/zi.

6.1.1 D) Antimalaricele de sinteză Hidroxiclorochina, în doză de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina, în doză de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate în formele uşoare de PR.

Aceste preparate sunt în general bine tolerate (deşi pot produce o varietate de reacţii adverse minore) şi nu necesită monitorizare de laborator, ci numai o examinare periodică oftalmologică (la iniţierea terapiei şi apoi la fiecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicităţii retiniene (maculopatie manifestată prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacienţi poate fi benefică pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant şi antiagregant.

6.1.1 E) Ciclosporina A (CsA) Datele studiilor clinice existente evidenţiază eficacitatea CsA în tratamentul PR, medicamentul fiind indicat pacienţilor cu afecţiune severă şi activă, care nu au răspuns la terapiile convenţionale.

Doza zilnică cu care se începe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi crescută la intervale de 1-2 luni, în trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă de 5 mg/kg corp/zi. Scopul creşterii dozei este de a stabili doza minimă eficace, care asigură un raport risc/beneficiu acceptabil.

În cazul în care după 3 luni de tratament cu doză maximă tolerată nu se obţine un răspuns satisfăcător, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX).

Principalele reacţii adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de hipertensiunea arterială şi toxicitatea renală (potenţial severă şi ireversibilă).

6.1.1. F) Sărurile de aur Efectul terapeutic se instalează lent, intervalul de latenţă fiind cuprins între 3 şi 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dacă se doreşte o intervenţie terapeutică precoce.

Sărurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoză) sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este în general următoarea: 10 mg şi 20 mg i.m. la interval de o săptămână, urmate de 50 mg săptămânal, până la o doză cumulată de 1 g, după care urmează o perioadă de întreţinere în care se administrează 25-50 mg la fiecare 2-4 săptămâni.

Frecvenţa mare a reacţiilor adverse impune o monitorizare frecventă şi atentă (în special pentru proteinurie, trombocitopenie şi neutropenie). Indicele de menţinere terapeutic este din această cauză modest.

Principalele reacţii adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastică (< 1% din cazuri); acestea pot apare brusc, în orice moment al terapiei şi se crede că au la bază un mecanism idiosincrazic.

Principala reacţie toxică renală şi care impune monitorizarea este nefropatia membranoasă, anunţată în general de apariţia proteinuriei şi a hematuriei. În cazul constatării unei proteinurii, aceasta va trebui dozată, iar în cazul în care depăşeşte 500 mg/24 ore, tratamentul va fi întrerupt.

Monitorizarea toxicităţii hematologice şi renale se face prin determinarea lunară a:

Alte reacţii toxice includ: ulceraţii bucale, rash, prurit, reacţii vasomotorii (în special după aurothiomalat).

Sărurile de aur cu administrare orală prezintă eficienţă clinică mai mică decât forma parenterală, riscul toxicităţii hematologice şi renale este redus, în schimb prezintă foarte frecvent ca reacţie adversă diaree.

6.1.1. G) D-penicillamina Este eficientă în tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitată de frecvenţa mare a reacţiilor adverse, unele dintre acestea severe.

Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatită, disgeuzie, mielosupresie (în special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar semnificative, sunt: sindromul nefrotic, insuficienţa renală şi inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozită, sindrom Goodpasture.

Schema de administrare este dificil de manevrat şi presupune începerea tratamentului cu o doză de 125-250 mg/zi, care va fi crescută în paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 săptămâni, până când se ajunge la doza care determină un răspuns clinic pozitiv, dar fără a depăşi 1000 mg/zi. În cazul apariţiei unor reacţii toxice medicaţia trebuie întreruptă imediat.

6.1.1. H) Azathioprina Se foloseşte în tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a răspuns la schemele clasice, în doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situaţie în care poate aduce beneficii clinice.

La dozele utilizate în PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicaţii septice; trombocitopenie, cu sângerări; anemie severă), care necesită întreruperea administrării preparatului.

Alte reacţii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) şi de hipersensibilitate.

Este discutat potenţialul oncogen al azathioprinei, în special pentru bolile limfoproliferative.

Monitorizarea pacienţilor trataţi presupune determinarea lunară a:

6.1.1. I) Ciclofosfamida Este un agent alkilant cu puternice proprietăţi antiinflamatorii şi imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (în doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau în perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 săptămâni, permiţând utilizarea de doze cumulative mai mici).

Este indicată numai în formele severe, complicate (cu manifestări extraarticulare, vasculitice) de PR sau în PR refractare la schemele uzuale de tratament.

Reacţiile adverse sunt foarte frecvente: intoleranţa digestivă, alopecie, mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară), cistită hemoragică, infecţii oportunistice,infertilitate. Sterilitatea masculină este aproape inevitabilă; infertilitatea şi amenoreea apar la 30% din femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetică, în special pentru ţesutul limforeticular şi piele.

Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea:

2.1. redoare matinală peste 60 minute 2.2. VSH > 28 mm la o oră 2.3. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).

Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.

A.2. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanţi de TNF α La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:

A.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF α şi anti IL-6 Tratamentul biologic anti TNF α şi anti IL-6 poate fi continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.

Medicul curant are obligaţia de a evalua răspunsul la tratament şi siguranţa produsului la cel puţin 12 săptămâni. Dosarul de continuare a tratamentului se face după 24 săptămâni. Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi/sau dureroase, duratei redorii matinale, precum şi a reactanţilor de fază acută a inflamaţiei, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia respectării (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoidă) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fisei de evaluare.

Pentru Golimumab datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).La pacienţii a căror greutate depăşeşte 100 kg şi la care nu se obţine un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creşterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună.

Pentru Certolizumab pegol datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile:

DAS 28 ≤ 2,6 = remisiune DAS 28 ≤ 3,2 = activitate scăzută DAS 28 < 5,1 = activitate medie DAS 28 ≥ 5,1 = activitate intensă.

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat.

Cazul este considerat ca non responder/parţial responder dacă după 24 săptămâni de tratament DAS 28 rămâne ≥ 5,1 sau scade cu mai puţin de 1,2 faţă de evaluarea anterioară. O valoare a DAS 28 ≤ 3,2 este echivalent cu responder, semnificând boala cu activitate scăzută.

În condiţiile de non responder, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte treptat doza cu reevaluare ulterioară.

La pacienţii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF α (pe care pacientul nu l-a mai încercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum), cu Abataceptum sau cu Tocilizumab.. În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.

Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie.

A.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanţi de TNF α şi anti IL-6 A.4.a. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanţi de TNF α 1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste;

A.4. b. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL-6 (29) 1. pacienţi cu infecţii active, grave;

Pacienţi cu poliartrită reumatoidă activă, cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi anti TNF-α (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum, Golimumab, Certolizumab) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu Rituximabum şi au indicaţie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca şi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală).

Produsul se va administra conform indicaţiei înregistrate.

B.2. Schema terapeutică în tratamentul cu Rituximabum Rituximabum se administrează intravenos ca două perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 săptămâni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente.

B.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Rituximabum Evaluarea răspunsului la tratament se face în intervalul 4 - 6 luni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu > 1,2.

Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 6 luni doar la responderi, în condiţiile în care:

B.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu Rituximabum:

C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T - Abataceptum C1. Criterii de includere a pacienţilor în tratamentul cu Abataceptum Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată sau severă cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la cel puţin un inhibitor al Tnf sau alt agent biologic C2. Schema de utilizare:

Abataceptum se administrează în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minute. Tratamentul se repetă la 2 şi 4 săptămâni după prima administrare, iar apoi la fiecare 4 săptămâni. Doza de Abataceptum de administrat se calculează funcţie de greutatea corporală a pacientului, după cum urmează: sub 60 kg --- 500 mg, 60-100kg --- 750 mg, iar peste 100 kg --- 1000 mg C3. Evaluarea răspunsului Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 săptămâni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 6 luni a scăzut cu > 1,2, aceasta permiţând continuarea tratamentului.

C4. Criterii de excludere:

Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibicelecoxibul şi etoricoxib.

Coxibii au eficacitate similară cu AINS clasice.

În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare) AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 săptămâni a dozelor, complianţei, toleranţei.

Există încă dispute dacă AINS trebuie administrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS.

Probleme legate de toxicitatea AINS

Administrarea locală (intra- şi periarticulară) a GC se dovedeşte eficientă şi lipsită de riscuri majore când este facută de un medic experimentat şi cu precauţiile corespunzătoare. Injectarea cu GC a uneia sau a câtorva articulaţii afectate precoce în cursul evoluţiei bolii determină beneficii atât locale cât şi generale. Ameliorarea promptă după administrare creşte încrederea bolnavului în eficienţa programului terapeutic şi permite participarea mai activă a pacientului la programul de reabilitare, în vederea recuperării funcţiei articulare compromise. Frecvent, un puseu inflamator ce interesează 1-2 articulaţii poate fi eficient tratat prin GC administraţi local, fără a fi necesară modificarea întregului program terapeutic.

Nu toate tumefacţiile articulare din PR reflectă un puseu inflamator al bolii, din aceasta cauză înainte de administrarea locală a unui CS trebuie eliminată suspiciunea infecţiei articulare. În general, aceeaşi articulaţie nu trebuie infiltrată mai des decât o dată la 3 luni. Necesitatea repetării infiltraţiilor în aceeaşi articulaţie sau a infiltrării de multiple articulaţii atrage de fapt atenţia asupra necesităţii revizuirii întregului program terapeutic.

Administrarea CS orali în doze mici, poate fi benefică în perioada de latenţă,până la instalarea efectului medicaţiei de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci când boala este suficient de activă pentru a compromite funcţiile articulare, capacitatea de muncă sau somnul.

Numeroasele reacţii adverse pe care le induc CS sistemici, în special atunci când sunt administraţi perioade lungi de timp în doze mari, le limitează major utilizarea. Deoarece frecvenţa reacţiilor adverse creşte atât cu doza cât şi cu durata administrării, pentru forma de boală necomplicată dozele de prednison nu vor depăşi 10 mg/zi.

GC sunt de asemenea utilizaţi în PR refractare, la care utilizarea AINS şi a medicaţiei de fond nu au dat rezultate, precum şi în formele visceralizate de PR, în care prezenţa "vasculitei" reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg prednison/zi sau echivalenţi) sau mari (mergând până la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivalenţi).

Pentru reducerea riscului de reacţii adverse postcorticoterapie se impune ca regulă generală utilizarea dozelor minime, pe perioade cât mai scurte, precum şi respectarea atentă a contraindicaţiilor (absolute şi relative).

O variantă avantajoasă de administrare a corticoterapiei este reprezentată de puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisoloni, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon 5 zile succesiv), ea indicându-se în faza iniţială de debut acut al bolii precum şi în perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii.

Multiple contraindicaţii absolute (psihoze acute, infectii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastroduodenal activ etc) sau relative (TBC, HTA severă, DZ, insuficienţa cardiacă congestivă) trebuiesc evaluate anterior iniţierii tratamentului cu GC Terapia cu GC în PR impune şi o evaluare precoce a riscului de osteoporoză, corticoterapia inducând pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regulă tratamentul pacienţilor este suplimentat cu calciu şi vitamina D.

6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide Pacienţii cu PR pot beneficia în cursul evoluţiei bolii de diverse metode de tratament chirurgical. În fazele timpurii ale bolii şi în formele monoarticulare sau cu afectare preponderentă a unei articulaţii mari (genunchi) este posibilă efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia (clasică sau artroscopică) are certe efecte asupra durerii, inflamaţiei articulare şi deficitului funcţional, chiar dacă nu poate opri evoluţia procesului reumatoid.

Chirurgia ortopedică, în primul rând prin aplicarea protezelor articulare totale, a obţinut progrese remarcabile în refacerea funcţiei articulare compromise ca urmare a unor distrucţii articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se practică la şold şi genunchi, deşi metoda este aplicabilă la multe alte articulaţii: degete, cot, umăr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecţii, transplante tendinoase.

Reuşita oricărui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiţionată de un susţinut program de reeducare postoperatorie.

6.3 Recuperarea şi reeducarea funcţională în poliartrita reumatoidă Recuperarea şi reeducarea funcţională fac parte integrantă din abordarea terapeutică complexă a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformărilor articulare, de a menţine un bun tonus muscular şi o mobilitate articulară normală, de a menţine echilibrul psihologic şi social al pacientului, iar în stadiile avansate ale bolii de a asigura adaptarea funcţională la handicap.

Deoarece deformările articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze (statice sau dinamice) permite, într-o oarecare măsură, prevenirea şi tratamentul simptomatic al acestor deformări.

Reeducarea funcţională utilizează în principal tehnicile kinetoterapiei şi ergoterapiei, asociate cu proceduri fizicale, masaj, balneoterapie. Ea este indicată în toate stadiile bolii, trebuie începută precoce şi permanent adaptată stadiului evolutiv şi inflamator al bolii, fiind contraindicată în cursul puseelor inflamatorii. Reeducarea functională trebuie strict individualizată şi presupune o bună cooperare între pacient şi echipa de tratament.

Tabel II. Monitorizarea activităţii poliartritei reumatoide Pacienţii aflaţi în perioada iniţială a bolii, în puseu evolutiv sau cu forme active persistente, necesită controale mai frecvente (la fiecare 4-8 săptămâni), până când maladia poate fi temperată. La fiecare consultaţie întrebarea esenţială la care trebuie răspuns este dacă boala este încă activă. Persistenţa semnelor de inflamaţie articulară, sinovita activă (identificabilă clinic), redoarea matinală prelungită, astenia, sunt toate semne care indică o formă activă de boală. Examinarea articulaţiilor nu reflectă întotdeauna corect gradul de evolutivitate al afecţiunii şi dimensiunea modificărilor structurale. Din acest motiv se impune măsurarea periodică a nivelului reactanţilor de fază acută (CRP şi/sau VSH), aprecierea statusului functional (HAQ) şi explorarea radiologică a articulaţiilor afectate.

Cei mai importanţi parametri luaţi în calcul pentru evaluarea gradului de activitate curentă ai bolii sunt: numărul de articulaţii dureroase (NAD), numărul de articulaţii tumefiate (NAT), evaluarea funcţională (HAQ), durerea, evaluarea globală a activităţii bolii (de către pacient şi medic), evaluarea funcţională, reactanţii de fază acută (VSH, PCR).

Rezultatele multor studii şi practica curentă au confirmat valoarea monitorizării pentru durere şi tumefactie (utilizând scala 0: absent -1: prezent) a celor 28 articulaţii recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi- bilateral).

Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale: analogă (SVA 100 mm) sau numerică (1-10. Scale vizuale sau numerice sunt utilizate şi pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient şi evaluator.

În încercarea de a include mai mulţi parametri de activitate într-o singură evaluare care să furnizeze date cât mai complexe, s-a recurs la indici combinaţi (compoziti) de activitate ai bolii. Dintre acestia cel mai folosit în practica curentă este DAS28 (disease activity score pentru cele 28 articulaţii precizate mai sus) şi include: numărul de articulaţii dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), număr de articulaţii tumefiate din totalul de 28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, în mm/oră) sau proteina C reactiva(PCR, în mg/dl), starea generală de sănătate (GH) apreciată pe scală vizuală analogă (SVA).

Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activităţii bolii. Boala este considerată: ~ intens activă dacă DAS28 > 5.1, ~ cu activitate moderată pentru valori cuprinse între 3.2 - 5.1 ~ cu activitate redusă dacă DAS28 este < 3.2 ~ în remisie dacă DAS28 este < 2.6.

Criteriile EULAR apreciază evoluţia în funcţie de scăderea DAS28 cu > 1.2 (răspuns bun), între 0.6-1.2 (răspuns moderat), < 0.6 (fără răspuns).

Criteriile ACR de răspuns (ACR20/ACR50/ACR70) apreciază dacă există ameliorare de [ ] 20% / 50% / 70% în cel puţin 3 din următorii 5 parametri: evaluarea globală a activităţii bolii - pacient, evaluarea globală a activităţii bolii - medic, durere, reactanţii de fază acută (VSH, CRP), evaluare funcţională (HAQ).

Poliartrita este considerată în remisie dacă: ~ DAS28 este < 2.6 sau ~ dacă conform criteriilor ACR [ ] 5 din următoarele criterii sunt îndeplinite cel puţin 2 luni consecutiv: redoare matinală < 15 minute, nu acuză astenie, dureri articulare sau tumefiere articulară, valoarea VSH este < 30mm/h la bărbaţi şi < 20mm/h la femei.

În cazul în care, în ciuda aplicării unui tratament corect şi complet, boala rămâne activă şi prezintă semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei terapeutice, care se poate face în mai multe sensuri: [ ] în cazul unei evoluţii severe poliarticulare trebuie avută în vedere creşterea dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, într-o schemă combinată, utilizare terapiei biologice [ ] în formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemică (orală); [ ] dacă evoluţia PR se rezuma la 1-2 articulaţii, administrarea locală intraarticulară de corticosteroizi poate rezolva problema.

Deoarece formele active de boală sunt agravate de exerciţiul fizic, se poate recomanda schimbarea ocupaţiei, oprirea temporară sau definitivă a serviciului.

Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg soluţiile chirurgicale.

La acestea se adaugă monitorizarea toleranţei programului terapeutic, diferenţiat funcţie de preparatele utilizate.

Medicaţia poliartritei şi expunerea la risc a fătului este detaliată în tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate:

BIBLIOGRAFIE 1. Gabriel S. Epidemiology of the rheumatic diseases. În: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia, Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-33 2. Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases în a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-5 3. Ionescu R Esentialul în Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 214 4. Macgregor A, Silman A. Classification and epidemiology. În: Hochberg M, Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-64 5. Monson RR, Hall AP. Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:459-67.